Onderzoek en behandeling van kinderen met acute nietlymfatische leukemie. Protocol ANLL-82. INHOUDSOPGAVE: par;. 1.
Inleiding
'I
1 .1. Doel
1
1.2. Achtergrond
1
1.3. Rationale
ti
2.
Vraagstellingen
10
3.
Criteria en definities
11
3.1. Criteria voor selectie patienten
J
3.2. Criteria voor diagnose
1 'I
1
3.3. Criteria en definities ter beoordeling van de behandelingsresultaten 4.
12
Behandeling
'16
4.1. Behandelingswijze
1G
4.2. Toedieningswijze en bijwerkingen
geneesmiddelen
'19
5.
Ondersteunende therapie
:22
6.
Onderzoek
24
6.1. Onderzoek bij diagnose
24
6.2. Onderzoek tijdens inductiebehandeling en tijdens fase van aplasie in aansluiting daaraan
25
6.3. Onderzoek tijdens intensiveringsfase
26
6.4. Onderzoek tijdens onderhoudsbehandeling
26
6.5. Onderzoek na beäindiging cytostatische therapie
27
7A.
Registratie
2(3
7B.
Statistiek
281\
pag. 8.
I'alende behandeling
29
8.1. Behandeling bij falende remissie inductie
29
8.2. Behandeling bij recidief
31
8.2.1. Haematologisch
31
8.2.2. Centraal zenuwstelsel
31
8.3. Therapie volgens Capizzi (Capizzi et al 1982) 32 8.4. 1"10\; sheet t.b.v. beleid bij falende bchandelinq 34 9.
Bijlagen 9.1. Behandelingsschema
35
9.2. Richtlijnen voor bloed- en beenmergpreparaten
38
9.3. Berekening lichaamsoppervlak
39
9.4. Bepaling individueeel injectie-interval
40
9.5. Immunologisch onderzoek
43
9.6. Criteria voor het schatten van het
44
prestatievermogen 9.7. Inductiebehandeling volgens VAPA-l0
45
9.8. Inductiebehandeling volgens Capizzi
46
9.10.Brief NCI betreffende oplossing en houdbaarheid S-Azacytidine
48
9.11.
Informatie en toestemmingsformulier
9.12.
Goedkeuring Commissie
~edische
Ethiek
Academisch Ziekenhuis Leiden 9.9. 10.
Protocol modificaties
(~n
49
56
bestuursbesluit
dd. 21.6.84
47
L.i.teratuur
59
PHOTOCOL ANLL-B2 1.
INLEIDING 1 . 1.
DOEL Het doel van de behandeling van kinderen met aeute niet-lymfatische leukemie (ANLL)
is genezing.
Curatieve behandeling is gebaseerd op: - snelle en maximale tumorreductie door middel van inductie-behandeling - uitroeiing van resistente leukemische cellen door vroege intensiveringsbehandeling inaansluitinq dan de inductie-behandeling - uitroeiing van resterende leukemische cellen door middel van intensieve onderhoudsbehandeling, op zodanige wijze dat de ontwikkeling van resistente celpopulaties wordt voorkomen - beperking van bijwerkingen van de behandeling zowel op korte als op lange termijn - toediening van optimale ondersteunende tllerapie ten einde de antileukemische behandeling in de gestelde doseringen en in het gestelde ttjdsbesteJ< uit te
voeren o 1.2.
ACHTERGROND Algemeen
De behandeling van ANLL heeft lange tijd sleehts bij een gering aantal patienten tot langdurige overleving en genezing geleid (Steuber 1981). Factoren die hierbij een rol hebben gespeeld, zijn: - ANLL is een cytogenetisch te bepalen clonale woeker van abnormale haematopoietische cellen met een rij-
pingsdefect in 6&n van de differenti,ati.es"tadia van de pluripotente stamcel
(Mayer ct al 1982). Dit
110-
pI ie eert enerzijds een gro'te heterogeniteit j,n ho't ziektebeeld, anderzijds dat adequate behandeling van ANLL al tij d tot ernstige beenrne,rgaplas ie le:Ldt.
-
!.
...
- de leukomische nlyeloblasten zijrl
rela"tief ongevoelig voor
i.t~t~
cytostatica~
lymfoblasten
Intensieve,
hoog gedoseerde chemotherapie is voor uitroeiing van deze maligne cellen noodzakelijk. - effectieve cytostatica ter behandeling van ANLL werden reiatief laat gevonden. - een goedproefdiermodelwas lange tijd niet ter beschikking. In de afgelopen tien jaar is door inductiebenandeling met een combinatie van cytostatica (cytosine-arabinoside (ARA-C). anthracyclinederivaten (Rubidomycine (DNR) , Adr:lamycine (ADRIA) ) en 6-thioguanine (6TG) een aanzienlijke verhoging in het remissiepercentage (tot 85%) bereikt (Steuber 1981; Rees et al 1977; Gale et al 1977). Pogingen tot verlenging van de remissieduur en tot uiteindelijke genezing faalden evenwel meestal. Deze teleurstellende resultaten leidden er zelfs toe dat het nut van onderhoudsbehandeling ter discussie werd gesteld (Vaughan et al 1980). Frei et al (1978) schreven de falende behandeling toe aan het uitblijven van een verdere tumorreductte en de ontwikkeltng van resistente celpopulaties. Onderhoudsbehandeling met steeds dezelfde middelen leidt tot een mediane remissieduur van drie tot acht maanden, d.w.z. dat resistentie reeds na 3 á 4 maanden kan ontstaan. Op grond hiervan werd een behandelingsschema ontworpen - VAPA 10 -
(Frei et al 1978, Weinstein et al 1980) met
vroege en late intensivering van de chemotherapie en achtereenvolgende toediening van combinaties cytostatica, in vier behandelingsperioden van steeds drie maanden. Hiermee werd bij 74% van de kinderen (0 - 17 jaar) een complete remissie bereikt; bij 55% van deze kinderen duurde de eerste remissie 24 maanden of langer onafgebroken voort (Mayer et al 1982).
"
,)
Eerder warerl gunst:Lge resul'ta'ten bcschreverl van behandeling met achteree,nvo1genclc
k.uTc~n
van 3
de combinaties van 4 werkzame cytostatica: DNR,
AHA-C en Prcdniso.n
(pred, VCE I
mE~thotrexaat
I
ARA-C
(~ITX)
011
~rRAP
(G'rC,
(Cyclofof"fEunide
(prcd)) r COAP
(Cyclo), Vincristine (VCR)
vcr~.;c;hj.J Lc:n~'
prod) on POMP
elI G mcrcaptopur ine
(6~IP)
(Eees et al 1977). Deze behandelingswijze leidde tot een mediane remissieduur van 66 weken. Uit deze behandelingsresultaten bliJkt dat intensieve roterende behandeling tot verlenging van de rcmissiedunr leidt. Terecht merkten Mayer et al (1982) op dat indien hoge doses therapie nodig zijn om een remissie te bewerkstelligen, het hoogst onwaarschijnlijk is dat het aantal resterende leukemische cellen verder gereduceerd kan worden door relatief weinig myelosuppressieve onderhoudstherapie. Beenmergtransplantatie
De mogelijkheid van allogene beenmergtransplantatie (BMT) heeft eveneens de kans op genezing verhoogd: de curVe van de ziektevrije overlevingsduur van kinderen in eerste remissie getransplan'teerd, toont eon plateau bij 63'6 (Johnson 1981). Situatie in Nederland
De resultaten van behandeling bij kinderen met ANtL in Nederland in de jaren 1972-1978 kwamen OVereen met de resultaten elders in die tijd. Bij 54% werd vlot een complete remissie bereikt, bij nog eens 15% leidde langdurige inductiebehandeling pas tot complete remissie. De mediane remissieduur bedroeg B lBaanden, de mediane overlevingsduur 11 maanden (Van der Does - van den Berg et al 1978). DierexperimenteeJ onderzoek
Uit dierexperimenteel onderzoek (Colly 1980) is gebleken dat hoge doses ARA-C (200mgjkg) een recruterende en synchroniserende werking hebben op leukemlsche cellen, d.w.z.
- 4 -
dat CCI"l groter pürccntuge cellerl
J~n
llurmaal j.n pro-
liferatie zijn en vervolgens de celcyclus synchroon - I'in de pas ll - düorloopt~ Door de ARA-C·-injecti.es toe te dien(m op het momenl: dat de meeste cellerl in S-fase zijn, wordt een zeer
effectieve reductie bereikt van het aantal leukemische cellen. Een tumorload-reductie van
±
90% (= 1 decade)
werd bereikt met een interval tussen de ARA-C-injecties gelijk aan de recruteringstijd (= tijdstip van maximale accumulatie in S-fase
optreden~
na le injectie ARA-C)
(10-12 uur). Bovendien werd vastgesteld dat 2 achtereenvolgende push-.inject.ies hooggedoseerd ARA-C met een 12-uurs interval grotere tumorreductie teweegbrengen dan een zelfde hoeveelheid ARA-C gedurende 24 uur per continu infuus toegediend. Een gunstig neveneffect van de pushinjectie was tevens dat de normale haematopoietische cellen in mindere mate werden aangetast
dan de leukemische.
Bij deze dierexperimenten werd in aansluiting aan de hooggedoseerde ARA-C injecties ADR1A toegediend. Enerzijds omdat de laatste ARA-C-injectie de cellen mogelijk gerecruteerd, maar zeker gesynchroniseerd achterlaat,
(hetgeen
op zich zelf een aanzet tot tumorgroei is), anderzijdS om eventueel voor ARA-C ongevoelige leukemische cellen te doden. Hierbij werd tevens vastgesteld dat toediening van AOR1A n& ARA-C een grotere tumorreductie bewerkstelligt dan toediening van AORIA vooraf. Oe ADR1A werd met hetzelfde interval, als toegepast tussen de voorafgaande ARA-C-injecties. na de laatste ARA-C-injectie toegediend. Pilotstudy ANLL-80
Op grond van bovenstaande onderzoekingen in het diermodel werd in de periode 1980-1981 een pilotstudy verricht naar de resultaten van behandeling met o.a. hoge doses ARA-C bij kinderen met ANLL (pilot-stucly ANLL-80) . Op theoretische gronden werd, - uitgaande van een initiäle ] d UCle t· tumorload van 1.0 x 10 11,a 10 12 cellen en een ce,re van telkens 1 log na iedere pUSh-injectie hooggedoseerd 2 ARA-C ä 1000 mg/m (HOARA-C), - gepostuleerd dat 12 achtereenvolgende injecties voldoende zouden zijn voor totale tumoruitroeiing.
Het tijdsinterval tussen de injecties werd vclsLgcsLel_c] op 24 uur, als z:Ljnde
dc~
~Jeli\idclc;lc1.c
:cUi.JcncL'Ltl.::__'i("tijd
myeloid leukemischc ccl1E)n
(Cronk.:ite
al 1972). 1'ijdens de AHA-C
t08~11enj,ng
\fd,rl
19(iB,
C;c(,:(;nbc~.t"cf
cL
werd
dagelijk~;
ook
ter ui.trociing van cellen die ten gevol-
6TG toegediend ge van een sterk
afwijkendE~
regcTlcratie-tijd dan het effect
van ARA-C zouden ontsnappen. De inductiebehandeling werd besloten met 2 injeeties ADRIA, met l.etzelfde interval als de ARA-C inj ecties . De HDARA-C-' in:) ecLles ,-mrden te-vens beschouwd als
vroc-::~ge
elect.ievE~
centraal zenuwstelsel (CZS)
bchandc..1.inq van bet.
(I!CZ~-;-p:r'o:fyla:~{ell)
(U()
(2~n
Frei
1971; Early et al 1982). Patienten in complete remissie,
voor wie een I1LA-iderltieke,
MLC-negatieve donor (IsiV) beschikbaar "..;as 1 k,\\/éuuen in aan'merking voor
BMrl'~
De overige pvLienten ontvinqc:n op basis
van bovenstaande uitgangspunten geen onderhoudsbehandeling. De resultaten van deze pilotstudy bij 18 patienten waren de volgende: - Inductiebehandeling met HDARA-C, ADRIA en 6 TG leidde tot een remissie bij 14 patienten (78%). - De duur van de remissie was _. zonder toedi,(:ninq
V;:-l,tl
verdere onderhoudsbehandeling - kort: bij het merendeel der patienten (9 van 11) trad zeer snel een recidief op
(~6
maanden)
- Bij 3 patienten werd na het bereiken van de eerste remissie met succes BMT uitgevoerd. Bij deze patienten duurt de remissie onafgebroken voort (resp.
19+, 27+
en 28+ maanden; per 1-1-1983) De bijwerkingen van deze indu.cticbehandelinq
W'::l.L'cn
voor'al
- reversibele - oogafwijkingen (keratitis punetai.a, conjunctivitis). Enkele patierl'Len overleden laat in de
inductiebehandeling, of na beêindiging er van - aan bloedingen. Bij 10 kinderen met eeD recidief ANLL '!'lord door middel
van flow-eytometrisch onderzoek de delingsactiviteit van de leukemie bepaald (Smets ct al 19B3). Il.i.crbij werd gevonden dat er een grote individuele spreiding is in:
- 6 -
- De grootte van de prolifererende fractie, gemeten 015 percentage cellen in S-fase - De recruLeringstijd. Uit dit onderzoek bleek bovendien dat er een omgekeerd evenredige relatie is tussen het percentage cellen in S-fase bij diagnose en het tijdstip van maximale recrutering: leukemieän met lage S-waarden bleken een laat recruteringsmaximum te hebben en vice versa. Dit kon worden weergegeven in een "ijklijn". De recruteringsmaxima van de patienten onderling varieerden van 17 tot 38 uur na de eerste ARA-C-injectie (gem. 24 uur). Het optreden van recruteringsgolven kon worden vervolgd tot ca. 6 injecties, aan de hand van metingen bij 6 patienten. Na de 6e injectie kon dit fenomeen niet meer worden vastgesteld. 1.3.
RATIONALE Met protocol ANLL-82 wordt gestreefd naar verbetering van de behandelingsresultaten door middel van de volgende wijzigingen en uitbreidingen van de behandeling t.o.v. pilotstudy ANLL-80. - Individualisering van het interval tussen de injecties HDARA-C bij de inductiebehandeling op basis van celkinetische eigenschappen van de leukemische cellen. Hoewel het interval van 24 uur tussen de HDARA-C-injecties, zoals toegepast in de pilotstudy ANLL-80 een goed gemiddelde is gebleken, schiet het in veel gevallen tekort: bij patienten met een initieel percentage cellen in S-fase kleiner dan
6%
zijn na 24 uur nog nauwelijks
nieuwe cellen in S-fase aanwezig; bij patienten met een initieel percentage groter dan 10% is de recruteringsgolf na 24 uur grotendeels reeds gepasseerd. Ter bepaling van het interval tussen de HDARA-C-injecties wordt de tijd van hO"t recruteringsmaximum, bepaald volgens de ijklijn, verkort met 4 uur, en wel Om de volgende redenen:
I~-
ft
bij de mc::c.'3tc [J':Jticntcn
hc'!
}-;,:ln
\if:i,'VI;:_i_C
!c',i_.d \/,.\[\
ucpaaJd worden me l. ccn nduvJkc:u i ddll
(jr'
lldnrj
V':.ln
lIlLcrvd1. dj_enteCI']
Lc~
om
dflcc~~;Cl)ut·
\ic.~r}.~,t)_ct_illCJ
i..:jj'(CUI"lft'.
C('n
vermij(lcr; ddt
9cr'c-:crur:.c\('r(I(;
LH! uw
,]! ("
CC'
I.)
.! \I,l1J
U\!ï'
h\'-C Vdn
t.r:fl qcvuJqc.'
