Onderzoek naar de relaties tussen verschillende residuele klachten bij hypothyreoïdie
Universiteit van Amsterdam Werkstukverslag Klinische Neuropsychologie Vakgroep Psychonomie Famke Stegenga Collegekaart: 9917845 Supervisor: prof. dr. Ben Schmand
Onderzoek naar de relaties tussen verschillende residuele klachten bij hypothyreoïdie
Abstract De schildklier van mensen met een auto-immuun hypothyreoïdie, ofwel een vertraagde schildklierfunctie, produceert onvoldoende schildklierhormonen. Patiënten die goed zijn ingesteld op de medicatie, de toediening van het schildklierhormoon T4 in pilvorm, kunnen alsnog verschillende klachten over welbevinden en cognitief functioneren houden. In dit onderzoek zijn de causale relaties onderzocht tussen bloedwaarden (T3, vrije T4, en TSH), welbevinden, en cognitief functioneren bij 141 proefpersonen met een auto-immuun hypothyreoïdie. Om deze relaties te onderzoeken zijn structurele vergelijkingsmodellen gepast met behulp van het LISREL programma. Uit de resultaten kwam naar voren dat de cognitieve prestatie verklaard kan worden door zowel de bloedwaarde van vrije T4, als de mate van depressiviteit. Daarnaast bleek vermoeidheid de mate van depressiviteit te voorspellen. De voorlichting aan mensen met deze stoornis is van groot belang, aangezien het ‘goed’ ingesteld zijn op de medicatie niet per definitie betekent dat er geen klachten meer zullen zijn.
Inleiding De normale schildklier produceert twee hormonen: thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3). De dagelijkse productie van T4 is ongeveer 100µg, die van T3 is 30µg. Ongeveer 20% van die 30µg T3 wordt door de schildklier zelf aangemaakt, de overige 80% wordt buiten de schildklier gerealiseerd door de omzetting van T4 naar T3 (Bunevicius, Kazanavicius, Zalinkevicius, & Prange, 1999). Het hormoon T3 is, in tegenstelling tot T4, een biologisch actief hormoon. Dit betekent dat het zich kan binden aan de schildklier hormoonreceptor, T4 kan dat niet. De schildklier van mensen met een auto-immuun hypothyreoïdie, ofwel vertraagde schildklierwerking, produceert onvoldoende schildklierhormonen. Autoimmuun hypothyreoïdie wordt veroorzaakt door reacties van het afweersysteem tegen componenten van de schildklier (Wiersinga & Krenning, 1998). Auto-immuun hypothyreoïdie wordt behandeld door de toediening, in pilvorm, van het schildklierhormoon T4. Men veronderstelt dat de toediening van enkel T4 voldoende is om de tekorten van zowel T4 als T3 aan te vullen, aangezien T4 in het lichaam omgezet kan worden in T3. Het vaststellen van auto-immuun hypothyreoïdie gebeurt door het meten van TSH (Thyroid Stimulating Hormone) concentraties in het bloed. Dit schildklierstimulerend hormoon geeft een indicatie van de werking van de schildklier. Een hoge concentratie TSH geeft aan dat er te weinig schildklierhormonen aanwezig zijn. Bij mensen met een auto-immuun hypothyreoïdie worden zeer hoge concentraties TSH aangetroffen. Wanneer de T4 medicatie is gestart worden nog steeds geregeld TSH concentraties gemeten, nu om te bepalen of de patiënt goed is ingesteld op de medicatie. 2
Mensen met een auto-immuun hypothyreoïdie, die goed zijn ingesteld op hun medicatie, kunnen alsnog verschillende klachten blijven houden. Veelvoorkomende klachten zijn vermoeidheid, koude intolerantie, gelaatsoedeem, droge huid, gewichtstoename en een lage, hese stem (Tallis, 1993). Tevens kunnen cognitieve klachten voorkomen. In eerder onderzoek zijn op het gebied van cognitie problemen geconstateerd in geheugen, psychomotorische snelheid, en visuoperceptuele en constructionele vaardigheden (Dugbarty, 1998). Tenslotte zijn ook depressieve symptomen een veelvoorkomend symptoom bij hypothyreoïdie (Kotchen, Rack, & Makela, 2000). In dit onderzoek zijn gegevens verzameld van 141 mensen met een autoimmuun hypothyreoïdie, die goed ingesteld waren op hun T4 medicatie. Het doel van dit onderzoek is het verduidelijken van de causale relaties tussen de verschillende klachten. Hiertoe worden structurele vergelijkingsmodellen gepast met het programma LISREL (ref: Joreskog en Sorbom, 2006*). Met het passen van structurele vergelijkingsmodellen wordt onderzocht, of de geobserveerde lineaire relaties tussen variabelen consistent zijn met lineaire relaties die worden verwacht op grond van theorie of hypothese. Hierbij kan men verwachte relaties specificeren zowel op het niveau van de geobserveerde variabelen als op het niveau van latente variabelen. Een latente variabele is een niet direct te meten variabele, die middels één of meerdere geobserveerde variabelen wordt gemeten. Zo kunnen de scores op neuropsychologische taken dienen als indicatoren van de latente variabele “cognitief functioneren”. De in dit onderzoek verzamelde gegevens zijn onder te verdelen in vier categorieën: bloedwaarden (T3, vrije T4, en TSH), vermoeidheid, depressiviteit en cognitie. In LISREL zijn deze vier categorieën gebruikt als vier latente variabelen. Er zal onderzocht worden of klachten met betrekking tot depressiviteit, vermoeidheid, en cognitie verklaard kunnen worden door de bloedwaarden. Men zou namelijk verwachten dat de bloedwaarden een voorspellende waarde hebben ten aanzien van de drie andere variabelen. Aangezien de proefpersonen in dit onderzoek allen goed ingesteld waren op hun medicatie, valt te bezien of dit aangetoond kan worden. Hun bloedwaarden weerspiegelen mogelijk niet de ernst van de functiestoornis. Daarnaast zal onderzocht worden of de cognitieve klachten secundair zijn aan de depressieve klachten en/of vermoeidheid. De verwachting is dat depressieve klachten en vermoeidheid een verminderde cognitieve prestatie kunnen veroorzaken. Tenslotte zal ook onderzocht worden of vermoeidheid depressieve klachten kan voorspellen. Naar verwachting zal de mate van vermoeidheid de depressieve klachten gedeeltelijk kunnen verklaren.
