Originály, generika a generická substituce

Alergie 2014

Originály, generika a generická substituce Originals, generics and generic substitution JOSEF SUCHOPÁR

Infopharm, Praha

SOUHRN Generická a originální léčiva jsou ve všech evropských zemích velice rozšířena. Originální léčiva přinášejí inovace a nové možnosti terapie. Generická léčiva přinášejí možnosti léčení vyššího počtu pacientů díky nižší ceně. Vzájemná koexistence obou skupin léčiv je důležitá zejména pro veřejné zdravotnické rozpočty. S identifikací, která léčiva jsou generiky, může však být v některých zemích problém, neboť není snadné získat příslušné informace. Přesto však jsou léčiva obsahující totožnou léčivou látku v dané síle a v obdobné lékové formě substituována. I v případě, že jsou příslušná léčiva orginálem a generikem, je třeba opatrnosti při jejich substituci, zejména jedná-li se o léčiva obsahující léčivou látku problémovou z hlediska farmakokinetických vlastností a současně s úzkým terapeutickým oknem. Klíčová slova: generika, generická substituce, generická preskripce, bioekvivalence

SUMMARY Generic and original medicines in all European countries are both prescribed extensively. The original drug bring innovation and new treatment possibilities. Generic medicine bring the feasibility of effective treatment for more patients because of its lower price. Mutual co-existence of both classes of drugs is particularly important for public health budgets. In some cases there is a problem to ascertain whether particular medicinal product is generic or original, because it is not easy to obtain relevant information. However, the medicaments comprising an identical active substance in a given amount of active ingredient in one tablet and in similar dosage form are widely substituted. Even if these are relevant orginal and generic drugs, be cautious in their substitution, especially in the case of medicines containing the active substance which is problematic in terms of pharmacokinetic properties and at the same time the drugs have only a narrow therapeutic window. Key words: generics, generic substitution, generic prescription, bioequivalence

Patrně většina zdravotnických profesionálů se domnívá, že originálním léčivem je takové léčivo, které je výsledkem výzkumu některé z farmaceutických společností, která má patentově chráněné příslušné know-how, a že v právním řádu existuje zákonná definice originálního léčiva. Stejně tak se patrně většina zdravotnických profesionálů domnívá, že generické léčivo je „odvozeno“ od léčiva originálního, přičemž snahou generických výrobců je se co nejvíce přiblížit výrobci originálnímu. Skutečnost je poněkud odlišná.

Generická léčiva V právní rovině řeší problematiku generických léčiv zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (dále jen „zákon o léku“). Podle ustanovení § 25 odst. 1 zákona o léku nesmí být na trh v ČR uveden léčivý přípravek, pokud mu nebyla udělena registrace Státním ústavem pro kontrolu léčiv (písm. a) nebo pokud mu nebyla udělena registrace postupem

Alergie 2/2014

podle přímo použitelného předpisu Evropské unie (Nařízení Evropského parlamentu a Rady č. 726/2004). Zákon přitom rozlišuje referenční léčivé přípravky (dle ustanovení § 25 odst. 4 písm. a) a léčivé přípravky generické (dle ustanovení § 25 odst. 4 písm. b). Podle posledně citovaného ustanovení je generikem takový léčivý přípravek, který má „shodné kvalitativní a kvantitativní složení, pokud jde o léčivé látky, a shodnou lékovou formu s referenčním léčivým přípravkem a u kterého byla, s výjimkou případů, kdy lze doložit, že generikum splňuje příslušná kritéria stanovená příslušnými pokyny Komise a agentury, prokázána bioekvivalence s referenčním léčivým přípravkem příslušnými studiemi biologické dostupnosti; různé soli, estery, ethery, izomery, směsi izomerů, komplexy nebo deriváty léčivé látky se považují za tutéž léčivou látku, pokud se významně neodlišují vlastnostmi týkajícími se bezpečnosti, popřípadě účinnosti; různé perorální lékové formy s okamžitým uvolňováním se považují za jednu a tutéž lékovou formu“. Žadatel o registraci generického léčivého přípravku není povinen,