[1(','
[)d
; II
~'/urdcn
en G2-fase aan de volqenc1E: injc:cLic
~.;"<
l.i)[:C
bloot-qc'V"
steld en daarlnee aan liet ef!:ect Ofltsllappcn . • de verkorting van het interval, ziil tot gevolg flcbberl dat de volgende
HDAIV\-~CLn:i
cc tie de
leuk(,nti~sc
cel~~
llC
len tref-t wanneer deze zich in vroege S-fase bevinderl,
d.w.z., in de IneDst gcvoelj.go fasc . • verificatie van het gekozen interval dient te gcschieden d.m.v.
een 2e beenmergpunctie voor S-:Ease bepa-
ling, vlak v66r 2e HDARA-C-injcctie. Bij patienten met initieel ,,'cn zeer ho()(! (> 12'1;) of
een zeer laag
4:5) percentage cellc:n :i..n S-fi);;;C
«
d:Lc~n"t
een nauwkeuriger bepaling van het optilnalc injectieinterval verricht te worden door beenmergaspiraten op
verschillende t
i~J
den af genomen na t,:,oüd tc,n. :i.nq
vaXl
C:(0n
proefdosis HDARA-C. Bij de inductiebehandeling ls 6-thioguanirre weggelaten. aangezien dit zou kunnen interfereren met het veronderstelde interval. - Verkorting van de duur van de aplasie.
Ter verkorting van de duur van de aplasie wordt
i11
22n-
sluiting aan 12 injecties HDARA-C, i.t.t. de pilotstudy ANLL-80, sleehts 6&n maal ADRIA toegediend bj] de inductiebehandeling. -
Bij
een zeer grote tuulorlJelasting,
initieel leucoeytencjctal induct.iebehdndel,i.nq
j .•
c.
(~1 OOx~1 Cl'! /1)
c~f:fect.:Ler
CC11
j~:al! de Cjekozcn
f
b,li~jkcnf
zeer he)og
doch
Lc ].;:,o1'l·:
v('~"tn
duur Om een rClllissie te doen bereiken. In eer1 dergol,Ljk geval kan een herhaalde
illdlJcliebeh;ln~lclinSf
O]SllOg
'tC)!'
remissie leiden. -
Vroege
intensiv(~ring
aan het bereiken van
Vê1n de: bclliJndelinq j,n een C:OtnIJlct:c rcn\:i . '3;::;
ui troeiins.r van de rc:stercnde
J,r:t:,:,;Juit,:Lnç;
tc: , L_cr vC:CdC:ï e
t.umorrniJ~:;:;;d."
Uit de korte remis::',ieduur Vé'Jn (1e
nlcc:)~:;t:c
pC.li','lc:r,\'i:,cr"t
utt
de pilo'tstudy 1\NLL-80 moet VJUrdCIl qc:concllldccI.'d dr,lt.-, de tumort-eductie na
,induc L.iebchandcl :Lnq l1!.Î..ndcr
L::::; dan '1:2
dC'Ci"llk'lJ
(luq:-·;)
CII
c1ccddC'1!
h(~drd(]q
L~
"ll
::.'.chtlt,LLnq
Il.iC'l:
!llCCr
dalI
4 <1
:)
SnF211c en maximale reductie van cI8 resterende turnormassa,
alsDtede vernietiging van leukemische cellen die on-
gevoelig zijn voor de inductiemiddelen, in aansluiting aan het bereiken van de complete remissie, is noodzakehjk.
Naast herhaling vande toediening van de inductiemiddelen wordt de behandeling in deze fase uitgebreid met een combinatie van cytostatica - VP16-213/Cyclofosfamide die effectief gebleken is bij refractaire leukemie (Hurd et al 1981). Omdat het recruteringseffect van inj ecties
HD1'.RA-C
niet meer
aantoonbaar
is
in
complete remissie en goede resultaten beschreven zijn van continue AR1'.-C-infusen (Wang et al 1970; Traggis et al 1971) is gekozen voor een continue infuus gedurende 36 uur (200 mg/m 2 /24 uur), op basis van de langste in1tiêle recruteringstijd (Smets et al 1983). Het infuus wordt gevolgd door toediening van de combinatie VP-16-213/cyclofosfamideen tenslotte door 1 injectie 1'.DP.I1'.. Bij die patienten die beenmergtransplantatie zullen ondergaan, wordt de cyclofosfamide toediening achterwege gelaten, aangezien de gehanteerde doseringen tot enzyminductie zouden kunnen leiden, waardoor de hoge dosering cyclofosfamide, noodzakelijk in de voorbereidingsfase van de transplantatie, minder effectief zou worden (Connors 1980). - Voor de vervolgbehandeling van patienten in eerste complete remissie wordt één van de volgende therapiemodaliteiten toegepast: A Beenmergtransplantatie (BMT) Indien een donor beschikbaar is, dient
B~l'r
zo spoedig
mogelijk in aansluiting aan de vroege intensiveringsfase te worden uitgevoerd. B Bij patienten bij wie geen BMT verricht kan worden, wordt intensieve onderhoudsbehandeling ter uitroeiing van resterende maligne cellen en ter voorkoming van de ontwikkeling van resistente celpopulaties toegediend.
q
Hiertoe is gekozen voor de on(icrl1Uuclsbcllandelinq vü:Lgens protocol VAPl\.-·10
al
1~80),
1~)78;
(F'rei eL 1::\1
t.lé:tngezicn .nlst dc;;:.c
\·YC~.i.l·lst(~:i,".rl
bcJ."~{.:"\ndc~linq;":î\N:Lj;:::e
verre de beste resultaten zijn bereikt
De onderhoudsbehandeling is onyewijz
cL
to"l_ dus-
(Mayer et al 1982) erl
lrltcgraal
overgenomen. (Dit impliceert da'L de toedieningswijze, de dosering
en de volgorde van ARA-·C en ADlUA anders " i j n dan bij de induc"tie-bE::handeling ..
geblekE:D GrIP voor
i.~-)
liet
i~v.
cvc:nvJeL niet
tocdic~.ni.r~(J
zodat in plaats du.o.rvoor
d(~
Gi'l:P
m09clijk
bcsch:i.kr_'é'l(:lr
te krijqc_n
oraal (jeqcvc:ll 7.211 worden
(in gelijke doseri.ng).
Deze intensieve onderhoudsbehandeling bestaat uit de toediening van achtereenvolgende kuren met: • de reeds eerder toegediende inductiemiddelen: ARA-C en ADRI1\ • combinati.es cytostatica waarvan de effeetiv:Lü,tt reeds lang bekend .is: VCE, Pred., N'l'X en 6NP uit de vroegere POMP kuren
(Henderson en Samaha '1969)
en
Vi\Mf'~'
(Freireieh et al. 1964)
• een nieuw cytostaticum dat effeetiei gebleken is bij de behandeling van (5AZA)
(refractaire) ANLL: 5-AzacyLi.cline
(Karon et al 1973; Levi en I;'liernikI97G).
Een bepaalde kele maanden
combi.natiE~
(3
a
4)
cytostat.ica \!/oI'dt qcdLlrc:D_cJe
e_(\,"'"
toegepast, met een kort therapie-
vrij interval tussen de kuren, waarna wordt overgegaan op een andere combina·tie die ook weer
gE~dureIlde
orlge'veer
eenzelfde periode wordt toegediend. Uit dierexperimenteel onderzoek zouden to·t dusver geerl aanwijzingen komen voor kruisrc:::,.L:;"lent1c tussen 6.f\-H? en
MTX enerzijds en 5 A'6A, ADRl!\. cnjof l\Hk"C anderziJC!o;, - Electieve CZS-behandeling vanaf het ti]dst
V,'Hl
d 1.<.'1. 9"-
nose. Het optreden van manifeste CZS-leukemie neolnt toe bij toename van de overlevingsduur
(Necholes 1979; Choi en
Simone 1976). Bij de behandeling volgens het VAPA-10 prot:ocol was bjJ 8 van de 18 kinderen
(0 -
17 jaar) met recidief het
recidief gelokaliseerd in het CZS
(Mayer et al 1982)
l
- 10 -
HDARA-C per " push"
2 injectie toegediend (1000 mg/m )
dringt in voldoende mate
in de liquor door (H o en
Frei 1971; Drenthe - Schonk 1982) en kan als clectieve CZS-behandeling worden beschouwd (Early et al 1982). 2.
VRAAGSTELLINGEN 2.1.A Wat is het resultaat (percentage complete remissie) van inductiebehandeling met HDARA-C (1000 mg/m 2 , 12x) en ADRIA (40 mg/m
2
lx) met i ndiv idualisering van het
interval tussen ARA-C injecties op basis van celkinetisch e eigenschappen van de l eukemische celpopulatie? 2. 1 .B Kan een non-responder op deze therapie vroegtijdig wor-
~
den opgespoord door beenmergbeoordelingen na 7 HDARA-Cinjecties toegediend met een interval gebaseerd op celkinetische eigenschappen van de l e u kemische cellen? 2 . 2.
Wordt met vroege intensivering en achtereenvo lg ende toediening van combinaties cytostatica volgens protocol VAPA-l0 ee n mediane
remissieduu r van tenminste 1 jaar
bereikt? 2 . 3.
2 Is HDARA-C (1000 mg/m ) ook effectief als electieve CZS-behandeling?
2.4.
Hoe is de " toxiciteit " tijdens behandeling e n op lange termijn na beëindiging van de therapie?
I1 -
3.
CIIITERIA EN UEE'INITIES
3•1.
Pati.enten 3.1.1. Criteria voor selectie van paticntcn:
- kinderen met ANLL, bij wie de diagnose bevestigd is door het Centraal Bureau van de SNWLK (FAB-klassificatie: M1 - M6) - leeftijd 0 -
15 jaar
- geen voorafgaande behandeling met cytostatica of corticosteroiden - de behandeling dien-t plaats -te vinden in ee11
centrum
3.1.2. Patienten die niet aan de onder 3.1.1.
genoen~e
criteria voldoen, maar wel volgens dit protocol worden onderzocht en behandeld,
~lienen
te warderl
aansemeld bij het Centraal Bureau van de StIWLK. De gegevens betreffende initiêle ziektekcfllllCr"jccn, ziektebeloop en -behandelIng van deze
patit~rltE~Jl
dienen op gelijke wijze te worden geregj.sl.reerd als van de patienterl in het ()oderz()ck; de verzu-
melde gegevens van deze groep zul.len afzonderlijk worden bewerkt. 3.2.
Criteria voor diagnose De diagnose wordt gesteld op grond van mortologi.schl' en cytochemische kerlInerken van de; maliqnc cellen in
beenmerg en bloed. Typering van de leukemie geschicd't op basis van de FAB-klassificatie (Bennett et al 1976; Van Wering CD Vissers-Praalder 1979; BenneLt el. dl 1982)., (RichtliJnen voor bloed- en heenmerguitsLrijken: bij lage 2.)
-
3.3.
1 2 --
Criteria cn definities ter beoordeling van de behandelingsresultaten. J.3Ql. Resultaat inductie- erl intensiverings-
behandeling COI~lete
remissie
- normaal celr i.j k merg met <5% leukemische blasten, berekend op het totaal aantal kernhoudende cellen in het beenmerg. Het aantal leukemische blasten wordt alleen als representatief beschouwd als de M:E ratio jon het beenmerg.
±
normaal :Ls
(M: 10 ratio: 2,3: 1 . )
en tegelijkertijd het aantal lymfocyten in het beenmerg<30%
(MA-merg) (pag.: 33)
- afwezigheid van leukemische cellen in het perifere bloed - granulocyten;;;;' 0.5 . 10 9 IL. Thrombocyten
~ 75.0 . 109/L in perifeer bloed - afwezigheid van cerebromeningeale leukemie - afwezigheid van leukemische infiltraten elders in het lichaam - afwezigheid van klinische verschijnselen die toe te schrijven zijn aan de leukemie. Partiêle remissie ;;;;'5% en<25% blasten berekend op het totaal aantal kernhoudende cellen in het beenmerg. (MB-merg)
(pag.: 33)
Falende behandeling Te onderscheiden ziJn 2 vormen: 1)
?
25% blasten, berekend op het totaal aantal
kernhoudende cellen in het beenmerg. (MC-merg) (pag.: 33) 2) Persisterende aplasie.
I 3 --
Oe
falende
indclc-L.ie:;-.llc'hd.ndc' L Lnq
volyens Prcüdccr Type
1//oL'ljL
qct:_ypc;cl"d
(197U);
I: uj.,tblijven van hypc)cellular.iteil
iII
het beenmerg lj.jdens de gehele j,nductiefase Type
11:
bereiken van hypoccllulartteit in het beenmerg, maar repopulatie met blasterl binnen 4 wekel1
110
het bereiken
van
hypocellulai.r beenmerCj Type 111: patient overleeft tenminste 4 weken met hypocellnlair beenmeryen ccytopeJlie van het perifere bloed zonder aantoonbare blasten Type
IV: patient overlijdt met llypocellulair
beenmerg
zond(~r
tekenen van
IJ
.ces idua]
disease ll Type
V:
I'inadeyuate trial!!: de patient overlijdt binnen 7 dagen ria be5indiging van de inductietherapie.
Tijdstippen van beenmergpuncties, ter bepali.ng van het resultaat van de inductic-behandcliJ-lg. 1) Na toediening van de eerste 7 IIDARA-C-injecties, vlak voor de 8e injectie,
111
het kader van ho't
prospectief onderzoek naar vroege opsporing van non-responders bij deze behandeling. De uitslag van di't onderzoek heeft geen sequenties voor de vooruitgang
v~n
C(ln-
de induc-
tiebehandeling. 2) Vlak v6ór toediening van ADIZIA,
tor bC00r-
deling van het totale effect van de 12 HU-ARA-C injecties.
-- 14 -
3)
7 dagen
n~
toediening van AORIA ter beoorde-
ling van het
additieve
therapeutische effect
van dit mi.ddel.*
4) Bij herstel van de beenmerg-aplasie: Zodra uit de waarden van hel perifere bloed blijkt dat er grotendeels herstel is opgetreden (leukocyten aantal
~
9
1.5 • 10 /L; granulo-
9
cyten aantal;;" 0.5 . 10 /L; throwbocyten
~ 75.0 . 10 9 /L), dient een beenmergpunctie verricht te worden Om vast te stellen of een haematologische remissie bereikt is. 5) Bij persisterende beenmergaplasie. Uiterlijk op dag 28 na toediening van de ADRIA dient de aard van de aplasie te worden vastgesteld. Indien er minder dan 5% blasten in he-I-. beellm
de aplasie persisteert, dan zal een
been~erg
punctie moeten gescl1ieden op dag 42 na eine
Adr:~:)]ny
(Freisier 1982)
6) Bij terugkeer van blasten in het perifere bloed, na beêindiging van de inductie-behandeling ter klassificering van het falen van de therapie. 7) Het resultaat van de inductie- en intensiver ings-behandeling als geheel wordt beoordeeld op grond van de punctie voorafgaande aan de toediening
van het 1e "blok" van de onderhoudsbehandeling. 3.3.2. Resultaat onderhoudsbehandeling remissie: zie onder 3.3.1. -Complete ---------
*) Zie ook pag. 7 en 16.
'1 f;
""
.
~~~~~ ~~,v 1. c L (~~"E~~ j. ::~~2_~ : - r'~ ~:Jo
....
1["0 1J.c 1'lc['E'rl ,'. I" ' I. .)0 .. ,."." .n
-
L{)t.ddl
iJdnLill
l<,C't"f!!I(lUr.[C'III.!C\
bccnHlC'C(j
cc.1Jc'rJ
t!('J"ckcnd 0l) }ll.~ L
i.n he't
j'J(.:c.'n!1lC'rq
r:cc.Ldtcf
r:r
i.s spr(.lkr: van een rcc:"i.clj.cf
:Lt1dj.. cn (: é:; 11 of nl(~:c't:
van de volgende c,ri'tcriil posi'ti.cf is:
- .? 1 G%
lcukcm:L.::-,che bL::l:;', t:.on i.n he t: bccn,rnc:t'9
- lcukenlische bIns'ten j.n heL perifere b:Locd - cerebrOn\erl:l.ngoale lCllkculie -
Leukemisch infiltraat:: cldc,cs.
Cerebromeninqeale leukel!!i"" Onder cerebromeningeale leukemie wordt verstaafl het infiltreren van leukemisehe blasten in meninqen en cerebrum, hetqeen tot uiting komt in
neurologische verschijnselen en/of de nanwezigheid van leukemische blasten in de liguor cerebrospinalis. Testis recidief
Door patholoog-anatomisch onderzoek bewezen aanwezigheià van leu.kemisch .1..\lfiltraat. irl de
t,l.:;st:i~.).
De daartoe vereiste testisbiopsie wordt uitsluitend verrieht op klinisehe indieatie.
