Periprosthetische infectie (PPI) Protocol MCL 2015 Definitie PPI: voldoen aan 1 van de volgende criteria: 1. Abces of fistel die communiceert met het gewricht 2. Positieve aspiratie kweek 3. ≥ 2 positieve peri-operatieve kweken van zelfde organisme of 1 positieve kweek met purulent weefsel of abnormale histologie Meest voorkomende micro-organismen: 1. CNS
30-43%
2. S.aureus
12-23%
3. Streptokokken
9-10%
4. Enterokokken
3-7%
5. Gramnegatieve bacteriën
3-6%
6. Anaerobe bacteriën
2-4%
4 typen prothesiologie infecties: 1. Acute postoperatieve infectie
≤ 3 maanden
2. Vertraagd of low-grade infectie
3-24 maanden
3. Late infecties (hematogeen)
≥24 maanden
4. Positieve intra-operatieve kweken zonder klinische aanwijzingen (toevalsbevinding) Symptomen: Persisterende pijn, zwelling, erytheem, lokaal warm of persisterende wondlekkage na plaatsing prothese. Diagnostiek: 1. BSE a.
Piek 5-7 dagen postoperatief
b. Verhoogd bij inflammatoire condities als bijvoorbeeld RA c.
Normaliseert in 3 maanden tot 1 jaar.
2. CRP a.
Piek 2-3 dagen postoperatief
b. Normaliseert in 14-21 dagen. 3. Leukocyten en diff
1
a.
Alleen in combi met bovenstaande
4. Reguliere röntgen opname a.
Niet sensitief of specifiek voor diagnose infectie
b. Progressieve radiolucentie rondom prothese van ≥ 2 mm is vaak geassocieerd met infectie 5. Nucleaire aanvullende diagnostiek a.
Tot 1 jaar na implantatie zal botscan “hot” zijn door bot remodellering. i. Hoge sensitiviteit, echter lage specificiteit ii. Negatieve scan heeft echter hoge specificiteit
b. Indien positieve botscan leukocyten scan toevoegen. Verhoogt specificiteit c.
FDG-PET: nog niet goed beschikbaar
6. MRI/CT scan a.
Geen directe meerwaarde
7. Gewrichtspunctie i. Opsturen voor WBC telling en differentiatie, kweek en kristallen analyse ii. Gramonderzoek niet erg sensitief, wordt wel altijd ingezet iii. Bij voorkeur afgelopen 2 weken geen AB voorgeschreven
2
*Indien lage klinische verdenking op infectie kan “nuclear imaging positive?” vervangen worden door “ Observe and reevaluate at 3 months”. Lichamelijk en aanvullend onderzoek 1. Persisterende wondlekkage postoperatief a.
Dag 5 postoperatief: infectie lab (CRP en leuko; BSE is niet zinvol) als uitgangswaarde
b. Dag 7 postoperatief: infectie lab herhalen i. Bij sterke stijging indicatie tot debridement c.
Dag 10-14 postoperatief: persisterende lekkage
3
Tabel 1. Behandeling (mogelijk) geïnfecteerde gewrichtsprotheses bij onbekende verwekker Probeer bij verdenking op een infectie altijd zoveel mogelijk al materiaal te verkrijgen voor microbiologische diagnostiek vóór starten van antibiotica, bij voorkeur per operatief of per punctie afgenomen. Alleen bij een hemodynamisch instabiele patiënt is in principe acute behandeling geïndiceerd (wel voorafgaande aan toediening antibiotica dan 2 sets bloedkweken afnemen). Bepaal voorafgaande aan de behandeling en OK altijd leukocytenaantal, CRP en nierfunctie (kreatinine, ureum en eGFR). Re-OK (onder antibiotica): geef vancomycine profylaxe gedurende 24 uur.
