“Pacman eats everything...”
Marie-José Claessen UMCU
Casus - presentatie I
Casus presentatie I 58- jarige man Voorgeschiedenis o.a.:
Oktober - november 2011 Sint Elsewhere : kortademigheid, lymfadenopathie, anemie, Interstitiële pulmonale afwijkingen Panhypopituarisme de novo
Casus presentatie I Kliniek
December 2011: Second Opinion UMCU
Opname Intensive Care progressieve verwardheid / gedragsverandering dreigende respiratoire insufficiëntie hoge koorts splenomegalie pancytopenie verhoogd ferritine (1689 µg/l)
Diagnostische criteria voor HLH A. Moleculaire diagnose overeenkomend met HLH: pathologische mutatie is van PFR1, UNC13D, Munc18-2, Rab27a, STX11, SH2D1A, of BIRC4 of B. 5 van de 8 onderstaande criteria 1. Koorts > 38,5C 2. Splenomegalie 3. Cytopenie (minstens 2 van 3 lijnen in perifere bloed) Hemoglobine < 5,6 mmol/l Trombocyten < 100 x 109/l Neutrofielen < 1.00 x 109/l 4. Hypertriglyceridemie (nuchter > 3), en /of hypofibrinogenemie (< 1.5 g/L) 5. Hemofagocytose in beenmerg, milt, lymfeklieren of lever 6. Verlaagde of afwezige NK cel activiteit 7. Ferritine > 500 ng/mL
8. Verhoogd sCD25 (a-keten van sIL-2 receptor) > 2400iU/ml How I treat hemoophagocytic lymphohistiocytosis. M.B. Jordan et al. Blood, 2011 118: 4041-4052
Kliniek HLH Koorts Huidafwijkingen Splenomegalie Beenmergfalen > 80% anemie en trombocytopenie 25-100% hemofagocytose in BM biopt
Leverbiochemiestoornissen Longafwijkingen 75% alveolaire en interstitiële afwijkingen CNS -en oogafwijkingen >33% neurologische symptomen > 50% liquorafwijkingen: verhoogd eiwit, pleocytose, hemofagocytose
How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. M.B. Jordan et al. Blood, 2011 118: 4041-4052
Diagnostische criteria voor HLH A. Moleculaire diagnose overeenkomend met HLH: pathologische mutatie is van PFR1, UNC13D, Munc18-2, Rab27a, STX11, SH2D1A, of BIRC4 of B. 5 van de 8 onderstaande criteria 1. Koorts > 38,5C 2. Splenomegalie 3. Cytopenie (minstens 2 van 3 lijnen in perifere bloed) Hemoglobine < 5,6 mmol/l
5.5 mmol/l
Trombocyten < 100 x 109/l
60 x109/l
Neutrofielen < 1.00 x 109/l
0.36 x109/l
4. Hypertriglyceridemie (nuchter, > 6.8), en /of hypofibrinogenemie (< 1.5 g/L) 5. Hemofagocytose in beenmerg, milt, lymfeklieren of lever 6. Verlaagde of afwezige NK cel activiteit 7. Ferritine (> 500 ng/ml) 8. Verhoogd sCD25 (a-keten van sIL-2 receptor) > 2400 iU/ml
1.689 ug/l 12.032 pg/ml
Casus presentatie I Diagnose
Hemophagocytaire lymphohistiocytose (HLH) = syndroom van pathologische immuunactivatie. Familiair Perforine mutaties
Sporadisch Infectie Maligniteit Auto imuunziekte
Abnormale T-cel activiteit en cytokineproductie
Behandeling HLH-2004 Inductietherapie
Indicatie Hematopoietische stamceltransplantatie Centraal zenuwstelsel Geen complete remissie na inductie Relapse
Onderhoudstherapie ter overbrugging naar allogene stamceltransplantatie Familiaire ziekte (aangeboren / mutatie)
How I treat hemoophagocytic lymphohistiocytosis. M.B. Jordan et al. Blood, 2011 118: 4041-4052
Casus II 50 jarige man (1961) Voorgeschiedenis o.a. 1964: Comateus bij EBV encefalitis Recidiverende mastoïditis en sinusitis 2009: Uitgebreide analyse ivm hoofdpijn, afasie en hersenparenchymafwijkingen (neurologie, infectieziekten en hematologie)
