BELANGRIJKE BIJWERKINGEN VAN ASPARAGINASE TIJDENS DE BEHANDELING VAN KINDEREN MET ACUTE LYMFOBLASTEN LEUKEMIE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar: 2012-2013

BELANGRIJKE BIJWERKINGEN VAN ASPARAGINASE TIJDENS DE BEHANDELING VAN KINDEREN MET ACUTE LYMFOBLASTEN LEUKEMIE

Elke ROSSEY

Promotor: Prof. Dr. Barbara De Moerloose

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar: 2012-2013

BELANGRIJKE BIJWERKINGEN VAN ASPARAGINASE TIJDENS DE BEHANDELING VAN KINDEREN MET ACUTE LYMFOBLASTEN LEUKEMIE

Elke ROSSEY

Promotor: Prof. Dr. Barbara De Moerloose

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

VOORWOORD Deze scriptie werd geschreven in het kader van de Masterproef binnen de opleiding Geneeskunde aan de Universiteit Gent. Het betreft een literatuurstudie over de belangrijke bijwerkingen van asparaginase tijdens de behandeling van kinderen met Acute Lymfoblasten Leukemie. Het tot stand brengen van deze scriptie was echter een werk van lange adem. Ik zou daarom graag een aantal personen willen bedanken zonder wiens hulp het niet mogelijk was geweest om deze scriptie tot een goed einde te brengen. In het bijzonder wens ik mijn promotor Prof. Dr. B. De Moerloose te bedanken voor de tijd die ze de laatste twee jaar in mij geïnvesteerd heeft en ook voor haar nuttige tips, advies en deskundigheid. Daarnaast wil ik mijn familie en vrienden bedanken voor de steun en de motivatie die ze mij gegeven hebben tijdens het verwezenlijken van deze scriptie. Bijzondere dank gaat tenslotte uit naar Lieven Verdonck en Marianne Osaer voor het nalezen van mijn masterproef.

Elke Rossey

INHOUDSOPGAVE AFKORTINGEN ABSTRACT ............................................................................................................................... 1   ALGEMENE INLEIDING ........................................................................................................ 2   1.   Asparaginase ....................................................................................................................... 2   1.1.  

Werkingsmechanisme .................................................................................................. 2  

1.2.  

Preparaten .................................................................................................................... 2  

2.   Acute lymfoblasten leukemie ............................................................................................. 4   2.1.  

Inleiding en prognostische factoren ............................................................................. 4  

2.1.1.  

Leeftijd en immunofenotype ................................................................................ 5  

2.1.2.  

Genetische afwijkingen ........................................................................................ 5  

2.1.3.  

Antwoord op therapie ........................................................................................... 6  

2.2.  

Behandeling ................................................................................................................. 7  

3.   Bijwerkingen van asparaginase........................................................................................... 7   3.1.  

Algemeen ..................................................................................................................... 7  

3.2.  

Asparaginase-geassocieerde acute pancreatitis ........................................................... 8  

3.3.  

Stollingsstoornissen ..................................................................................................... 9  

3.4.  

Hypersensitiviteit/allergie ............................................................................................ 9  

METHODOLOGIE .................................................................................................................... 9   RESULTATEN ........................................................................................................................ 11   1.   Asparaginase-geassocieerde acute pancreatitis................................................................. 11   1.1.  

Definitie en classificatie ............................................................................................ 11  

1.2.  

Incidentie ................................................................................................................... 12  

1.3.  

Timing van AAP en invloed van type asparaginase en doseringsschema ................. 13  

1.4.  

Risicofactoren ............................................................................................................ 15  

1.4.1.  

Leeftijd ............................................................................................................... 15  

1.4.2.  

Corticosteroïden ................................................................................................. 15  

1.4.3.  

Overige ............................................................................................................... 15  

1.5.  

Prognose .................................................................................................................... 16  

2.   Trombo-embolie ............................................................................................................... 16   2.1.  

Definitie en indeling .................................................................................................. 16  

2.2.  

Incidentie ................................................................................................................... 17  

2.3.  

Lokalisatie ................................................................................................................. 19  

2.4.  

Diagnose .................................................................................................................... 21  

2.5.  

Timing van TE en invloed van type asparaginase en doseringsschema .................... 23  

2.6.  

Risicofactoren ............................................................................................................ 26  

2.6.1.  

Leeftijd ............................................................................................................... 26  

2.6.2.  

Risicostratificatie ................................................................................................ 28  

2.6.3.  

Corticosteroïden ................................................................................................. 28  

2.6.4.  

Centraal veneuze lijn .......................................................................................... 29  

2.6.5.  

Trombofilie......................................................................................................... 29  

2.7.  

Prognose .................................................................................................................... 30  

3.   Hypersensitiviteit en allergie ............................................................................................ 31   3.1.  

Definitie en klinisch beeld ......................................................................................... 31  

3.2.  

Incidentie ................................................................................................................... 31  

3.3.  

Silent hypersensitivity ............................................................................................... 32  

3.4.  

Kruisreactiviteit ......................................................................................................... 33  

3.5.  

Timing van hypersensitiviteit/allergie en de invloed van asparaginase type,

doseringsschema en toedieningsvorm .................................................................................. 34   3.6.  

Risicofactoren ............................................................................................................ 37  

3.6.1.  

Corticosteroïden ................................................................................................. 37  

3.6.2.  

Leeftijd en immunofenotype .............................................................................. 38  

3.7.  

Prognose .................................................................................................................... 39  

DISCUSSIE .............................................................................................................................. 40   CONCLUSIE ........................................................................................................................... 44   REFERENTIELIJST ................................................................................................................ 45 BIJLAGEN

AFKORTINGEN 6-MP

6-Mercaptopurine

AAP

Asparaginase-geassocieerde Acute Pancreatitis

ALL

Acute Lymfoblasten Leukemie

AML

Acute Myeloïde Leukemie

APLA

Anti-fosfolipide antilichaam

AR

Average Risk

AR1

Average Low Risk

AR2

Average High Risk

AT

Antitrombine

BFM

Berlin-Frankfurt-Münster

CCG

Children’s Cancer Group

COALL

Co-Operative study group for childhood Acute Lymphoblastic Leukemia

CR

Complete Remissie

CSV

Cerebrospinaal vocht

CTC/ CTCAE

Common Toxicity Criteria / Common Terminology Criteria of Adverse Events

CVA

Cerebrovasculair accident

CVL

Centraal veneuze lijn (i.e. centrale katheter)

CZS

Centraal zenuwstelsel

DCOG

Dutch Childhood Oncology Study Group

DFCI

Dana Farber Cancer Institute

DVT

Diepe Veneuze Trombose

EFS

Event-Free-Survival

EORTC-CLG

European Organisation for Research and Treatment of Cancer – Children’s Leukemia Group

FRALLE

French Acute Lymphoblastic Leukemia Group

FD

Fixed Dose

HR

Hoog Risico

ID

Individual Dose

IM

Intramusculair

IV

Intraveneus

LMWH

Low molecular weight heparines

MLL-gen

Mixed-Lineage Leukemia-gen

MRD

Minimal Residual Disease, minimale residuele ziekte

MTX

Methotrexaat

NHL

Non-Hodgkin Lymfoom

NOPHO

Nordic Society for Paediatric Haematology and Oncology

PARKAA

Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with Acute Lymphoblastic Leukemia treated with Asparaginase

PO

Peroraal

POG

Pediatric Oncology Group

PTS

Post-Trombotisch Syndroom

RCT

Randomised Clinical Trial

RR

Relatief Risico

SLE

Systemische Lupus Erythematosus

SR

Standaard Risico

T½

Halfwaardetijd

TE

Trombo-embolie

UKALL

UK Acute Lymphoblastic Leukemia

VHR

Very High Risk

VLR

Very Low Risk

V/Q scan

Ventilatie/perfusie scan

VTE

Veneuze Trombo-embolie

vWF

Von Willebrand Factor

ABSTRACT Achtergrond. De laatste decennia werd een enorme vooruitgang geboekt in de behandeling van Acute Lymfoblasten Leukemie (ALL) bij kinderen, waardoor de overleving vandaag de dag >85% bedraagt. Dit is o.a. te wijten aan een adequaat gebruik van asparaginase, een enzym dat verantwoordelijk is voor de depletie van asparagine in het plasma en het cerebrospinaal vocht (CSV), wat uiteindelijk leidt tot apoptose van de leukemische lymfoblasten. Drie asparaginase preparaten worden in de kliniek gebruikt: native E.coli asparaginase, PEG-asparaginase en Erwinia asparaginase. Doelstelling. In deze literatuurstudie worden drie belangrijke bijwerkingen van asparaginase tijdens de behandeling van kinderen met ALL besproken: asparaginase-geassocieerde acute pancreatitis (AAP), trombo-embolie (TE) en allergie. Resultaten. Asparaginase-geassocieerde bijwerkingen kwamen frequent voor, met allergie op de eerste plaats bij pediatrische ALL. De incidentie van deze bijwerkingen werd door verschillende factoren bepaald, zoals het doseringsschema van asparaginase (dagelijkse dosis, toedieningsfrequentie, cumulatieve dosis, toedieningsvorm), de therapieduur, het type asparaginase, het concomitant toedienen van corticosteroïden en de aanwezigheid van een centraal veneuze lijn (CVL). Ook patiëntgebonden kenmerken (leeftijd, risicostratificatie, genetische predispositie) beïnvloedden het risico op het ontstaan van dergelijke bijwerkingen. Discussie. De incidentie van AAP, TE en allergie was afhankelijk van therapie- en patiëntgebonden factoren, maar werd daarenboven ook beïnvloed door het gebruik van verschillende definities en criteria voor het stellen van de diagnose. Ook de timing van het optreden van de bijwerkingen verschilde naargelang het toegepaste behandelingsprotocol. Met dit alles moet rekening gehouden worden bij het interpreteren van literatuurgegevens over bijwerkingen van asparaginase. Conclusie. Asparaginase is essentieel voor de behandeling en de overleving van kinderen met ALL. Het is belangrijk om ernstige bijwerkingen vroegtijdig te herkennen en snel in te grijpen, aangezien dergelijke bijwerkingen nadelig kunnen zijn voor de verdere behandeling en hierdoor voor de prognose van de patiënt.

