Poruchy metabolismu purinů, pyrimidinů a porfyrinů. Pavel Ješina ÚDMP 1.LF UK a VFN Praha

Poruchy metabolismu purinů, pyrimidinů a porfyrinů Pavel Ješina ÚDMP 1.LF UK a VFN Praha

Otázky • • • •

Poruchy metabolismu kyseliny močové. Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů. Porfyrie jaterní a kožní Patobiochemie hladovění, poruchy ketogeneze a ketolýzy

Nukleové báze imidazol

Nukleosidy

Nukleotidy

Inosin!!!!!

Uridin!!!!!!!

Význam nukleotidů • Nositelé informace DNA/RNA • Univerzální zdroj energie (ATP 30 kJ/mol) • Druhý posel: cGMP a cAMP • Koenzymy a přenos zbytků (např.AdoMet) http://www.benbest.com/health/cycAMP.gif

Buněčný cyklus a synthesa P/P Recyklace („salvage pathway“)

De novo biosynthesa

PRPP = 5-fosforibosylpyrofosfát • Puriny: první krok v IMP syntéze • Pyrimidiny: poslední krok v syntéze UMP • P/P úloha v recyklaci http://ead.univ-angers.fr/~jaspard/Page2/COURS/2N2NH3aaetUree/2Figures/9AAaromatiques/8PRPP.gif

Syntéza a odbourání P/P Prekursory

Nukleotidy (IMP, UMP) Jiné nukleotidy

Volné báze

Produkty odbourání

Metabolismus purinů a pyrimidinů puriny

pyrimidiny

PRPP

1.krok

poslední krok

produkt

IMP

UMP

lokalizace

cytoplazma

cytoplazma + 1 enzym v mitochondrii

produkty odbourávání

kyselina močová, amoniak

CO2, amoniak, -AIanin -aminoizobutyrát

purinosom

http://arthritis-research.com/content/figures/ar1909-2.gif

http://scienceblogs.com/moleculeoftheday/images/gout-cartoon.jpg

Kys.močová • Trioxopurin • Keto/enol forma • Fysiologické pHurát sodný • Omezená rozpustnost • Vychytávač volných radikálů http://0.tqn.com/d/chemistry/1/0/M/R/1/Uric_acid.jpg

Kameny z K.M.

http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pediatrics_general/980683-983759-669.jpg

http://img.medscape.com/slide/migrated/editorial/cmecircle/2006/4933/images/edwards/slide006.gif

Renální reabsorpce a sekrece KM The uric acid transportasome. Current understanding of uric acid transport in the proximal renal tubule. Monocarboxylates accumulate in the tubular cell through sodium-dependent monocarboxylate transporters SLC5A8 and SLC5A12, and dicarboxylates through SLC13A3. Uric acid enters the cell in exchange for monocarboxylate via apical URAT1 and for dicarboxylate via apical OAT4. Apical SLC2A9v2 plays a significant role in uric acid reabsorption, the reabsorbed uric acid exiting the cell through basolateral SLC2A9v1. For efflux of uric acid into the lumen, MRP4 and a voltage-driven organic anion transporter (vOAT1/NPT1) are candidates. OAT1 and OAT3 are known to transport uric acid, although the direction of transport is not clear.

http://img.medscape.com/article/705/178/705178-fig1.jpg

Hyperurikémie Familiární juvenilní hyperurikemická nefropatie (FJHN) dna a progresivní nefropatie začátek v dětství/adolescenti, renální selhání (20.-40.r.) hyperurikémie a snížená exkreční frakce kys.močové

Hypourikémie Renální hypourikémie transportní porucha zvýšená clearence kys.močové izolovaný defekt/kombinovaný (Fanconiho sy, cystinóza, Wilsonův sy, hereditární intolernce fruktózy, …) získaná – SIADH; léky, toxické postižení (těžké kovy), malignity

Dna

Klinický syndrom s prim.hyperurikémií, arthritidou a nefropatií Primární dna; deficit HPRT, zvýšená ktivit PRPPS, FJHN, familiární dna

Deficit adenylosukcinátlyázy

Faciální dysmorfie u deficitu ADSL

Holder-Espinasse M et al. J Med Genet 2002;39:440-442

Deficit ADSL • AR onemocnění • SAICAR toxický pro neurony (porucha utilizace glukózy), S-Ado možná protektivní) • Nejasná úloha deplece purinů (neprokázaná) • Variabilní neurologické projevy (stereotypie, PMR, epilepsie, hypotonie • U části pacientů plochý obličej • Průkaz SAICAR v moči jednoduchým testem • Léčba není známá

Superaktivita PPRP synthasy

•

William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005

Superaktivita PPRP synthasy • X-vázaná porucha • Hyperaktivita enzymu (aktivující mutace) • Hyperurikémie, dna • Neurologické postižení (nejasná etiologie) William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005