2012: Opname ivm diarree, algehele malaise, koorts, doofheid, lymfadenopathie
CT en Klier
HE
CD3
PAX-5
CD68
EBER (EBV)
Spectrum of clinical presentations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis in 5 patients with mutations in STXBP2. Meeths M et al. Blood. 2010 Oct 14;116(15):2635-43. PMID:20558610
Casus Presentatie II 50- jarige man A. Moleculaire diagnose overeenkomend met HLH: pathologische mutatie is van PFR1, UNC13D, Munc18-2, Rab27a, STX11, SH2D1A, of BIRC4 of B. 5 van de 8 onderstaande criteria 1. Koorts > 38,5C 2. Splenomegalie 3. Cytopenie (minstens 2 van 3 lijnen in perifere bloed) Hemoglobine < 5,6 mmol/l Trombocyten < 100 x 109/l Neutrofielen < 1.00 x 109/l 4. Hypertriglyceridemie (nuchter, > 6.8), en /of hypofibrinogenemie (< 1.5 g/L) 5. Hemofagocytose in beenmerg, milt, lymfeklieren of lever 6. Verlaagde of afwezige NK cel activiteit 7. Ferritine (> 500 ng/ml) 8. Verhoogd sCD25 (a-keten van sIL-2 receptor) > 2400 iU/ml
Bekende genetische afwijkingen HLH
How I treat hemoophagocytic lymphohistiocytosis. M.B. Jordan et al. Blood, 2011 118: 4041-4052 Spectrum of clinical presentations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5 patients with mutations in STXBP2, Meeths et al, Blood 2010.
Casus presentatie II 50 jarige man
HLH-2004 protocol PCR EBV 197.000 IU/ml -Rituximab
2e lijn Alemtuzumab
How I treat hemoophagocytic lymphohistiocytosis. M.B. Jordan et al. Blood, 2011 118: 4041-4052
2e lijn Alemtuzumab
22 kinderen en volwassenen, Alemtuzumab 2e lijn Voorbehandeling mediaan 8 weken Dexamethason (100%), Etoposde (77%). Cyclosporine (36%) Hydrocortison + MTX it (23%).
Mediane dosis: 1 mg/kg Alemtuzumab Niemand complete respons 14 (64%): verbetering van 2 kwantificeerbare markers (PR) 5 (23%): verbetering in 1 kwantificeerbare marker. 17 (77%): overleefden, vervolg allogene stamceltranslantatie. Salvage Therapy of Refractory Hemophagocytic Lymphohistiocytosis With Alemtuzumab.Rebecca A. Marsh. Pediatr Blood Cancer.
Casus - presentatie III 64 jarige vrouw
Voorgeschiedenis: Blanco Juli 2012 Verwijzing voor behandeling Hemofagocytair syndroom Sinds 9 weken hoge koorts Anemie leukopenie en thrombopenie Beenmergaspiraat hemofagocytose CT hals thorax abdomen ga
Casus III 64 jarige vrouw A. Moleculaire diagnose overeenkomend met HLH: pathologische mutatie is van PFR1, UNC13D, Munc18-2, Rab27a, STX11, SH2D1A, of BIRC4 of B. 5 van de 8 onderstaande criteria 1. Koorts > 38,5C 2. Splenomegalie 3. Cytopenie (minstens 2 van 3 lijnen in perifere bloed) Hemoglobine < 5,6 mmol/l Trombocyten < 100 x 109/l Neutrofielen < 1.00 x 109/l 4. Hypertriglyceridemie (nuchter, > 3), en /of hypofibrinogenemie (< 1.5 g/L) 5. Hemofagocytose in beenmerg, milt, lymfeklieren of lever 6. Verlaagde of afwezige NK cel activiteit 7. Ferritine > 500 ng/mL 8. Verhoogd sCD25 (a-keten van sIL-2 receptor) > 2400iU/ml
Niet verricht 6701 ug/L 16463 pg/ml
PET-CT scan
Casus - presentatie III 64 jarige vrouw
CD20 CD30 WHO classificatie Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) ALK-positive ICD-O code 9714/3
CD2 ALK WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. Swerdlow et al., 2008
Maligniteiten
• Lymfoom of leukemie T/NK- cellijn • B-cel lymfoblastaire leukemie • Myeloïde leukemie • Kiemcel tumoren • Andere solide tumoren.