Ziektebeeld
Waarschijnlijke verwekkers
Niet acuut ziek, low-grade infectie meest waarschijnlijk: licht verhoogd CRP en/of BSE en/of vroege loslating van prothese geen roodheid lokaal geen koorts bij re-OK geen tekenen van acute infectie (niet evident pus)
Meer acuut ziektebeeld roodheid wond of koorts of subfebriel of evident pus bij operatie of klachten ontstaan na een koortsend ziektebeeld (hematogeen)
Sepsis hemodynamisch instabiel of ontwikkeling nierfunctiestoornissen of verminderde diurese
Dosis
Route
profylaxe bij OK (pas geven na afname van kweken): Coagulase negatieve stafylokok Propionibacterium
Cefazoline
1 x 2000 mg
IV
Vancomycine 1 x 1000 mg Op geleide van Gram-preparaat of kweek opladen, aanpassen daarna vlgs. FROBAZ
IV
Aansluitend aan OK starten met behandeling:
Profylaxe bij OK (pas geven na afname Staphylococcus aureus van kweken): Streptococcus species Cefazoline Aansluitend aan OK starten met Zelden
1 x 2000 mg
IV
Cefuroxim 3 x 1500 mg Op geleide van Gram-preparaat of kweek aanpassen
IV
Enterobacteriaceaea Pseudomonas
behandeling:
Staphylococcus aureus Streptococcus species Enterobacteriaceaea Pseudomonas
Direct starten met behandeling na afname van 2 sets bloedkweken Cefuroxim plus
Bij een positief Grampreparaat Bij een re(re) ok en/of voorbehandelde patiënt
Antibioticum
Coagulase negatieve stafylokok Gram negatieven
3 x 1500 mg Gentamicine 5 mg/kg Op geleide van Gram-preparaat of kweek opladen, aanpassen daarna vlgs. FROBAZ Overleg arts-microbioloog
IV IV
1 x 1000 mg opladen, daarna vlgs. FROBAZ 5 mg/kg opladen, daarna vlgs. FROBAZ
IV
1x 2000 mg
IV
Vancomycine plus
Gentamicine
Bij klaring <50 ml/min geen gentamicine geven maar ceftriaxon
IV: intraveneus a Gangbare Enterobacteriaceae zijn: E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Serratia en Morganella spp
4
IV
Chirurgische procedure
1. Pre-operatief a. CRP, WBC, nierfunctie b. Bloedkweken bij temperatuur > 38.5 ° c.
Bij kleine kans op infectie of al bewezen infectie: AB profylaxe (kefzol)
2. Peri-operatief a.
3x kweken i. Geen plaats meer voor gram preparaat ii. Kweekstokjes geen toegevoegde waarde!!
b. 3x histologie i. 1 histologie voor PA: concentratie inflammatoire cellen (neutrofielen)
5
c.
Na afname bovenstaande: AB profylaxe geven bij verdenking van infectie en retentie van prothese.
Debridement en retentie 1. Alleen bij acute of hematogene infectie 2. Altijd artrotomie 3. Insert wissel bij TKA en kopje bij THA (evt. insert bij ongecementeerde versie) 4. Bij partiële revisie, het oorspronkelijke verwijderen/vervangen 5. (partiële) capsulectomie 6. Zes liter fysiologisch zout spoelen 7. Betadine spoeling (10% Povidon-iodine) 8. Achterlaten gentakralen (septopal®) a.
60 kralen: 270 mg gentamicine
b. > 6 weken gereguleerde afgifte (zie figuur 1 in bijlage) c.
Na 14 dagen re-interventie (en verwijderen kralen)
9. Bij grote kans op maar 1x spoelen: gentamatjes (Garacol®) a.
10 x 10 cm: 130 mg gentamicine
b. Halfwaarde tijd: 2-3 uur bij volwassenen met normale nierfunctie c.
Bij implantatie 3 dagen hoge concentratie i. Piek concentratie: weke delen > bot ii. CAVE: nierfunctie stoornissen (en doofheid)
10. Antibiotica postoperatief a.
Overleg met MMB ogv de kweken (zie hfdstk AB beleid)
b. Minimaal 14 dagen intraveneus afhankelijk van de kliniek en infectie lab i. 2x/week infectie lab en afhankelijk AB aanvullend lab co (zie hfdstk AB beleid) c.
AB behandelingsduur bij THA minimaal 3 maanden
d. AB behandelingsduur bij TKA minimaal 6 maanden
6
Two stage met kort interval tot re-implantatie (2-4 weken) 1. Chronische infectie a.
Micro-organismen makkelijk behandelbaar met orale AB
2. Gebruik van AB houdend cement spacer icm gentakralen a.
Kralen bij THA: rondom spacer
b. Kralen bij TKA: in femur en tibia ii. CAVE: biofilm op spacer, lage afgifte dosis geeft ↑ kans op resistentie a.