Methode Proefpersonen Proefpersonen werden geworven via huisartsenpraktijken in Amsterdam en Almere. Patiënten die een aantekening van hypothyreoïdie in hun dossier hadden werden benaderd door middel van een brief, waarin uitleg gegeven werd over het onderzoek en waarin om hun toestemming werd gevraagd om telefonisch contact met hen op te nemen. Vervolgens vond er een telefonische screening plaats. Als daaruit bleek dat de patiënt kon ‘doorstromen’ werd hij of zij uitgenodigd voor een eerste bezoek, waarin onder andere de serum TSH concentratie werd gemeten. Wanneer 3
hieruit bleek dat de patiënt goed ingesteld was op de huidige T4 medicatie kon hij of zij verder deelnemen aan het onderzoek. Het aantal proefpersonen in dit onderzoek is 141. Hun leeftijd ligt tussen de 18 en de 70 jaar. Zij hadden allen een gedocumenteerde auto-immuun hypothyreoïdie en waren gedurende ten minste 6 maanden bezig met substitutie therapie middels thyroxine (T4). Wat betreft de serum TSH concentratie van de patiënten waren inclusiecriteria gesteld. De concentratie bevond zich in de range van 0.11 tot 4.0 mU/L. Dit onderzoek vond plaats tussen oktober 2001 en december 2003 in het Academisch Medisch Centrum van Amsterdam. Voor meer details zie Appelhof et al. (2005). Materialen Tijdens de neuropsychologische testsessie zijn de volgende tests in de opgeschreven volgorde afgenomen: de Verbale Leer en Geheugen Test (VLGT), de Paced Auditory Serial Addition Task (PASAT), de Rivermead Paragraph Test, de Geheugen Vergelijkings Test (GVT), WAIS-III Symbool Substitutie en Cijferreeksen (vooruit en achteruit), en de Amsterdamse Korte Termijn Geheugen Test (AKTG). De gebruikte welzijnsschalen zijn: de verkorte Profile Of Mood States (POMS), de Symptom Check List (SCL-90), de Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20), en de RAND-36 Health Survey. Deze vragenlijsten werden thuis door de proefpersonen ingevuld, en vóór het neuropsychologisch onderzoek ingeleverd. De bloedwaarden die in dit onderzoek gebruikt worden zijn: serum TSH, vrije T4, en serum T3. Neuropsychologische tests De VLGT beoogt verbale geheugenfuncties bij volwassenen te meten (Mulder, Dekker, & Dekker, 1996). De theorie die eraan ten grondslag ligt is dat bij het verwerken van informatie onderscheid gemaakt kan worden tussen opeenvolgende fasen in het leren, namelijk het registreren, het opslaan, en het weer oproepen van informatie. Met deze test kan worden nagegaan in welk van deze fasen stoornissen optreden. Bij deze test krijgt de proefpersoon via een cassette een boodschappenlijst van 16 artikelen te horen. De artikelen zijn onder te verdelen in vier semantische categorieën. De boodschappenlijst wordt in totaal vijf keer aangeboden, en alle keren wordt de korte termijn vrije recall getoetst. Na 20 minuten, in dit geval na het afnemen van de volgende test, de PASAT, wordt de lange termijn vrije en cued recall getest. De uitkomsten van deze test worden weergegeven in 16 voor de leeftijd gecorrigeerde indices, die met aspecten uit de fasen van het leerproces overeenkomen. In dit onderzoek is gebruik gemaakt van de index “Prestatieniveau op lijst A”. De PASAT is gericht op het vermogen de aandacht te verdelen. De test meet de snelheid van de informatieverwerking en is gevoelig gebleken voor lichte aandachtsstoornissen (van Zomeren & Brouwer, 1994). De proefpersoon krijgt op een bandrecorder getallen van 1 tot en met 6 te horen en moet steeds de getallen optellen. Namelijk het eerste getal bij het tweede, het tweede getal bij het derde, enzovoorts. Het tweede cijfer van elke optelling wordt dus bij de volgende optelling het eerste cijfer. Dat betekent dat men het tweede cijfer in gedachten moet houden terwijl men de uitkomst van een optelling noemt. Proefpersonen krijgen vijf series van ieder 60 sommen aangeboden. Iedere serie heeft een sneller aanbiedingstempo dan de vorige. Het totaal aantal goed opgenoemde sommen is gebruikt als variabele in dit onderzoek. 4