O

hypoxanthin

O


Deficit HGPRT-pleny

http://newborns.stanford.edu/images/urates2.jpg http://www.dent.ucla.edu/pic/visitors/teethloss/images/PreFig9.jpg

Deficit HGPRT-urátový tofus

•


Deficit HGPRT

http://newborns.stanford.edu/images/urates2.jpg http://www.dent.ucla.edu/pic/visitors/teethloss/images/PreFig9.jpg

Deficit HGPRT

•


Deficit HGPRT

•


Aktivita HGPRT ve fibroblastech

•


Deficit HGPRT • X-vázané onemocnění • Různé formy: Lesch-Nyhanův syndrom, parciální deficit • Hyperurikémie (jediný léčitelný důsledek nemoci) • Neurologické obtíže: automutilace, agresivita, PMR, epilepsie, poruchy chůze • Různé teorie pro neurologické postižení vč.deplece purinů, v.s.sekundárně defekt v syntéze dopaminu (snížená DOPA-dekarboxyláza)

O

hypoxanthin

O

Deficit APRT • Tvorba 2,8dihydroxyadeninu • Velmi nízká rozpustnost: 3 mg/L (vs. K.M. 150 mg/L) • V běžném vyšetření nelze odlišit od kys.močové • Léčba: allopurinol William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005 http://www.herringlab.com/photos/2/55-2,8-dihydroxyadenine97-P3.jpg

Arikyants N. et al. Pediatr Nephrol 2007

In type I, the isolated XO deficiency leads to a block in UA production and accumulation of xanthine and hypoxanthine whereas the conversion of allopurinol to oxypurinol is unaffected. In type II the combined deficiency of the XO and AO complex impairs the production of UA and oxypurinol. Zapůjčeno laskavostí Dr.B.Stibůrkové

control

0.090

uric acid

0.080 0.070 0.060

AU

0.050

hypoxanthine xanthine

0.040 0.030 0.020 0.010 0.000

2.00

3.00

4.00

5.00

6.00

7.00

8.00 Minutes

9.00

10.00

11.00

12.00

13.00

14.00

0.14

hypoxanthine

0.12

patient

xanthine

0.10

AU

0.08

0.06

0.04

uric acid

0.02

0.00

2.00

3.00

4.00

5.00

6.00

7.00

8.00 Minutes

9.00

10.00

11.00

HPLC chromatogram močových P/P Zapůjčeno laskavostí Dr.B.Stibůrkové

12.00

13.00

14.00

Xanthinurie • Izolovaný deficit XO • Urolithiasa a někdy myopathie způsobená krystalky xantinu ve svalech • Sa U-K.M. snížená!!!!!! • Léčba: pitný režim • Kombinovaný deficit XO a SO: Mo kofaktor (neurologické projevy) http://www.tamilspider.com/attachments/Resources/3322-71129-xanthine.jpg

Orotová aciduire • Deficit UMP synthasy • Nadprodukce kys.orotové--krystalurie (málokdy lithiasa) • Snížená produkce pyrimidinů—porucha krvetvorby-megaloblastová anemie—PMRm, neprospívání • Léčba: uridin (kinasa mění na UMP) http://www.prohealthdynamics.com/images/orotic_and_sulphuric_acid_ojrx.jpg

Deficit DPD – dihydropyrimidin dehydrogenáza • Kompletní deficit • • • • Neurotrofická keratitits

Nemoc dětského věku PMR, hypertonie, autismus Mikrocefalie a dysmorfické rysy Léčba není

• Parciální deficit • % běžné populace • Toxicita 5-fluorouracilu (neutropenie,stomatitida, neurologické symptomy)

http://www.ijo.in/articles/2008/56/4/images/IndianJOphthalmol_2008_56_4_336_41422_1.jpg

Deficit UMPH – pyrimidin 5´-nukleosidáza • Anémie chron.hemolytická • Dobrá prognóza

http://www.ijo.in/articles/2008/56/4/images/IndianJOphthalmol_2008_56_4_336_41422_1.jpg

Deficit thymidin fosforylázy

TP

OMP

Mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy syndrome (MNGIE) • Začátek mezi 1.a 5.dekádou (60% pacientů před 20.rokem života) • Progresivní GIT dysmotilita (časný pocit sytosti, nauzea/zvracení po jídle, dysfagie, reflux, průjmy/zácpy) • Progresivní kachexie • Neurologické obtíže-demylinizace periferních nervů, parestesie, poruchy sluchu

Porfyrie, vlkodlaci a upíři

http://devoid.blogs.heraldtribune.com/files/2009/10/werewolf.jpg http://th01.deviantart.com/fs21/300W/f/2007/258/a/5/Vampire_Caitlin_Deadly_Beauty_by_VampHunter777.jpg