81

Alergie 2014

Obr. 1: Průběh plazmatických koncentrací v čase po podání jednorázové dávky léčivého přípravku „A“ a léčivého přípravku „B“, které na první pohled nejsou bioekvivalentní.

mimo jiné, např. podle ustanovení § 27 odst. 1 předložit např. výsledky předklinických zkoušek a klinických hodnocení, pokud referenční přípravek, na který se odkazuje, je nebo byl registrován podle předpisů Evropské unie po dobu nejméně 8 let v členském státě EU nebo postupem podle přímo použitelného předpisu Evropské unie. Generikum registrované podle tohoto ustanovení pak nesmí být uvedeno na trh, dokud neuplyne 10 let od první registrace referenčního přípravku v kterémkoli členském státě EU nebo v Evropské unii. Z uvedeného je zřejmé, že zákon o léku obecně rozlišuje léčivé přípravky referenční, kterými mohou být jak léčivé přípravky originální, tak ale i léčivé přípravky, které nepochybně originálními nejsou, a léčivé přípravky generické, přičemž generickým léčivým přípravkem mohou být takové léčivé přípravky, které splňují kritéria uvedená v citovaném ustanovení § 25 odst. 4 písm. b). Shodnost kvalitativního a kvantitativního složení léčivých látek a shodnost lékové formy obvykle nečiní žádné problémy. Je třeba si uvědomit, že zákon výslovně uvádí dvě významné skutečnosti. První skutečností je, že „různé soli, estery, ethery, izomery, směsi izomerů, komplexy nebo deriváty léčivé látky se považují za tutéž léčivou látku, pokud se významně neodlišují vlastnostmi týkajícími se bezpečnosti, popřípadě účinnosti“. Z toho vyplývá, že např. klopidogrel sulfát, který může být generikem ke klopidogrel hydrogensufátu, klopidogrel hydrochloridu, ale i klopidogrel hydrogenbromidu či klopidogrel besylátu (benzensulfonátu), se nesmí významně odlišovat vlastnostmi týkajícími se bezpečnosti nebo účinnosti. Takové studie, které by prokazovaly, že se originální léčivý přípravek obsahující příslušnou léčivou látku významně neodlišuje od léčivého přípravku referenčního (v případě klopidogrelu od léčivého přípravku Plavix, který obsahuje klopidogrel ve formě hydrogensulfátu) se však neprovádějí. Provádějí se studie, které zjednodušeně řečeno mají za cíl prokázat, že průběh plazmatických koncentrací generického

82

léčiva a referenčního léčiva není v definovaných mezích statisticky významně rozdílný. Tyto studie se provádějí na zdravých dobrovolnících, mají zaslepený a dvojitě zkřížený design a obvykle zkoumají farmakokinetické parametry (plocha pod křivkou, maximální plazmatické koncentrace a čas jejich dosažení) po podání jednorázové dávky léčiv. Za průkaz bioekvivalence se v minulosti považovalo, pokud se střední hodnota velikosti plochy pod křivkou a maximálních plazmatických koncentrací generického léčivého přípravku „pohybovala“ v rozmezí 80−120 % střední hodnoty těchto parametrů referenčního léčivého přípravku. Vycházelo ze přitom z předpokladu, že při 90% intervalu spolehlivosti poměru středních hodnot obou hlavních sledovaných parametrů lze připustit 5% chybu pro dolní i horní hodnoty dané rozptylem zjištěných dat. Od roku 1992 se začala používat logaritmicky transformovaná data a rozmezí intervalu pro průkaz bioekvivalence od té doby činí 80−125 % (středních hodnot referenčního léčivého přípravku). Počet zdravých dobrovolníků se poněkud rozšiřoval a v současnosti se obvykle studie bioekvivalence provádí u nejméně 24 zdravých dobrovolníků. Od roku 2010 bylo pro léčivé látky s úzkým terapeutickým oknem (zjednodušeně definované jako léky s malým rozdílem mezi plazmatickou terapeutickou a toxickou koncentrací) toto rozmezí zúženo na 90−111,11 %. Názory na skutečnost, že má léčivo úzké terapeutické okno, se mohou lišit, obdobně jako se lze setkat se zcela odlišnými názory na význam lékových interakcí, kde je rozhodující změnou změna farmakokinetických vlastností, jistou míru nejistoty je nutné přepokládat právě pro výše uvedená slova „s malým rozdílem“. Od téhož roku může žadatel u některých léčivých látek (s vysokou rozpustností a současně s vysokou permeabilitou) požádat o upuštění povinnosti předložit studii bioekvivalence, kterou lze v tomto případě nahradit in vitro provedenou disoluční studií.