ALGEMENE INLEIDING 1. Asparaginase 1.1. Werkingsmechanisme Asparaginase is een enzym dat verkregen wordt uit bacteriën en verantwoordelijk is voor de hydrolyse van het aminozuur asparagine tot aspartaat en ammonium. Op die manier ontstaat depletie van het extracellulaire asparagine en glutamine. Deaminatie van glutamine is noodzakelijk om een optimale deaminatie van asparagine te bekomen. De meeste cellen in ons lichaam bezitten de eigenschap om zelf in hun endogene asparagine productie te voorzien door de novo synthese van asparagine in de lever m.b.v. asparaginesynthetase en glutamine als precursor. Leukemische lymfoblasten hebben echter weinig of geen asparaginesynthetase activiteit, waardoor ze niet in staat zijn om voldoende asparagine voor hun eiwitsynthese aan te maken. Ze zijn hiervoor afhankelijk van het exogeen asparagine. Asparaginedeficiëntie, door de werking van asparaginase, leidt zo tot apoptose van de leukemische lymfoblasten (16). Blootstelling aan asparaginase kan echter resistentie veroorzaken i.g.v. een opregulatie van asparaginesynthetase waardoor de productie van asparagine en glutamine toeneemt. Hierdoor is een hogere asparaginase spiegel vereist om een adequate asparagine depletie mogelijk te maken. Kruisreactiviteit van anti-asparaginase antilichamen tussen de verschillende asparaginase preparaten is een andere vorm van resistentie (2, 3, 6-12). 1.2. Preparaten Er bestaan verschillende asparaginase formuleringen. Twee hiervan zijn afkomstig van de Escherichia coli (E.coli) bacterie; native E.coli asparaginase (o.a. Paronal®, Crasnitin®, Kidrolase®) en PEG-asparaginase (o.a. Oncaspar®, Pegaspargase®). Die laatste wordt gevormd

door

de

covalente

binding

van

native

E.coli

asparaginase

met

monomethoxypolyethyleenglycol. Daarnaast is er nog Erwinia asparaginase (Erwinase®), afkomstig van de bacterie Erwinia Chrysanthemi. De drie preparaten verschillen op vlak van farmacokinetiek, farmacodynamiek en immunogeniciteit (1-3, 6, 10, 11, 13). Native E.coli asparaginase is een tetrameer met 4 units (elk 326 aminozuren) en een totaal moleculair gewicht van 134 kDa. Erwinia asparaginase heeft een moleculair gewicht van ongeveer 140 kDa (6, 14, 15). Door pegylatie van native E.coli asparaginase om PEG-asparaginase te bekomen, wordt de enzymactiviteit behouden maar neemt de immunogeniciteit van het preparaat af, waardoor de kans op vorming van antilichamen vermindert in vergelijking met 2

de twee andere preparaten. Ook de halfwaardetijd (T½) varieert sterk. Erwinia asparaginase heeft de kortste halfwaardetijd (± 0,65 dagen of 16 uur, 9 maal minder dan PEG-asparaginase) waardoor het frequenter toegediend moet worden om een adequate asparagine depletie te bekomen. Native E.coli asparaginase heeft een T½ van >1 dag (±26 uur) en PEGasparaginase werkt 5,5 tot 7 dagen vooraleer de spiegel halveert (2, 6, 8, 10, 11, 16-19). Bij het vergelijken van Erwinia asparaginase met native E.coli asparaginase werd opgemerkt dat native E.coli asparaginase 3 maal sneller opgenomen werd dan Erwinia asparaginase, wat mogelijk te wijten is aan het verschil in aminozuursamenstelling (13). Ook de biologische beschikbaarheid verschilde significant (P<0,05), met respectievelijk 45% en 27% voor native E.coli asparaginase en Erwinia asparaginase. Beide preparaten hadden wel een gelijkaardig moleculair gewicht (6, 13). Boos et al. stelde verschillen vast in de asparaginase activiteit en asparagine depletie, waarbij een depletie van 60 tot >90% bereikt werd na toediening van native E.coli asparaginase in vergelijking met slechts 26% complete depletie bij patiënten behandeld met Erwinia asparaginase. Ook de “depletie tijd”, i.e. de periode vanaf het toedienen van asparaginase tot het herstel van het asparagine level was significant langer bij native E.coli asparaginase (11 dagen) in vergelijking met Erwinia asparaginase waarbij na 4 dagen reeds herstel van het asparagine level optrad (10). Bij het vergelijken van PEG-asparaginase met native E.coli asparaginase werd een snellere klaring van asparaginase vastgesteld bij patiënten die behandeld werden met native E.coli asparaginase o.w.v. de kortere T½ en bijgevolg de nood tot hogere en frequentere dosering (6, 8). Bij deze patiënten werden ook significant lagere concentraties van asparagine in het plasma en het CSV vastgesteld in vergelijking met patiënten die behandeld werden met PEGasparaginase. Native E.coli asparaginase patiënten vertoonden m.a.w. een minder effectieve depletie van het asparagine level (P=0,007) (20). Bij patiënten die behandeld werden met PEG-asparaginase werd wel een significant snellere klaring van leukemische lymfoblasten vastgesteld, o.w.v. de langere T½ en dus een verlengde duur van de adequate asparaginase activiteit in het plasma en CSV in vergelijking met native E.coli asparaginase patiënten. Het doel van asparaginase tijdens de behandeling van kinderen met ALL is het bereiken van een complete depletie van asparagine. Fysiologische concentraties van asparagine bedragen ongeveer 40-80 micromol/liter (µmol/l) (10). Algemeen wordt gesproken van een complete 3

asparagine depletie bij een concentratie van <3 µmol/l in het plasma en <1 µmol/l in het CSV (2, 6, 8). Om een complete depletie van asparagine in het serum en CSV te bekomen wordt een minimum asparaginase activiteit van ≥100 IU/l of 0,1 IU/ml als drempelwaarde aanbevolen. Aangezien glutamine een lagere affiniteit heeft voor asparaginase in vergelijking met asparagine is een hogere asparaginase activiteit vereist (≥400-700 IU/l) om ≥90% deaminatie van glutamine te bekomen. Pas na een adequate deaminatie van de precursor glutamine, kan een therapeutisch effectieve deaminatie van asparagine in het serum bekomen worden (6, 10-13, 21-23). De asparaginase activiteit wordt bepaald door een aantal factoren, zoals de snelheid van de asparaginase klaring (T½), het ontstaan van anti-asparaginase antilichamen en de synthese van asparagine m.b.v. asparaginesynthetase (8). De optimale dosis van asparaginase is niet gekend. I.g.v. native E.coli asparaginase is een minimum dosis van 5000 IU/m² om de 3 dagen vereist, terwijl bij Erwinia asparaginase een hogere dosis (10.000–20.000 IU/m² om de andere dag) toegediend wordt. Voor PEG-asparaginase tenslotte is slechts één dosis van 2500 IU/m² om de 2 weken nodig (2, 4, 6, 10, 16, 17, 21, 24-29). PEG-asparaginase patiënten ontwikkelden door de lagere immunogeniciteit van het preparaat minder anti-asparaginase antilichamen dan native E.coli asparaginase patiënten. Bij deze laatste patiënten werd een hoge titer antilichamen bovendien geassocieerd met een lage asparaginase activiteit (i.e. <100 IU/l), wat niet werd vastgesteld bij patiënten die PEGasparaginase toegediend kregen (11, 21, 30). De vorming van antilichamen leidde bij beide preparaten echter wel tot een significant kortere duur van de adequate depletie van asparagine in het plasma en het CSV (8, 11).

2. Acute lymfoblasten leukemie 2.1. Inleiding en prognostische factoren ALL is de meest voorkomende leukemie en maligniteit bij kinderen. Volgens het Nationaal Kankerregister werd de diagnose van lymfoblasten leukemie in 2009 in België bij 77 kinderen tussen 0 en 14 jaar gesteld, waarvan 51 jongens en 26 meisjes. Dit komt overeen met een incidentie van 38,5 patiënten per 1.000.000 kinderen tussen 0 en 14 jaar (31). De laatste decennia werd in de behandeling van ALL een sterke vooruitgang geboekt, waardoor de overleving vandaag de dag minstens 85% bedraagt (tabel 1) (6, 16, 24, 28, 32).

4

Tabel 1: Overleving van kinderen met ALL

(CNS=central nervous system, EFS=event-free-survival) (Bron: Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, Relling MV. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how do we get there? Blood. 2012 Aug;120(6):1165-74. PubMed PMID: WOS:000307449300006.)

Kinderen met ALL worden a.d.h.v. verschillende prognostische risicofactoren ingedeeld in risicogroepen, waaraan de behandeling wordt aangepast. Hieronder wordt een overzicht gegeven van de factoren die bepalend zijn voor deze risicostratificatie (32). 2.1.1. Leeftijd en immunofenotype Jongere kinderen (<10 jaar) hebben een betere prognose dan kinderen ≥10 jaar en volwassenen. Dit is onder andere te wijten aan de hogere incidentie van T-cel ALL bij oudere kinderen, net als het minder frequent voorkomen van gunstige genetische afwijkingen. Het risico op bijwerkingen en therapieresistentie neemt bovendien toe met ouder worden en het therapieschema voor volwassen ALL verschilt met dat van pediatrische ALL (5, 24, 28, 33). Een uitzondering vormen de zuigelingen (<1 jaar) met ALL; ook zij hebben een slechtere prognose dan kinderen tussen 1 en 10 jaar omwille van de hoge incidentie van het immature proB-cel fenotype en van de mixed-lineage leukemia gen (MLL)-herschikking (24, 32, 34). Het grootste deel van de ALL patiënten lijdt aan precursor B-cel ALL (85%) en hiervan is prepreB-cel ALL (synoniem: common B-cel ALL) het meest frequent. 15% van de ALL patiënten hebben T-cel ALL. Dit immunofenotype is meer chemotherapie resistent dan precursor B-cel ALL (24, 32). Concreet hebben kinderen van 1-5 jaar oud met precursor B-cel ALL de beste prognose. De overleving van patiënten met precursor B-cel ALL tussen 10 en 14 jaar is niet significant verschillend van de overleving bij kinderen ouder dan 14 jaar. Bij Tcel ALL is er geen significant verschil in overleving naargelang de leeftijdsgroep (32). 2.1.2. Genetische afwijkingen Er zijn een aantal belangrijke genetische afwijkingen die een gunstige of ongunstige invloed hebben op de prognose (tabel 2). Zo komt hyperdiploïdie (i.e. meer dan 50 chromosomen per lymfoblast) voor bij 25% van de ALL patiënten. De prognose is gunstig, aangezien dergelijke 5

lymfoblasten gevoelig zijn voor chemotherapie. Het omgekeerde, hypodiploïdie (i.e. <45 chromosomen), is zeldzamer (1%) en heeft een minder goede prognose (16, 24, 32). Een tweede gunstige genetische afwijking is de aanwezigheid van een TEL-AML1 fusiegen, dat voorkomt bij <25% van de patiënten. Lymfoblasten met deze afwijking zijn gevoeliger voor asparaginase (9, 24, 32, 35). Trisomieën van chromosoom 4, 10 of 17 behoren ook tot de gunstige genetische afwijkingen, alhoewel het mechanisme hiervoor niet gekend is (16, 32). De aanwezigheid van een MLL-gen herschikking (verantwoordelijk voor 80% van de translocaties bij zuigelingen met ALL) heeft vervolgens een negatief effect op de prognose, t.g.v. het optreden van asparaginase resistentie. Het komt echter zelden voor bij kinderen ouder dan 1 jaar of bij adolescenten (1-2%) (16, 24, 32, 34). Tot slot kunnen ALL patiënten drager zijn van het Philadelphia chromosoom, i.e. een fusie tussen het BCR-gen op chromosoom 22 en het ABL-gen op chromosoom 9. Deze patiënten hebben een agressiever type ALL en bijgevolg een slechtere prognose (16, 24, 32). Tabel 2: Gunstige en ongunstige genetische afwijkingen voor pediatrische ALL patiënten

(Bron: Pui CH, Schrappe M, Ribeiro RC, Niemeyer CM. Childhood and adolescent lymphoid and myeloid leukemia. Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology American Society of Hematology Education Program. 2004:118-45. PubMed PMID: 15561680. Epub 2004/11/25. eng.)

2.1.3. Antwoord op therapie Het vroegtijdige antwoord op therapie wordt geëvalueerd door meting van het aantal lymfoblasten in het perifere bloed na toediening van 1 week prednisolone of door meting van het aantal lymfoblasten in het beenmerg na de inductie chemotherapie (24). Er wordt gesproken van een morfologische remissie wanneer microscopisch <5% leukemische lymfoblasten waargenomen worden in het beenmerg na de inductie chemotherapie (32). Meting van de minimale residuele ziekte (MRD) in het beenmerg (i.e. meting van het aantal persisterende leukemische lymfoblasten in het beenmerg na de inductie chemotherapie) is één van de belangrijkste prognostische indicatoren (16, 24, 27, 32, 36).