De Rivermead Paragraph Test meet het vermogen om logische informatie te onthouden (Wilson, Cockburn, & Baddeley, 1995). De proefpersoon moet twee verhaaltjes van ieder ongeveer zes regels zo nauwkeurig mogelijk navertellen. De verhalen, gepresenteerd in de vorm van een krantenbericht, worden voorgelezen door de onderzoeker. Direct na het voorlezen, en 20 minuten daarna, wordt de proefpersoon gevraagd het verhaal zo nauwkeurig mogelijk na te vertellen. Er zijn vier verschillende verhalen, waarvan iedere proefpersoon er twee te horen krijgt. Elk verhaal is opgedeeld in 21 betekenisvolle onderdelen, en het aantal goed gereproduceerde onderdelen wordt gescoord. De maximale score per verhaal is dan ook 21. Deze score wordt gesommeerd over de twee berichten en omgezet in een voor leeftijd en opleidingsniveau gecorrigeerde T-score, en die is voor dit onderzoek gebruikt. De GVT is een informatieverwerkingstest waarbij met name aspecten van het geheugenzoekproces worden onderzocht (Brand & Jolles, 1987). De proefpersoon krijgt een A-4 te zien met daarop een targetsymbool. Vervolgens moet de proefpersoon op een papier met een matrix van 60 symbolen (letters) het target symbool doorstrepen. De test bestaat uit een voorbeeldtaak (waar het % symbool de target is) en 4 subtaken met een toenemend aantal te onthouden targetsymbolen (1, 2, 3, en 4 letters). De benodigde tijd om deze opdracht uit te voeren, en de aantallen omissies en fouten worden gescoord. De benodigde tijd voor de vier subtaken bij elkaar opgeteld is hier gebruikt als variabele. Door middel van de subtest Symbool Substitutie van de WAIS-III kan de psychomotorische en informatieverwerkingssnelheid onderzocht worden (Wechsler, 2000). De proefpersoon krijgt een A-4 met bovenaan een sleutel: symbolen zijn in deze sleutel gekoppeld aan cijfers. Binnen 90 seconden moet de proefpersoon proberen zoveel mogelijk cijfers onder de op het papier gedrukte symbolen in te vullen. Het aantal correct ingevulde symbolen wordt gescoord, en vervolgens wordt deze ruwe score omgezet in een voor leeftijd gecorrigeerde geschaalde score. De geschaalde score loopt van 1 tot 19, heeft een gemiddelde van 10 en een standaardafwijking van 3. Cijferrreeksen, ook een subtest van de WAIS-III, onderzoekt de aandacht en concentratie (Wechsler, 2000). De proefpersoon moet reeksen van cijfers nazeggen, en deze reeksen worden steeds langer. Cijferreeksen vooruit onderzoekt de auditieve geheugenspanne en kan gezien worden als een test die de efficiëntie van de aandacht meet. Cijferreeksen achteruit wordt beschouwd als een maat voor het werkgeheugen, waarbij informatie zowel opgeslagen als bewerkt dient te worden. De proefpersoon moet bij dit onderdeel namelijk de aangeboden cijfers achterstevoren opnoemen. Het totaal aantal goed gereproduceerde reeksen van beide condities wordt bij elkaar opgeteld en omgezet in een geschaalde score. Met de AKTG (Schmand, de Sterke, & Lindeboom, 1998) kan worden nagegaan of er een tendens tot onderpresteren is bij patiënten die zeggen geheugen- of concentratieklachten te hebben, maar waarbij het mogelijk is dat zij deze klachten simuleren of overdrijven. Proefpersonen krijgen korte tijd vijf woorden te zien, die ze moeten proberen te onthouden. Vervolgens worden zij afgeleid met een rekensom, waarna ze weer vijf woorden te zien krijgen. Drie van die woorden stonden bij de eerste vijf getoonde woorden die onthouden moesten worden. De proefpersoon moet aangeven welke woorden dat zijn. De test bestaat uit dertig van deze opgaven. Het totaal aantal correct herkende woorden is de eindscore. Personen die zich normaal inspannen maken slechts weinig fouten op deze test. 5
Vragenlijsten De verkorte POMS (van der Ark, Marburger, Mellenbergh, Vorst, & Wald, 1995) bestaat uit vijf schalen die de stemmingen depressief, boos, moe, krachtig en gespannen meten. De proefpersoon moet op 32 adjectieven reageren met behulp van een vijfpuntsschaal, lopend van 0 (absoluut niet) tot 4 (heel erg). Voorbeelden van de adjectieven zijn droevig, vermoeid, neerslachtig en doodop. De proefpersoon geeft aan in welke mate het aangeduide adjectief op hem of haar van toepassing is. Per schaal wordt een totaalscore berekend. In dit onderzoek is gebruik gemaakt van de schalen depressie en moeheid. De SCL-90 (Arrindell & Ettema, 1986) is een multidimensionele klachtenlijst gebaseerd op de zelfbeoordeling van de onderzochte. De vragenlijst verschaft een schatting van de ervaren pathologie over een achttal dimensies. In dit onderzoek is gebruik gemaakt van de schaal depressie. De lijst bestaat uit 90 omschrijvingen van lichamelijke en psychische klachten. De proefpersoon dient aan te geven in welke mate hij/zij daar de afgelopen week last van heeft gehad. Het antwoord wordt gegeven op een vijfpuntsschaal lopend van 1 (helemaal niet) tot 5 (heel erg). Twee items die bij de schaal depressie horen zijn: “Het gevoel in