Eventueel na 2 weken spacer wisselen
Two stage met lang interval tot re-implantatie (6-8 weken) 1. Chronisch, fisteling, purulent of beschadigd weefsel 2. Moeilijk te behandelen bacteriën a.
MRSA
b. “small-colony” varianten van stafylokokken c.
Enterokokken
d. Quinolone-resistente pseudomonas aeruginosa e.
Fungi
3. Na verwijderen implantaat behandelen als een osteomyelitis a.
Minimaal 2 weken AB iv ogv kweken en daarna minimaal 4 weken orale AB.
4. Geen cement spacer ivm ontwikkelen biofilm a.
Slechts 1e dagen adequate afgifte AB (zie figuur 2 in bijlage) i. Of iedere 2 weken spacer wissel
b. Lage afgifte dosis geeft ↑ kans op resistentie 5. Plaatsen van meerdere snoeren gentakralen a.
> 6 weken gereguleerde afgifte (zie figuur 1 in bijlage)
6. Na uitbehandelen als osteomyelitis 2 weken staken van AB: Re-implantatie a.
afname 3x kweek en 3x histologie 7
b. (partiële) capsulectomie c.
Zes liter fysiologisch zout spoelen
d. Betadine spoeling (10% Povidon-iodine) e.
Revisie cement gebruiken (hoge dosering AB)
7. AB continueren tot kweken bekend zijn a.
Kweken negatief dan staken AB
b. Kweken positief dan: Ab beleid als bij debridement en retentie i. Persisteren van infectie: definitief verwijderen implantaat of suppressie therapie (zie hieronder) Optie bij punt 6: na 2 weken staken AB: eerst afname kweken via artrotomie en afwachten uitslag. Suppressie therapie 1. Bij significante comorbiditeit 2. Operatief ingrijpen contra-indicatie 3. Geen systemische infectie i.
Draineert via bijvoorbeeld fistel
4. Patiënt(e) weigert operatie 5. Goede werkzame orale AB is beschikbaar Overige opties 1. Resectie artroplastiek 2. Artrodese 3. amputatie Antibiotica therapie De behandeling met antibiotica gaat altijd in overleg met de medisch microbioloog (MMB). De MMB kan alleen goed advies geven indien er adequate kweken zijn afgenomen. Hieronder wel een voorbeeld van een behandelschema:
8
Tabel 2. Behandeling infecties geïnfecteerde gewrichtsprotheses/plaat bij een bekende verwekker De gevoeligheid van het micro-organisme moet bekend zijn vóór start van gerichte behandeling. Bij nog onbekende verwekker zie tabel “Behandeling (mogelijke) geïnfecteerd gewrichtsprothese bij onbekende verwekker”. Een spacer dient als een vreemd lichaam beschouwd te worden en ook zo behandeld te worden. (bijv; Bij S. aureus dan ook rifampicine toevoegen indien gevoelig) Spacer: Indien het een nieuwe spacer betreft die geplaatst is onder antibiotica dan geen consequenties. Indien positief na 3 dagen dan spacer wisselen. Bij Enterokokken en Pseudomonas GEEN spacer gebruiken. Microorganisme
Antibioticuma
Dosisb
Route
Flucloxacillinec plus Rifampicined gedurende 2 wkn
6 x 2000 mge 2 x 450 mg
IV PO of IV
Moxifloxacine plus Rifampicined
1 x 400 mg 2 x 450 mg
PO PO
Vancomycine plus
1000 mg opladen, daarna vlgs. FROBAZ 2 x 450 mg
IV
2 x 450 mg 1 x 400 mg
PO PO
Staphylococcus aureus of coagulase-negatieve stafylokokken Flucloxacilline gevoelig
gevolgd door:
Flucloxacilline resistent
Rifampicine gedurende 2 wkn
gevolgd door: Rifampicined plus Moxifloxacine
PO of IV
Bij resistentie voor chinolonen: Minocycline of Clindamycine of Co-trimoxazol
2 x 100 mg(eerste gift 200mg) PO 3 x 600 mg PO 3 x 960 mg PO
Penicilline G of Ceftriaxon gedurende 4 wkn
6 x 2 miljoen Ee 1 x 2000 mg
IV IV
3 x 1000 mg
PO
Enterococcus species (amoxicilline Amoxicilline plus gevoelig) en Streptococcus Gentamicine gedurende 4 wkn agalactiae = hemolytische gevolgd door:
6 x 2000 mg 1 x 3 mg/kgh
IV IV
streptokok groep B
3 x 1000 mg
PO
1000 mg opladen, daarna vlgs. FROBAZ 3 x 400 mg (op dag 1 en 2), daarna 400mg 2dd op geleide van spiegels 1 x 3 mg/kgh
IV
Streptococcus species (behalve Streptococcus agalactiae = hemolytische streptokok groep B)
gevolgd door: Amoxicilline
Amoxicilline
Enterococcus species (amoxicilline Vancomycine plus resistent)
OF Teicoplanine plus
Gentamicine gedurende 4 wkn
gevolgd door: Minocycline of Enterobacteriaceaef
IV of IM
IV
Linezolid
2 x 100mg (eerste gift 200mg) PO 2 x 600mg PO
Ceftriaxon gedurende 2 wkn
1 x 2000 mg
IV
3 x 400 mg
IV
2 x 750 mg
PO
3 x 2000 mge
IV
Bij resistentie voor ceftriaxon: Ciprofloxacine gedurende 1-2 wkn
Gevolgd door Ciprofloxacine Nonfermenters (bijv Pseudomonas Ceftazidim 2 wkn, 9
aeruginosa)
gevolgd door:
Anaerobeng
Ciprofloxacine
2 x 750 mg
PO
Clindamycine gedurende 2 wkn,
4 x 600 mg
IV
3 x 600 mg
PO
gevolgd door Clindamycine
IV: intraveneus; PO: per os; IM: intramusculair. a De aangegeven duur voor intraveneuze therapie is de geadviseerde minimale duur. De totale duur van behandeling bij patiënten met retentie van de prothese of met een one-stage revisie is in principe 3 maanden bij een heupprothese en 6 maanden bij een knieprothese. b De opgegeven dosis geldt voor volwassenen met een normale klaring via de nieren en de lever. Bij nierfunctie-stoornissen dient de dosering te worden aangepast (m.u.v. de dosering voor clindamycine, ceftriaxon en rifampicine; bij flucloxacilline alleen bij een klaring <10 ml/min) c Alternatief bij een patiënt met een vertraagde overgevoeligheid voor penicillines: cefazoline 3 x 2000 mg, IV. Bij patiënten met een ernstige overgevoeligheid (bijv. Quinckes oedeem, anafylaxie): vancomycine 2 x 1000 mg, IV. d Pas als vastgesteld is dat een stam rifampicine gevoelig is, rifampicine toevoegen als nog vreemd lichaam in situ is. e De totale dagdosis mag ook worden gegeven als continu infuus over 24 uur. f Gangbare Enterobacteriaceae zijn: E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Serratia en Morganella spp. g Alternatief: bij Gram-positieve anaeroben (bijv. Propionibacterium acnes): penicilline G (benzylpenicilline) 6 x 2 miljoen E IV of ceftriaxon 1 x 2000 mg IV; bij Gram-negatieve anaeroben (bijv. Bacteroides species): metronidazol 3 x 500 mg IV of PO. h Gentamicine wordt toegevoegd voor synergisme om bactericide werking te verkrijgen. Alleen dalpiegels hoeven te worden bepaald. NB: meld expliciet op de aanvraag voor de apotheek dat het om synergisme gaat.
Tabel 3. Moeilijk te behandelen infecties: Sommige verwekkers zijn gemakkelijk (Hemolytische streptokokken) of goed (rifampicine gevoelige S. aureus) te behandelen. Een aantal andere (zie hieronder) zijn echter moeilijk te behandelen en gaan gepaard met een grote kans op therapiefalen. Bij deze groepen is er sneller een revisie noodzakelijk en wordt bij voorkeur geen spacer gebruikt. Rifampicine resistente S. aureus Enterokokken Pseudomonas species Gistinfecties (Candida species) Schimmels
Rifampicine (gebruik bij stafylokokken infectie en retentie prothese) a. Heeft een lage barrière voor resistentie b. Bij blinde start van bijv. floxapen icm rifampicine a.
Indien toch CNS: 90% resistent voor floxapen i. Dus op dat moment monotherapie met rifampicine 1. Hoge kans resistentieontwikkeling voor rifampicine
c.