6

2.2. Behandeling Algemeen bestaat het protocol voor de behandeling van ALL uit de remissie-inductiefase, gevolgd door de consolidatiefase, de centraal zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie, de herinductie- of intensificatiefase en tot slot de onderhoudsfase. Doorgaans begint de therapie met een prefase voorafgaand aan de eigenlijke remissie-inductie (24, 37). Zoals eerder vermeld, worden patiënten a.d.h.v. prognostische factoren in verschillende risicogroepen verdeeld, naargelang hun risico op recidief. Wereldwijd hebben specialisten zich georganiseerd in nationale en/of internationale studiegroepen. Bijgevolg past niet ieder centrum of ziekenhuis hetzelfde protocol toe in de behandeling van kinderen met ALL. Dit heeft een aantal gevolgen voor de resultaten van dit literatuuronderzoek. Aangezien het type en het doseringsschema van asparaginase variëren naargelang het protocol, zullen de bijwerkingen in verschillende fases optreden. Bijlage 1 toont een overzicht van de behandelingsprotocollen die in de diverse publicaties van deze literatuurstudie aan bod komen.

3. Bijwerkingen van asparaginase 3.1. Algemeen Bijwerkingen van asparaginase variëren volgens leeftijd, waarbij sommige meer optraden bij pediatrische dan bij volwassen ALL patiënten en omgekeerd. Algemeen nam het risico op het ontwikkelen van toxische effecten toe met het ouder worden (5). De figuur van Stock et al. (figuur 1) toont in grote lijnen een gelijkaardige verdeling van toxische effecten tussen kinderen en volwassenen. Bij beide kwam een gestegen spiegel van leverenzymes het meest frequent voor (respectievelijk 20% en 36%). Allergie kwam op de tweede plaats bij kinderen (10%) gevolgd door hyperglycemie en neuropathie (beide 7%). Volwassenen vertoonden minder graad 3 en graad 4 allergische reacties en meer lever– en pancreasdysfuncties, met hyperglycemie (25%) op de tweede en hypofibrinogenemie (16%) en hyperbilirubinemie (14%) op de derde en vierde plaats (1, 5, 38). Raetz et al. stelde een incidentie van 30% significante bijwerkingen bij pediatrische ALL patiënten vast, met allergie op de eerste plaats. Dit komt echter niet overeen met de rangschikking van Stock waar allergie het tweede meest frequent voorkwam. Mogelijk is dit te wijten aan het feit dat Raetz et al. een gestegen concentratie van leverenzymes niet als een significante bijwerking beschouwde (2). Tot slot werden in de publicatie van Silverman et al. gelijkaardige resultaten waargenomen. De incidentie van asparaginase-gerelateerde bijwerkingen bedroeg 29% met als meest frequente 7

de allergische reacties (15%), pancreatitis (7%) en stollingsstoornissen (trombose of bloeding, 4,5%). Oudere kinderen (9-18jaar) liepen opnieuw een significant hoger risico (P<0,01) op toxiciteit in vergelijking met kinderen <9 jaar (48% versus 24% respectievelijk) (28).

Figuur 1: Proportion of adult and pediatric patients with ALL with apparent grade 3-4 pegASNase related toxicities. (CNS=central nervous system, PT=prothrombin time, INR=international normalized ratio) (Bronnen: Stock W, Douer D, DeAngelo DJ, Arellano M, Advani A, Damon L, et al. Prevention and management of asparaginase/pegasparaginase-associated toxicities in adults and older adolescents: recommendations of an expert panel. Leukemia & lymphoma. 2011 Dec;52(12):2237-53. PubMed PMID: 21827361. Epub 2011/08/11. eng. Advani A, Earl M, Bleyer A, Douer D, Rytting M, Bleyer A. Toxicities of intravenous (IV) pegasparaginase (ONCASPAR (R)) in adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood. 2007 Nov;110(11):827A-A. PubMed PMID: WOS:000251100803593.)

Tenslotte lag de incidentie van asparaginase-geassocieerde bijwerkingen in het algemeen significant hoger bij patiënten die behandeld werden met native E.coli asparaginase (36%) dan bij PEG-asparaginase patiënten (25%) (1, 28). Desondanks werd het omgekeerde vastgesteld i.g.v. asparaginase-geassocieerde acute pancreatitis (AAP) (5, 11, 39, 40). 3.2. Asparaginase-geassocieerde acute pancreatitis De pancreas is een orgaan met een hoge proteïnesynthese. Door het toedienen van asparaginase wordt asparagine gehydrolyseerd en de eiwitsynthese van de leukemische lymfoblasten geblokkeerd. De eiwitsynthese van gezonde cellen wordt echter ook belemmerd, waardoor het risico op toxische effecten toeneemt. Het exacte mechanisme van AAP is niet gekend en men kan ook niet voorspellen welke patiënten AAP zullen ontwikkelen en welke niet (1, 39, 41-43). Tot de mogelijke symptomen behoren buikpijn, nausea, braken, anorexia, e.a. (39-45). Naast symptomen en/of klinische tekens, wordt de diagnose van acute 8

pancreatitis gesteld op basis van een gestegen concentratie van pancreasenzymes en/of op basis van abdominale beeldvorming, i.e. echo en/of CT. Ook kunnen complicaties optreden zoals pancreatische pseudocysten, necrotiserende pancreatitis, hemorrhagische pancreas, hyperglycemie, chronische pancreatitis, sepsis, etc….(39, 41-44). 3.3. Stollingsstoornissen De depletie van asparagine door asparaginase heeft, naast een effect op de proteïnesynthese van de pancreas ook een effect op die van de lever. Hierdoor wordt de aanmaak van een aantal stollingsfactoren– en inhibitoren geblokkeerd, zoals plasminogeen, fibrinogeen, factor IX en X, proteïne C en S, antitrombine, met een verhoogd risico op bloeding of trombose tot gevolg (1, 46, 47). Andere mechanismen spelen ook een rol, zoals de ziekte ALL zelf, het beschadigen van de bloedvatwand door het plaatsen van een centraal veneuze lijn (CVL), het concomitant gebruik van medicatie zoals corticosteroïden,….In deze literatuurstudie wordt alleen trombo-embolie besproken als meest frequente stollingsstoornis bij het gebruik van asparaginase tijdens de behandeling van pediatrische ALL (1, 5, 47, 48). 3.4. Hypersensitiviteit/allergie Asparaginase is een bacterieel eiwit en bijgevolg lichaamsvreemd. Hierdoor kan een immuunrespons optreden, waardoor anti-asparaginase antilichamen geproduceerd worden die klinisch allergische reacties teweeg kunnen brengen. Patiënten kunnen pijn, jeuk, erytheem en/of rash hebben (lokaal), alsook veralgemeende urticaria, respiratoire distress en anafylaxie. De aanwezigheid van antilichamen leidt echter niet altijd tot allergische reacties. Er kan ook “silent hypersensitivity” optreden, waarbij de antilichamen de activiteit van asparaginase neutraliseren zonder het optreden van symptomen. Tot slot vormt ook “kruisreactiviteit” een belangrijk probleem; dit ontstaat wanneer antilichamen die gericht zijn tegen één asparaginase preparaat ook reageren met een ander asparaginase preparaat (1, 2, 6, 8, 12, 30, 49-51).

METHODOLOGIE Het opzoeken van de artikels gebeurde zowel via de Pubmed database als via Web of Science, a.d.h.v. verscheidene zoektermen en limits. Allereerst werd algemene informatie opgezocht omtrent ALL bij kinderen, de epidemiologie, de pathogenese, behandelingsprotocollen en de rol van asparaginase hierin, de mogelijke complicaties van de therapie, etc… De volgende zoektermen werden ingevoerd: acute lymphoblastic leukaemia, (native) E.coli asparaginase, pegylated asparaginase, Erwinia asparaginase, treatment of pediatric ALL, complications of 9

asparaginase therapy,... Er werden specifiek artikels op auteurnaam opgezocht, met name studies van Avramis et al. (3, 4, 6, 11, 25) en Pui et al. (16, 27, 32). Het MOC handboek van het UZ Gent werd ook geraadpleegd, dit om meer informatie te verkrijgen omtrent het huidige protocol voor de behandeling van kinderen met ALL en de rol van asparaginase hierin. Voor het opzoeken van artikels i.v.m. asparaginase-geassocieerde acute pancreatitis werden volgende zoektermen gebruikt: acute pancreatitis, pediatric/childhood ALL, asparaginase toxicity, asparaginase-associated pancreatitis. De limits werden ingeschakeld, met als criteria de leeftijd (all infant (birth-23 months) and all children (0-18 years), adolescents), type of article (Randomised Clinical Trial; RCT), language (English), subsets (Cancer) en species (Human). Op die manier werden 4 artikels rechtstreeks gevonden (40, 41, 44, 45) en 3 artikels via “related citations” (39, 42, 43). Alle artikels werden recent gepubliceerd, met uitzondering van het artikel van Alvarez et al., dat uit 2000 dateert. Er werd bovendien op gelet dat iedere studie betrekking had op de therapie van pediatrische ALL, met uitzondering van een artikel waarin ook kinderen met NHL en AML behandeld werden met asparaginase (40). Publicaties omtrent de trombo-embolische bijwerkingen van asparaginase werden opgezocht volgens eenzelfde methode, met als zoektermen: childhood, ALL, side-effects, asparaginase, thrombosis, thromboembolism, thrombotic complications of asparaginase. Opnieuw werden limits toegepast: RCT, English, Cancer, all infant, all children, adolescents, published in the last 10 years. Uiteindelijk werden 10 artikels verzameld, waaronder 3 van Nowak-Göttl et al. (46, 52, 53). Vier artikels werden geselecteerd vanuit de related citations van het artikel “Thrombosis and acute lymphoblastic leukemia” van Payne et al. Het grootste deel van de publicaties zijn prospectieve studies, meta-analyses van prospectieve studies of reviews. Tot slot werden de artikels omtrent hypersensitiviteit en allergie verkregen door opnieuw in Pubmed en Web of Science gebruik te maken van verscheidene zoektermen zoals asparaginase toxicity, (silent) hypersensitivity, crossreactivity, anti-asparaginase antibodies, Erwinia asparaginase, native E.coli asparaginase, PEG-asparaginase, allergy, etc…. Uiteindelijk werden een twintigtal artikels verkregen, waaronder 3 van Zalewska-Szewczyk et al. (2004, 2007, 2009) en 2 van Vrooman et al. (2010 en 2013). De studie van ZalewskaSzewczyk (2009) werd geselecteerd vanuit de related citations van Pieters et al. (2011) (21, 29). 10