de put te zitten” en “Te veel over de dingen piekeren”. De MFI-20 bestaat uit 20 uitspraken die betrekking hebben op verschillende aspecten van vermoeidheid (Smets, Garssen, & Bonke, 1995). De 20 items zijn verdeeld in vijf schalen, waarvan in dit onderzoek de schalen algemene, lichamelijke, en mentale vermoeidheid gebruikt worden. De antwoorden worden gegeven op een vijfpuntsschaal die loopt van volledige instemming met de uitspraak (ja, dat klopt) tot volledige ontkenning (nee, dat klopt niet). Voorbeelden van items zijn: “Ik voel me fit” en “Lichamelijk voel ik me tot weinig in staat”. Van de RAND-36 Health Survey (van der Zee & Sanderman, 1993) Wordt in dit onderzoek één van de acht subschalen gebruikt, namelijk de schaal vitaliteit. Deze subschaal bestaat uit vier items, een voorbeeld van een item is “Voelde u zich levenslustig?”. De proefpersoon geeft op een zespuntsschaal, lopend van voortdurend tot nooit, aan hoe vaak hij of zij zich in de afgelopen vier weken voelde. Door de vier itemscores bij elkaar op te tellen ontstaat een ruwe schaalscore, welke vervolgens getransformeerd wordt naar een 100-puntsschaal. Bloedmetingen De bloedwaarden werden ’s ochtends, voordat de T4 medicatie was ingenomen, verzameld. Serum TSH en vrije T4 werden gemeten door middel van de methode immunofluorescentie. Serum T3 werd gemeten door middel van een RIA (radio immunoassay) methode. Hierbij wordt de hoeveelheid van een antistof bepaald door gebruik te maken van een radioactief reagens. Procedure Patiënten die na de telefonische screening geschikt leken om mee te doen aan het onderzoek, werden uitgenodigd voor een bezoek aan de artsonderzoeker. Tijdens dit bezoek werden de inclusie en exclusie criteria nagegaan. Er werd bloed afgenomen om de serum TSH concentratie te meten, en aan de hand hiervan te bepalen of de patiënt goed ingesteld was op zijn medicatie. Tevens werd een gestructureerd klinisch interview (SCID) afgenomen om te onderzoeken of er een depressieve episode 6
aanwezig was. Daarnaast vond er een lichamelijk onderzoek plaats naar lengte, gewicht, en bloeddruk, en werd er een elektrocardiogram gemaakt. De patiënt werd gevraagd een informed consent formulier in te vullen. Proefpersonen die na dit onderzoek inderdaad geschikt bleken om mee te doen aan het onderzoek, kregen de vragenlijsten mee naar huis. Hun werd gevraagd deze in te vullen op de dag voordat het neuropsychologisch onderzoek zou plaatsvinden. De neuropsychologische testsessie, die normaliter een week na de screening plaatsvond, duurde ongeveer anderhalf uur. Aan het begin van de sessie werden de vragenlijsten ingenomen. Er werd aan de proefpersoon verteld dat de sessie bedoeld was om hun geheugen en concentratie te meten, en dat er moeilijke en makkelijke testen bij zaten. Ook kreeg de proefpersoon de gelegenheid eventuele vragen te stellen. Hierna begon de sessie en werden de taken, zoals hierboven beschreven, afgenomen. Structureel vergelijkingsmodel en statistische toetsing In het model zoals dat in LISREL onderzocht zal worden, zijn vier latente variabelen opgenomen: bloedwaarden, vermoeidheid, depressiviteit, en cognitie. Bloedwaarden worden gedefinieerd door de indicatoren TSH, T3, en FT4. Vermoeidheid wordt gedefinieerd door de indicatoren: POMS moe, RAND vitaliteit, MVI algemene, mentale, en lichamelijke vermoeidheid. Depressiviteit wordt gedefinieerd door de indicatoren POMS depressie en SCL-90 depressie. Cognitie, tenslotte, wordt gedefinieerd door: VLGT (prestatieniveau op lijst A), Rivermead Story Recall (T-score onthouden), GVT (totaal benodigde tijd), Cijferreeksen (geschaalde score), Symbool Substitutie (geschaalde score), en PASAT (totaal aantal goed). Het model omvat verschillende lineaire regressies tussen deze latente variabelen. Ten eerste worden lineaire regressies voorspeld van cognitie, depressiviteit, en vermoeidheid op de bloedwaarden. Daarnaast werd cognitie geregresseerd op depressiviteit en op vermoeidheid. Tenslotte werd depressiviteit geregresseerd op vermoeidheid. Bij het bepalen van de passing van het structurele vergelijkingsmodel is gebruik gemaakt van Schermelleh-Engel, Moosbrugger, en Müller (2003). Figuur 1 toont het paddiagram van het structurele vergelijkingsmodel.
7
Figuur 1 Paddiagram van het structurele vergelijkingsmodel.
TSH
T3
FT4
POMS Moe
RAND Vitaal
MVI Alg.V.
MVI Ment.V.
MVI Lich.V.
Bloedwaarden
Depressiviteit
Vermoeidheid
Cognitie
POMS Depr.
SCL-90 Depr.