Duur complete remissie Als remissieduur wordt gerekend het tijdsinterval tussen het bereiken van
(~en
cornplcte :ccrni::;sie
en het optreden van een recidief. Het recitiJ.cf kan optreden in het beenmerg, als cercbromcni,ngeale leukemie of als orgaan infiltraat. Tij d s tippen beenme ~__5:'cll._,l IJ mba a ljl-':'crr.CL iy.'~
1 x per 6
~
8 weken,
en derde "blok" behandeling.
telj{cns v661' elk eerste
van een kuur tijdens onderhouds-
-
4.
1(,
-
1\1:llilliUf,:J,lNC 4.1.
I\CI\dlidcLill(J,;wiJ7.C' /It.fJ,J,-82
(IJijLi\,!c:
9.1.)
LndtlcL iebchitndl'L~:
100l) 1I1<.J/m 2 , i.l!. [Jilsh, 12x
flll/I-C
i_rlterval gebaseerd op ut2ximale recru'teringstijd. (bijlage: 9.4.) Adriamycine: 40 mg/m 2 , i.v., 1x na 12e injectie ARA-C, op intervaltijd Bij pdtienten met een initieel hoog leucocyten getal (~100x109/L)
kan deze behandeling herhaald worden,
indien bij de beenmergpunktie, genomen 7 dagen na de Adriamycine, blijkt dat er weliswaar een duidelijke, maar nog onvolledige blastenreductie bewerkstelligd is, terwijl het op grond hiervan mogelijk geacht zou kunnen worden dat met een herhaalde inductiebehandeling alsnog een remissie bereikt wordt (overleg eB). CZS-profylaxe: Hoge doses ARA-C bij inductiebehandeling zijn tevens te beschonwen als electieve AZS-behandeling. Intensiveringsbehandeling: ARA-C : 200 mg/m 2 /24 uur, contin~ infuus gedurende 36 uur,
dag 1-2 (totaal 300 IlIg/1\\2) TU - 'n6).
12 uur na het einde van het ARA-C infuus
('1'
48) wordt
gestart met: VP1G-.213: 100 lIIg/m 2 /keer, l.V. Hl 3/4 uu14X' 1x per , . lil . 2 . 24 uur { Cycl,) . 100 mg/m /keer, l . v. push 1 3 4 5 ,
_.
_
2
_
Adn,i.lmycHle: 40 mCj/m'/keer, NB
( ag
.'
LV., 1x dag 7.
lil ".iet toe te di.enen aan patiënten,
tatie zullen
,
,
Qnderl\oudsbehandeling:
Kuur
I
(Totale duur + 15 mnd.)
Ildr iamycine: 45 mg/m 2 /keer i.. v., da') 1, uur 0 (TO), aansluitend ARA-C: 200 mg/m 2 /24 uur i.v., continue
infuus gedurende 5 dagerl, dag 1 t/ul 5 (120 uur)
6
die beenmergtransplan-
ondergaQn~
(V1g5. Ive.Lnstein ct al 1980)
en
(TU - '1'120)
Kuur I: 4x cen 'block ' , 1x per 3
~
4 weken
-1/ -
;,uur
11:
Adriarnycine: JO IIllJ/Il\L/ 1("eJ uur 0
i. v"
(bq
(TO) aansluitend
5""AzacytidLnc:
-150 mq/Iil" /24
uuxL _v. ,
continue infuus gedurende .::) daqen dag 1 t/m :;
(120 uur)
Kuur 11: 4x een lblok Kuur 111:
VCR:
2 1.5 HlCJ/m,/keer
Methylprednisolon
('.1'0 1
,
1 x per
IV:
4 weken
Lv"
daCJ -I (rnax: 2mq/keE:r) R 2 (SOlu-MedrOl ): 800 mCJ/m /keer in 4
claq 1
(lO:3C5éJ,
t,A1I
5
2
7.5 mg/m /keer i.v., dag 1 t/ln 5
Kuur 111: 4x een 'blok',
Kuur
p
-- '1'120)
i.v. push, dag 1 t/m 5 2 6MP: 500 mg/m /24 UUr p.o, MTX:
I,
ARA-C:
1 x per 3 weken
2 200 Iilg/m /24 uur i.v .• continue
infuus CJedurende 5 dagen, daCJ 1 t/m 5
(120 uur) Kuur IV: Zie verder:
(Ta - T120) 4x een 'blok', 1 x per
3 ä 4 weken
bijlage 9.1: behandelinCJssehcma bijlage 9.3: tabel t.b.v. berckeninCJ lichaamsoppervlak
Bijzonderheden
- Bij patiênten in I'onderhoudsbeharldeling " gekofilon irl 1984 kan door verlate beschikbaarstcllinCJ van 5-AZA de volgorde van kuur 11 en 111 omCJedraaid zijn. - Beel1nlergtransplantatie Dij
iedere patiënt dient bij diaqnOE>c (;[e
tot beenmergtruflsplantatic overwogorl Cfl worden
n\()g(~lijkttc:id nogo~12in
(zie ook 6.1.: onderzoek bij diagnose).
bec:nnlc.:rgtransp.Li:lntat.1.c vIOr(! l u 'Ltgcvoc\cd i"n de:
te
oe l,~ j
fld(:t
J(li!11.ok van heL Acaderllisch Z:i.ekentllJi.s le l,c.Lderl, bij patlênten, bij wie de lcukeulle in cUlnpl,c'tc rCill;Lss:Lc is en ria toediening van de gewijzigde interlsiveri.11gsbehandelinCJ zonder cyclofosfamide
(zie blz.8). oozo
intcsiveringsbchandeling karl worclen gegeven j_D (ie klj.11iek waar de inductiebehandel.irlg lleeft. p:!.aatgevor1denm
-1 8 --
v 2 0 ~_~~~.~2 r- ( l c n _.2'2.S~E__~J:5:~!:J:_ i n t~~) Ei ..:.~~S.~· . ~.}:!.9: S De hun ct c 1 .i n q
De intcnsiverinysbetlilndeling dicnL zo snel nlogclijk
na het bereiken van de cOluplctc remissie gestart te worden. Zodra uit de waarden van het perifere bioed blijkt, dat herstel van de beenmerg aplasie grotendeels heeft plaatsgevonden, dient beenmerg- en liquor onderzoek te worden verricht, ter bevestiging van de complete remissie (zie pag. 14 onder punt 4.). De intensiveringsbehandeling kan vervolgens worden gestart bij: 9 10 /L 9 O.75.10 /L 9 thrombocyten aan tal ;;.. 75.0 10 /L
aan"tal ~ granulocyten aantal ~ leukocyten
2.0
.
Voorwaarden voor start onderhoudsbehandeling Indien na de intensiveringsbehandeling g6&n aplasie optreedt, dan wordt de onderhoudsbehandeling gestart 12-14 dagen na de Adriamycine, i.e. 3 weken na de start van de intensiveringsbehandeling. ~Criteria
volgens VAPA-l0 protocol:
De behandeling kan worden voortgezet 1 ~ 2 dagen na herstel van de waarden in het perifere bloed (granu9 9 locyten ~ 0.5 . 10 /L en thrombocyten ;;... 1 00 . 10 /L). Een eenmaal gestart onderdeel van een kuur wordt in principe zonder onderbreking toegediend. De dosering ARA-C in de 4 blokken van kuur I en IV wordt
telkens bij ieder volgend blok verhoogd met 50 mg/m 2 /i.v. per 24 uur, indien de voorafgaande do-
sering geen ernstige toename in de duur van de beenmergdepressie veroorzaakt. Het interval tussen de start van de "blokken" van de kuren mag hierdoor echter de 28 dagen niet overschrijden. De dosering van ARA-C in de laatste (IV) kuur dient gelijk te zijn aan de maximaal getolereerde dosis in de eerste (I) kuur. NB: Er wordt geen verlaging van de initiele closistoegepast bij toename van de duur van de aplasie.
-19
4.2.
rroedieningswij ze
E~n bijw(~:t:k:Ln9cn
qc:n(;es.tnidd_clc~n
Opmerking: Slechts de vOOr het protocol noodzakelijke en relevante informatie wordt hieronder vermeld: zie derhalve ook de bijslui.terso - Cytosine-arabinoside (ARA-Cl
(C'ytUSdY
R
1\
Alexan)
Mede ter verkrijging van een effectieve l:Lguor-spiegel dient HDAEA-C, bi.] de induct:i.ebehandeli.ng I:elkens zo. snel mogelijk intraveneus binnen 66n minuut te worden
ingespoten. Voor bepaling van het injectie-interval: zie bijlage 9.4. Cytosar
R
wordt geleverd in poedervorm in ampnllen d
500 mg, op te lossen in 10 mI NaCl 0.9%. Voor de opR lossing van deze poedervormige cytosar n~et steriel fysiologisch zout gebruikt worden, daar het bijgeleverde oplosmiddel benzyl-alcohol bevat. In de inducticfase R is aanwending van cytosar noodzakel;iJ...I<:, om binnen éÉm minuut de voorgeschreven hoeveelheid HDARA-C toe te kunnen dienen. Alexan Alexan
R
R
wordt in oplossing geleverd in ampullen van H
100 mg/5 mI en 500 mg/25 mI. Alexan"
is gezien het
grote volume ongeschikt voor push toediening HDARA-C; voor toediening per infuus
(intensivering- en onderE houdsbehandeling) kan Alexan wel worden aangewend.
Bijwerki.ngen Algemeen: misselijkheid, braken, diarree, stomatitis,
immunosuppres s ie r koor ts
1
lever functiE::s t.oo:r:~
nissen HDARA-C
keratitis, conjunctivitis~ somnoleIltie, cerebellaire dysfunctie (Lazarus et al 1981; Willemze 1982; Ritch et al 1983; Salinsky et al 1983).,
• Bij eerste verschijnselen direct behandelen met cortico.steroid-bevattende oogdruppels,
-
20 -
- Adriamyc.ine (l\D!UA)
(DOxorubi.cine)
(Adriablastina H)
Adriamycine wordt geleverd in ampullen van 5 mI (= 10 mg) . Adriamycine wordt - ter vermindering van overmatige vaatwanjirritatie langzaam en intermitterend via een rubber aanzetstuk in een snellopend infuus in 15
~
20 minuten ingespoten. (Extravasatie
veroorzaakt ernstige necrose.)
Bijwerkingen: myocardbeschadiging, stomatitis, alopecia, leverbeschadiging, nierbeschadiging, beenmergdepressie. - VP16-213
(Etoposide)
R (Vepesid )
R
wordt geleverd in een olie-achtige oplossing R van 100 mg per 5 mI. De vepesid wordt verdund in ste-
vepesid
riel NaCI 0.9%
(1 :50). Dit geeft een stabiele oplossing
gedurende 3 uur. In verband met beschreven overgevoeligheidsreakties dient eerst een kleine testdosis (5mg) gegeven te worden, waarna gedurende 15 minuten het infuus met NaCl 0,9% wordt lopende gehouden. De rest van het middel wordt vervolgells in een 1 uurs-infuus toegediend (Cave extravasatj.e) .
Bijwerkingen: misselijkheid, braken, diarree, stomatitis, alopecia, overgevoeligheidsracties, leverfunctiestoornissen, perifere neuropathie, hartritmestoornissen. - Cyclofosfamide (Cyclo)
R
(Endoxan )
Voor intraveneuze toediening wordt droog poeder opgelost in aqua bidest (100 mg/5 mI) pro injectione. Toediening als intraveneuze push-injectie. Bijwerkingen: misselijkheid, braken, beenmergdepressie, immunosuppressie, alopecia, haemorrhagische cystititis, blaasfibrose, vochtretentie, oligospermie, amenorroe, verminderde testosteronproductie.
·• 21
-
5-l\zacytid.:~~=-
•
(~il\Ï,i\)
5-AzilcytüLLnc vlürdt
(~:},mi\ZdC_y'L.-id! !l~' ')
in poeder'votlll ;;elcvcrd
ml "v.ial"). Oplossing meL
·!~.9
(1\1 iJqua
(100 llll//30
b.i.d(::~)L_
pJ-U
injectione. Deze uplossirlg l)eVilL 5 toy 5AZA ell 5 [[Ig mannitol per
Hl1.
Dit. moet
in qlucosc 5% t.Ot. een
'iJ'!ordc~n
d.LL'C:cL vC.c(\C!c
c()nc(;ntrdL.L(~
V <'.Hl
2 li\<J/ml.,
v(-~nJund
Deze
oplossing is slechts gedurellde 3 uur stabj.cl erl houdbaar en dient derllalve elke 3 uur vervangen te worden. (brief
~CI
27.12.1964 - biJlilgc 9.9.)
Bijwerkingen: misselijkheid, braken, diarree. beenmergdepressie,
leverfunctiestoornissen
(tot hepatisch coma), koorts, exantheem, stomatitis, hypotensie, neuromusculaire beschadigingen. - Vincristine (VCR)
R (OnCOVin )
Vincristine wordt geleverd in poedervorm: 1 mg/10 ml "vial". Vincristine wordt opgelost in bijgeleverd oplosmiddel diend.
(1 mg = 10 mI)
en direct intraveneus toege-
(cave extravasatie)
(maximale dosis 2 mg/keer)
Bijwerkingen: constipatie, buikkrampen, paralytische ileus, paresthesieên, sensibiliteitsverlies, areflexie, spierzwakte, neuralgiên, hersenzenuwverlammingen
stomaLi.tis,
~
en~~
cepholopathie, cünvulsies, alopecia, inappropriate ADH-syndrome. - Methyl-Prednisolon (Predn)
.
R
(801umedrol )
Prednisolon wordt als IV injectie toegediend. Bijwerkingen: gewichtstoename. spIeratrof j.e, ümnuno-' suppressie, pseudotumor cerebri, cushing syndroom, hypertensie, osteoporose, gedragsstoornissen, hyperglycaemie, spierkrampen.
-
211\ -
- 6-~lercuptopurine (6MP)
H (PUrinethOl. )
Tabletten van 50 mg. Toediening oraal, dugdosis verdeeld over 4 giften. Eventueel capsules door apotheek laten
maken. Bijwerkingen: misselijkheid, braken, stomatitis, leverfunctiestoornissen, immunosuppressie.
-
22 "-
5. ONDERSTEUNENDE THERAPIE
s~ 1•
lNFl':CTll<S:
5.2.
']' HAN S F' US IJ:: S
L:.lC
SNWLK-p:rut:ücol~
n,lnfcct:.ics bij
lc;ukcHuj.C l l
7'ransfusie van erythrocyten
Het is wenselijk het hemoglobine gehalte gedurende de behandeling niet beneden de 10g% te laten dalen
(6.25 wuol/L).
Voor correctie van een laag hemoglobinegehalte dienen (vrijwel) leucocyten-vriJe erythrocyten suspensies te worden gebruikt (CLB gefilterde erythrocyten)_ 7'ransfusies van
thrombocyten suspensie
Bij bloedingsneiging door thrombocytopenie veroorzaakt, worden thrombocyten suspensies toegediend. Indien de thrombocyten leucocyten-vrij worden bereid is in het algemeen bestraling van de suspensie niet nodig; het immunologische vermogen van de pattent vern:i.et:Lgt de contaminerende lymfocyten. In het geval van allo-irrununü,atie tegen niet-HLA-ident:Le'ke thrombocyten, kan alsnog resultaat worden bereikt met thrombocyten, afkomstig van een HLA-identieke donor, of familielid. Nooit mogen thrombocytcèn worden gebruikt van een
I
sib' , die potentiële donor i.s voor bec'muergtranliplan-
tatie, evenmtn van de ouders. Transfusie
van
granulocytcll
Bij agranulocytose en bewezen bacteriële infecties, waarbij na 2 x 24 uur adequate intraveneuze antibiotische therapie geen temperatuursdaling optreedt, verdient transfusie met granulocyten te worden overwogen. Wanneer de indicatie wordt gesteld,moet de Bloedbank in staat zijn tenminste 5 dagen achtereeh yranulocyten suspensies .te leveren; zO niet, dan hcblJcn granulocyten
suspensies geen zin.
_. 23 -
Bij .immuno-· en myelo-suppressie t.g.v. de cytostalisclw behandeling is bestraling van de granulocyten gewcnst ter voorkoming van graft-versus-host-ziekte, veroorzaakt door immunocompetente lymfocyten in de suspensie; bij pati.ënten die in aanmerking komen voor BMT is bestraling van de granulocyten-suspens ie noodzakeli·j k.