RESULTATEN 1. Asparaginase-geassocieerde acute pancreatitis Asparaginase-geassocieerde acute pancreatitis (AAP), is één van de drie belangrijke bijwerkingen van asparaginase tijdens de behandeling van kinderen met ALL. AAP kan nadelige gevolgen hebben voor het verdere verloop van het behandelingsprotocol, i.e. het tijdelijk onderbreken van de behandeling, het tijdelijk of definitief stopzetten van de asparaginase therapie, hospitalisatie, etc… Of dit ook significante gevolgen heeft voor de overleving van de patiënt, daar zijn niet alle studies het over eens. 1.1. Definitie en classificatie De criteria voor het stellen van de diagnose van acute pancreatitis verschillen naargelang de studie. Zo werd acute pancreatitis geformuleerd als “de aanwezigheid van klinische symptomen die wijzen op acute pancreatitis in combinatie met verhoogde serumconcentraties van amylase en/of lipase (minstens drie maal hoger dan normaal), óf in combinatie met abnormale radiologische bevindingen óf in combinatie met chirurgische bevindingen die wijzen op acute pancreatitis” (43). Andere publicaties hadden het over acute pancreatitis indien er zowel klinische tekens van acute pancreatitis (nausea, braken, abdominale pijn, anorexia) aanwezig waren, als gestegen pancreasenzymes en abnormale abdominale beeldvorming (echografie en/of CT) (39, 41). Ook de combinatie van klinische tekens en symptomen gerelateerd aan acute pancreatitis en verdrievoudigde serum amylaseconcentraties werd weerhouden voor het stellen van de diagnose (45). Bij het definiëren van AAP waren de studies meer eenduidig. Indien de acute pancreatitis optrad binnen de 100 dagen na toediening van asparaginase, dan werd gesproken over AAP. In alle andere gevallen, i.e. voor toediening van asparaginase of meer dan 100 dagen erna, was de acute pancreatitis niet te wijten aan de asparaginase therapie en kon dit bijgevolg niet AAP genoemd worden (40, 43). Acute pancreatitis wordt geclassificeerd op basis van de klinische tekens (met abdominale pijn als meest frequente symptoom bij het grootste deel van de patiënten) en de serumlevels van amylase en lipase. Er bestaan verschillende classificatiesystemen, waaronder de Common Toxicity Criteria of Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTC/CTCAE-criteria; bijlage 2) en de WHO classificatie (bijlage 3) Volgens de CTC-criteria van “pancreatitis” (gebaseerd op symptomen, klinische tekens, labo en beeldvorming) worden de patiënten 11

naargelang de ernst in 5 graden verdeeld, gaande van graad 1 en 2 (milde AAP) tot graad 3, 4 en 5 (matige tot ernstige AAP) (40). In de studie van Alvarez et al. werd acute pancreatitis echter ingedeeld volgens de mate van amylase stijging. Deze classificatie bestaat uit 5 graden, gaande van een milde (graad 1), matige (graad 2) en ernstige amylase stijging (graad 3) tot een onaanvaardbare stijging van de amylase concentratie (graad 4) en het overlijden van de patiënt (graad 5) (39). 1.2. Incidentie De incidentie van acute pancreatitis varieert. Dit is o.a. te wijten aan de verschillende definities van AAP die gehanteerd worden, waaronder “asymptomatische pancreatische enzym stijging” of “klinische en radiografische tekens van pancreatitis”. Algemeen komt AAP voor bij 0,7% tot 18% van de pediatrische ALL patiënten, hoewel de meeste studies AAP rapporteren in 5 à 10% van de patiënten (2, 5, 11, 17, 28, 39-41, 43, 45). Treepongkaruna et al. stelde vast dat 16 van de 192 pediatrische ALL patiënten acute pancreatitis ontwikkelden (8,3%). Bij 14 van de 16 kinderen ontstond de acute pancreatitis binnen de 100 dagen na toediening van asparaginase. De incidentie van AAP bedroeg m.a.w. 7,3% (14 van 192) (43). In de studie van Flores-Calderón et al. ontwikkelden 18 van de 266 ALL patiënten acute pancreatitis; i.e. een incidentie van 6,7%. Aangezien de klachten van nausea, braken en abdominale pijn gemiddeld 9,5 dagen na toediening van de laatste dosis asparaginase optraden, ging het hier ook om AAP (41). Bij Kearney et al. werd een incidentie van 7% (28 van de 403 kinderen) vastgesteld. Later werden 16 van die 28 patiënten na hun eerste episode van AAP herbehandeld met asparaginase, op voorwaarde dat het de eerste maal om een milde episode ging (graad 1 of 2 pancreatitis, bijlage 2 en 3). Een groot deel hiervan (10 van de 16, i.e. 63%) ontwikkelde een tweede episode van AAP, waarna de behandeling met asparaginase onmiddellijk werd stopgezet (45). In deze drie studies werd m.a.w. een incidentie van 7 à 8% vastgesteld. De incidentie van AAP was echter niet overal zo gelijklopend. De incidentie van AAP bij Alvarez et al. (CCGprotocol) lag bijvoorbeeld beduidend hoger. Liefst 9 van de 50 jonge ALL patiënten (18%) uit de groep die PEG-asparaginase toegediend kreeg (na initiële toediening van native E.coli asparaginase), ontwikkelden AAP mediaan 15 dagen na het begin van de PEG-asparaginase therapie. In de andere groep patiënten, die alleen native E.coli asparaginase toegediend kreeg, ontwikkelde slechts 1 van de 52 patiënten AAP en lag de incidentie bijgevolg veel lager (1,92%). Alvarez et al. sprak echter reeds van een acute pancreatitis graad 3 of 4 (i.e. ernstige pancreatitis) vanaf een verdubbelde serum amylase concentratie of bij radiologische tekens 12

van pancreatitis, terwijl men doorgaans pas bij een verdrievoudigde amylase concentratie van acute pancreatitis spreekt. Deze mildere diagnostische criteria kunnen de hogere incidentie van 18% verklaren, net als het gebruik van PEG-asparaginase (39). Bij Knoderer et al. ontwikkelden 48 van de 245 patiënten acute pancreatitis. Hierbij moeten ook een aantal bedenkingen gemaakt worden. Ten eerste ging het niet alleen om kinderen met ALL, maar ook – weliswaar in mindere mate – om kinderen met Non Hodgkin Lymfoom (NHL) of Acute Myeloïde Leukemie (AML). Ten tweede ontwikkelden 9 van die 48 patiënten acute pancreatitis vóór de toediening van asparaginase, en van de 39 overige ontwikkelden 6 patiënten pas klachten meer dan 100 dagen na de toediening van asparaginase. Die 15 patiënten moeten volgens de definitie van AAP uitgesloten worden, waardoor uiteindelijk 33 van de 48 patiënten (een incidentie van 13%) effectief (vooral milde) AAP ontwikkelden. Het grootste deel hiervan (20 van de 33 patiënten, 61%) kreeg PEG-asparaginase toegediend, 36% ontwikkelde AAP na toediening van native E.coli asparaginase en slechts 3% na Erwinia asparaginase (40). 1.3. Timing van AAP en invloed van type asparaginase en doseringsschema AAP werd vastgesteld in alle fasen van de behandeling. De timing varieerde naargelang het gehanteerde protocol, aangezien asparaginase niet altijd in dezelfde fases werd toegediend. Zo zag men bij patiënten die behandeld werden volgens het DFCI protocol (bijlage 1), dat 5 van de 28 patiënten (18%) reeds AAP ontwikkelden in de inductiefase, mediaan 4 weken na de eerste asparaginase dosis (45). 79% van de patiënten ontwikkelden AAP in de eerste 10 weken van de intensificatiefase (waarin 20 tot 30 weken asparaginase toegediend werd). Opmerkelijk was dat slechts 21% van de patiënten met AAP ≥20 weken asparaginase therapie gekregen hadden. Dit toont aan dat AAP vooral in de eerste weken van de asparaginase therapie ontstaat, waarna de therapie gestaakt moet worden (45). Bij Treepongkaruna et al. (St. Jude Protocol, bijlage 1) ontwikkelden de patiënten opnieuw vooral AAP in de inductiefase (7 van de 14) en herinductiefase (4 van de 14 patiënten), i.e. de fasen waarin de grootste hoeveelheid asparaginase werd toegediend. AAP ontstond na het toedienen van mediaan 5,5 dosissen native E.coli asparaginase. Bij 3 van de 16 patiënten ontstond AAP reeds na de eerste dosis (43, 54). Het interval, i.e. de tijd tussen de recentste dosis en de ontwikkeling van AAP, bedroeg mediaan 4 dagen (43). In andere studies werden gelijkaardige resultaten gevonden. Zo traden in de studie van Top et al. reeds klachten op na 1 week native E.coli asparaginase therapie (42). Een gelijkaardige situatie werd vastgesteld bij Flores-Calderon et al.: hier ontstond AAP na een gemiddelde van 9,5 dagen na de meest 13

recente dosis, hoofdzakelijk in de inductiefase (8 van de 18 patiënten) (41). Ook bij Knoderer et al. ontwikkelde men snel AAP na toediening van asparaginase; gemiddeld 12 dagen na de meest recente dosis van native E.coli asparaginase, gemiddeld 26 dagen na toediening van PEG-asparaginase en 7 dagen na toediening van Erwinia asparaginase (40). De dosis en het doseringsschema van asparaginase verschilden naargelang het behandelingsprotocol en het type asparaginase. Native E.coli asparaginase werd vooral toegediend in dosissen van 6000 IU/m² IV, terwijl PEG-asparaginase meestal aan 2500 IU/m² IM toegediend werd (39-42). Knoderer et al. maakte gebruik van Erwinia asparaginase, in dosissen van 10.000-25.000 IU/m² IM of IV (40). Deze laatste studie stelde bovendien vast dat er geen verschil in het totaal aantal dosissen bestond tussen de populatie patiënten die AAP ontwikkelden en de niet-pancreatitis populatie. Ten tweede kon er ook geen verschil tussen beide populaties vastgesteld worden in het totaal aantal dosissen naargelang het type asparaginase. Deze studie besloot m.a.w. dat er geen significante associatie bestaat tussen het optreden van AAP en het totaal aantal dosissen (40, 41). Tot slot kon ook uit de studie van Kearney et al. afgeleid worden dat de dosis een veel minder prominente of zelfs geen rol speelt in het ontstaan van AAP. In deze studie kregen slechts 21% van de patiënten die AAP ontwikkelden ≥20 weken asparaginase toegediend, in vergelijking met de niet-pancreatitis patiënten waarbij 71% van de patiënten ≥20 weken asparaginase toegediend kreeg (45). Dit bevestigde dat er geen overtuigend verband is tussen de cumulatieve dosis van asparaginase en het optreden van AAP (2, 40, 41, 45). De incidentie van AAP na toediening van PEG-asparaginase (18%) was significant verschillend (P=0,007) in vergelijking met patiënten die enkel behandeld werden met native E.coli asparaginase (1,92%) (39). 6 van de 9 patiënten (67%) ontwikkelden zelfs AAP na de eerste dosis PEG-asparaginase. Bij deze studie moet wel de opmerking gemaakt worden dat de PEG-asparaginase patiënten vooraf native E.coli asparaginase toegediend kregen en dat de diagnose van AAP op basis van mildere criteria gesteld werd, wat mogelijk de hogere incidentie van AAP bij hen verklaart (39). Bij Knoderer et al. ontwikkelden bijna dubbel zoveel patiënten AAP na toediening van PEG-asparaginase (61%), in vergelijking met patiënten die native E.coli asparaginase (36%) of Erwinia asparaginase (3%) toegediend kregen (40). Silverman et al. stelde echter geen significant verschil vast tussen PEG-