VLGT
RBMT Stories
GVT
WAIS CR
WAIS SS
PASAT
Resultaten In totaal participeerden er 141 proefpersonen aan dit onderzoek. Enkele karakteristieken van de proefpersonen worden getoond in Tabel 1. Bij het coderen van het opleidingsniveau is gebruik gemaakt van Heslinga, van de Burg, en Saan (1983).
Tabel 1 Kenmerken proefpersonen (n=141). Vrouw (n, %) Leeftijd (gemiddelde ± s.d.) Opleidingsniveau (n, %) 1 minder dan 6 klassen LO 2 6 klassen LO 3 meer dan 6 klassen LO 4 afgeronde opleiding minder dan MAVO 5 afgeronde opleiding MAVO-4, MTS, MEAO 6 afgeronde opleiding HAVO, VWO, HBO 7 afgeronde opleiding universiteit
122 (86.5%) 47.8 ± 9.8 1 (.7%) 5 (3.5%) 9 (6.4%) 19 (13.5%) 62 (44%) 36 (25.5%) 9 (6.4%)
Bij tien proefpersonen, allen vrouw, werd aan de hand van het gestructureerd klinisch interview de aanwezigheid van een depressieve episode vastgesteld. Tabel 2 toont de gemiddelde scores en standaarddeviaties van de proefpersonen op de 8
variabelen zoals gebruikt in dit onderzoek. Bijlage 1 toont een correlatiematrix van de in het onderzoek gebruikte variabelen. Op de AKTG was de gemiddelde score van de proefpersonen 87.41 (sd=3.50, n=137). In de handleiding van de test wordt aangeraden een afkappunt van 84/85 te gebruiken. Bij een proefpersoon die een score van 84 of lager behaald is dus waarschijnlijk sprake van onderprestatie. In dit onderzoek kon bij 15 proefpersonen (10.9%) een tendens tot onderpresteren aangetoond worden. Van deze proefpersonen is het dus de vraag of zij zich volledig ingezet hebben. Toch bleek uit de LISREL analyse, waarbij deze proefpersonen uit de data verwijderd waren, dat dit geen invloed had op de hieronder beschreven resultaten.
Tabel 2 Scores op neuropsychologische testen en vragenlijsten. Op de vragenlijsten impliceren hoge scores een lager niveau van welbevinden, behalve bij de Rand-36. n gem. (s.d.) norm (s.d.) VLGT prestatieniveau op lijst A PASAT totaal aantal goed RBMT (story recall) T-score herinnering GVT tijd in seconden Symbool Substitutie geschaalde score Cijferreeksen geschaalde score AKTG totaalscore POMS depressie moe SCL-90 depressie MFI-20 algemene vermoeidheid lichamelijke vermoeidheid mentale vermoeidheid Rand-36 vitaliteit
141
-1.1 (2.2)
0 (2)
134
146.5 (45.5)
171 (32.7)
138
41.9 (11.5)
50 (10)
139
185.5 (42.4)
184 (44.6)
140
9.9 (3.8)
10 (3)
140
10.1 (3.0)
10 (3)
137
87.4 (3.5)
138 139
5.5 (6.7) 10.3 (6.8)
6.7 (6.7) 7.8 (6.1)
129
29.3 (11.4)
23.8 (8.6)
140 140 139
15.1 (4.3) 13 (4.1) 12.7 (4.8)
9.9 (5.2) 8.8 (4.9) 8.3 (4.8)
140
43.2 (21.0)
67.4 (19.9)
Bij het bestuderen van de covariantiematrix die in LISREL gebruikt zou worden, bleek dat de drie bloedwaarden tegen de verwachting in niet één factor vormden. De correlaties tussen deze drie variabelen waren allen negatief. Dit zou veroorzaakt kunnen zijn doordat de TSH concentratie van de proefpersonen binnen 9
een vastgesteld bereik moest vallen om te kunnen participeren aan dit onderzoek. De homogeniteit van de TSH waarden kan de correlaties met de andere twee bloedwaarden onderdrukken. Tevens kunnen bij zo’n vorm van selectie de tekens van correlaties veranderen. De drie bloedwaarden zijn vervolgens alledrie als aparte factoren, oftewel latente variabelen, gebruikt in de analyse. De bloedwaarden zijn elk apart opgevoerd als geobserveerde voorspellers van de latente variabelen vermoeidheid, depressiviteit, en cognitie. Figuur 2 toont het paddiagram van het aangepaste structurele vergelijkingsmodel. De belangrijkste waarden staan tevens in het diagram vermeld. Figuur 2 Paddiagram van het structurele vergelijkingsmodel met enkele belangrijke waarden. In dit diagram worden alleen de significante regressies getoond. 0.00 0.00
0.00 0.00
0.00
0.35 0.35
0.21 0.21
TSH
T3
FT4
POMS Moe
Rand Vitaal
1.00
1.00
TSH
T3
1.00
1.00
0.22
0.79
MVI MVI MVI Alg. V. Ment. V. Lich. V. -1.11
0.99
0.57
Vermoeidheid
FT4
0.42
0.88
0.62
0.13
0.61
0.23
1.00
0.24
-0.25
Depressiviteit
Cognitie 1.49
1.00
0.90
-0.85
1.13
1.27
1.42
POMS Depr.
SCL-90 Depr.