(20 Gray.)
Er zij op gewezen, dat bestraling allo-immunisatie tegen HLA-antigenen niet voorkomt. Deze allo-in®unisatie kan zeer snel optreden, doet het effect van eventuele toe te dienen thrombocyten transfusies eveneens te niet en bemoeilijkt beenmergtransplantatie. Bij patiënten met een HLA-identieke donor dienen granulocyten transfusies alleen in levens bedreigende situaties te worden toegediend. Nooit mogen granulocyten worden gebruikt van een 'sib', die potentieel donor is voor beenmergtransplantatie, evenmin van de ouders. Uiterste terughoudendheid bij de indicatiestelling tot granulocytentransfusies is gewenst: bij adequate decontaminatie, isolatie en antibiotische therapie zijn granulocytentransfusies zelden nodig.
-
6.
24
-
()IWI-:](~m:K
6.1.
Onderzoek bij diagnose 6.1.1.
Anamnese, lichamelijk onderzoek
(~l.O.
lengte,
gewicht, lichaamsoppervlak). 6.1.2.
nSE, Hb, leukocyten, differentiatie, thrombocyten, reticulocyten; Bloedgroep Rhesus.
6.1 .3.
Beenmergonderzoek t.b.v. 6.1.3.1.
cytomorfologie en cytochemie.
6.1.3.2.
celkinetisch onderzoek ter bepaling van het optimale tijdsinterval tussen ARA-C injecties (%-age cellen in S-fase)~
6.1.3.3.
cytogenetisch onderzoek.
6.1.3.4.
immunologische membraankenmerken.
6.1.4.
Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (Au-antigeen).
6.1.5.
Bloedchemie: ureum, kreatinine, urine zuur, bilirubine, totaal eiwit (albumine, globuline) SGOT, SGPT, LDH. alkalische fosfatase.
lysozym.
6.1.6.
Immuunglobulines.
6.1.7.
Stollingsonderzoek : nonnotest • geactiveerde part.i.elc tromboplast.i.ne-tij d, f ibr inogeen, f ibrine-·afbraak-· producten, antithrombine 111 (AT Lil).
6.1.8.
Bacteriologisch onderzoek: neus, mond, urine, liquor, faeces, bloed. huid.
6.1.9.
Neurologisch onderzoek: specialistisch onderzoek, fundoscopie.
evt. EEG. CT-scan.
6.1.10. ECG en echografie van het hart. 6.1.11. Röntgenonderzoek: Thorax, skelet, skeletleeftijd. 6.1.12. Echografie van de bui.k
(lever, nült, nieren,
ovaria. lymfeklieren). 6.1.13. Liquoronderzoek: celaantal, cytologie, eiwit, glucose, virus- en bacteriologisch onderzoek~· 6.1.14. HLA-typering van patienten, ouders, broertjes
en zusjes. *2ie biJlage: 9.4 9 **Dij thrombocyten tl.an·tal ~ 20 , 10 /L vooraf profylactisch thrombocyten-suspensie toedienen. LJqt~ur
V()(Jt'
'.rc 1:' zendmc'Ci .i
()11(lc'1"7.oc:,: lil'i
!1(1,_'t1'"
~-~N'i'iLK
irl
speciaal
-
25 -
6.1.15. Onderzoek naar antistoffen tegen waterpokken, mazelen en herpes
(2 mI serum aan Dr. J. Huisman,
afdeling infectieziekten GGGO, Rotterdam, tlolenlaan 131, 3055 EK
HOTTEHOAM).
Met vermelding van naam, geslacht, geboortedatum van patient, afnamedatum en herkomst (SNWLK) •
6.1.16. Urine: algemeen onderzoek; bacteriologisch onderzoek en onderzoek op cytomegalie virus. 6.2.
Onderzoek tijdens inductiebehandeling en tijdens fase van aplasie in aansluiting daaraan. 6.2.1.
BSE, Hb, leukocyten, differentiatie, thrombocyten, reticulocyten, 3x/week
6.2.2.
Beenmergonderzoek A. tijdens cytostatica toediening: - vlak vóór de tweede HOAHA-C injectie (uitsluitend voor celkinetisch onderzoek; géén cytomorfologie) - vlak vóór de achtste injectie HOARA-C (cytomorfologie) - vlak vóór toediening van AORIA (cytomorfologie) . B. in fase van aplasie: - zeven dagen na toediening van AORIA: (cytomorfologie) C. Bij herstel perifere bloedwaarden: 9 - bij: leukocyten ~ 1 .5 10 /L . 9 granulocyten) 0.5 10 /L 9 thrombocyten ~ 75 10 /L, doch uiterlijk op dag 28 na AORIA: e aspiraat voor: cytomorfologie, cytochemie, cytogenetisch onderzoek .. botbiopsie. D. [.ij lJcrsisterendc oplasic na dag 28 na ADRIA: - bij herstel perj.fore bloedwaarden (als C) - hi-j ld iJvende aplasie op dae; 42 na ALliGA
-
6.2.3.
26 -
Liquoronderzoek (als 6.1.13.) • indien bij diagnose afwijkend: herhaling v66r 8e dosis HDARA-C en vlak v66r ADRIA. indien vorige liquor nog blasten bevatte . • indien bij de diagnose niet afwijkend: bij haematologische remissie. (zie bijlage 9.1)
6.3.
6.2.4.
Bloedchemie (als 6.1.5.): 2x/week
6.2.5.
Stollingsonderzoek (als 6.1.7.): 2x/week
6.2.6.
Bacteriologisch onderzoek (als 6.1.8.), 2x/week
6.2.7.
Urine: algemeen onderzoek: 2x/week.
Onderzoek tijdens intensiveringsfase 6.3.1.
BSE, Hb, leukocyten, differentiatie,
thrombo'~
cyten, reticulocyten: bij start ARA-C infuus, bij start VP16-213/Cyclofosfamide, Bij start ADRIA, daarna lx/week tot herstel van beenmergactiviteit. 6.3.2.
Bloedchemie (als 6.1.5.) bij
star~en
v66r
toediening ADRIA. 6.3.3.
Stollingsonderzoek (als 6.1.7.) bij start en v66r toediening ADRIA.
6.3.4.
Bacteriologisch onderzoek (als 6.1.8.) bij s"tart.
6.3.5.
Specialistisch neurologisch onderzoek (als 6.1.9.) aan eind intensiveringsfase.
6.3.6. 6.4.
Urine: algemeen onderzoek bij start.
Onderzoek tijdens onderhoudsbehandeling 6.4.1. Anamnese en lichamelijk onderzoek (w.o. lengte, gewicht, lichaamsoppervlak), bij start van elk 'blok' van een kuur.
-
6.4,,2.
IJSL, Hb,
27 -
leukocyten, cLlfferentiatie, thrombo-
cylen, reLlculocyten, bij start en einde van elk 'blok' van een kuur; lxjweek in de zogenaamde 'rust-fase'.
6.4.3.
Beenmergonderzoek (cytomorfologie en cytochemie): lxj6 à 8 weken, telkens v66r start van le en 3e 'blok' van een kuur.
6.4.4.
Liquor onderzoek (als 6.1.13.), gelijk met beenmergpuncties.
6.4.5.
Bloedchemie (als 6.1.5.): bij start van elk 'blok' van een kuur (lxj3 d 4 weken).
6.4.6.
Stollingsonderzoek (als 6.1.7.): bij start van iedere kuur (lxj3 maanden).
6.4.7.
Bacteriologisch onderzoek (als 6.1.8.): bij start van elk 'blok' van een kuur.
6.4.8.
EeG: bij start van ieder 'blok' van een kuur waarin ADRIA wordt toegediend.
6.4.9.
Immuunglobu.lines, bi.j start van iedere kuur ( 1 xj 3 maanden).
6.4.10. Neurologisch onderzoek (als 6.1.9.) aan het eind van de totale onderhoudsbehandeling (na + 14 maanden). 6.5.
Onderzoek na beëindiging cytostatische therapie. - In het le jaar na staken therapie: beenmerg- en liquoronderzoek: lxj2 maanden, - in het 2e Jaar
lxj3 maanden,
- latere controles
zie SNWLK protocol
"Onderzoek na staken therapie"
NB
(1983).
Bij verzending van bloed-, beennlerg- en liquorpreparaten naar het laboratorium van de SNWLK vermelden: - naam en geboortedatum patient, - datum afname preparaten, - fase van behandeling.
-
7A.
28 -
R8GISTRATIG. IJct protocol wordt uitgevoerd onder auspicien van de SNWLK. Het Bestuur van de SN\'iLK heeft de voorberei.dingsconunissie belast met het toezicht op de toepassing ervan. Geadviseerd wordt kinderen met ANLL uitsluitend in kinderoncologische centra te behandelcn~ De registratie van de patienten berust bij het Centraal Bureau van de SNWLK in Den Haag. De computerbewerking en statistische analyses worden uitgevoerd door de afdeling Statistiek van de European Organization for Research on Treatment of Cancer (EORTC) in Brussel. Op afzonderlijke registratieformulieren worden de volgende gegevens gerapporteerd: 7.1.
Gegevens bij diagnose: initiêle ziektekenmerken.
7.2.
Gegevens t.a.v. inductiebehandeling: - toediening cytostatica (dosis, duur, interval) - resultaten van behandeling: beenmerg en liquor onderzoek - toxiciteit: haematologisch specifieke toxiciteit van de verschillende cytostatica.
7.3.
Idem t.a.v. intensiveringsfase.
7.4.
Idem t.a.v.onderhoudsbehandeling met dien verstande dat steeds afzonderlijke formulieren voor elke kuur van 4 'blokken' worden ingevuld(1x/3 maanden).
7.5.
Gegevens van getransplanteerde patienten worden in overleg en in samenwerking met het Beenmergtransplantatieteam te Leiden geregistreerd. Minstens 2x per jaar zal aan het Bestuur van de SNWLK
een overzicht gegeven
worden
van;
- aantal behandelende patienten, initiêle ziektekenmerken, plaats van behandeling. - resultaten van behandeling: inductiebehandeling, remissie en overlevingsduur en ziekte vrije overlevingsduur,bijwerkingen op lange en korte termijn . •
Als centra worden aangemerkt: Academisch Medisch Centrum (AMC) - Amsterdam, l\cademi.sch Ztckenhuis kenhu is -
Al~ls-terdam,
dE~.r
\/rijc Universiteit - Amsterdam, Enuna Kinderzie-
Academisch Z ,iekenhu is -
Gron ingen I
Academisch Z ieken-
huis - Leiden, st. Radboud Ziekenhuis - Nijmegen, Sophia Kinderziekenhuis - Rotterdam, Wilileimina Kinderziekenhuis - Utrecht.
-
7B.
28
11
-
STIITISTIEK Naar verwachting zullen per jaar 12 tot 15 nieuwe patienten in het onderzoek worden opgenomen. Indien in de eerste zes achtereenvolgende nieuwe patienten geen remissie wordt bereikt zal de toepassing van deze behandelingswijze worden gestopt. Indien slechts bij 4 van de eerste 15 achtereenvolgende patienten een remissie wordt bereikt, kan worden geconcludeerd dat het remissiepercentage ( 60% zal zijn
(0(=
0.1).
Het doel van dit protocol is het vaststellen van het remissiepercentage alsmede de remissieduur, na onderhoudsbehandeling bestaande uit intensieve roterende kuren met cytostatica. Aangezien naar verwachting het remissiepercentage 70-80i zal bedragen, moeten, teneinde een standaarddeviatie tussen 6 en 7% te bereiken, 40 d 50 patienten in het onderzoek worden opgenomen. lIet 95% betrouwbaarheidsinterval van de remissieduur zal volgens de methode van Brookmeyer en crowleyl) met de compu ter worden berekend.
(1 )
Bij een voldoende lange periode van onderzoek zal worden nagegaan of de mediane remissieduur ten minste 1 jaar bedraagt met een betrouwbaarheidsinterval van 95%. Er zal een analyse van de prognostische waarde van bepaalde factoren worden verricht. (Logrank test en indien noodzakelijk Cox's mOdel.)
(1) Ron Brooklneyer and J·ohn Crowley. 1982. "A Confidence Interval for the Median Suvival Time." Biometrics 38, 29 - 41.
-
ij.
29 -.
1"IIL,I-:['IUI-: 1l1
Indien de inductiebehandeling met 12 injecties HUARII-C, afgesloten met 1 injectie ADRIA niet tot haematologische remissie
leidt~ betekent dit dat de onder~avige leukemie ongevoelig is voor IIRA-C, wanneer dit middel op deze wijze wordt toegepast. Een resistentie tegen ARA-C, op andere wijzen toegediend, is dan nog niet bewezen. Skipper toonde reeds in 1971 bij muizenleukemie aan, dat de effectiviteit van ARA-C afhankelijk is van timing en dosis
(tabel 1; pag. 34).
Op grond hiervan wordt bij falende inductie of recidief toch met ARA-C verder behandeld onder inachtneming van de volgende principes:
1) Indien geen duidelijk effect is verkregen met HDARA-C met een interval tussen de injecties gelijk aan de recruteringstijd, zal behandeld worden met o.a. een continue infuus gedurende 7 dagen. 2)
Indien een continue ARA-C-infuus van tenminste 5 dagen geen duidelijk effect heeft, wordt de behandeling voortgezet met o.a. hooggedoseerd ARA-C, toegediend d.m.v. infusies van beperkte duur met een gefixeerd toedienings-interval.
3) Bij een recidief tijdens onderhoudsbehandeling volgens protocol ANLL-82 wordt eveneens aangenomen dat continue ARA-C infusies onvoldoende effect hebben gesorteerd. 4) Indien beide bovenvermelde toedieningsmodaliteiten falen, is resistentie van de leukemische cel tegen ARA-C bewezen. 8.1.
Therapie bij falende inductie (zie flow sheet pag. 33) Wanneer bij de BM controle bij herstel uit de beenmergaplasie of bij persisterende aplasie, verricht op een tijdstip, zoals aangegeven op pag. 14, onder punt 4 en 5, blijkt dat cr g66n complete remissie is bereikt, wordt de therapie als volgt voortgezet: A) ~blastenpercentage> 5 en
<
25 (MB-merg) wordt de
therapie voortgezet met de normale intensiveringsbehandeling volgens protocol.
*
i:
ie ook IJaq.
7 en 1 G .
-.. 30 --
/\.1.
Wannecr na de .i.ntensivé'rtngsbehandelinq CE,n remi.ss.i.e bere:Lkt wordt (MA-merq), wordt de therapie met onderhoudsbellandelinq volqens protocol voortgezet.
1,,2.
Wanneer na. de intensiverinqsbehandeling het blastenpercentaqe? 5 en
<:
25 blij ft, wordt
de therapie voortqezet met een "verlenqde" intensiverinqsbehandelinq : ARA-C
2 200 mq/m /24uur continue infuus
('1'0-'1'120)
(daq 1 t/m 5 = 5 daqen) 2
VP16-213 100 mq/m /daq 3/4 uurs infusie CYCLO·
2
1
100 mq/m /daq i.v. push injectie
daq 6,7, S ,9.
(na VP16-213) 2 40 mq/m /daq i.v. daq 10
ADRIA
• Indien hiermee een remissie bereikt wordt, wordt de therapie voortqezet met onderhoudsbehandeling volqens het protocol . • Indien hierna een blastenpercentaqe:).5 en<25 (l1D-merg) of? 25
(MC-merq) wordt vastqesteld,
wordt de therapie voortqezet volqens Capizzi. (Z.i.e 8.3.) A.3,
Wanneer
~
de intensiverinqsbehandeling het
blastenpercentaqe ?
25 bedraaqt (MC-rnerq), wordt
de therapie voortqezet volqens de inductiebehandeling van het VAPA-10 protocol (Weinstein et al 1980) . 2 1e kuur: Vincristine 1,5 mq/m /daq i.V. daq 1 en 5 2 ADRIA 30 mq/m /daq i.V. daq 1 ,2,3 2 Prednisolon 40 mq/m /c1aq Lv. elke 12 uur daq 1 t/m 5 ARA-C
2
100 mg/m /dag continu infuus dag 1 t/m 7
.CYCLü: niet toe te dienen aan patienten, die in aanmerkinq komen voor DM'1'.