14

asparaginase en native E.coli asparaginase wat betreft het ontstaan van ernstige pancreatitis (P=0,78) (28). 1.4. Risicofactoren 1.4.1. Leeftijd Verschillende studies stelden vast dat de leeftijd van patiënten met AAP doorgaans hoger lag dan bij patiënten zonder AAP (2, 28, 40, 43, 45). Concreet hadden de patiënten met AAP bij Treepongkaruna et al. een mediane leeftijd van 7,9 jaar in vergelijking met de niet-pancreatitis patiënten (mediaan 6,6 jaar). Toch besloot deze studie dat leeftijd niet tot de risicofactoren voor het ontwikkelen van acute pancreatitis gerekend kon worden (43). In de studies van Kearney en Knoderer et al. bleken de AAP patiënten ook een significant hogere mediane leeftijd te hebben, maar hier werd leeftijd wel als een risicofactor beschouwd voor de ontwikkeling van acute pancreatitis (40, 45). Zo werd een significant hogere mediane leeftijd (P=0,003) vastgesteld bij patiënten met AAP (7,1 jaar), in vergelijking met niet-pancreatitis patiënten (4,6 jaar) (45). Dit was ook het geval bij Knoderer et al, waar de patiënten met AAP een mediane leeftijd van 8,8 jaar hadden, wat significant (P=0,001) ouder was dan de nietpancreatitis patiënten (mediaan 6,3 jaar) (40). Tot slot besloot Silverman et al. dat AAP meer voorkwam bij kinderen ≥9 jaar dan bij jongere patiënten (15% versus 5%, P<0,01) (2, 28). 1.4.2. Corticosteroïden Volgens Raetz et al. werd het risico op de ontwikkeling van acute pancreatitis niet alleen hoger met toenemende leeftijd maar ook door concomitante therapie met corticosteroïden (2). Meer specifiek werd vastgesteld dat patiënten waarbij de asparaginase therapie gecombineerd werd met prednisolone een verhoogd risico hadden op acute pancreatitis, in tegenstelling tot patiënten die concomitant dexamethasone toegediend kregen; hier werd het risico op acute pancreatitis gereduceerd (40) . 1.4.3. Overige Andere patiëntgebonden karakteristieken, zoals geslacht, ras/etniciteit of immunofenotype, werden niet geassocieerd met acute pancreatitis (45). Ook was er weinig informatie omtrent het risico op recurrente AAP bij het heropstarten van asparaginase na een eerste episode. In de studie van Kearney et al. ontwikkelden 10 van de 16 patiënten, bij wie asparaginase heropgestart werd, een nieuwe episode van AAP (63%). De exacte reden hiervoor is nog niet gekend, al speelt een onbekende genetische predispositie vermoedelijk een rol (2, 45). 15

1.5. Prognose Bij Treepongkaruna et al. werd een significant hogere mortaliteit (P=0,02) vastgesteld bij acute pancreatitis patiënten (7 van de 16, i.e. 43,8%) in vergelijking met patiënten zonder acute pancreatitis (34 van de 176, i.e. 19,3%) (43). De mediane duur vanaf het ontstaan van acute pancreatitis tot overlijden was 46 dagen. Overlijden was eerder te wijten aan het optreden van complicaties zoals respiratoire insufficiëntie, cerebrovasculair accident (CVA) of multiorgaanfalen, dan aan AAP alleen (43). Andere studies spraken deze bevindingen echter tegen. Zo stelde Kearney et al. geen significant verschil (P=0,11) vast in de overleving van acute pancreatitis patiënten versus de niet-pancreatitis patiënten (45). Wat wel een negatief effect had op de overleving was het vroegtijdig onderbreken van asparaginase therapie t.g.v. het ontwikkelen van acute pancreatitis (28, 45) .

2. Trombo-embolie Trombo-embolische events zijn een tweede belangrijke complicatie die kan optreden tijdens de behandeling van pediatrische ALL patiënten. Ze zijn veeleer het gevolg van een interactie tussen verscheidene factoren, die zowel te maken hebben met de ziekte zelf, de therapie – waarbij niet alleen asparaginase een rol speelt – en patiëntgebonden karakteristieken (47, 55). 2.1. Definitie en indeling Trombo-embolie (TE) werd niet in alle studies op dezelfde wijze gedefinieerd. In het merendeel van de gevallen had men het alleen over symptomatische TE, wat omschreven werd als “elk arterieel of veneus trombo-embolisch event dat objectief vastgesteld werd d.m.v. onderzoeken in navolging van het optreden van typisch klinische symptomen” (56). Hoewel men in deze definitie ook spreekt over arteriële TE’s, werden in alle studies hoofdzakelijk veneuze trombo-embolieën (VTE) besproken. Daarnaast hield men in een aantal studies rekening met de asymptomatische trombo-embolische complicaties (57, 58). Die werden gedefinieerd als patiënten met een TE zonder enige symptomen van zwelling, pijn, huidverkleuring of varices (56). Dit verschil in definitie had een grote variatie in incidentie tot gevolg. In de studie van Mitchell et al. tenslotte werden TE’s niet alleen geclassificeerd in “asymptomatisch” of “symptomatisch”, maar ook volgens significantie. Met klinisch niet significante tromboses werd een “loss of patency” bedoeld, i.e. een nietdoorgankelijke CVL of de aanwezigheid van fibrineweefsel, dat hersteld kon worden d.m.v urokinase. Alle overige TE’s vielen onder de noemer “klinisch significante TE’s” (57). 16

2.2. Incidentie De incidentie van symptomatische TE bij kinderen zonder ALL bedraagt 1 op 100.000 per jaar (47). Bij kinderen met ALL varieert de incidentie tussen 1,1% en 36,7%. Deze variatie is te wijten aan een aantal factoren: het therapieprotocol, de gehanteerde definitie (asymptomatische of symptomatische trombose), de diagnostische methodes voor detectie van TE, het studiedesign, het gebruik van andere chemotherapie, etc... . Zo ligt de incidentie van symptomatische TE lager dan die van asymptomatische TE, net zoals de incidentie van TE in retrospectieve studies lager ligt dan in prospectieve studies (2, 28, 46-48, 53, 55, 57-60). Concreet bleek uit de meta-analyse van 17 prospectieve studies van Caruso et al. dat de globale incidentie van symptomatische TE 5,2% bedroeg. Er werden 91 TE’s vastgesteld bij 1752 patiënten, met een gemiddelde leeftijd van 5,5 jaar. Deze incidentie was significant verschillend van de incidentie bij kinderen zonder ALL (P<0,001) en kon nog verder onderverdeeld worden in een incidentie van 2,9% voor symptomatische TE’s in het CZS en van 2,3% voor symptomatische TE’s buiten het CZS (48). In de studie van Grace et al. ontwikkelden 27 van de 501 pediatrische ALL-patiënten in totaal 29 symptomatische VTE’s, wat de incidentie op 5,4% bracht (61). Mitchell et al. stelde 3 symptomatische TE’s vast bij 60 patiënten, m.a.w. een incidentie van 5% (57). Qureshi et al. (UKALL protocol) noteerde 61 symptomatische TE’s bij 59 van de 1824 patiënten, i.e. een incidentie van 3,2% (62). Deze lagere incidentie (in vergelijking met de eerder genoemde studies) is mogelijk te wijten aan het concomitant gebruik van PEG-asparaginase en dexamethasone, die beide een minder sterk trombogeen effect hebben in vergelijking met respectievelijk native E.coli asparaginase en prednisolone. De incidentie van symptomatische TE bij Athale et al. lag daarentegen wat hoger; hier ontwikkelden 10 van de 91 patiënten een TE, met een incidentie van 11% tot gevolg. In deze studie werd het DFCI protocol gehanteerd (bijlage 1), een protocol met een intensief asparaginase schema (20-30 weken) in de intensificatiefase in combinatie met corticosteroïden (dexamethasone), waarbij HR patiënten een 3x hogere dosis corticosteroïden toegediend kregen in vergelijking met SR patiënten. Acht van de 10 patiënten ontwikkelden een TE in deze fase, 9 van de 10 waren HR patiënten en 7 van de 10 patiënten waren ≥10 jaar. Deze twee factoren (risicostratificatie en leeftijd) zijn predisponerend voor TE, wat de verhoogde incidentie bij HR patiënten ≥10 jaar kan verklaren (56). In twee studies van Nowak-Göttl et al. werd een verschil in de incidentie van symptomatische TE waargenomen tussen twee therapieprotocollen (46, 52). Zo werd in het BFM protocol een incidentie van 11,6% vastgesteld in vergelijking met 2,5% in het COALL protocol (bijlage 1) 17

(46). De hogere incidentie in het BFM protocol was waarschijnlijk te wijten aan het concomitant gebruik van asparaginase en prednisolone. In het COALL protocol werden asparaginase en prednisolone echter niet concomitant toegediend. Mogelijk speelde de aanwezigheid van protrombotische risicofactoren ook een rol (46). In de tweede studie van Nowak-Göttl et al. (2003) werd een gelijkaardig en significant verschil in incidentie van symptomatische TE vastgesteld (P=0,028) tussen de twee groepen tijdens de inductiefase, namelijk een incidentie van 10,4% (29 van de 280) in de PRED groep in vergelijking met een incidentie van 1,8% (1 van de 56) in de DEXA groep. In de herinductiefase werd opnieuw een verschil vastgesteld, dit keer een incidentie van 1,7% (3 van de 280) bij de PRED groep in vergelijking met 3,6% (2 van de 56) bij de DEXA groep. Dit verschil kan echter te wijten zijn aan toeval, aangezien beide groepen in de herinductiefase native E.coli asparaginase in combinatie met dexamethasone toegediend kregen, er geen significant verschil werd vastgesteld in de prevalentie van protrombotische afwijkingen en er respectievelijk slechts 3 (van de 280) en 2 (van de 56) patiënten een symptomatische TE ontwikkelden (52). De incidentie van asymptomatische TE lag vervolgens beduidend hoger in vergelijking met die van symptomatische TE. In de Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with Acute Lymphoblastic Leukemia treated with Asparaginase (PARKAA) studie ontwikkelden 22 van de 60 patiënten (die geen antitrombine profylaxie ontvingen) een asymptomatische TE, wat overeenkomt met een incidentie van 36,7% (57). In de studie van Ruud et al. ontwikkelden 26% van de kinderen (n=8) een asymptomatische CVL-gerelateerde trombose, 2 maand na de start van de asparaginase therapie. (58). Tot slot bestudeerde Kuhle et al. (2008) de incidentie van post-trombotisch syndroom (PTS) bij pediatrische ALL patiënten. Dat gebeurde zowel bij patiënten met gekende asymptomatische diepe veneuze trombose (DVT) (vastgesteld d.m.v. beeldvorming) in de PARKAA studie (groep 1), als bij overlevers van ALL (groep 2). 7 van de 13 ALL patiënten uit groep 1 ontwikkelden een PTS (54%), waarvan 6 milde en 1 matige PTS. Allen vertoonden collateralen. Bij 10 patiënten werd de mate van occlusie onderzocht, waarbij 6 patiënten een bloedvatocclusie van 50% of meer vertoonden. Deze patiënten hadden 3,3 maal meer risico op de ontwikkeling van PTS. De incidentie werd vergeleken met de incidentie van PTS in groep 2, waarbij 24% (10 van de 41) een PTS ontwikkelde, mogelijk te wijten aan de aanwezigheid van een niet-gediagnosticeerde asymptomatische DVT (63). 18

2.3. Lokalisatie De TE’s zijn het frequentst gelokaliseerd in het bovenste veneus systeem (i.e. de bovenste ledematen: vaak CVL-gerelateerd) en t.h.v. het CZS, waarvan het grootste deel in de sinus venosus. Naargelang de studie komen de TE’s meer voor op de ene of de andere lokalisatie. In de studie van Grace et al. bevonden 10 van de 29 TE’s (35%) zich in het bovenste veneus systeem. De tweede meest frequente lokalisatie was de sinus venosus (7 van de 29: 24%), gevolgd door 5 TE’s in het onderste lidmaat (17%), 3 longembolen (10%), 1 intracardiale TE (4%) en 3 TE’s van onbekende oorsprong (10%) (61). Gelijkaardige resultaten werden vastgesteld bij Qureshi et al., waarbij de meeste TE’s (50%) voorkwamen t.h.v. de CVL. 36% van de TE’s bevond zich t.h.v. de sinus venosus, 4 in het onderste veneus systeem, 1 TE van de Vena Porta en 1 Vena Renalis trombose (62). In de PARKAA studie tenslotte, bevonden de meeste TE’s zich in het bovenste veneus systeem en was het verschil met het aantal TE’s in het CZS opvallend groot. Liefst 95,5% van de TE’s was gelokaliseerd in het bovenste veneus systeem (19 in de bovenste ledematen, 3 in het rechter atrium), in vergelijking met slechts 1 in de sinus venosus (4,5%) (57). Andere studies rapporteerden de meeste TE’s in het CZS, gevolgd door TE’s in het bovenste veneus systeem (48, 52, 53). Volgens Caruso et al. bevond 53,8 % (49 van de 91) van de TE’s zich in het CZS, bij 19,8% ging het om een CVA en bij 28,6% om een trombose van de sinus venosus (tabel 3). 42,8% (38 van de 91) van de TE’s bevond zich buiten het CZS vooral t.h.v. het bovenste veneus systeem (27,5%). 3,3% was van onbekende origine (48). Gelijkaardige resultaten werden vastgesteld bij Nowak-Göttl et al (2009) (figuur 2). Hier kwam 33% van de TE’s voor in de sinus venosus en 18% als oorzaak van een CVA m.a.w. 51% van de TE’s was gelokaliseerd in het CZS. 27% bevond zich in het bovenste en 8% in het onderste veneus systeem, 2% in het oppervlakkig veneus systeem en 1% in het rechter atrium. Tenslotte ontwikkelde 1% een longembool en was 10% van de TE’s niet gedefinieerd (53).