How I treat hemoophagocytic lymphohistiocytosis. M.B. Jordan et al. Blood, 2011 118: 4041-4052
Prognose
Zonder therapie, overleving 2 maanden. HLH-94: • 249 patiënten • 5 jaars overleving 54%. • 29% overleden voor HSCT (97% met actieve ziekte). • 50% onderging HSCT, met 5 jaarsoverleving 66% FHLH • 50% HSCT: 5 jaarsoverleving 50% • Geen overleving zonder HSCT. 20% in leven zonder ziekte activiteit >1 jaar na stop therapie zonder HSCT (oudere leeftijd, minder CNS ziekte). HSCT: • Lange termijn overleving ~50-65% Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Trottestam et al. Blood 2011
Survival
Alle 249 patienten
Alle patienten na transplantatie, boven: niet actieve ziekte, onder: actieve ziekte.
Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Trottestam et al. Blood 2011
Take home message
Denk bij onbegrepen koorts, hepatosplenomegalie en pancytopenie aan HLH Familiaire HLH komt voor op kinder- maar ook volwassenleeftijd Vroege herkenning en snelle behandeling door allogene stamceltransplantatie verbetert de prognose. Hemofagocytose is niet obligaat voor de diagnose HLH
Diagnostiek en behandeling van hemofagocytaire lymfohistiocystose. Abrahams et al, Nederlands tijdschrift voor hematologie. 2008
Vragen…
Mede dank aan: Dr. L.C.J. te Boome, hematoloog Dr. R. Leguit, pathologie
Referenties How I treat hemoophagocytic lymphohistiocytosis. M.B. Jordan et al. Blood, 2011 118: 4041-4052 Histiocytaire syndromen. H 17 van Nieuwe ontwikkelingen in de Medische Immunologie 2010. Leenen et al. Erasmus MC. Spectrum of clinical presentations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis in 5 patients with mutations in STXBP2. Meeths M et al. Blood. 2010 Oct 14;116(15):2635-43. PMID:20558610 Salvage Therapy of Refractory Hemophagocytic Lymphohistiocytosis With Alemtuzumab. Rebecca A. Marsh. Pediatr Blood Cancer. WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. Swerdlow et al., 2008 Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Trottestam et al. Blood 2011
Behandeling
•
Volgens HLH-1994: inductietherapie 8 weken etoposide/dex, daarna stop of doorbehandelen (als overbrugging naar HCT)
•
Single center: corticosteroiden en ATG met upfront HCT
•
Nu open: HLH-2004: ciclosporine naar begin van de behandeling, toevoegen steroïden aan i.t. behandeling.
Primaire versus secundaire HLH
• Primaire / Familiaire HLH: • Duidelijke overerving / Genetische mutatie • Jonge leeftijd (0-2jr) • Meestal duidelijk defect cytotoxische functie • Geen lange termijn overleving zonder HCT • Soms geassocieerd met infectie (CMV / EBV) of vaccinatie. • Secundaire Sporadische HLH: • Oudere kinderen of volwassenen • Uitlokkende factor aanwezig: Infectie (EBV), maligniteit, reumatologische aandoening • Geen lange termijn overleving zonder HCT