- 31 -
.
2
2e klmr: Vincristine 1,5 mg/m /dag i.v. dag 2 ADEIA 30 mg/m /dag i.v. dag 'I , 2 Prednisolon 40 mg/m 2 /dag Lv. elke 12 uur dag 'I t/m 5 2 AHA-C 100 mg/m /dag i.v. continu infuus dag 1 t/m 5 • Indien hiermee een haematologische remissie bereikt wordt, wordt de behandeling voortgezet met onderhoudsbehandeling volgens protocol . • Indien hiermee geen remiss ie wordt berElikt (MB- of Me-merg), wordt de behandeling voortgezet volgens Capizzi (zie 8.3.) B) Bij blastenpercentage:,p25% (MC-merg) wordt de behandeling voortgezet met inductiebehandeling volgens het VAPA-l0 protocol (zie B.l.A.3.). De vervolgbehandeling verloopt zoals daar beschreven. B.2.
Therapie bij recidief tijdens onderhoudsbehandeling 8.2.1.
Haematologische recidief. Indien een recidief optreedt tijdens onderhoudsbehandeling, wordt reinductietherapie gegeven volgens Capizzi (zie 8.3.).
8.2.2.
Eecidief in Centraal Zenuwstelsel. Eeinductie met intrathecale "triple therapy" (Sullivan et al 1982): 15 mg /m 2 /keer 1 )] 2 AHA-C 30 mg/m /keer 2 Di-Adreson F aquosum 15 mg/m /keer 1) Methotrexaat (MTX)
2x per week (zo mogelijk)
Gedurende de intrathecale reinductiebehandeling wordt de systemische therapie tijdelijk opgeschort. 1) max.: 15 mg/keer.
-
32 -
Na het bereiken van een remissie in het czs wordt de systemische onderhoudstherapie volgens protocol weer opgevat. De behandeling van de CZS-leukemie dient gedurende 2 jaar voortgezet te worden "triple therapie"
met
bovenstaande
lx per 3 d 4 weken,
telkens
toe te dienen 1 d 2 uur v66r het begin van de systemische onderhoudstherapie. 8.3.
Therapie volgens capizzi (Capizzi et al 1982) ARA-C
3000 mg/m
2
i.v. 3 uurs infusie, 4x, (TO-T3, T12-T15, T24-T27, T36-T39)
2
L-Asparaginase 6000 E/m /keer i.m. 1x (T42). (L-Asp) Bovenvermelde kuur kan herhaald worden vanaf dag 8. Bij het bereiken van haematologische remissie kan de therapie worden voortgezet met kuur 11 en 111 van het VAPA-10
onderhoudsschema. Hierna wordt opnieuw
een kuur volgens
Capizzi, gevolgd door kuur 11 en 111
van het VAPA-10 schema toegediend.
-
Table
l~
33 -
Effects of different therapeut ie sehedules in the treatment of the L1210 mouse leukemia with the S phase
specific drug cytosine arabinoside. (Adapted from a table by Skipper.) Interpretation: Reasons for sueeess or failure Success Size of inoculum (eell no.)
Sehedule of drug administration (all doses were begun on day 2 Dose (mgjkg) af ter tumor eell inoeulation)
105
5
10 "'
0
Every day (x15)
0
X
500
Every 2 days (x8)
0
X
1500
Every 4 days (x4)
0
X
15
Every 3 hours (x8) day 2
0
15
Every 3 hours (x8) days 2,6
32
X
15
Every 3 hours (x8) days 2,6,10
93
X
15
Every 3 hours (x8) days 2,6,10,14
86
X
15
Every 3 hours (x8) days 2 / 6,10,14
0
Uit: Anti Cancer Drugs p. 35 ~'Ji 11 iam
(%)
Gaps in effective serum concentration too long
Single dose
3000 30
10
eures
Clonogenie leukemia eells lIexposedll in S phase
Failure
B Pr a t t, Raymond
~,;J.
Ruddon
OXIord üniversity Press; New York Oxrcrd
1979~
Period of effective serum concentration too short
Disease too far advanced
X
w w X
X
-
34 -
F].ow sheet t.b.v. beleid b&falende behandeling
INDUC'I'IE
,. 1
ANLL-82
[
---f"--'
_________
----,
----
~
MC-merg
~1B-merg
MA-merg
..
~
,.. ,
GNT=~S_~~ICATI~
""""l,~cmE~
~~
1 MA-merg
MB-merg
MC-merg
I
1
MA-merg
VERLENGDE INTENSIFICATIE
VAPA-l0
1
+-
MB-merg
VAPA-l0 ONDERHOUD
., .,---------
I
+-
MA-merg
-
MC-merg
--~----~-
I/
RECIDIEF' ....
-
..
--+ [
CAPIZZI
J
+-
MA-merg
.
MB-merg
I
~
INDUCTIE
___._-
.------------+-_ ...._-_. ----
~ MC-merg
Inductie-
e~
lOOOmg/m
A?2..,.-C
p.DRIA 4 O
mg/m
iv push
{,t.)
2 .
1V /
V.P. nier + lever functies
stollingsonderzoek
I
"/
/
X
/
...-
V
biopsie
I
,I
,,/ "~
I
/
"fl
" / / / J. /'
I
['
BP
,/
lysozyrn
CT, EEG, Neuroloog
" /
Tijè
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
" /
(/1)
,
"'+%S~"'-(üA) voor%S ~
aspiratie
:;01.
~~
I
2
B1J1.age:
- 35 -
intensiveringsbehandeling
4(%Sl(Ac%Sl)
A
1
Datum 1
dosisnumrner vlg. interval
2
3
4
5
8
7
6
9
10
11
12
13
dagnummer v.a. eind kuur
I
I
I
lysozym
I
I
I
stollingsonderzoek
I
I
I
V.P. nier + lever functies
( ( ( (
4
5
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
x
(
6.
(
biopsie
A.
aspiratie
(
i
(
Al
)
( zOïra.uit) a, aSle
Datu~
---I
dagnummer
/
I I
(
LP
!
I \
3
(
CT, EEG, Neuroloog
~I
2
[
. f uus ARA-C 300 mg/rn 2 /36h ln 2 VP-16 100 rng/m iv 2 . CYCLO 100 mg/rn lV 2 ADRIA 40 mg/m iv
EP
1
i'
r;J
IN'I2RVALTIJD:
6
7
8
9
10
1•
-~
12
13
alleen van toepassing voor patienten met %-age cellen ir. S fase . uur (alléén bij inductiebehandeling )
28
14
< 4%
I
en> 12% 1 (groep
II
B 0)
III
IV
V
VI
VII
VIII
rr
lN
w ~,
- 36 -
Onderhoudsbehandeling
ADRIA
45 mg/m
2
2 ARA-C 200 mg/m /24h
iv
d
1
infuus
5
d
I
I
t
D
0
0
BP
A-
A
LP
tJ.
b.
0
H
"
"'""
I I
VP chemie stolling Weeknummer
0
3
6
9
0
D
:1
Datum
ADRIA
30 mg/m2
5-AZACYTIDINE 2 150 mg/m /24h
H H
"
:l :l
'"
iv
d
1
I
infuus
5
d
0
BP
À
...
LP
I:::.
!l
I
VP cheIllie
I 12
stolling Weeknummer
16
20
24
Datum
0-
l-' N
w
'"
- 37 Onderhoudsbehandeling (vervolg)
VCR
1,5 mg/m
2
iv
d.l
I
I
I
I
Il Ij,j
j j III
jIIII
IIII I
R
MethYIPrednisOlOn (=solu-MedrOl ) 2 800 mg/m iv d.1-5 6-MP H H H
... "" '"
MTX
500 mg/m 2 (dag p.o. 1n 4 doses 2 7,5 mg/m iv
d.1-5
LP
Datum
2 200 mg/m /24h infuus 5 d.
BP
""" '"
28
10 ,!
Datum
140
IIIII
,
IJ. 34
31
0
\~
~p
VP cheTte Rto lng Wee nummer
IH I I
4
I
stolllng Weeknummer
> H
I \III
,
chemi~
ARA-C
I I j II
A t::.
BP VP
r
d.1-5
0
37
0
A
1
.6.I
flI I
43
46
49
52
- 38 -
!'.!'.ch~lijnen
-~/'/'.-/'/
vOor
b!2-~l-
/"'-/~\
Ter realisering van een gewenste uniformiteit van bloed- en beenmergpreparë.lt:en verzoekt het
~
.-/'// /
bestuur van de Werkgroep aandacht: voor dt:
volgende richtlijnen voor bloed-· en beenmerguitstrijken naast hetgeen in het Protocol staat vermeld:
/-/
/
.-/'/~ //'""
_"l'_ beel!.mergui tstr ijken.
/"'~
A~
Het opbrengen van slechts (~en is_~_~L~~~~.
druppel op het objektglas. A
B. Het uitstrijken met een glaasje dat smaller is dan he"t objf:ktç(Las
hoek van de c~
450~
{)nd(;:[
(:en
Langzaam uitstrijken van
preparaten~
Zodanig uitstrijken dat het einde varl de film onqeveer halve!rweqe het object,"" glas komt te liggen.
•... ". ~
De volgende overwegingen gelden hierbij:
//////-/
/~
ad 1.
,-~
B
ad
2~
/
0'"
./
.--~--~,.-.~ ..
Pathologische cellen zijn vaaJt erg kwetsbaar en vallen spoedig uiteen bij snelle verplaatsing; De hoeveelheid plasma dient gering te zijn~ Indien het plasma meer dan enke-Ie seconden nodig heeft om op 'Lr:: Clro-gen gaan de cellen door osmot isc:he invloeden .schrompelen ~ V~annG;er mc~n het beenmer9 eerst brengt op een horloge:· glas waarop een zeer kleine mespunt: EDTA-poeder is gestrooid en het daar voorzichtig roert met een glazen staaf met ronde knop kan de juiste hoeveelheid beenmerg met de knop worden Over>
getipt;
ael
c
3~
De cellen blijven al naar hun afmeting korter of langer onder de invloed van de capillaire werking in de hoek tussen objektglas en strijkend glas, de grote elementen het langstn Bij een te scherpe hoek hopen zi.j zich op in de uitlopers en langs de randen van het uitstrijkjse Deze moeten dus steeds overzichtelijk zijn. Men gebruike een geslepen dekylausje van een te1kamer of een geslepen objektglos, waarvan aan 66n der korte zijden/hoeken even zijn afgebroken. de
Fotols uit: Undritz, Eo: Hämatologi,Gchc Tafeln Sandoz .- 10 Auflage~ 2. Ausgabe-[') Sandoz A~G., Basel 1952D
D
v;eight (kg)
Eeight 4 0.25 0.26 0.27 0.28 0.29 0.30 0.31 0.31 0.32 0.33
6 0.31 0.32 0.33 0.34 0.36 0.37 0.38 0.39 0.40 0.40
8 0.36 0.37 0.39 0.40 0.41 0.42 0.44 0.45 0.46 0.47
10 0.40 0.42 0.43 0.45 0.46 0.48 0.49 0.50 0.51 0.53
12 0.44 0.46 0.48 0.49 0.51 0.52 0.54 0.55 0.56 0.58
14 0.48 0.50 0.52 0.53 0.55 0.57 0.58 0.60 0.61 0.63
16 0.51 0.53 0.55 0.57 0.59 0.61 0.62 0.64 0.65 0.67
18 0.54 0.57 0.59 0.61 0.63 0.64 0.66 0.68 0.70 0.71
20 0.57 0.60 0.62 0.64 0.66 0.68 0.70 0.72 0.73 0.75
0.63 0.65 0.67 0.69 0.71 0.73 0.75 0.77 0.79
0.66 0.68 0.70 0.73 0.75 0.77 0.79 0.81 0.83
0.68 0.71 0.73 0.76 0.78 0.80 0.82 0.84 0.86
0.71 0.74 0.76 0.79 0.81 0.83 0.85 0.87 0.89
0.74 0.76 0.79 0.81 0.84 0.86 0.88 0.91 0.93
0.76 0.79 0.82 0.84 0.87 0.89 0.91 0.94 0.96
145
12 0.59 0.60 0.61 0.63 0.64 0.65 0.66 0.67 0.68 0.69
14 0.64 0.65 0.67 0.68 0.69 0.70 0.71 0.73 0.74 0.75
16 0.68 0.70 0.71 0.73 0.74 0.75 0.77 0.78 0.79 0.80
18 0.73 0.74 0.76 0.77 0.79 0.80 0.81 0.83 0.84 0.85
20 0.77 0.78 0.80 0.81 0.83 0.84 0.86 0.87 0.89 0.90
22 0.81 0.82 0.84 0.86 0.87 0.89 0.90 0.92 0.93 0.94
24 0.84 0.86 0.88 0.89 0.91 0.93 0.94 0.96 0.97 0.99
26 0.88 0.90 0.92 0.93 0.95 0.97 0.98 1.00 1.01 1.03
28 0.91 0.93 0.95 0.97 0.99 1.00 1.02 1.04 1.05 1.07
30 0.95 0.97 0.99 1.00 1.02 1.04 1.06 1.07 1.09 1.11
32 0.98 1.00 1.02 1.04 1.06 1.07 1.09 1.11 1.13 1.14
34 1.01 1.03 1.05 1.07 1.09 1.11 1.13 1.15 1.16 1.18
36 1.04 1.06 1.08 1.10 1.12 1.14 1.16 1.18 1.20 1.22
38 1.07 1.09 1.11 1.13 1.15 1.17 1.19 1.21 1.23 1.25
150 155 160 165 170 175 180
30 1.12 1.14 1.15 1.17 1.18 1.20 1.21
34 1.20 1.21 1.23 1.25 1.26 1.28 1.29
38 1.27 1.29 1.30 1.32 1.34 1.35 1.37
42 1.34 1.35 1.37 1.39 1.41 1.43 1.44
46 1.40 1.42 1.44 1.46 1.48 1.49 1.51
50 1.46 1.48 1.50 1.52 1.54 1.56 1.58
54 1.52 1.54 1.56 1.58 1.60 1.62 1.64
58 1.58 1.60 1.62 1.64 1.66 1. 68 1. 70
62 1.63 1.65 1.68 1.70 1.72 1.74 1.76
66 1.69 1.71 1.73 1.75 1.78 1.80 1.82
70 1.74 1.76 1.78 1.81 1.83 1.85 1.88
74 1.79 1.81 1.84 1.86 1.88 1.91 1.93
78 1.84 1.86 1.89 1.91 1.94 1.96 1.98
185 190 195 200 205 210 215 220
40 1.42 1.44 1.45 1.47 1.49 1.50 1.52 1.53
44 1.49 1.51 1.53 1.54 1.56 1.58 1.59 1.61
48 1.56 1.58 1. 60 1.62 1.63
52 1.63 1.65 1.67 1.68 1. 70 1.65 1. 72 1.67 1.74 1.68 1.75
56 1.69 1.71 1.73 1.75 1.77 1.79 1.80 1.82
60 1.75 1.77 1.79 1.81 1.83 1.85 1.87 1.89
64 1.81 1.83 1.85 1.87 1.89 1.91 1.93 1.95
68 1.87 1.89 1.91 1.93 1.95 1.97 1.99 2.01
72 1.93 1.95 1.97 1.99 2.01 2.03 2.05 2.07
76 1.98 2.00 2.02 2.05 2.07 2.09 2.11 2.13
80 84 2.03 2.08 2.06 2.11 2.08 3.13 2.10 2.15 2.12 2.18 2.14 2.20 2.17 2.22 2.192.24
88 2.13 2.16 2.18 2.21 2.23 2.25 2.27 2.30
(cm)
50 55 60 65 70 75 80 85 90 95
100 105
llO ll5 120 125 130 135 140
22
24
26
28
30
32
34
0.8Q 0.83 0.86 0.89 0.92 0.95 0.97 1.00 1.02 1.05
40 0.82 0.85 0.88 0.91 0.94 0.97 1.00 1.02 1.05 1.07
44 0.86 0.90 0.93 0.96 0.99 1.02 1.05 1.08 1.10 1.13
48 52 5ó 60 0.90 0.94 0.97 1.Cl
0.78 0.81 0.84 0.87 0.89 0.92 0.94 0.97 0.99
36 0.78 0.81 0.84 0.87 0.89 0.92 0.95 0.97 0.99 1.02
0.94 0.97 1.00 1.04 1.07 1.10 1.13 1.15 1.18
0.98 1.01 1.05 1.01 1.05 1.09 1~05 1.09 l.13 1.08 1.12 1.16 1.11 1.16 1.20 1.14 1.19 1.23 1.17 1.22 1.26 1.20 1.25 1.29 1.23 1.28 1.32
40 1.10 1.12 1.14 1.16 1.19 1.21 1.23 1.25 1.26 1.28
42 1.13 1.15 1.17 1.19 1.22 1.24 1.26 1.28 1.30 1.32
44 1.15 1.18 1.20 1.22 1.24 1.27 1.29 1.31 1.33 1.35
48 1.21 1.23 1.25 1.28 1.30 1.32 1.35 1.37 1.39 1.41
52 1.26 1.28 1.31 1.33 1.36 1.38 1.40 1.43 1.45 1.47
56 1.30 1.33 1.36 1.38 1.41 1.43 1.46 1.48 1.50 1.53
60 1.35 1.38 1.41 1.43 1.46 1.49 1.51 1.53 1.56 1.58
64 1.40 1.43 1.45 1.48 1.51 1.54 1.56 1.59 1.61 1.64
82 1.88 1.91 1.94 1.96 1.99 2.01 2.04
86 1.93 1.96 1.98 2.01 2.04 2.06 2.09
90 1.98 2.00 2.03 2.06 2.08 2.11 2.13
94 2.02 2.05 2.08 2.10 2.13 2.16 2.18
98 2.07 2.09 2.12 2.15 2.18 2.20 2.23
102
106
110
92 2.18 2.21 2.23 2.26 2.28 2.30 2.33 2.35
96 2.23 2.26 2.28 2.31 2.33 2.36 2.38 2.40
100 2.28 2.31 2.33 2.36 2.38 2.41 2.43 2.45
104 2.33 2.35 2.38 2.40 2.43 2.45 2.48 2.50
108 2.37 2.40 2.43 2.45 2.48 2.50 2.53 2.55
0.60 0.63 0.66 0.68 0.71 0.73 0.75
38
68 1.44 1.47 1.50 1.53 1.56 1.58 1.61 1.64 1.66 1.69
;tJJ
II~~'"
72 1.48 1.52 1.55 1.58 1.60 . 1.63 1.66 1.69 1.71 I 1.74
Is· ....