19

Tabel 3: Lokalisatie van symptomatische veneuze TE bij pediatrische ALL

(CVC=central venous catheter, DVT=deep venous thrombosis) (Bron: Caruso V, Iacoviello L, Di Castelnuovo A, Storti S, Mariani G, de Gaetano G, et al. Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients. Blood. 2006 Oct 1;108(7):2216-22. PubMed PMID: 16804111. Epub 2006/06/29. eng.)

Figuur 2: Lokalisatie van symptomatische veneuze TE bij pediatrische ALL patiënten (CVST=cerebral venous sinus thrombosis, PE=pulmonary embolism, CVL=central venous line) (Bron: Nowak-Gottl U, Kenet G, Mitchell LG. Thrombosis in childhood acute lymphoblastic leukaemia: epidemiology, aetiology, diagnosis, prevention and treatment. Best practice & research Clinical haematology. 2009 Mar;22(1):103-14. PubMed PMID: 19285277. Epub 2009/03/17. eng.)

Ook de lokalisatie van de asymptomatische TE’s werd vermeld in de studie. Hierbij viel op dat de overgrote meerderheid zich in het bovenste veneus systeem (96,6%) bevond, en slechts 3,4% in het CZS (53, 57, 59). Tot slot toonde ook de studie van Nowak-Göttl (2003) een gelijkaardige lokalisatie van symptomatisch TE aan: 15 van de 29 kwam voor in het CZS waarvan 5 geassocieerd met een CVL in de Vena Jugularis Interna. 12 van de 29 waren geassocieerd met een CVL in de Vena Cava Superior. De overige 2 bevonden zich in de femorale en pelvische venen (52). 20

2.4. Diagnose §

Symptomen

De diagnose van een symptomatische TE wordt eerst en vooral gesteld op basis van de aanwezigheid van typische klinische symptomen (1). Zo gaat een TE in het bovenste of onderste lidmaat dikwijls gepaard met een zwelling van de gerelateerde extremiteit en met pijn. Soms worden oppervlakkige collateralen (“varices”) zichtbaar of treedt een blauwe huidverkleuring of erytheem op. Een TE van de sinus venosus kan gepaard gaan met hoofdpijn, braken, syncope, etc…. Een TE gerelateerd aan een CVL veroorzaakt een dysfunctie van die katheter, wat “loss of patency” wordt genoemd (52, 53, 57, 61). TE’s in het bovenste of onderste veneus systeem kunnen ook asymptomatisch verlopen, waardoor de diagnose pas d.m.v. beeldvorming gesteld wordt. Asymptomatische TE’s zijn van klinisch belang aangezien ze kunnen persisteren, symptomatisch worden en/of complicaties geven. Dit kan zich uiten op verschillende manieren, zoals hoofdpijn, agitatie, duizeligheid, syncope, braken tot zelfs coma (52, 61). Mogelijke complicaties (zowel bij symptomatische als asymptomatische TE’s) betreffen het plotse optreden van een longembool, chronische hoofdpijn, occlusie van collateralen, recurrente infectie of “loss of patency” van een CVL met eventuele noodzaak tot het verwijderen van de CVL, PTS, recidief TE of overlijden (57, 63). De ernst van de PTS wordt bepaald a.d.h.v. een pediatrische PTS score, gebaseerd op de symptomen en klinische tekens (tabel 4). Bij een score van 1 t.e.m. 3 spreekt men van een milde PTS, vanaf 4 t.e.m. 8 gaat het om een matige PTS en bij een score van >8 spreekt men van ernstige PTS (63, 64). Recurrente TE’s komen doorgaans voor op dezelfde plaats als voorheen, hoewel er geen verband is tussen de oorspronkelijke lokalisatie van de klonter en het risico op recidief (47, 61, 64). Tabel 4 : Patiëntgebonden karakteristieken: PTS versus geen PTS

(Bron: Kuhle S, Spavor M, Massicotte P, Halton J, Cherrick I, Dix D, et al. Prevalence of post-thrombotic syndrome following asymptomatic thrombosis in survivors of acute lymphoblastic leukemia. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2008 Apr;6(4):589-94. PubMed PMID: 18194413. Epub 2008/01/16. eng.)

21

§

Beeldvorming

De klinische diagnose van een TE is niet sensitief of specifiek, waardoor aanvullende beeldvorming vereist is. De meest gebruikte beeldvormingstechnieken zijn echografie, Doppler echografie, MR of CT. Bij vermoeden van een TE in het bovenste veneus systeem bij een symptomatische patiënt, dient screening te gebeuren met Doppler echografie. Zo kan een trombus vastgesteld worden met een complete of partiële obstructie van het lumen van het bloedvat en dus afwezigheid van bloedstroom of minimale bloedstroom. Bij een TE van het CZS is MR of MR venografie/angiografie aangewezen ter bevestiging van de diagnose (46, 52, 53, 56, 61). Meer specifieke beeldvormingstechnieken worden toegepast i.g.v. een longembool, namelijk ventilatie-perfusiescan (V/Q scan), MR angiografie of spiraal CT. Echocardiografie wordt gebruikt voor de diagnose van een trombose in het rechteratrium (53, 56). Indien het gaat om asymptomatische TE’s is de diagnose louter gebaseerd op beeldvorming en labo (57, 58, 63). Bij de PARKAA studie werd op die manier aangetoond dat de meerderheid van de TE’s een bloedvatocclusie van 25-100% veroorzaakte en 33% een occlusie van >75%. In 60% van de gevallen waren collateralen aanwezig (57). §

Laboratorium analyses

Voor de diagnose van asymptomatische TE’s in de studie van Ruud et al. werd naast het gebruik van beeldvorming ook de plasmaconcentratie van antitrombine (AT) en andere stollingsinhibitoren gemeten (plasminogeen, proteïne C en proteïne S (free en totaal)) (58). Dit gebeurde net voor de start van de asparaginase therapie en werd herhaald aan het einde. Pathologische levels van AT werden gedefinieerd als <70% van de normale AT concentratie (onafhankelijk van leeftijd). Concentraties van proteïne C of proteïne S <60% (bij kinderen ≥10 jaar) of <40% (bij kinderen <10 jaar) van de normale concentratie werden ook als pathologisch beschouwd. Men stelde vast dat de concentratie van de stollingsinhibitoren (AT, proteïne C en S) significant gereduceerd werd (P<0,001) gedurende de asparaginase therapie, waarbij geen significant verschil in reductie gevonden werd tussen beide NOPHO protocollen. Bovendien stelde men ook een verband vast tussen een positieve echo (d.w.z. de diagnose van een trombus) en een significante reductie van de AT concentratie op het moment van de asparaginase therapie (P=0,03). Ook het optreden van nieuwe TE’s was significant gecorreleerd met een pathologische concentratie van AT (P=0,012). Er kon echter geen significante correlatie aangetoond worden tussen de pathologische reductie van andere stollingsinhibitoren en CVL-gerelateerde tromboses (58) . 22

Gelijkaardige resultaten werden waargenomen bij Nowak-Göttl et al. (2003) (52). Hier stelde men een significante reductie vast van de plasmaconcentraties van AT, plasminogeen, free proteïne S en fibrinogeen op het moment van maximale asparaginase activiteit (dag 27-33 van de inductiefase) in de PRED groep. In de DEXA groep werd daarentegen geen significante reductie van deze stollingsinhibitoren vastgesteld, maar wel een significante toename van de von Willebrandt Factor concentratie (vWF, verantwoordelijk voor plaatjesadhesie en trombusvorming). Het proteïne C level verschilde niet. Er kon ook geen significant verband aangetoond worden tussen de asparaginase activiteit en de concentratie van de stollingsinhibitoren (fibrinogeen, AT, proteïne C, proteïne S, plasminogeen). Hieruit werd besloten dat een directe correlatie tussen de asparaginase activiteit, de plasmaconcentraties van stollingsinhibitoren en het optreden van TE onwaarschijnlijk was. Mogelijk speelt concomitante toediening van corticosteroïden ook een rol in de reductie van de plasmaconcentraties (52). 2.5. Timing van TE en invloed van type asparaginase en doseringsschema De episodes van TE’s zijn hoofdzakelijk gerelateerd aan het toedienen van asparaginase en komen voor op het moment van maximale asparaginase activiteit of in het korte tijdsinterval na toediening van de laatste dosis asparaginase (47). Daarom werden bij Grace et al. alleen de veneuze TE’s geanalyseerd die verschenen in de periode tussen de eerste dosis van asparaginase t.e.m 8 weken na de laatste dosis (61). In het DFCI protocol werd geen of slechts één dosis asparaginase toegediend in de inductiefase terwijl de intensificatiefase uit 20 à 30 weken asparaginase therapie bestond (bijlage 1). De hoogste incidentie van TE’s werd dan ook in de post-inductiefase waargenomen, met een mediaan tijdsinterval van 3,5 maanden (61). Concreet stelde Athale et al. een significant hogere incidentie van TE (P=0,0011) vast in de intensificatiefase (9%, i.e. 8 van de 91 patiënten), terwijl slechts 1 patiënt een TE ontwikkelde tijdens de inductiefase en 1 patiënt tijdens de onderhoudsfase. Het gemiddelde tijdsinterval vanaf de start van de intensificatie tot de ontwikkeling van een symptomatische TE bedroeg 10 weken (56). In het BFM protocol verschilde de timing aangezien asparaginase hier hoofdzakelijk in de inductiefase toegediend werd, waardoor de hoogste incidentie van TE in deze fase waargenomen werd (46, 52). Hetzelfde scenario stelde men vast bij het UKALL 2003 protocol, waarbij 90% van de TE’s optrad tijdens asparaginase therapie en 70% specifiek in de inductiefase (62). Gelijkaardige cijfers werden ook bij Nowak-Göttl (2009) et al. gezien. 23