Alergie 2/2014

Alergie 2014 Originální léčiva

Generická substituce

Referenčními léčivými přípravky mohou být, jak bylo uvedeno výše, jak léčivé přípravky tzv. originální, tak i léčivé přípravky, které nejsou originální. Vývoj originálních léčivých přípravků je v současné době díky přísnějším regulacím stále složitější, časově náročnější a tím i nákladnější. Při celkovém trvání základní patentové ochrany v délce 20 let by bylo možné nově vyvinuté léčivo obchodovat se současně platnou patentovou ochranou (tj. bez přítomnosti generik) pouze 8−10 let (v některých případech dokonce pouze 5 let), neboť 10−12 let (15 let) trvá, než jsou k dispozici veškeré potřebné důkazy a doklady pro doložení účinnosti a bezpečnosti a než může být léčivý přípravek registrován. Díky možnosti získat dodatkové ochranné osvědčení (Supplementary Protection Certificate) lze tuto dobu případně prodloužit až o 5 let. Je třeba též připomenout, že od roku 1984 je možné v USA vyvíjet generikum ještě v době platnosti patentu originálu (Hatch-Waxman Act) a obdobné ustanovení je v legislativě EU obsaženo od roku 2004. Zatímco ještě v roce 2003 byly náklady spojené s vývojem nového léčiva odhadovány na 800 mld. USD (1), v roce 2010 byly odhady zvýšeny na přibližně 1,2 mld. USD (2), v současnosti se již hovoří o částkách 2 mld. USD nebo dokonce (podstatně) vyšších (3). Výše uvedené částky poměrně ostře kontrastují s náklady potřebnými pro generickou dokumentaci, které se pohybují v řádu několika jednotek milionů, avšak Korun českých.

K otázce referenčních přípravků a zejména způsobu registrace je třeba uvést, že řada zdravotnických profesionálů má názor, že vždy může existovat pouze jeden referenční léčivý přípravek (obvykle originální léčivo) a dále pak několik nebo mnoho generik, přičemž tyto léčivé přípravky je vždy možné vzájemně substituovat (zaměňovat). Tento názor bývá posilován nedostatkem informací o způsobu registrace, a zejména v podmínkách České republiky nedostatkem informací o terapeutické zaměnitelnosti. Posilují jej, bohužel, i některá odůvodnění regulačního orgánu či Ministerstva zdravotnictví z oblasti regulace cen a úhrad, kdy jsou nezaměnitelné léčivé přípravky hodnoceny společně a mají stanovenou jednotnou „referenční indikaci“ a výši úhrady, aniž by příslušnou referenční indikaci vůbec některé z nich měly schválenou a uvedenou v Souhrnu údajů o přípravku (SPC). Na úvod by patrně bylo vhodné uvést okruhy problémů (obecné poznámky a doporučení), které je třeba mít na paměti při jakékoliv generické substituci: – souhlas pacienta s generickou substitucí neznamená, že pacient porozuměl skutečnosti, že mu bude vydán léčivý přípravek s jiným názvem a léčivou látkou, kterou (pod jiným názvem) má stále ještě doma v zásobě, – některé léčivé přípravky obsahující konkrétní léčivou látku mohou mít zcela odlišné indikace a rozhodně nemusí být zaměnitelné (např. tiaprid), – některé léčivé přípravky obsahující konkrétní léčivou látku mohou mít zcela odlišný způsob užívání (např. dle SPC léčivého přípravku Furorese se tento má užívat nalačno, zatímco dle SPC léčivého přípravku Furosemid-Slovakofarma se tento má použít po jídle), – některé léčivé přípravky obsahující konkrétní léčivou látku nemusí mít provedený průkaz bioekvivalence, a proto nemusí být zaměnitelné, – na některé pomocné látky mohou být pacienti přecitlivělí, – léčiva aplikovaná prostřednictvím zdravotnických prostředků mohou mít odlišnou dispozici v cílové tkáni (např. inhalační kortikosteroidy), – některé pomocné látky mohou vést u pacientů k odlišné toleranci, – (nejen) senioři mohou být zmateni výdejem léčivého přípravku s odlišným názvem, než na který si přivykli, – u akutně podávaných léčivých přípravků je riziko spojené s duplicitním užíváním nižší než u chronicky užívaných léčiv, – u léčiv s úzkou terapeutickou šířkou (případně s nelineární farmakokinetikou) je vhodné generickou substituci provést až po předchozí konzultaci s lékařem.