VLGT
RBMT Stories
GVT
WAIS CR
WAIS SS
PASAT
0.34
-0.12
0.72
0.77
0.80
0.65
0.56
0.44
De χ² waarde van het model bedroeg 145.670 (df=92, p < .001). Afgaande op de p-waarde zou geconcludeerd kunnen worden dat het model niet goed past bij de data. In vergelijking met het aantal vrijheidsgraden kan echter gesproken worden van een goede passing (0 ≤ χ² ≤ 2df). Ook de waarde χ²/df (1.583) duidt op een goede passing (0 ≤ χ²/df ≤ 2) (Schermelleh-Engel, Moosbrugger, & Müller, 2003). De RMSEA (Root Mean Square Error of Approximation) toetst een nulhypothese van ‘close fit’. De RMSEA van het model bedroeg .058 (90% betrouwbaarheidsinterval: .035 - .078), een waarde die overeenkomt met een acceptabele fit. De SRMR, Standardized Root Mean Square Residual, is een maat gebaseerd op de ‘fitted residuals’ en een weergave van slechte passing. De SRMR van dit model (.064) is ook acceptabel te noemen. De NNFI (Nonnormed Fit Index) bedroeg .943, en valt net buiten de grenzen van een acceptabele waarde. Bij de NNFI wordt het model dat getoetst is vergeleken met een baseline model, en zo kan nagegaan worden of het getoetste model beter bij de data past dan dat baseline model. Bij de Comparative Fit Index (CFI) vindt dezelfde vergelijking plaats. De CFI (.956) duidt weer op een acceptabele passing van het model. 10
Wanneer er specifiek naar de relaties tussen de verschillende factoren gekeken wordt, blijkt dat cognitie voorspeld wordt door zowel vrije T4, als door depressie. De t-waarden van de regressiecoëfficienten waren respectievelijk 2.257 en -2.406. Wanneer de absolute waarde van een t-waarde groter is dan twee, is deze significant. In totaal werd 11.2% van de variantie in cognitie verklaard. Daarnaast bleek dat depressiviteit voorspeld wordt door vermoeidheid (T-waarde: 6.619). Hier was sprake van 51% verklaarde variantie. De overige regressies waren niet significant. Toch was het niet helemaal zeker dat de bloedwaarde T3 niet belangrijk was. Om dit te onderzoeken is een tweede model onderzocht. Het verschil tussen het oorspronkelijke model en dit tweede model was, dat de regressie van vermoeidheid, depressiviteit, en cognitie op T3 als parameter verwijderd waren. De χ² waarde van het tweede model bedroeg 149.262 (df=95, p < .001). In vergelijking met het aantal vrijheidsgraden zou van dit model gezegd kunnen worden dat het op een acceptabele manier past bij de data. De overige indices van het model waren als volgt: RMSEA=.057, SRMR=.067, NNFI=.955, en CFI=.964. Om te onderzoeken welk van de twee modellen beter bij de data past, is de nulhypothese van gelijke passing onderzocht met behulp van een χ² verschiltoets. Het χ² verschil bedroeg 120.709 (χ² model 1 = 269.971; χ² model 2 = 149.262), en het verschil in vrijheidsgraden was 3 (95-92). Aangezien dit verschil significant is, gaat de nulhypothese van gelijke passing niet op (Schermelleh et al. 2003). Dit betekent dat het eerste model aangehouden moet worden.
Discussie Het doel van dit onderzoek was het verduidelijken van de causale relaties tussen klachten die dikwijls bestaan bij mensen met een hypothyreoïdie, die goed zijn ingesteld op hun medicatie. Uit de analyse is naar voren gekomen, dat het model dat onderzocht is past bij de geobserveerde gegevens. Meer specifiek gezien kan geconcludeerd worden, dat de cognitieve prestatie verklaard kan worden door zowel vrije T4 als door de mate van depressiviteit, maar niet door de mate van vermoeidheid. Depressiviteit wordt wel voorspeld door de mate van vermoeidheid. De bloedwaarden T3 en TSH bleken in dit onderzoek geen voorspellende waarde te hebben. De combinatie van cognitieve klachten, vermoeidheid, en depressieve klachten komt bij vele ziektebeelden voor. Bijvoorbeeld bij hersenziekten, maar ook bij andere systeemziekten dan hypothyreoïdie. Op basis van dit onderzoek kunnen conclusies getrokken worden over deze combinatie van klachten. Uit het onderzoek komt naar voren dat, bij patiënten met deze combinatie van klachten, de aanwezigheid van een sombere stemming kan leiden tot een verminderd cognitief functioneren. Er bestaat een grote hoeveelheid onderzoek waaruit blijkt dat een depressieve stemming een achteruitgang in cognitief functioneren tot gevolg kan hebben. Elliott (1998) concludeert in haar overzichtsartikel dat het verminderd functioneren bij een depressieve stemming aangetoond is in verschillende cognitieve domeinen. Daarnaast is aangetoond dat depressieve klachten veroorzaakt worden door een hoge mate van vermoeidheid. Dat er een relatie bestaat tussen vermoeidheid en depressieve klachten, is in vele onderzoeken aangetoond. Zowel Kroencke, Lynch, en Denney (2000), als Soyeur, Erdogan, Senol, en Arman (2006) vonden in hun onderzoeken een sterke positieve correlatie tussen beiden. 11