Pas toevoegen aan behandeling als resistentie patroon bekend is (na enkele dagen)
d. Kan zowel iv als oraal gegeven worden
10
Tabel 4. Bijwerkingen van, contra-indicaties voor en monitoring van veelgebruikte antibiotica. Antibiotica
Frequente bijwerkingen
Contra-indicaties
Monitoring (kliniek)
Allergische reactie Diarree Nausea/vomitus Hepatitis (m.n. amox/clav) Bloedbeeldafwijkingen Interstitiele/glomerulonefritis Insulten (hoge doses) Hypokaliemie (hoge doses)
Allergie voor penicillines type 1 of andere ernstige allergische reactie op andere ß-lactams
1x/week: - BB diff - NF + electr. - LF
Allergische reactie Neutropenie, Coombs+, trombocytose Leverenzymafwijkingen Diarree Galsludge (ceftriaxon)
Allergie voor cefalosporines, type 1 of andere ernstige allergische reactie op andere ß-lactams
1x/week: - BB diff - NF + electr. - LF
Allergische reactie Diarree Neutropenie Leverenzymafwijkingen
Overgevoeligheid voor clindamycine
1x/week: - BB diff - NF + electr. - LF
Allergische reactie Leverenzymafwijkingen Neutropenie
Overgevoeligheid voor glycopeptides
1x/week: - BB diff - NF + electr. - LF
Allergische reactie Diarree Nausea/vomitus Leverenzymafwijkingen Leukopenie Interstitiele nefritis Insulten Hoofdpijn, duizeligheid Tendinitis Verlengde QTc-tijd (moxi) Fotosensibiliteit
Overgevoeligheid voor chinolonen Epilepsie, cerebrale aandoeningen Ernstige leverfunctie st.n. Verlengde QTc (moxi)
1x/week: - BB diff - NF + electr. 2x/week: - LF
NB: Opname wordt
Voor start moxi: ECG, daarna 1x/week ECG
Diarree/constipatie Nausea/vomitus Rash
Gelijktijdig gebruik van MAO-remmers of SSRI’s
Β-lactams Penicillines Amoxicilline Amoxicilline/clavulaanzuur Flucloxacilline Penicilline G Piperacilline Piperacilline/tazobactam
Cefalosporines Cefazoline Ceftazidim Ceftriaxon Cefuroxim
Lincosamines Clindamycine
Glycopeptides Vancomycine Teicoplanin
Fluorochinolonen Ciprofloxacin Moxifloxacin
Oxazolidones Linezolid e
NB: bij amox/clavz. LF 2x/week
significant verlaagd bij inname met bismut, Fe-, Ca, Al- en Mg-houdende medicamenten
11
2x/week: - BB diff - NF + electr.
Hoofdpijn Myelosuppressie Leverenzymafwijkingen Perifere neuropathie* N. opticus neuropathie*
NB: middel is geregistreerd
Nierfunctiestoornissen Ototoxiciteit
Overgevoeligheid voor aminoglycosides of sulfiet Ernstige nierf. st.n. Myasthenia gravis M. Parkinson
2x/week: - NF + electr. - Dal- (+ evt. top-) spiegel, vanaf 2de gift a
Allergische reactie Nausea/vomitus Diarree Leverenzymafwijkingen Fotosensibiliteit Draaiduizeligheid (minocycline, m.n. bij ♀)
Overgevoeligheid voor tetracyclines. Ernstige leverf. st.n. Ernstige nierf. st.n. (i.v.)