Rozdíly mezi originálními a generickými léčivy Rozhodně není na místě, a bylo by zcela nepodložené se domnívat, že originální léčivé přípravky nebo generické léčivé přípravky mají v podmínkách České republiky odlišnosti v kvalitě. Stejně tak by nebylo správné se domnívat, že by generické léčivé přípravky měly vždy jako jediné důkazy studie bioekvivalence. V celé řadě případů generičtí výrobci předkládají též studie terapeutické ekvivalence, které jsou prováděny nikoliv se zdravými dobrovolníky, ale s pacienty. Neplatí také mechanistické úvahy, že biologická dostupnost generik je vždy nižší (horší) než biologická dostupnost originálů. Farmakokinetické parametry, které jsou standardně sledovány, totiž mohou nabývat i významně vyšších hodnot, takový léčivý přípravek však nemůže být registrován s odkazem a nemůže se stát generikem. V současnosti pochopitelně žádný žadatel nepředloží žádost o registraci, z níž by vyplývalo, že expozice „generika“ je o např. 50 % vyšší než u referenčního léčivého přípravku. Hlavním rozdílem mezi originálními a generickými léčivými přípravky, pokud jsou na daném trhu současně přítomny, jsou obecně jejich ceny. Je však potřeba konstatovat, že i v této „kategorii“ dochází k poměrně zásadnímu stírání rozdílů a zejména v poslední době lze pozorovat trend snižování cen originálních léčivých přípravků, dokonce i pod ceny generických léčivých přípravků, což následně vede ke změnám výše úhrad příslušných léčiv jak v ČR, tak i v některých dalších zemích EU.

Alergie 2/2014

Pokud je výše uvedeno „jakékoliv generické substituci“, pak je třeba podrobněji uvést, že příslušná rizika platí opravdu pro jakoukoliv generickou substituci. Pro skupinu antiepileptik bylo např. dotazováním u neurologů (4) zjištěno, že se zhoršení stavu pacientů respektive nežádoucí účinky objevují jak pro substituci generického léčiva za léčivo originální, ale též při generické substituci jednoho generického léčiva za druhé. Analýzou prací