Tevens blijkt uit huidig onderzoek, dat de hoeveelheid in het lichaam aanwezige vrije T4 de cognitieve prestatie kan verklaren. Een hogere concentratie vrije T4 veroorzaakt een betere uitslag op neuropsychologische taken. Bij volwassenen is de belangrijkste functie van schildklierhormonen de regulatie van de energiehuishouding. De hormonen beïnvloeden bijvoorbeeld de stofwisselingssnelheid. De causale relatie tussen vrije T4 en cognitieve prestaties, zoals aangetoond in dit onderzoek, verdient aandacht in vervolgonderzoek. Het is echter van belang op te merken dat het verband tussen vrije T4 en cognitief functioneren zeer zwak is. De correlatie tussen beide is 0.13 (zie figuur 2). Dat impliceert dat slechts 1.6% van de variantie in cognitieve scores wordt verklaard door het gehalte aan vrije T4 in het bloed. Een tekortkoming van dit onderzoek is, dat de gebruikte neuropsychologische tests slechts enkele domeinen van cognitie hebben gemeten. Ze onderzochten met name verschillende vormen van geheugen en de concentratie. In dit onderzoek worden die tests gezien als een weerspiegeling van cognitie, terwijl cognitie meer omvat dan die twee domeinen. In vervolgonderzoek zou een meer gevarieerde samenstelling van taken gebruikt kunnen worden, waardoor tevens bijvoorbeeld visuoperceptuele en constructieve vaardigheden gemeten worden. Van deze vaardigheden word verondersteld dat zij mogelijk in negatieve zin beïnvloed worden door hypothyreoïdie (Dugbarty, 1998). Een andere tekortkoming was de homogeniteit van de bloedwaarden van de proefpersonen, en dan met name van de TSH waarden. Alle proefpersonen waren goed ingesteld op hun medicatie. Dit betekent dat hun TSH waarden binnen een vastgesteld bereik vielen. Deze afwezigheid van variatie heeft het aantonen van causale verbanden betreffende de bloedwaarden bemoeilijkt. Voor de praktijk is het van belang dat mensen met een hypothyreoïdie een goede voorlichting krijgen over de klachten die bij de stoornis optreden. Want ook wanneer zij goed zijn ingesteld op hun T4 medicatie, kunnen er verschillende klachten blijven bestaan. Wekking et al. (2005) vergeleken binnen het huidige onderzoek de scores van de proefpersonen met normgegevens. Uit dit onderzoek kwam naar voren dat de hypothyreoïdie-patiënten op enkele neuropsychologische taken significant onder de norm scoorden. Met name de aandacht en het verbaal geheugen bleken onder de maat (zie ook tabel 2). Ook het welbevinden van de 141 proefpersonen bleek lager dan in de gehele bevolking. Hieruit blijkt dat cognitief functioneren en psychologisch welbevinden niet altijd volledig hersteld worden ten opzichte van de situatie voordat de stoornis optrad, ook al geven TSH waarden aan dat iemand ‘goed’ is ingesteld op de medicatie.
Referenties Appelhof, B. C., Fliers, E., Wekking, E. M., Schene, A. H., Huyser, J., Tijssen, J. G., Endert, E., Van Weert, H. C. P. M., & Wiersinga, W. M. (2005). Combined therapy with levothyroxine and liothyronine in two ratios compared with levothyroxine monotherapie in primary hypothyroidism; a double blind, randomized controlled lineal trial. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 90, 2666-2674. Brand, A. N. & Jolles, J. (1987). Information processing in depression and anxiety. Psychological Medicine, 17, 145-153. 12
Ark, L. A. van der, Marburger, D., Mellenbergh, G. J., Vorst, H. C. M., & Wald, F. (1995). De aangepaste Profile of Mood States (aangepaste POMS): Handleiding en verantwoording. Berkhout Nijmegen B.V. Arrindell, W. A., & Ettema (1986). SCL-90. Handleiding bij een multidimensionele psychopathologie-indicator. Lisse: Swets & Zeitlinger. Bunevicius, R., Kazanavicius, G., Zalinkevicius, R., & Prange, A. J. (1999). Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism. The New England Journal of Medicine, 340, 424-429. Bunevicius, R., & Prange, A. J. (2000). Mental improvement after replacement therapy with thyroxine plus triiodothyronine: relationship to cause of hypothyroidism. International Journal of Neuropsychopharmacology, 3, 167-174. Dugbarty, A. T. (1998). Neurocognitive aspects of hypothyroidism. Arch intern med, 158, 1413-1418. Elliott, R. (1998). The neuropsychological profile in unipolar depression. Trends in Cognitive Sciences, Vol 2, No 11. Heslinga, H., Burg, W. v.d., & Saan, R. J. (1983). Het koderen van het opleidingsniveau. Intern rapport, Rijksuniversiteit Groningen. Kotchen Rack, S., & Makela, E. H. (2000). Hypothyroidism and depression: a therapeutic challenge. The Annals of Pharmacotherapy, 34, 1142-1145. Kroencke, D. C., Lynch, S. G., & Denney, D. R. (2000). Fatigue in multiple sclerosis: relationship to depression, disability, and disease pattern. Multiple Sclerosis, 6(2), 131-136. Mulder, J. L., Dekker, R., & Dekker, P. H. (1996). Verbale Leer en Geheugen Test. Handleiding. Lisse: Swets & Zeitlinger. Schermelleh-Engel, K., Moosburger, H., & Müller, H. (2003). Evaluating the fit of structural equation models: tests of significance and descriptive goodness-of-fit measures. Methods of Psychological Research Online 2003, Vol.8, No.2, pp. 23-74. Schmand, B., Sterke, S. de, & Lindeboom, J. (1998). Amsterdamse Korte Termijn Geheugen Test. Handleiding. Lisse: Swets & Zeitlinger. Smets, E. M. A., Garssen, B., & Bonke, B. (1995). Multidimensionele Vermoeidheidsindex, MVI-20. Handleiding. Amsterdam: Medische Psychologie, AMC, UvA. Soyeur, F., Erdogan, F., Senol, V., & Arman, F. (2006). The relationship between fatigue and depression, and event-related potentials in epileptics. Epilepsy and Behavior, 8(3), 581-587.