1-'
o ::r
'3" ll>
1Jl
o
I I '" '" H
1-'
I ''"" I
2.14 2.17 2.19 2.22 2.25 2.28
2.18 2.21 2.24 2.27 2.30 2.32
2.22 2.25 2.28 2.31 2.34 2.37
114 118 2.232.27 2.26 2.30 2.29 2.34 2.32 2.37 2.35 2.40 2.38 2.43 2.41 2.45
112 2.42 2.44 2.47 2.50 2.52 2.55 2.58 2.60
116 2.46 2.49 2.52 2.54 2.57 2.60 2.62 2.65
120 2.50 2.53 2.56 2.59 2.62 2.64 2.67 2.69
124 2.55 2.58 2.60 2.63 2.66 2.69 2.71 2.74
2.Ti-2~I5-2.-f9
128 2.59 2.62 2.65 2.68 2.70 2.73 2.76 2.79
122 2::31 2.34 2.38 2.41 2.44 2.47 2.50 132 2.63 2.66 2.69 2.72 2.75 2.77 2.80 2.83
tJJ 1-'. w. 1-'
'"'"
'"
'"w
~,
Bij lage: 9 J+
40 "
BEPALING VAU HET IN,fECTIE"INTr,;nVAL He t :cecruter ingsmaximum
na inj ectte van AHA"C is
(~Tm)
keerd evenredig met hel perceo'tage cellerl in S-fase
vó6r behandeling (Smets et al
omge'~
(=81)
19B3).
Voor de meeste waarden van Si is een tjklijn beschikbaar waaruit het injectietnterval '1' i ~'Tm - 4 uren.
(Tt) kan worden afgeletd als
Deze patienten behoeven slechts een controle
aspiraat na de eerste injectie op Ti, d.w.z. vó6r de 2e HDARA-C tnjectie. Bij patienten met Si <4.0% of
> 12%
moet het injectie-
int:erval nauwkc"rtger bepaald worden zoals aangegeven (tabel 2.; pag. 42)
A) Si ~ ~.O% maar ~,l2.0%,: Tot deze categorte behoren ca. BOl van de patienten. Ti wordt bepaald volgen» de ijklijn, de behandeltnq
be~"
gint direct en een controle aspiraat wordt vlak vóór de 2e HDARA-C injectie afgenomen. Op basis hiervan wordt beslist of het interval gehandhaafd blijft dan wel met 4 uren verkort of verlengd wordt. Indien Ti gewijziqd wordt, dient opnieuw een controle aspiraat vlak vóór de 3e HD-ARA-C-injectie (na het nieuwe interval) afgenomen te worden. 13) Si~Q%Of n~
>12.0%: Bij deze patien'ten worden meerde-
aspiraten genomen ter bepalj"ng van Tm zoal» in dèta-
bel aangegeven. Vervolgens wordt de kuur gestart waarbij de proef injectie niet tot de behandeling wordt gerekend. ASPLRATEN 1-2 mI Aspiraat ontsto11en, bij voorkeur door defibrineren in flessen die door het Antoni van Leeuwenhoek Huis geleverd kunnen worden. Na ontsl:ollen, ca. 5 mlo fys iologisch zout toevoegen 1 schroefdop met tape of hechtpleister vast:maken. Indien de verwachte verzendtijd 6 uren of langer zal duren en in het geval Van serie-aspiraten, is fixeren noodzakelijk. Indien direct qefixeerd moet worden, kan 1 à 2 m1 beenmerg wo.rdc~n
opsevang-en in een
9·(~hepar iniseerde
bui.s, die gezwenkt
wordt. Hierna wordt ca. 5 mlo fysiologisch zout toegevoegd.
-
4'1
-
9.4
Om te fixeren wordt het verdunde merg opgebracht op 5 ml Ficoll-Isopaque en afgedraaid gedurende 10 minuten bij 3.000 r.p.m. De cellen van de interfase worden gewassen in fysiologisch zout en nogmaals afgedraaid (5 min.; 2.000 r.p.m.). Het pellet wordt gefixeerd in ca. 5 ml ethanol-70% onder goed schudden op vortex. Verzending in plastic buis of flesje. TIJDSCHEMA Wanneer de samples v66r 16.00 uur arriveren is de uitslag bekend om 18.00 uur. Van samples die later arriveren is de uits lag de volgende ochtend om ca. 12.00 uur bekend. Met de behandeling kan na het bekend worden van de uitslag worden begonnen mits 4%
< Si <.12%
is.
Bij de patienten behorend tot categorie B) kan de behandeling eerst beginnen nadat de 3 extra-aspiraten zijn gemeten. NB: De doorgegeven uitslag bevat slechts het %-age cellen in S-fase en het injectie-interval (Ti). VERZENDING Per PTT snelpost, taxi of NLM (Groningen) naar het Antoni van Leeuwenhoekhuis, Plesmanlaan 121, 1066 CX
AMSTERDAM,
t.a.v. Prof. Dr. L.A. Smets, Afdeling Experimentele Cytologie. V66raanmelding is beslist noodzakelijk op de toestellen: 020 - 51 22 551
(Smets), 51 22 549
(Mw. BlOk) of 51 22 550
(secretariaat). Buiten diensttijd: 51 22 160 (portier) of 035 - 61 510 (Smets, privé).
- 42 --
'['ëlbel 2~ Bepalinq interval HDAHA-C-injecties
r :; vó~r ---- T~O:I-:-:p~~dE'tend--1--1 Jchdndellnq I lnJcc 1 lnterval SI j-- Tl i
-
-- - - - - - --
--~-
0 -
---------------- --
Extra
-as~·~~-~-ten: -~l con~role
(uren na AHA~"C
prOeiln)ectle)
--- -- - --------
aSplraat na: -------
34-40-46
geen
" " " "
33-39-45
" " " "
4.0
31
geen
31
4.5
30
"
30
5,,0
29
"
29
5~5
28
"
28
6.0
27
"
27
()"S
26
"
26
7.0
25
"
25
7,,:)
24
"
24
i3. 0
23
"
23
8.5
22
"
22
9.0 9 ,-
21
"
21
."
20
"
20
10.0
19
"
19
10.5
18
"
18
11.0
17
"
17
11. 5
16
"
16
12.0
15
"
15
1.,5
?.O 2.5 3.0
3.5
nog te bepalen
32-38-44 31-37-43 30-36-42
,I
.,Ti
~
start behandel i (12 injecties)
----------
I Inj ectie
----r0'of """00""" gecorrigeerd Ti
-----
_._--------12,,5
13 .0 13~5
14 .0
--------
3 t/m 12;
nog te bepalen
" " "
14-18-22
geen
13-17-21 12-16-20
" "
11-15-19
"
behande- ling (12 injecties)
)~I'i-start
1
--
- 43 -
IMMUNOLOGISCH
Bijlage: 9.5
ONU~R~OEK
Immunologisch onderzoek voor nadere identificatie van leuke-· mische bl.asten. Bloed en beenmerg worden steriel afgenomen en verstruurd naar het Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst (CLB) te Amsterdam in een speciaal "leukemie-blok". Vooraf, ook in de weekends en op feestdagen, dient kontakt te worden opgenomen met de dienstdoende onderzoeker op het CLB. telefoon: 020 - 512 31 10, of 020 - 512 33 10 b.g.g.
020 - 512 92 22, sein 1132 of 1134.
De verzending geschiedt op maandag tlm vrijdag bij voorkeur in de ochtenduren per treinexpres, na aflevering aan het station en invulling van de z.g. gele kaart (treinexpres dagnet regeling), kosten± f
20,--.
Deze kosten worden na inzending van het deklaratieformulier, bijgesloten in het "leukemie-blok", door het CLB geretourneerd. De aankomsttijd van het verzonden materiaal op het Centraal Station te Amsterdam moet worden opgegeven aan de dienstdoende onderzoeker van het CLB. Tijdens de weekends en op feestdagen zullen nadere instrukties voor verzending worden gegeven door de dienstdoende onderzoeker van het CLB. De inhoud van het "leukemie-blOk" is: 1.
EDTA-cupje voor restant beenmergpunktaat dat niet nodig is voor beenmergmorfologie.
2.
Buis met heparine voor de opvang van 1 - 3 mI beenmerg.
3.
Twee buizen met heparine voor de opvang van 10 - 20 ml bloed.
4.
Inzendingsformulier.
5.
Voucher voor verzendkosten.
"' 44 -
Bijlage: 9.6
<;;r iteL.2.a voor !1et schatten _van he-t prestatievermogen
-,-----------Klasse 1 In staat tot normale activiteit; geen speciale zorg nodig. In staat de school geregeld te be-
99% - Normaal; geen klachten, geen tekenen van ziekte.
80% - Vrijwel normale activi-
zoeken; in étaat normaal aan
teit doch met enige te-
spel deel te nemen.
kenen van ziekte.
Klasse 11
60% - Zorgt voor zichzelf, niet
Beperkte activiteit; niet in staat tot volledig
in staat tot volledig
schoolbezoek; in staat thuis
normale activiteit, maar
te leven; een zekere mate van
kan de school gedeelte-
extra zorg is nodig.
lijk bezoeken.
40% - Heeft vrij veel hulp nodig en regelma-tig extra zorg. Heeft weinig zin in spelen.
Klasse 111 Sterk verminderder activiteit; heeft verpleging nodig; de ziekte kan snel voortschijden.
20% - Bedlegerig door ziekteverschijnselen.
10% - Ernstig ziek; maximale zorg nodig.
0% - Stervende; snel progressief en fataal verloop.
i I
~,
_tP
I\) !
'" .
::<; <> -. ~
'"
~
.
0ç .
i"
~.
0
ct 1°' (])
~
,,,"
IJ"
<-"!
::r
(])
~
;:;
~
,
•
,~
p, (])
H 1-"
::J
,...
K,. \'
I/'
DJ
r 11: ,..,
...... "
lt."':!:
~
. .,.,.. .~~.
H
-
~ ~~. '. ~ ~ ~
1'\
""
-
;:"(
~
~;;.
Q
~
~ ... .. 1> ;::0
'0
'" ~t '"
.::t"
CA ~
,Ir..
I
'~
="
cO
.-=:
< 0 '1
!>
(])
:::1 en
~
~
,..
oe:::
-
.. -I
i'
.~_.
T~ "-:"1
.::~+~
:: i>
,
I
...
_.:. .."1";" , 1- :•• '
_I
.1
i
I
r
.
, !
:,
i.
__
..1. ... r" -t-...... --iI I i
··1,: I i I i
~'I "I --
I'"
i
, I
....
, I
..,.. I I
I
I -
Sr -
I j i. ___ ...i ... .J..... .--
.
~
I
I
······1· I
.. i
i
I
·1
I
!
"r .... 1 •
I
i ,-. I
I
!
.I
! .i
~
...
"
~
,
~
..... .
--- .I
i
I
I,
I
I
.....-.
........
+-_ .
i .....
''""'
I ;'"
...-
' .
++--
+--
I
..- ...
..-1_ .•
__ 1.-
I
~-
.. -
I
i
-
+-
, ... L
.!
.l .
~
...,
I
. !
I,
t" .
I
"1
I r
I
,
I.
I
I
I
.
...
i
t-~
i '~'I.j.
...
;: I
'.1I . I". i ,il ~ I 'I·
I
I
·1
I
,I;
I
.. "1
I
I
o.
0
~
~I i
I
I
:,1"
~
j-
-I
i
I
..... ~ f
... ·~--;·I._ . u· w·
······i.
::v
._.\
I
-.;1-
.
hJ
.i
"I'
-, .,!";
),
-I
TT
1-'
..q
I
I .... 1.
L
,
Bij lage: 9.8
Tnductiebehandelinq volgens Capizzi
C1Jj); Z:Z;
_ flH LL
__.. L _
HfvfJ -
C.
3000
J_~0
V?
6000
._-LJ-
7/;"ïJIMAfSl1l<~~
é./;,,2. I
Iver t -&wvjfUldJes
i J
.
jtóY
/
FDP I1TJlL
CJ
.-
P
11
óP
A
T =TrI)
'!:, 'TIP
(uuR)
t
I
J .
L. '
I
.CI
~ g
ffPrTJ NT;
Cl
: m ..
~1.ec.fyo ,('11~",-
Lr:,'" 27'''''
-
,
§
I
I
•
I l
8
t
'<
~
/1
Ir
ti
2J
-J,j,
3j
v l
A po. M6
OFJb
0JD -<[) ,cfTu. N HERHAAL
V_tc
OAe,
g:
T!Jf) .0111/)/1_
!---l. ::; LuLI{
"'-
co
- 47
h.l]laljt: 9.9
Voorstel Ci(: ANLL-·HI' .;:.h~t. een aantal punten waarin het protocol niet voo[zj.(.'t
a. persisterende aplasie op dag 28 na ADRIA: beenmergpunctie volgens protocol. Indien er minder dan 5% blasten zijn: afwachten tot herstel van perifeer bloed, dan een herhaling van de beenmergpunctie en therapie continueren zoals in het protocol beschreven staat. Sr wordt geadviseerd om het beenmerg minstens éénmaal per twee weken te herhalen. In ieder geval zal op dag 42 na Adriamycine weer een beenmergpunctie verricht moeten worden om zonodig te kunnen vergelijken met de naar het schijnt nieuwe kriteria van Preisier type 111 failul'C waarbiJ hij Je termijn gesteld heeft op 40 dagen. Indien er een MB-merg bestaat: intensificatie starten. Indi.en er een Me-merg bestaat: over gaan naar VAPA-IO volc]L'''' de flowsheet . b. Indien "a de intensificatie geen a91asie optreedt dan dier,( de onderhoudstherapie aangevangen te worden 12 tot 14 dagel' na de Ac'iamycine ofwel drie weken na de start van de inten~)1.fi.CZlt i(~.
c.