90% van de TE’s trad op tijdens de inductiefase en 10% in de post-inductiefase (53). In de studie van Caruso et al. tenslotte, lag de incidentie van trombo-embolische complicaties significant hoger in de inductiefase (4,8%) in vergelijking met de post-inductiefase (2,0%) (P= 0,004), o.w.v. een meer intensieve asparaginase therapie in de inductiefase (48). Volgens de studie van Athale et al. speelde het doseringsschema van asparaginase geen significante rol in de ontwikkeling van TE (56). Ook bij Vrooman et al., waarbij de ene groep patiënten een vaste dosis asparaginase toegediend kreeg (25.000 IU/m2) en de andere groep een individuele dosis op geleide van de serum asparaginase activiteit, werd geen significant verschillende incidentie vastgesteld (8% versus 7%, P=0,70) (65). Caruso et al. stelde daarentegen dat verschillende factoren m.b.t. het doseringsschema wel degelijk een invloed kunnen hebben op de incidentie van TE (tabel 5 en figuur 3) (48). Er kon geen significant verschil aangetoond worden in de incidentie van TE tussen drie groepen die een verschillende en toenemende totale dosis van asparaginase toegediend kregen; namelijk een incidentie van 3,9% in de eerste groep bij een cumulatieve dosis van 20.000 tot 59.000 IU/m², een incidentie van 5,4% in de tweede groep bij een dosis van 60.000 tot 79.000 IU/m² en een incidentie van 3,8% in de derde groep bij een dosis van 80.000 IU/m² of meer (P=0,46). De cumulatieve dosis speelde volgens Caruso et al. m.a.w. geen significante rol in het ontstaan van symptomatische TE’s (48). TE kwam wel significant meer voor (P<0,001) bij patiënten die een lagere dagelijkse dosis asparaginase toegediend kregen, i.e. een dosis van 6000 IU/m² of minder. In deze groep werd een incidentie van 8% waargenomen (39 patiënten van de 476) in vergelijking met een incidentie van 2,9% (23 van 804) bij patiënten die hogere dosissen asparaginase toegediend kregen (10.000 of 25.000 IU/m²) (46, 48, 52). Bij patiënten die langer dan 9 dagen asparaginase toegediend kregen, lag de incidentie van symptomatische TE significant hoger, namelijk 9,6%, (P<0,001) in vergelijking met patiënten die minder dan 9 dagen asparaginase toegediend kregen (3,1%) (48). Er werd geen significant verschil vastgesteld in de incidentie van TE tussen patiënten die op willekeurige dagen (2 à 3 maal per week) asparaginase kregen in vergelijking met patiënten bij wie op vaste dagen asparaginase toegediend werd (48). De combinatie van het langdurig toedienen van asparaginase (9 dagen of langer) in een lage dosis (5000 à 6000 IU/m²) lag aan de basis van de hoogste incidentie van symptomatische TE’s, nl. 9,6% (P< 0,001) (48). 24

Tabel 5: Verband tussen het doseringsschema en het risico op TE

(Bron: Caruso V, Iacoviello L, Di Castelnuovo A, Storti S, Mariani G, de Gaetano G, et al. Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients. Blood. 2006 Oct 1;108(7):2216-22. PubMed PMID: 16804111. Epub 2006/06/29. eng.)

Figuur 3: Verband tussen het doseringsschema en het risico op TE (Bron: Caruso V, Iacoviello L, Di Castelnuovo A, Storti S, Mariani G, de Gaetano G, et al. Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients. Blood. 2006 Oct 1;108(7):2216-22. PubMed PMID: 16804111. Epub 2006/06/29. eng.)

Uit meerdere studies bleek Erwinia asparaginase een minder uitgesproken effect te hebben op de hemostase dan native E.coli asparaginase. Het toedienen van Erwinia asparaginase leidde namelijk – voor dezelfde dosis als bij native E.coli asparaginase – tot een lagere serum asparaginase activiteit met een onvolledige depletie van asparagine tot gevolg. Bij native E.coli asparaginase lag de serum asparaginase activiteit m.a.w. hoger waardoor een meer complete depletie van asparagine plaatsvond. Hierdoor werd de eiwitsynthese in de lever en 25

dus ook de synthese van stollingsfactoren en stollingsinhibitoren meer onderdrukt dan het geval was bij Erwinia asparaginase (6, 17, 47, 53). In het EORTC protocol werd de toxiciteit van native E.coli asparaginase vergeleken met die van Erwinia asparaginase, voor dezelfde dosis en doseringsfrequentie. Stollingsstoornissen traden significant meer op (P<0,0001) bij de patiënten die native E.coli asparaginase toegediend kregen (30,2%) dan bij de Erwinia asparaginase patiënten (11,9%) (6, 16, 17). Bij de NOPHO protocollen werden echter andere resultaten waargenomen. Hier kregen de patiënten ofwel Erwinia asparaginase toegediend (NOPHO 1992), ofwel native E.coli asparaginase (NOPHO 2000). Er werd echter geen significant verschil (P=0,45) vastgesteld tussen beide protocollen m.b.t. de incidentie van TE. In beide protocollen werd een vergelijkbare impact op de concentratie van de stollingsinhibitoren AT, proteïne C en proteïne S tijdens de inductiefase vastgesteld. De concentraties van stollingsinhibitoren werd bij beide protocollen significant gereduceerd en dit was het meest uitgesproken voor AT. Enkel het totale proteïne S level lag significant hoger in het 1992 protocol, zowel voor (P=0,006) als tijdens (P=0,005) de asparaginase therapie, maar dit gegeven was niet van klinisch belang voor de studie aangezien het niet gepaard ging met een toegenomen frequentie van TE’s (58). Het UKALL 2003 protocol maakte gebruik van PEG-asparaginase. Patiënten die behandeld werden met PEG-asparaginase vertoonden – net als bij Erwinia asparaginase - een minder effectieve depletie van asparagine, zowel in plasma als in CSV, in vergelijking met native E.coli asparaginase (20). Mogelijk was dit een verklaring waarom ook PEG-asparaginase (dosis 1000 IU/m2) geen verhoogde incidentie van TE teweeg bracht (62). De studie van Silverman (2010) tenslotte, stelde vast dat slechts 2% (n=4) van de patiënten die IV PEGasparaginase toegediend kregen TE ontwikkelden; 2 in het CZS en 2 buiten het CZS (66). 2.6. Risicofactoren 2.6.1. Leeftijd In de algemene pediatrische populatie (zonder ALL) bedraagt de incidentie van symptomatische TE 1 op 100.000 kinderen per jaar en valt de eerste piek in de neonatale periode en de tweede tijdens de adolescentie. Bij kinderen is TE doorgaans te wijten aan de aanwezigheid van klinische risicofactoren, waarvan CVL de belangrijkste is; bij >90% van de kinderen jonger dan 1 jaar en >50% van de oudere kinderen is de TE het gevolg van een centrale katheter. Andere risicofactoren (congenitale stollings- of hartafwijkingen, trauma, chirurgie, …) kunnen ook een rol spelen. Bij kinderen die chemotherapie krijgen o.w.v. ALL 26

komt symptomatische TE vooral voor na het eerste levensjaar, waarna de incidentie toeneemt met de leeftijd (28, 47, 53, 67). Dit werd vastgesteld door een groot aantal publicaties (2, 28, 55, 56, 61). Zo beschreef Appel et al. in het DCOG ALL-9 protocol. een significante daling (P<0,001) van stollingsinhibitoren tijdens de asparaginase therapie, met een significant verschil naargelang de leeftijd (tabel 6). Oudere kinderen (11-16 jaar) vertoonden een sterkere reductie van AT, proteïne C en S in vergelijking met de twee jongere leeftijdsgroepen (1-5 en 6-10 jaar). Ook de fibrinolytische parameters (vb. plasminogeen) waren gereduceerd waarbij opnieuw de oudste leeftijdsgroep een significant sterkere reductie vertoonde (P<0,001) (22, 55). Grace et al. rapporteerde gelijkaardige resultaten: 2% van de kinderen tussen 0 en 5 jaar ontwikkelde een TE, waarna de incidentie tussen de leeftijd van 6 tot 10 jaar significant toenam tot 7% (P=0,02). Deze trend zette zich voort, want vanaf de leeftijd van 11-14 jaar ontwikkelde 20% van de kinderen een TE (P<0,01). De mediane leeftijd van de kinderen met TE bedroeg 14 jaar in vergelijking met een leeftijd van 4 jaar bij kinderen zonder TE (61). Ook in de studie van Athale et al. nam de incidentie toe met ouder worden: van de 10 kinderen met symptomatische TE hadden 7 kinderen een leeftijd van ≥10 jaar en waren 3 kinderen jonger dan 10 jaar.

Tabel 6: Leeftijd en stollingsinhibitoren

D.w.z. dat 7 van de 16 oudere kinderen (44%) een TE ontwikkelden in vergelijking met slechts 3 van de 75 jongere kinderen (4%) (56). Leeftijd kon dus beschouwd worden als een significante risicofactor voor de ontwikkeling van TE. Dit lijkt het gevolg te zijn van het feit dat oudere kinderen een sterkere daling van de stollingsinhibitoren vertonen en dus een lager aantal

stollingsinhibitoren

hebben

in

vergelijking met jongere kinderen, samen met een verminderde fibrinolyse en een minder snelle recuperatie van de stollingsinhibitoren tot een normale concentratie (2, 28, 55, 61).

(Bron: Appel IM, Hop WC, van Kessel-Bakvis C, Stigter R, Pieters R. L-Asparaginase and the effect of age on coagulation and fibrinolysis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Thrombosis and haemostasis. 2008 Aug;100(2):330-7. PubMed PMID: 18690355. Epub 2008/08/12. eng.)

27

2.6.2. Risicostratificatie In het DFCI protocol (bijlage 1: tabel 6) werd ook een verhoogde incidentie vastgesteld bij HR patiënten in vergelijking met SR patiënten. Van de 10 patiënten met symptomatische TE, behoorden 9 patiënten tot de HR groep en 1 tot de SR groep (28, 56). Niet alle studies waren echter eenduidig over het verband tussen risicostratificatie en de incidentie van TE. Zo werd in het UKALL 2003 protocol wel een hogere incidentie van TE vastgesteld in de HR groep, maar het verschil met de SR groep was niet significant (62). Bij Grace et al. kon ook geen significant verschil vastgesteld worden tussen de incidentie van TE bij SR (3%) en HR patiënten (3%) (61). 2.6.3. Corticosteroïden In de studie van Nowak-Göttl (2003) bleek de cumulatieve trombose-free-survival significant gereduceerd in de PRED groep, d.w.z. bij kinderen die prednisolone toegediend kregen in combinatie met native E.coli asparaginase in de inductiefase (incidentie van 10,4% TE’s), in vergelijking met de DEXA groep (dexamethasone concomitant met native E.coli asparaginase in de inductie), waar een TE-incidentie van 1,8% vastgesteld werd (P=0,028). Beide groepen patiënten waren afkomstig uit dezelfde populatie en het aantal CVL’s was vergelijkbaar. Dexamethasone, toegediend in combinatie met native E.coli asparaginase, was m.a.w. geassocieerd met een significant lagere incidentie van TE’s in vergelijking met prednisolone (52). Dit werd bevestigd door een andere studie van Nowak-Göttl (2009). Ook hier werd vastgesteld dat dexamethasone de hemostase minder beïnvloedde in vergelijking met prednisolone. Verder stelde men vast dat het risico op de ontwikkeling van TE lager was indien corticosteroïden en asparaginase niet gelijktijdig toegediend werden (53). Het hoogste risico op TE trad m.a.w. op indien prednisolone concomitant toegediend werd met native E.coli asparaginase; in dit geval was het risico 8 tot 10 maal hoger dan bij het niet concomitant toedienen én het gebruik van dexamethasone. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat de combinatie van native E.coli asparaginase met prednisolone meer synergistisch werkt en voor een sterkere reductie van de eiwitsynthese zorgt dan de combinatie van native E.coli asparaginase en dexamethasone (52, 53). Volgens deze studies spelen m.a.w. twee factoren een rol in het ontstaan van TE’s, i.e. zowel het type corticosteroïd als het wel of niet concomitant toedienen van asparaginase (46, 52, 53). De resultaten van de meta-analyse van Caruso et al. kwamen hier niet volledig mee overeen. Zo werd er geen significant verschil vastgesteld in de incidentie van TE naargelang het 28