13
Tallis, F. (1993). Primary hypothyroidism: A case for vigilance in the psychological treatment of depression. British Journal of Clinical Psychology, 32, 261-270. Wechsler, D. (2000). WAIS-III. Nederlandstalige Bewerking. Wechsler Adult Intelligence Scale. Afname en scoringshandleiding (derde editie). Lisse: Swets & Zeitlinger. Wekking, E. M., Appelhof, B. C., Fliers, E., Schene, A. H., Huyser, J., Tijssen, J. G. P., & Wiersinga, W. M. (2005). Cognitive functioning and well-being in euthyroid patients on replacement therapy for primary hypothyroidism. European Journal of Endocrinology, 153, 747-753. Wiersinga, W. M., & Krenning, E. P. (Eds.) (1998). Schildklierziekten (tweede druk). Houten: Bohn Stafleu van Loghum. Wilson, B. A., Cockburn, J., & Baddeley, A. (1985). Rivermead Behavioural Memory Test. Titchfield: Tames Valley Test Co. Zee, K. I. van der & Sanderman, R. (1993). Het meten van de algemene gezondheidstoestand mat de RAND-36. Een handleiding. Groningen: Noordelijk Centrum voor Gezondheidsvraagstukken/ RUG. Zomeren, A. H. van, & Brouwer, W. H. (1994). Clinical Neuropsychology of Attention. New York: Oxford University Press.
14
Bijlage 1 Correlatiematrix van de in het onderzoek gebruikte variabelen. De variabele TSH is omgepoold in deze tabel opgenomen. TSH
TSH T3 vrije T4 POM moe RAND vit MVI alg MVI ment MVI lich POMS dep SCL depr VLGT A RBMT GVT tot CR gesch SS gesch PASAT tot AKTG tot
T3
FT4
Poms Rand
Mvi
Mvi
Mvi
Poms
Scl
Vlgt
Rbmt GVT
CR
SS
Pasat Aktg
1
,221**
,394**
-,120
,045
-,068
-,046
,007
-,132
-,089
,100
,100
,020
-,010
,021
-,009
-,036
,221**
1
-,108
-,146*
,133
-,123
-,075
-,067
-,026
-,097
,001
-,010
,061
-,007
-,044
-,042
,136
*
-,132
*
-,070
**
-,108
1
,049
-,118
,101
-,052
,085
,082
,138
,023
-,117
,119
-,120
-,146*
,049
1
-,719**
,713**
,264**
,514**
,574**
,633**
-,124
-,148*
,065
,005
-,073
,019
-,036
,045
,133
-,118
-,719**
1
-,760**
-,417**
-,670**
-,490**
-,597**
,066
,134
-,104
,017
,056
,017
-,034
-,068
-,123
,101
,713**
-,760**
1
,371**
,731**
,350**
,466**
-,050
-,076
,070
-,017
-,081
,023
,035
**
**
**
1
**
,318
**
**
**
*
,003
-,095
**
-,106
-,178*
,394
,264
-,417
,375
,401
-,335
-,196
-,284
-,150
-,046
-,075
-,052
,007
-,067
,085
,514**
-,670**
,731**
,375**
1
,330**
,463**
-,114
,005
,159*
-,034
-,068
-,041
,059
-,132
-,026
,082
,574**
-,490**
,350**
,318**
,330**
1
,873**
-,139
-,230**
,162*
-,126
-,233**
-,135
-,187*
-,089
-,097
,138
,633**
-,597**
,466**
,401**
,463**
,873**
1
-,205**
-,191*
,173*
-,158*
-,191*
-,076
-,183*
,100
,001
,023
-,124
,066
-,050
-,335**
-,114
-,139
-,205**
1
,352**
-,194*
,342**
,376**
,353**
,403**
,100
-,010
-,117
-,148*
,134
-,076
-,196*
,005
-,230**
-,191*
,352**
1
-,168*
,162*
,351**
,398**
,244**
,020
,061
,119
,065
-,104
,070
,003
,159*
,162*
,173*
-,194*
-,168*
1
-,260**
-,333**
-,374**
-,097
-,010
-,007
-,180*
,005
,017
-,017
-,095
-,034
-,126
-,158*
,342**
,162*
-,260**
1
,395**
,491**
,326**
,021
-,044
-,132
-,073
,056
-,081
-,284**
-,068
-,233**
-,191*
,376**
,351**
-,333**
,395**
1
,548**
,318**
-,009
-,042
-,150*
,019
,017
,023
-,106
-,041
-,135
-,076
,353**
,398**
-,374**
,491**
,548**
1
,285**
-,036
,136
-,070
-,036
-,034
,035
-,178*
,059
-,187*
-,183*
,403**
,244**
-,097
,326**
,318**
,285**
1
**. Correlation is significant at the 0.01 level (1-tailed). *. Correlation is significant at the 0.05 level (1-tailed).
,371
-,180