BiJ de verlcl'gdc intcnsiflcatie is voorlopig de kuur val' de l.nfusie r:ytosar gest"lcl op .5 dagen i.9.v. 7 dagen; ,Ht:
or advies
Vdll
Welnstei.n.
d. Over llilcteri.010gische profylaxe ten tijde van de onderhoud,;' kuur '. .lC~nst dl' conunissie qeen bindende adviezen voor te ll>J\I~_\1 co. \vannecorloat' enten met een initieel hoog leucocytengetal) bij de beenmerqpunktie, genomen 7 dagen na de Adr.iamycine, blijkt dat de blastenreductie wel duidelijk aanwezig is, maar noq onvoldoende, dan kan een herhaalde inductiekuur direkt qestart worden. f. g. h.
Voor de invulling van de formulieren ANLL is uitvoerige instructie a0n cle registratie medewerkster vereist. In afwaChting van de reguliere beschikbaarstelling van 5 Azacytidine: volgorde sequence 2 en 3 omdraaien. Toediening HD-6MP: oraal in 4 doses per dag.
Goedgekeurd in de bestuursvergadering dJ. 21.6.1984. Verwerkt in protocolrevisie januari 1065.
l)i.jld(j(~
- tW --
[:"dl "",.::tl
IJ [1'.\ R T \\F..\'
r Of 11 f .Hl 11
&.
fI ,'\\,\ ,\, "H \' I C ES
~.10
Publl\. Health SE·,rVlce
December 27, 1984
National Institutes of Health National Cancer Institute Bethesda, Maryland 20205
Drar Investigator: This letter is to clarify the National Cancer Institute recommendations on the use of Azacytidine related to stability in various infusion solutions. Recently an' increased number of inquiries concerning the stability of Azacytidine have bee~ brought to our attention, resulting from conflicting reports in the literature ,2,3. In a recent report, the duration of stability of Azacytidine was studied in four intravenous solutions (5% dextrose in water injections, 0.9% sodium chloride injection, lactated Ringer's injection, and Normosol-R) at two concentrations (0.2 mg/ml and 2 mg/ml). This report revealed that Azacytidine was stabIe at 90% of the initial concentration for up to three hours in dextrose 5% water injection and Normosol-R at the 2 mg/ml concentration, and less stabIe in 0.9% sodium chloride injection and lactated Ringer's injection, 2.4 and 2.87 hours respectively. The study seported Azacytidine to be considerably less stabIe at the 0.2 mg/ml concentration . The gbove data confirms previous NCI stability recommendations of Azacytidine infusions'. Recommendations 1. Azacytidine should be reconstituted immediately prior to administration. 2. Continuous infusions of Azacytidine at 2 mg/ml concentration, diluted in 5% dextrose in water injection or Normosol-R should be changed every three hours and in 0.9% sodium chloride injection and lactated Ringer's injection, every two and one half hours. 3. Concentrations less than 2 mg/ml should be avoided. Sincerely, '(
,
,- /
',tt~ Yl c~..-- Clarence L. Fortner Head, Drug Management and Authorization Section lnvestigational Drug Branch
1.
2. 3. 4. 5.
Israili ZH, Vogler \>JR, Mingioli ES et al. The disposition and pharmaeokinetics in humans of 5-Azaeytidine administered intravenously as a bolus or by continuous infusion, Caneer Research 36: 1453-61, 1976. Dorr RT, Fritz WL. Caneer Chemotherapy Handbook. New Vork City: Elsevier, p. 241, 1981. Chatterji DC. Stabil ity of Azacytidine in infusion solutions: Cl arification of Confl icting Literature Data (letter), Am J Hosp Phar'm 39: 1640-41, 1982. Cheung VW, Vishnuvajjala BR, Morris NL and Flora KP. Stability of Azacytidine in infusion fluids. Am J Hosp Pharm 41: 1156-59, 1984. Trissel L, Kleinman L, Davignon P, Cradock J and Flora K. NCI Investigational Drugs, National lnstitutes of Health (NIH publ ication No. 84-2141) 58-61, 1984.
[ti r{n-I~i,)
l
je
't 0(:,<:; tc:mrrd.nq
en
t()(·~·;
t.
('WHt
-
49
i
~;
bijlaqc
9~11
f(Jrfllu 1 ter
voor' 1lchandc l-ln~T van acu tE:~ nte t lymfél tischc leukemiE':
volgens protocol
A~LL-82
LCllkemie bij Kinderen
van de stichting Nederlandse Werkgroep
(SNWL~).
Naam van de patient
C;elJoc)rteclaturn
~""
...... "." ....... ",. ~ ... " .
Protocol: ANLL-S2 I) a. t:urn
."." •..••...•.•..•.•..••.•.••••••
~
•.
Behandelend arts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ziek.erlhu_is .... "" . " . ""."" .. "" .... """ ....... " ... " ... liierollder staat beschreven hetgeen met U besproken is over de ziekte van Uw kind elI de behandeling (en bijwerkingen daarvan) die naar onze mening nodig is. Medische termen kunnen verwarrend ziJn. Wanneer U iets niet geheel duidelijk is vraag dan om nadere uitleg, zo vaak als dat naar Uw mening nodig is. Uw kind lijdt aan acute niet-lymfatische leukemie (ANLL). Deze diagnose is ook door het laboratoriuio van de SNWLK gesteld, onafhandelijk van het laboratorium in dit ziekenhuis. Tevens
is via de SNWI,K onderzoek naar de kenmerken en eigenschappen van de leukemische cellen verricht in het Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusi.edienst (CLB) Antonl
(afd. i.mmunohaematologie) en het
van Leeuwenhoekhuis (AvL)
(experimentele eytologie)
te
AmsterdaIll. LCllkemie is een bij kinderen weinig voorkomende kwaadaardige aandoening (kanker)
van het bloedvormend orgaan (beenmerg).
Door de groei van de kwaadaardige (leukemische) cellen blijven
steeds Dlinder rlornlale cellen in het beenmerg over. In het (perifere) bloed zullen bij diagnose dan ook veel leukemische
cell.en gevondcTl wordel1 en slechts weinig normale cellen. Dit verklaart de '3ympt:omen, d:Le voor de diagnose aanw,"zicj kunnen
zi~in,
01: 1. bloedarmoede:
(anaernie) = gebrek aan rode
bloedlichaampJes met als gevolg bleekheid, snel moe zijn enz. 2. weinig tot (jOen normale w:Ltte bloedlichaampjes, met als gevolg weinig weerstand tegen infecties en 3. weinig tot geen
-
~)O
})locdplaatjes met a:Ls gevo.Lu tIet ontstaarl van kleinere of grotere bloedingen
(blauwe plekken)
zonder of na lieht stoten.
Wanneer leukenlie niet behandeld wordt, dan leidt dit gewoonlijk tot
(zner)
ernstige infeetie,; en bloedingen met overlijden als
~Jcvolg.
Oe meest v()orkomcnde vorn! VQD
l.cukem.ie bij ki.nderen is die van
het lymfatisehe systeem, de acute lymfatische leukemie (ALL) Cen minderheid van de
leukemle~n
biJ kinderen wordt gevormd
door die soorten die uitgaafl van andere cellen in het beennlerg. Deze worden sanlengenomen onder de verzanlelnaam acute niet-lymfatische leukemie (ANLL). Een standaard behandeling waarmee alle pati~nten
met ANLL te genezen zijn, is nog niet beschikbaar.
Wel is duidelijk dat all66n een zeer intensieve behandeling, gedurende langere tijd voortgezet, kans op genezing kan bieden. Op grond van de huidige kennis en inzichten over deze ziekte, adviseert de stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen (SNWLF)
de volgende behandel ingswi:i ze:
1. Intensieve medicamenteuze "inductiebehandeling " Dit is een eerste aanvalsbehandeling, die gericht is op de vernietiging van zoveel mogelijk kwaadaardige eellen. De "groei"
van de kwaadaardige cellen, waarover het onderzoek in
het AvL een indruk geeft, is bepalend voor het tijdsverloop tussen de injecties met hoge dosis eytositle-arabinoside (HDARA-C). ln een aantal gevallen zullen voor een juiste bepaling hiervan meerdere beenmergpuncties liDAIIA-C.
(BP's) nodig zijn na een proefdosis
In de overige gevallen moeten eontrole EP's gedaan
worden v66r een volgende injectie HDARA-C. Hiermee wordt geprobeerd Om de kwaadaardige cellen zoveel mogelijk "selectief" te vernietigen. De normale cellen in het beenmerg worden hierdoor echter ook aangetast, Blaar in mindere mate. Als gevolg hiervan zal er een periode ziJn, waarin zeer weinig normale cellen in het beenmerg en perifeer bloed aanwezig zijn (aplasie) Dit gaat
~epaard
nIet een tijdelijk "verhoogd"
risico op sOms
levensbedreigende bloedingen ell/of infecties. Voor de behandeling van deze "bijverschijnselen" zijn transfusies met bloedbestanddelen en toediening van antibiotica mogelijk.
-
DeE;()nd,ank~)
Dit
kunn(~n
~l
deze compl.Lcat.ies soms dodelijk
ve.-rlopE.~no
risico is echter onvermiJdbaar als wc de ziekte effectief
proberen te tJctlilndelen en .is il1 wezen kleiner dan wanneer de ziekte cnbehandeld blijft. Wanneer de ingestelde behandeling tegen de kwaadaardige cellen slaagt, zullen de normale cellen zich weer gaan herstellen en kunnen gaan uitgroeien. De verschijnselen van de ziekte verdwijnen dan. Leukemisehe cellen kunnen zich o.a. verspreiden in het centraal zenuwstelsel
(hersenen en ruggemerg) . liet geneesmiddel cytosine
arabinoside, dat tijdens de inductiebehandeling in hoge dosering wordt toegediend, dringt in voldoende mate in het centraal zenuwstelsel door. Naar wij verwachten kunnen hiermee de eventueel daar aanwezige leukemische cellen vernietigd worden. Wanneer geen leukemische cellen meer in het lichaam aantoonbaar zijn, spreekt men van een complete remissie. 20 Interlsiveringsfase. Indien geen verdere behandeling wordt gegeven, komen de oorspronkelijke verschijnselen van de ziekte bij de meeste patiênten binnen enkele maanden terug (recidief). Dit berust op uitgroei van de - niet aantoonbare - resterende kwaadaardige cellen in het lichaam. De vernietiging van deze resterende cellen maakt voortzetting van de medicamenteuze behandeling noodzakeliJk. Hiertoe wordt in aansluiting aan de inductiebehandeling nog een intensieve medicamenteuze kuur gegeven om te trachten de resterende - niet aantoonbare - leukemische cellen in een vroeg stadium van de totale behandeling verder 'lit te roeien. 3. Verdere vernietiging van de daarna nog aanwezige leukemische cellen kan geschieden door: 1. zeer intensieve medicamenteuze behandeling en totale li6haamsbestraling gevolgd door z.g. allogene beenmergtransplantatie d.w.z. door inspuiting met van iemand anders afkontstige
B~l-cellen.
Door deze intensieve medicamenteuze
behandeling en de totale lichaamsbestraling worden ook de normale bloedvorn,ende cellen in het lichaam onherstelbaar beschadigd. De normale bloedaanmaak dient daarna dan ook door
[;2 -
l
rarl~_-;plan
I: () l-.
S
l:ê1t ie \jun n()rrnaal bcenmerS] van
tU11(1 Lc vJor'dcn qcbriJcht
(ê:lllogenc
c(~rl
qezol1c]c donor
bcC'nmf:~rCJ
t.ranspliJn Lat ie) ~
In de periode, die verloopt voo.t>c1o.t de transplantatie lIaanslaatH en totdat voldoende normale cellen zijn uitgegroeid, zijn er
dezelfde risico's als gedurende de aplasie tijdens en na de inductiebehandeli.ng (zie 1)
~
Daarnaast zijn er risico's, die
een specifiek gevolg zijn van de transplantatie. De kansen op genezing bij kinderen met ANLL in remissie lijken op dit moment gunsti.'1er, althans met minder levensbedreigende comp! i.ca Lies qepaard gaande, wanneer beenmergtr ansplantati.e verricht kan
worden~
Als donor kunnen onder bepaalde voorwaarden
all~6n
een broer
of zuster fungeren: de witte cellen (leucocyten) dienen ten aan? i.cn van z.(].
transplantatie antigenen overeen te stemmen
met die van de patient. De kans op een dergelijke overeenstenuning is slechts 25%. Dit betekent dat slechts voor 1 van de 4 patiänten een gescllikte donor gevonden kan worden. Het onderzoek naar een beschikbare donor wordt reeds bij diagnose of kort daarna verricht door bloedonderzoek bij broers/zusters en ouders. Beenmergtransplantaties bij kinderen worden verricht in de Kinderkliniek van het Academisch Ziekenhuis te Leiden. Indien cen donor beschikbaar is wordt aan patiênten en hun ouders af zonder 1. i.j k voor 1 ich t i n'J gegeven en toes temnüng gevr aagd door het beenmer'Jtransplantatie team van de Leidse Kinderkliniek. 2. Voor die patiänten bij wie beenmergtransplantatie niet mogelijk is,
is het nodig om een medicamenteuze therapie
in hoge dosering en in steeds wisselende combinaties gedurende + anderhalf jaar voortgezet, te geven.
Deze therapie is zeer intensief
el)
zal telkens weer aan-
leiding kunnen 'Jeven tot perioden van aplasie met de boven beschreven risico's als gevolg. Toch is het nodi'J Om deze intensieve therapie toe te passen indien we een definitieve vernietiging van de kwaadaardige cellen willen bereiken. Naar we hopen, kunnen daarmee nagenoeg evenveel
-
5J
-
pa't16o,tcn zonder tekenen van ziekte overleven als na beenmergtransplantatie. 1)('
t-uc<jcpaf:;tc nLi.ddclen
(cytostatj.c<1)
kunnen naast de
werking op de leukemische cellen ook algemene bijwerkingen Ilebben op normale cellen, vooral die in het beenmerg, huid, en slj.jmvliezen.
Ook dit kan weer leiden tot een verhoogde kans op bloedingen en op infecties. Deze kunnen een preventieve en/of therapeutische behandeling noodzakelijk maken. Elk cytostaticum heeft een eigen patroon van bijwerkingen. De belangrijkste bijwerkingen worden hieronder per middel opgesomd. - Cytosine arabinoside: misselijkheid, braken, diarree, leverfunctiestoornissen" koorts, mondlaesies.
in hoge dosering: "oogontsteking"
(keratitis, conjunctivitis), evenwichts- en
loopstoornissen.
- Adriamycine: kaalheid, mondslijmvliedlaesies, misselijkheid en braken, koorts. Indien het middel niet rechtstreeks in een bloedvat wordt toegediend kan ernstige huidbeschadiging optreden. Bij toediening van grote hoeveelheden van dit middel kan de hartspier beschadigd worden. Er is evenwel rekening mee gehouden dat deze gevaarlijke hoeveelheid niet wordt bereikt. - VP16-213: misselijkheid, braken, diarree, kaalheid, overgevoeligheidsreacties, leverfunctiestoornissen, zenuwpijn en stoornissen in het hartritme. - Cyclophosphamide: misselijkheid, braken, kaalheid, bloederige urine, vochtretentie, oligospermie, amenorroe, verminderde testosteron produktie. - S-Azacytidine: misselijkheid, braken, diarree, leverfunctiestoornissen, koorts, huiduitslag, mondlaesies, te lage bloeddruk en spierzwakte. - Vincristine:
obstipatie, buikkramp, tintelingen of zwakte van armen en benen.
54
Lrl(l ic'rl hel-
llii(!(lc:l
bi,l.i.tc;n l1C'!: bloedvat:
(ipl t'eden.
Ook hl_crbj.:j
vl()l"(I(-~n
d_it
U!ll
Le
~
%uLlc'lî a.llc
.Lc~ki
kan htl.idbeschadiq:Ln<J
V()u)'Z()['cJlll<Jatrcqclcn Cjcnomen
vcrm,l_-jdcn.