83

Alergie 2014 publikovaných pro antiepileptika dospěli další autoři (5) k závěru, že bioekvivalence v případě antiepileptik ještě neznamená průkaz terapeutické ekvivalence. Další autoři (6) pak konstatují, že z analýzy dat uvedených ve velkých lékařských databázích vyplývá, že generická substituce antiepileptik je spojována se zvýšenou nemocností a zvýšeným nárokem na čerpání veřejných prostředků. Dlužno podotknout, že všichni autoři poznamenávají, že se jedná o kontroverzní téma, které není definitivně uzavřeno, v nejbližší době tak můžeme očekávat publikování výsledků nejméně dvou prospektivních studií, ve kterých budou, mimo jiné, též sledovány plazmatické hladiny antiepileptik. Zpět k problému, že vždy existuje jeden referenční léčivý přípravek (obvykle originální léčivo) a dále pak několik nebo mnoho generik, přičemž tyto léčivé přípravky je možné vzájemně substituovat (zaměňovat). Pro ilustraci rozsahu problému bude nejlépe uvést konkrétní příklad: v ČR je v současné době registrována od 6 různých držitelů rozhodnutí o registraci řada léčivých přípravků obsahující léčivou látku levothyroxin (v množství různých velikostí balení a obsahu léčivé látky). Připusťme, že od každého držitele je k dispozici balení 100 × 100 μg. Léčivý přípravek Eltroxin (100 × 100 μg) je registrován formou samostatné registrace založené na vlastních experimentálních datech − jedná se tedy o originální léčivý přípravek? Léčivý přípravek Euthyrox (100 × 100 μg) je též registrován formou samostatné registrace založené na vlastních experimentálních datech − jedná se tedy o druhý originální přípravek? Léčivý přípravek Letrox (100 × 100 μg) je registrován formou samostatné registrace založené na literárních datech − jedná se o originální nebo generický léčivý přípravek? Léčivý přípravek Levothyroxine TEVA (100 ×100 μg) je registrován formou odkazu na registrační dokumentaci léčivého přípravku Thyroxin Henning − v tomto případě se tedy patrně jedná o generický léčivý přípravek, avšak referenční léčivý přípravek není v ČR registrován. Léčivý přípravek Syntroxine 100 (100 × 100 μg) je registrován tzv. hybridní formou, kde v části klinické a preklinické dokumentace odkazuje na registrační dokumentaci léčivého přípravku Euthyrox, který je v ČR registrován a je dostupný na trhu, avšak vedle toho současně dokládá odlišné údaje vlastními daty. Není ani tak důležité správně určit, které léčivé přípravky jsou originálními a které generickými, podstatné je, že všechny vyjmenované léčivé přípravky mohou být v lékárnách substituovány (v rámci generické substituce), přičemž, jak je patrné, informace o tom, které léčivo je generikum a které nikoliv, mohou být překvapující. Bohužel tyto informace není snadné zjistit, neboť nejsou jednoduše dostupné. Patrně z tohoto důvodu se může část zdravotnických profesionálů domnívat, že rozpozná, který přípravek je generikem, neboť je to na první pohled jasné. Generická substituce levothyroxinu (7) přitom byla často důvodem výskytu nežádoucích účinků. Z celkem 199 nežádoucích účinků charakterizovaných změnami plazmatických hladin thyrotropinu, bylo 177 z nich (88,9 %) v souvislosti s generickou substitucí. Podrobnosti byly dostupné u celkem 167 případů (94,4 %)