Hemoproteiny-příklady • Hemoglobin a myoglobin- vazba O2 (Fe2+) • Katalasa-přeměna peroxidu vodíku na vodu a kyslík • Cytochromy – přenosy elektronů v dých.řetězci (Fe2+ ↔Fe3+) – NOS

• Cystathionin beta-synthasa-strukturní funkce

Hem-struktura

http://www.home-air-purifier-expert.com/images/heme.jpg

http://www.reactome.org/figures/porphyrin_biosynthesis.jpg

Porfyrie • Často AD dědičnost, některé i AR dědičnost • Obvykle nástup v dospělosti • Manifestace často až po vyvolávajících momentech (hladovění, menses, léky, oslunění) • Klasifikace dle sídla defektu: • Jaterní • Erythropoetické

• Klasifikace dle projevů • Neuroviscerální • kožní

http://www.jle.com/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/texte_alt_jleejd00203_gr1.jpg

Jak poznat porfyrii zrakem?

http://terrycomeau.com/Porphyria/Porphyria.htm

http://www.pathguy.com/lectures/erythrodontia.jpg

Absorpční spektrum porfyrinů

Fotosensitivita u porfyrií • Absorpce v UV oblasti • tvorba volných radikálů • rozvoj zánětu, začíná erytémem • tvorba puchýřů a jizev http://www.jle.com/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/texte_alt_jleejd00203_gr1.jpg

Neurologické příznaky u porfyrií • Periferní nerv.systém • • • •

Zvýšená aktivita sympatiku: tachykardie, hypertenze Bolesti břicha-nelokalizované i kolikovité Parestesie Periferní neuropathie- svalová slabost

• Centrální nerv.systém • Neklid • Až psychotické stavy

• Mechanismus: interference se synaptickými funkcemi (strukturní podobnost GABA a delta-ALA), nedostatek hemu (NOS, Trp pyrrolasa)

Mary Stuart-AIP?

en.wikipedia.org/wiki/Porphyria

Patogeneze AIP


zvýšená potřeba syntézy hemu

zvýšené odbourávání xenobiotik zvýšené odbourávání hemu HO-1


chybí zpětná inhibice syntézy hemu

Léčba AIP zvýšená potřeba syntézy hemu

chybí zpětná inhibice syntézy hemu

zvýšené odbourávání xenobiotik

1

zvýšené odbourávání hemu HO-1

2


3

PCT (porphyria cutanea tarda)

http://www.jle.com/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/texte_alt_jleejd00203_gr1.jpg

CEP(kongenitální erythropetická porfyrie)

http://www.pathguy.com/lectures/erythrodontia.jpg http://www.jle.com/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/texte_alt_jleejd00203_gr1.jpg

Porfyrie CEP a EP • Nástup brzy po narození • Fotosensitivita a erythrodontie • Hemolýza • Jaterní postižení- ca jater • Nejsou neurologické projevy • Léčba:transfuze, potlačení hemopoezy hydroxyureou, transplantace hematopoetických buněk

PCT • Fotosensitivita • Nejsou neurologické projevy • Možný sekundární původ (herbicid v Turecku) • Léčba: flebotomie, chlorochin (deplece profyrinů z jater)

Pathobiochemie lačnění/hladovění • Lačnění – udržení normoglykémie – – – –

glykogenolýza a glukoneogeneze v játrech Substrátem – laktát (erytrocyty, ledviny, svaly) Aktivace lipolýzy a beta-oxidace MK (játra, srdce, sval) Aktivace ketogeneze

• Hladovění – prosté / při nemoci

Pathobiochemie lačnění/hladovění • Hladovění – prosté - 3 fáze – Fáze časná glukoneogenetická – podobná lačnění glukoneogeneza z Ala (játra) a Gln (střevo ledviny) –zdroj ve svalu lipolýza – beta oxidace mastných kyselin; ketogeneze Fáze adaptace – útlum glukoneogenezy max. beta oxidace mastných kyselin, ketogeneze protein šetřící fáze Terminální fáze – katabolismus proteinu

Ketogeneza

http://www.wikipedia.org

Ketogeneza

Akut. hypoketotické hypoglykémie Metabolická acidóza Hepatopatie Selhání jater (Reye – like)

http://www.wikipedia.org

Ketolýza Defekt 3-oxothiolázy Defekt SCOT Ketoacidóza Hyperketotická hypoglykémie Kóma, hypotonie

Děkuji za pozornost

Poruchy metabolismu purinů, pyrimidinů a porfyrinů. Pavel Ješina ÚDMP 1.LF UK a VFN Praha

Recommend Documents