PJ:cdnisolon:
gewichtstoenalne door vochtretentle, pafferig gezicht, acne, verhoogde gevoeligheid voor botfracturen. - 6-Mercaptopurine: misseliJkheid, braken, diarree, mondlaesies en leverfunctiestoornissen. Het resultaat van de behandeling zal op vastgestelde tijden worden vastgesteld d.m.v.
bloedonderzoek, beenmergpuncties en
lumbaalpuncties. Deze laatste zijn nodig voor onderzoek van de ruggemergs-vloeistof teneinde eventuele uitbreiding van de ziekte in het centraal zenuwstelsel (ruggemerg en hersenen) vast te kunnen stellen. De geadviseerde behandelingswijze is door het Bestuur van de SNWLK goedgekeurd; het Bestuur is van mening dat bij de huidige stand van zaken deze behandelingswijze als een van de meest effectieve moet worden beschouwd. Hoewel de pat.iënten worden onderzocht en behandeld volgens een van te voren opgesteld plan (protocol) kunnen er zich in individuele gevallen omstandigheden voordoen
wel~aanpassingen
noodzakelijk maken. In die gevallen zal het belang van de patiënt prevaleren boven het consequent volgen van het onderzoek- en behandelingsschema. Deze wijzigingen zullen met U worden besproken alvorens zij worden uitgevoerd. Uw toestemming tot uitvoering van dit onderzoek en deze behandelingswijze ontslaat de behandelend arts geenszins van zijn verantwoordelijkheid en plicht ten alle tijde de patiënt de juiste medische zorg te verlenen; anderzijds kan de nu door U Cje'jeven toestemmin'j voor onderzoek en behandeling vol'jens d.it protoccl ten alle tijde door U worden ingetrokken. Alle informatie over patiënt en ouders blijft vertrouwelijk .. De behandelingsresultaten worden .niddels een patiëntnummer gerapporteerd aan het ce~traal Bureau van de SNWLK en worden onder v'erantwoordelij kheid var. de SNl'JLE geanalyseerd en cJerapporteerd in medisch wetenschappelijke literatuur en/of concrresscn.
- :)5
11: Viln
(wij)
verklaar
(verklaren)
hierbij dat het voorgestelde plan
onderzoek etl behandel.i. nq rni.j
en verleen
(verlenen)
(ons)
voldoende duidelijk is
hierbi:i mijn (onze)
lcoesteIluni.ng cHt uit
te voeren.
Behandelend arts:
Datum:
getuige:
Pati~rlt:
Ouders/voogd/verzorgers:
~6
Iddf?hllg
DUUI Kle:,!\UlllfIlCf
On/u rlJl
(,(j:',:rll:,:-jlt:
~)L
r,1odl~_;che
-
U1J1HCJe
'::I.IL i 1';11-,11 U I ~ ) (.', ,",. ~. :':L,U AA I !:I(:t: r (]lüJoon Ol 1 ~-,(j~) \ : :
Ethi,ck
t
;
\')'JC
CM~
lUS/eJ/I'~K!Jb
Uw rol,
__._------
. De VJeledelzecegeleecdE') heer r
dr. G.E. van Zanen,
}
f
t _',
Stichting Nederlandse IJ.;'crkgroep Leukaemie bij
Kind(~ren,
(,,'
,-" i. ,I,;' .,.d
Juliana ziekenhuis, .;
Postbus 60504, 5206 LP
Datum
(I '.
,;-
,.,
l ,; ACAIlfMISCH ZIEKENHuIs lEIOfN
DEN HAAG.
10 oktober 1983.
OndsMerp
Weledelzeergeleerde heer,
Op verzoek van prof. dr. E.L. Noach doe ik u hierbij toekomen de door de Commissie Medische Ethiek van het Academisch Ziekenhuis en de Medische Faculteit te Leiden afgegeven verklaring van geen bezwaar tegen uitvoe-
ring van het "Onderzoek en behandeling van kinderen met akute niet-lymfatische leukaemie (ANLL)" (zie bijlage). Ik wil u erop attenderen dat de directie van het Academisch Ziekenhuis haar goedkeuring heeft verleend tot het uitvoeren van bovengenoemd medisch experiment binnen de Buitenkliniek te Noordwijk, waarbij zij
echter
het opvolgen van de door de commissie gedane aanbevelingen (zie bijlage) als
voo~waarde
heeft gesteld.
In de hoop u hiermede voldoende te hebben bericht, verblijf ik,
. , . ' ... '"~. - " ' ' ' ' ' - ' " , ' ' ' . . . . . _~' . . . . , . ' . . ,y ..........
~~'
~'W~
Hooga
(
,
'~~ ~ ", \ , l .
_"J
\
I
~~.~ , mr. P. de\Kroon, secretariS\ME.
M 10007
, ,;', t ,,:;-: i'\ ;-\~' \
_,"--.""",..",. .. ,. "",,,-,,,,,'
.
r.l \/\/ L ~<
I" ", •. ",' ·~,;;c;.-
':. ':1 50:5 r;-
,~4"'...,.
I
",,1\: t1ê.k~ • ·2",,-,-
, ..
l::6-l 0- ~'2,
,;
I,,
.·,1,'
r
l
,.'
,~
Postrekening 425'1 GZ Arnrobank 451001400
- 57 -
"
I!,,:' ~':\.U :.
ll'~I'I(I,;f, P.
'OC.~'"''
0".", ",' Uw
, " i '
( 2 G) JJ 70
p 50/8J·-6/PdK/ jb
r~;t.
--~.
De Weledelzeergeleerde heer dr. J. de Koning, Buitenkliniek, Lindenplein 1, 2201 JG NOORDWIJK.
I·.·1 r~~ );~ 1 ,, -,.-,;'·1.:, .ï./ tiI' , i/~ D.....->~ .. -
.
,,---.""'] '"
. '
.
='
~
%:.WSCH
Datum Onderwerp
__._---_.
.....,.3 __ ,
ZIEl~ENHUIS LE1lló,~ -~,
15 juli 1933.
Weledelzeergeleerde heer,
Hierbij delen wij u mede, dat wij onlangs nadere aandacht hebben besteed aan het door u voorgestane "Onderzoek en behandeling van kinderen met acute niet-lymfatische leukemie (NiLL.)". Na bestudering en bespreking
van de in het kader van dit onderzoek
aan ons ter beschikking gestelde bescheiden, te weten: - het protocol, - het ingevulde aanmeldingsformulier, achten wij, met inachtneming van hierondê,rst.-,,,nde opmerk; IIOCII, (icer, 1)(> zwaren aanwezig van medisch ethische aard tegen uitvoering van / zoek.
UIl'
onder-
Opmerkingen: •
1. Het geneesmiddel "5 Anacytidine", dat in het kader van uw ondet'zoek ge-
bruikt zal worden, is in Nederland nog niet geregistreerd. Vandaar dat u ervoor dient te zorgen, via de Inspectie voor Geneesmiddelen te Le.i.dschendam, een bewustzijnsverklaring te krijgen. Verder is in deze artikel 55 van het Besluit bereiding en aflevering van farmaceutische produkten van toepassing, hetgeen betekent, dat aflevering van voornoemd geneesmiddel via de ziekenhuisapotheek dient plaats te vinden.
"
M 10001
.
."""">&>0 .... '.
Posfrukeoing 4251 (;2 Atnrobank 4510014(,0
L: c' .)
C>iI;:rn
l.'.}~,j.c:
]', juli "Hl
'.'
tlcdL:;che [th lek
L'),~J
dr. ]. de l(on[119
2. Uit het gesprek dat mevrouw Van Curp met
ti
d.(l. J. juli j,]. heeft
gehad, is gebleken, dat u . voorkeur geeft aan een uitvoerige mondelinge voorlichting aan ouders en kinderen omtrent vorenstaand onderzoek en dat van dit gesprek een aantekening gemaakt zal worden in de status van het betrokken kind. Wij achten een dergelijke informed consent procedure toereikend, (loch geven u in overweging om bij een eventueel volgend onderzoek naast
mond~ljnge iJlfor",~tjc-·
verstrekking gebruik te maken van een informatie-formulier dat aan ouders en kinderen uitgereikt zal worden. Een dergelijk formulier kan voor ouders en kinderen een goede geheugensteun vormen. Gezien het karakter van dit onderzoek achten wij Jlet niet nodig dat
t/
een aanvullende ongevallenverzekering afsluit. Wij zullen de directie conform bovenstaande adviseren dit onderzoek binnen de Buitenkliniek toe te laten. Wij wensen u succes toe en stellen het op prijs te zijner Lijd van ,/ te mogen vernemen welke resultaten uw onderz:oek heeft orue] evcrd.
Met vriendelijke groet, Hedische Ethiek,
Hr. P. de Kroon, secretaris.
c.c. directie.
,102
400 "IOcl'll
- 5:; -
BennettJ.M., Catovsky D., Daniel M.T., Flandrin G., Galton D.A.G., Gralnick H.R., Sultan C., The French-American-British (FAB) Co-operative Group. Proposals for the classification of the acute leukaemias. Brit. J. Haematol. 1976; 33: 451-458. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T., Flandrin G., Galton D.A.G., Gralncik H.R., Sultan C., The French-American-British (FAB) Co-operative Group. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Brit. J. Haematol. 1982; 51: 189-199. Capizzi R.L., Rudnick S.A., Gabriel D.A., Sahasrabudhe D., Tremont S., McClamrock E., Wells R., Ross D. High dose ARA-C (HiDAC) with sequential asparaginase (A'ase) (HiDAC - A'ase) for remission induction in acute leukemia (abstract). Proc. Am. Soc. Clin. Oncology (ASCO) 1982; 23: 130. Choi S-I, Simone J.V., Acute nonlymphocytic leukemia in 171 children. Med. Pediatr. Oncol. 1976; 2: 119-146. Colly L.P., Chemotherapy in a transplantable myeloid leukaemia in brown Norway rë.ts; studies on B.N.M.r,. as a model for human acute myeloid leukaemia. 1980 Proefschrift Rotterdam. Connors T.A., Alk'lyting drugs, nitrosourea and dimethyltriazenes. In: Pimedo H.M. ed. Cancer Chemotherapy, 1980. The EORTC Cancer Chemotherapy Annual 2. Amsterdam: Excerpta Medica, 1980: 27-65. Cronkite E.P., Kinetics of leukemie cell proliferation. In: Dameshek W., Dutcher R.M., eds. Perspectives in leukemia. New York: Grune and Stratton, 1968: 187-216. Does van den Berg - van der A., wering van E.R., Zanen van G.E. Acute niet-lymfatische leukemieën bij kinderen in Nederland (1972-1977) T. Kindergeneeskunde 1978; 46-153.
Drenthe - Schonk A. Clinical and pharmacological studies on cytosine arabinoside in acute leukemia. 1982 Proefschrift Nijmegen. Early A.P., Preisier H.D., Slocum H., Rustum Y.M. A pilot study of high-dose l-j5-D-Arabinofuranosylcytosine for acute leukemia and refractory lymphomal clinical response and pharmacology. Cancer Res. 1982; 42: 1587 - 1494. Frei 111 E., Sallan S., Weinstein H., Mayer R., Rosenthal D., Canellos G., Nathan D., Advances in the treatment of acute leukemia. XVlle Congrès de la societé Internationale d'Hématologie / XVe congrès de la Societé Internationale de Transfusion Sanguine 1978. Freireich EoJ., Karon M., Frei 111 E. Quadruple combination therapy (VAMP) for acute lymphocytic leukemia of childhood. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1964; 5: 20.
Gale R.P., cline M.J. High remission-induction rate in acute myeloid leukemia. Lancet 1977, i: 497-499.
~'
- 60 -
Greenberg M.L., Chanana A.D~I Cronkite E.P., Giacomelli G., Rai Stryckmans P.A., vincent P.C. '1'he generation time of human leukemie myeloblasts~ I:Jvef5t~
Lab.
Henderson
1~J72;
K~R,
Schiffer
L~M.,
26: 245-252_
E~S.,
Sarnaha H.J4 Evidence that drugs in multiple combinations have advanced t.he treatment of human malignancies .. Caneer Res. 1969; 29. 2272. mat<~rial1y
Hurd D.D., Peterson B.A., McKenna R.W., Bloomfie1d C.D. VP16-213 and cyclophosphamide in the treatment of refraetory acute nonlymphocytic leukemia with monocytic features. ~leél. Pediatr. Oncol. 1981.; 9: 251-255. Ho D.n.W., Frei III E. Clin.ical pharmaeology of 1-(5 -D-Arabinofuranosylcytosine. Clin. Pharmacol. Ther. 1971; 944-954. ,Johnson F'.L. Marrow transplantation in the treatment of acute childhood leukemia: Historical development and current approaches. Am. J. Ped. Hemat. / Oncol. 1981; 3: 389-398. Karon M., Sieger L., Leimbrock S., Finklestein J.Z., Nesbit M.E., Swaney J.J. 5-Azacytidine: a new active agent for the treatment of acute leukemia. Blood 1973; 43: 359-365. Lazarus H.M., Herzig R.H., Herzig G.P., Philips G.L., Roessmann U., Fishman D.J. Central nervous system toxicity of high-dose systemic cytosine arabinoside. Cancer 1981; 48: 2577-2582. [,,,vi J .A., l'iiernik P.H. A comparative clinical trial of 5-Azacytidine and Guanazole in previously treat.ed adults with acute nonlymphocytic leukemia. Cancer 1976; 38: 36-41. ~layer
R.,L, Weinst.ein H.J., Carol F.S., Rosenthal D.S., Frei IIl E. The role of intensive post induction chemotherpy in the management of patients with acute myelogenous lElukemia. eancer Treat. Rep. 1982; 66: 1455-1466.
Necheles T.F. Acute nonlymphoid leukemia. In, Pochedly C. ed. Pediatric Cancer Therapy. Baltimore: University Park Press, 1979: 29-40. Prei sIer H.O. Failure of remission induction in acute myelocytic leukemia. Med. Pediatr. Oncol. 1978; 4: 275-276. Prei sIer
H.il.,
'l'reatment failure in Al1L.Blood Cells 1982; 8:585-602.
Rees J.K.H., Sandler R.M., Challener J., Hayhoe F.G.J. Treatment of acute myeloid leukaemia with a triple cytotoxic regime: DAT. Br. J. Cancer 1977; 36: 770-776. Ritch P.S., Hansen R.M., Heuer D.K. Ocular toxicity hom high-dose cytosinearabinoside. Cancer 1983; 51: 430-432. Salinsky M.C., Levine R.L., Aubuchon J.P., Schutta H"S ..
Acute cerebel1ar dysfunction with high-dose ARA-C therapy. Cancer 1983; 51: 426-429.
-
61-
Smets L.A., 'raminiau J., Hählen K., Waal de F., Behrendt H. Cell kinetic n'::!sponses in childhood acute non-lymphocytic leukemia
during hiSJh dose therapy with cytosine arabinoside. Blood 1983; 61: 79-85. Sullivan M.P., Chen 'r., Oyment P.G., Equivalence of intrathecal nervous system prophylaxis a pediatrie oncology group Blood 1982; 60: 948 - 958. Steuber
Hvi.dala E., Steuber Ph. chemotherapy and radiotherapy as central in children with acute lymphatic leukemia: study.
C.Ph. 'rherapy in childhood acute nonlymphocytic leukemia (ANLL): Evolution of current concept of chemotherapy. Am .•J. Pedo Hemat./ Onco1. 1981; 3: 379-388.
'1'raggis O.G., Dohlwit. A., Das L., Jaffe N.. Moloney W.C., Hall 'r.C. Cytosine arabinoside in acute leukemia of childhood. Cancer 1971; 28: 815-818. Vaughan W.P., Karp J.E., Burke P.J. Long chemotherapy-free remission af ter sing1e-cycle-timed-sequential chemotherapy for acute myelocytic leukemia. Cancer 1980; 45: 359-865. Wang J.J., Selawry O.S., Vietti 'r.J., Bodey G.P. Prolonged infusion of arabinosyl-cytosine in childhood leukemia. Cancer 1970; 25: 1-6. Weinstein H.J., Mayer R.J., Rosenthal O.S., Camitta B.M., Coral F.S., Nathan O.G., Frei 111 E. 'rreatment of acute myelogenous leukemia in children and adults. N. Engl. J. Med. 1980; 303: 473-478. Wering van E.R., Vissers-Praalder E.C. Morfologie en cytochemie van bloed- en beenmergpreparaten bij acute leukemie. 'r. Kindergeneeskunde 1979; 47: 73-80. willemze R., Zwaan F.E., Co1pin G., Keuning J.J. High dosa cytosine arabinoside in the management of refractory acute 1eukemia. Scand. J. Haematol. 1982; 29: 141-146.