1x/week: - BB diff - LF
Nausea/vomitus Oranje lichaamsvloeistoffen Leverenzymafwijkingen/hepatitis Trombopenie/hemolyse Interstitiele nefritis Rash Immuno-allergische reactie (na 3-6 maanden therapie, m.n. na onderbreking en hervatten van therapie )
Geelzucht of ernstige leverenzymafwijkingen Acute nierinsufficientie Trombocytopenie of hemolytische anemie bij rifampicine
Metronidazol
Nausea/vomitus Metaalsmaak Hoofdpijn Polyneuropathie (irreversibel) Pancreatitis Alcohol-intolerantie Neutropenie/trombopenie
Overgevoeligheid voor nitro-imidazolderivaten Gelijktijdig alcoholgebruik Organische neurol. aandoeningen
1x/week: - BB diff - NF + electr. - LF - amylase
Co-trimoxazol b
Allergische reactie (CAVE SJS) Nausea/vomitus Myelosuppressie Leverenzymafwijkingen/ levernecrose Nierfunctiestoornissen./kristalurie Fotosensibiliteit
Ernstige levercelbeschadiging. Nierinsufficientie/oligurie Ernstige afwijkingen in het bloedbeeld. Overgevoeligheid voor sulfonamiden en/of trimethoprim
2x/week: - BB diff - NF + electr. - LF
Aminoglycosides Gentamicine Tobramycine
Tetracyclines Doxycycline Minocycline
Overige Rifampicine
voor een behandelingsduur van max. 4 weken. *: vrijwel alleen bij toepassing >4 weken
12
- LF
NB: ook poliklin. 1x/week BB diff
NB: Opname wordt significant verlaagd bij inname met bismut, Fe-, Ca, Al- en Mg-houdende medicamenten
2x/week: - BB diff - NF + electr. - LF
NB: Zachte contactlenzen (verkleuren, moeten uit!)
Daptomycine Hoofdpijn Nausea/vomitus/diarree/constipatie Spierpijn/myositis/verhoogd CPK c Leverenzymafwijkingen Anemie / trombopenie Hyperglykemie
Overgevoeligheid voor daptomycine. Wegens nog beperkte ervaring is voorzichtigheid geboden bij toepassing bij ernstige nierfunctie- en leverfunctiestoornissen
Bij aanvang en 1x/week d - BB diff - NF + electr. - LF - CPK
Afkortingen: BB: bloedbeeld (Hb, Ht, leukocyten, trombocyten) CPK: creatininefosfokinase Diff: leukocytendifferentiatie NF: kreatinine, ureum, eGFR Electr.: natrium, kalium LF: leverenzymen (AF, ALAT, LDH, totaal en direct bilirubine) SJS: Stevens-Johnson Syndrome (ernstig huidbeeld met blaarvorming op de huid en/of van de mucosa) a. b. c. d. e.
Voor TDM gentamicine: zie FROBAZ. Combinatiepreparaat van trimethoprim en sulfamethoxazol. Bij klachten van spieren met een CPK >5x normaalwaarde wordt geadviseerd de toediening te staken. Bij klaring <30 ml/min of bij gelijktijdige toediening van medicatie die eveneens myopathie kunnen geven dient CPK minimaal 2x/week te worden bepaald. Bij gevoeligheid voor een ander middel dan linezolid gaat daar de voorkeur naar uit gezien de kosten, bijwerkingen en effectiviteit.
Specifieke bijwerkingen AB 1. Flucloxacilline / penicillines a. Trombopenie, leukopenie b. Hypokaliemie 2. Cefalosporines a. Leukopenie, hemolyse 3. Chinolonen a. Verwardheid b. Convulsies c. Tendinitiden (achillespeesruptuur) d. Verlengde QT-tijd (moxifloxacine) i. ECG draaien voordat je start met suppletie
Antibiotica profylaxe 1. penicilline waarop anafylactische shock clindamycine 600mg preoperatief en 3 giften in 24 uur postoperatief a.
<10% kruisreactie bij cefalosporine
2. Bij MRSA vancomycine profylaxe (overleg met MMB) 3. Reguliere tandheelkundige ingrepen geen AB profylaxe ivm zeer lage “bacterial load”
13
a.
De NOV werkgroep adviseert bij het ondergaan van de volgende invasieve ingrepen kortdurende antibiotische profylaxe:
- alle invasieve procedures als de patiënt een verminderde weerstand heeft. - tandheelkundige ingrepen in geïnfecteerd gebied; - cystoscopie als de urinekweek positief is bij een symptomatische infectie; - endoscopie(sche ingreep) in geïnfecteerd gebied; - oesofagoscopische ingrepen. De keuze van het middel zou kunnen zijn een eenmalige gift van amoxicilline en clavulaanzuur (Augmentin®, twee tabletten van 500/125 mg per os één uur vóór de ingreep).
Figuur 1 Cumulative antibiotic release during six weeks (concentrations in µg/ml). Results reported as mean ± standard deviation
14
Figure 2 Additional absolute release per day (release in µg). Results reported as mean ± standard deviation
15