84

a vyplynulo z nich, že naprostá většina generických substitucí byla provedena bez toho, že by byl lékař informován (153 případů, tj. 91,6 %). Přitom z analyzovaných 199 případů nežádoucích účinků bylo 54 označeno jako závažných a z nich 52 (tj. 96,3 %) bylo právě v souvislosti s generickou substitucí. Další práce z poslední doby upozorňují na skutečnost, že jednotlivé léčivé přípravky s obsahem levothyroxinu nemusí být bioekvivalentní (8), a proto je nelze standardně substituovat. K dalším oblastem, které byly zkoumány z hlediska případných rizik při generické substituci, patří např. antiepileptika, statiny, antidepresiva ze skupiny SSRI (a celá řada dalších skupin léčiv). V zemích, kde je věnována problematice generické substituce náležitá péče (např. Dánsko, Nizozemsko nebo Finsko) není možné standardně substituovat (bez předchozího souhlasu lékaře) léčivé přípravky s úzkým terapeutickým oknem nebo jinak problémové skupiny léčiv. Pro generickou substituci v např. Dánsku (9) platí, že u vyjmenovaných léčivých přípravků musí být průkaz bioekvivalence v „přísnějším“ rozmezí (90–111, 11 %), než bylo standardně vyžadováno nebo než bylo v registrační dokumentaci doloženo (např. v případě tricyklických antidepresiv, antiarytmik nebo již podrobněji popsaném levothyroxinu). Nadto smysluplnost široce pojímané generické substituce za situace, kdy všechny výše uvedené léčivé přípravky s obsahem levothyroxinu v balení 100 × 100 μg nutně musí mít totožnou výši úhrady z veřejných prostředků, se poněkud vytrácí. Na druhou stranu je v podmínkách ČR generická substituce naštěstí pouze možností, možná se ale po vzoru Estonska nebo Slovenska též Česká republika připojí k zemím, kde bude generická substituce povinností, možná však, stejně jako v těchto dvou zemích nebo minimálně v Estonsku dospějeme ke stavu, že více než polovina populace bude mít při výdeji léčiva na lékařský předpis výjimku.

Závěr Originální i generická léčiva jsou nedílnou součástí zdravotnických systémů všech zemí. Oba typy léčiv jsou navýsost celospolečensky významné. Originální léčiva přinášejí inovace a nové možnosti léčby. Generická léčiva přinášejí možnosti léčit větší počet pacientů za obvykle nižší objem veřejných prostředků. V současné době si již nelze představit terapii řady onemocnění s vysokou incidencí, jako je arteriální hypertenze, dyslipidémie nebo deprese bez široké dostupnosti generických léčiv. V zemích s generickým principem úhrady by při bezporuchovém fungování tohoto systému měla být generická substituce prováděna obezřetně, neboť z logiky věci nemůže být tím silným nástrojem, který spoří veřejné prostředky. Zvláště pečlivě by její realizace měla být zvážena u starších pacientů a u pacientů s polypragmazií. U všech léčiv, která mají úzké terapeutické okno, by mělo být ke generické substituci přistoupeno až po konzultaci s lékařem.

Alergie 2/2014

Alergie 2014 LITERATURA 1. DiMasi JA et al. The price of innovation: new estimates of drug development costs. Journal of Health Economics 2003; 22: 151-185. 2. Adams ChP et al. Spending on new drug development. Health Economics 2010; 19: 130-141. 3. http://www.forbes.com/sites/matthewherper/2012/02/10/thetruly-staggering-cost-of-inventing-new-drugs/ 4. Wilner AN. Therapeutic equivalency of generic antiepileptic drugs: results of a survey. Epilepsy Behavior 2004; 5: 995-998. 5. Crawford P et al. Are there potential problems with generic substitution of antiepileptic drugs?: A review of issues. Seizure 2006; 15: 165-176. 6. Sander JW et al. Generic substitution of antiepileptic drugs. Exp Rev Neurother 2010; 10: 1887-1898. 7. Hennessey JV et al. Adverse event reporting in patients treated with levothyroxine: results of the pharmacovigilance task force survey of the american thyroid association, american asso-

Alergie 2/2014

ciation of clinical endocrinologists, and the endocrine society. Endocr Pract 2010; 16: 357-370. 8. Carswell JM et al. Generic and Branded Levothyroxine Preparations Are Not Bioequivalent in Children with Congenital Hypothyroidism. Clin Thyroidol 2013; 25: 31-32. 9. http://sundhedsstyrelsen.dk/en/medicines/regulation/licensing-of-medicines/marketing-authorisation/application-for-marketing-authorisation/bioequivalence-and-labelling-of-medicines-with-regard-to-generic-substitution.

PharmDr. Josef Suchopár Infopharm, a.s. Hvožďanská 2053/3 148 01 Praha 4-Roztyly e-mail: [email protected]

85