corticosteroïdtype dat gebruikt werd in combinatie met asparaginase tijdens de inductiefase. Dit was waarschijnlijk te wijten aan het kleine aantal patiënten dat dexamethasone toegediend kreeg, waardoor de incidentie van TE bij gebruik van dexamethasone (2,0%) niet significant verschilde van het aantal TE’s (4,9%) bij het gebruik van prednisolone (P=0,3). Er werd wel een significant verhoogd risico op trombo-embolische complicaties vastgesteld bij het gebruik van prednisolone in de post-inductiefase (12,2% versus 1,6% bij dexamethasone. P=0,001). Ook de studie van Nowak-Göttl uit 2001 nuanceerde het verband tussen TE, corticosteroïdtype en concomitant gebruik van native E.coli asparaginase. Deze studie besloot dat alleen de combinatie van asparaginase met prednisolone bij patiënten met minimum één protrombotische risicofactor het risico op trombose significant verhoogde (P=0,0008) (46). 2.6.4. Centraal veneuze lijn Een CVL wordt standaard gebruikt als toegang tot de bloedbaan, waardoor het eenvoudiger is om chemotherapie en andere medicatie of bloedproducten toe te dienen. Er wordt ofwel een interne katheter (subcutane port-à-cath) ofwel een externe katheter geplaatst (53). CVL’s verhogen echter het risico op trombo-embolische complicaties vandaar dat centrale katheters één van de meest frequente lokalisaties vormen voor de ontwikkeling van TE’s (48, 53, 61, 62). De meeste CVL-geassocieerde TE’s zijn asymptomatisch en komen voor aan de ingangspoort van de katheter in de vene. CVL-geassocieerde TE’s kunnen ook leiden tot een recidief TE (4-19%), longembool (8-15%), PTS (5-25%) en overlijden (2-4%) (47, 53). Caruso et al. stelde nogmaals vast dat CVL’s een belangrijke risicofactor voor TE vormen, aangezien meer dan 1/4e van de symptomatische TE’s in de studie katheter-gerelateerd waren. In het BFM protocol tenslotte, waren 249 van de 280 patiënten uit de PRED groep drager van een CVL (88,9%) net als 91% van de DEXA groep (51 van de 56 patiënten). In de DEXA groep werden echter geen symptomatische CVL-geassocieerde TE’s waargenomen, maar wel in de PRED groep; de incidentie van symptomatische CVL-geassocieerde TE’s bedroeg 7,2% (52). Het is echter belangrijk om op te merken dat de mate waarin de screeningsonderzoeken gebeuren om een CVL-geassocieerde TE op te sporen, ook een rol speelt. 2.6.5. Trombofilie Er werden tegenstrijdigheden gevonden in de literatuur omtrent de relatie tussen erfelijke en/of verworven trombofilie en het risico op TE bij pediatrische ALL. In de PARKAA studie onderzocht men de aanwezigheid van een aantal protrombotische genetische afwijkingen. Zo bedroeg de incidentie van factor V Leiden 3% en de incidentie van een protrombine gen 29

mutatie 1,7% (beide erfelijke protrombotische mutaties). Geen enkele patiënt ontwikkelde echter een TE: de studie kon m.a.w. geen correlatie aantonen tussen de aanwezigheid van protrombotische genetische mutaties en de ontwikkeling van TE (57). Dit kan zowel te wijten zijn aan de kleine groep patiënten in de studie alsook aan het feit dat het om asymptomatische TE’s ging die vermoedelijk minder sterk gecorreleerd zijn met protrombotische genetische afwijkingen (53, 57). Er werd in de PARKAA studie wel een associatie aangetoond tussen de aanwezigheid van anti-fosfolipiden-antilichamen (APLA’s) en de ontwikkeling van TE’s. APLA’s ontstaan doorgaans in de context van Systemische Lupus Erythematosus (SLE); het zijn verworven protrombotische risicofactoren. In deze studie vertoonden 4 van de 8 patiënten, die positief testten op APLA’s, een TE. De associatie was echter niet significant (P=0,29), maar er werd wel een “trend” vastgesteld tussen APLA’s en TE, wat de hypothese ondersteunt dat het risico voor het optreden van TE bij pediatrische ALL patiënten eerder geassocieerd kan worden met verworven dan met genetische protrombotische risicofactoren (57). Andere studies toonden wel een verband aan. Zo besloot Nowak-Göttl (2001) dat de combinatie van asparaginase en prednisolone het risico op TE enkel significant verhoogde (P=0,0008) bij patiënten met trombofilie (46). Bij de andere studie van Nowak-Göttl (2003) was het verband minder duidelijk. Hier werd geen significant verschil (P=0,27) vastgesteld in de aanwezigheid van protrombotische afwijkingen tussen beide protocollen, maar desondanks was 46,5% van de PRED patiënten die TE ontwikkelden, drager van minimum één protrombotische risicofactor, in vergelijking met de DEXA groep waar geen enkele patiënt met trombofilie een TE ontwikkelde (52). Vervolgens werd ook door Caruso et al. een associatie vastgesteld tussen trombofilie en TE’s. 557 kinderen met ALL werden geanalyseerd op de aanwezigheid van protrombotische genetische defecten. 113 bleken drager te zijn van ≥1 protrombotische mutatie en bij hen werden 31 TE’s vastgesteld. De prevalentie van protrombotische genetische defecten was volgens de meta-analyse gelijkaardig als de prevalentie van trombofilie in de algemene pediatrische populatie. Het risico op TE bij ALL patiënten met trombofilie nam ongeveer 8x toe (RR=8,5), indien ≥1 genetische protrombotische risicofactor aanwezig was en het risico was cumulatief (47, 48). 2.7. Prognose Grace et al. stelde dat het optreden van TE tijdens de behandeling van kinderen met ALL geen negatieve impact had op de prognose, ook niet bij kinderen die een tweede episode ontwikkelden (15% van de pediatrische patiënten, P=0,07). Er werd geen significant verschil in overleving vastgesteld tussen patiënten met of zonder TE (61). Volgens Payne et al. echter, 30

had een langdurige onderbreking van de asparaginase therapie t.g.v. het optreden van een TE wel een effect op de overleving. Ook de korte termijn consequenties van trombose (vb. het verwijderen van CVL) konden een suboptimale behandeling tot gevolg hebben, aangezien chemotherapie vooral via een centrale katheter werd toegediend (47).

3. Hypersensitiviteit en allergie Hypersensitiviteit en allergie zijn de laatste belangrijke bijwerkingen van asparaginase tijdens de behandeling van kinderen met ALL die in deze literatuurstudie besproken worden. Antiasparaginase antilichamen kunnen gepaard gaan met het optreden van allergische symptomen (klinisch allergische reacties), maar hebben soms ook geen allergische symptomen tot gevolg, de zogenaamde “silent hypersensitivity”. 3.1. Definitie en klinisch beeld Zoals eerder reeds vermeld is er een grote verscheidenheid in het optreden van klinisch allergische reacties. Symptomen kunnen mild zijn, gaande van pruritus, zwelling, lokaal erytheem, urticaria en rash tot pijn t.h.v. de plaats van injectie, maar er kunnen ook veralgemeende allergische reacties optreden met koorts, braken, bronchospasme, dyspnoe, wheezing, hypotensie tot zelfs anafylaxie en overlijden. Allergische reacties worden volgens de CTC en WHO criteria in verschillende graden ingedeeld. Deze details zijn terug te vinden in bijlage 2 en 3 (5, 25, 50, 51, 68, 69). 3.2. Incidentie De incidentie van asparaginase-geassocieerde klinisch allergische reacties varieerde van 0 tot 76% naargelang het therapieprotocol. Over het algemeen trad een klinische allergische reactie op bij 10-30% van de pediatrische patiënten die voor de eerste maal asparaginase therapie kregen. De frequentie en de ernst van de allergische reacties zijn afhankelijk van factoren zoals het asparaginase preparaat, de toedieningswijze, het doseringsschema, etc… (18, 69). Bij Strullu et al. (FRALLE protocol) werd een incidentie van 45,4% vastgesteld (15 van de 33 patiënten), terwijl bij Vrooman et al. (DFCI protocol) de incidentie van allergische reacties tegen native E.coli asparaginase 21% (45 van 125 patiënten) bedroeg. Tweeënveertig van die 45 werden vervolgens geswitcht naar Erwinia asparaginase, van wie 33% opnieuw allergische reacties ontwikkelde. In de studie van Woo et al. (St. Jude XIII-HR protocol) ontwikkelde 32,5% van de 154 patiënten één of meer allergische reacties voor native E.coli asparaginase, waarbij de incidentie hoger lag bij patiënten met anti-asparaginase antilichamen (55,6%) dan 31

bij patiënten zonder anti-asparaginase antilichamen (18,4%). Wacker et al. (POG protocol) tenslotte stelde een incidentie van 76% vast (6, 30, 50, 68, 70-72). 3.3. Silent hypersensitivity De term “silent hypersensitivity” wijst op het feit dat er geen klinisch allergische reacties optreden ondanks de vorming van anti-asparaginase antilichamen. Een positieve antistoftiter wordt gedefinieerd als een antilichaam concentratie >1,5 µg/ml (50). Die antilichamen zijn doorgaans IgG antilichamen en hebben het potentieel om het antigen (i.e. asparaginase) te neutraliseren. Er kunnen zowel antilichamen gericht zijn tegen PEG asparaginase of het polyethyleenglycol deel of de asparaginasecomponent van PEG asparaginase, tegen native E.coli asparaginase of tegen Erwinia asparaginase. PEG-asparaginase patiënten zouden vooral silent hypersensitivity reacties ontwikkelen terwijl bij native E.coli asparaginase patiënten doorgaans klinisch allergische reacties verschijnen (6, 73). Door vorming van neutraliserende antilichamen neemt de concentratie en dus de werking van asparaginase af. Hierdoor wordt depletie van asparagine in het plasma en CSV verhinderd met een hogere asparagine concentratie en een verminderde therapeutische effectiviteit tot gevolg. Aangezien dit alles gepaard gaat zonder het optreden van allergische reacties kan dit een negatief effect hebben op de prognose (2, 5, 12, 16, 21). De incidentie van silent hypersensitivity varieerde van 5 tot 46%, naargelang het protocol en het tijdstip waarop de asparaginase en asparagine concentratie gemeten werd. Bij Strullu et al. vertoonden 6 van de 33 pediatrische ALL patiënten een silent hypersensitivity reactie (incidentie van 18,2%), terwijl bij Panosyan 29% van de patiënten anti-asparaginase antilichamen ontwikkelde zonder klinische symptomen (2, 5, 11, 12, 28, 49, 74). Niet alle studies stelden echter een significant verband vast tussen de aanwezigheid van antiasparaginase antilichamen en een reductie van de asparaginase activiteit. Zo werd in de studie van Strullu et al. geen significant verschil in asparaginase activiteit (P=0,7) of asparagine concentratie (P=0,635) waargenomen tussen patiënten met. klinische allergie, patiënten met silent hypersensitivity en patiënten zonder allergie. Bovendien vertoonden de patiënten die silent hypersensitivity ontwikkelden allen een complete tot bijna complete depletie van asparagine, terwijl >50% van de patiënten met klinische allergie en >27% van de nietallergische patiënten een onvolledige asparagine depletie vertoonden (50). ZalewskaSzewczyk et al. (2007) stelde ook tegenstrijdige resultaten vast. In de inductiefase van de 32

therapie kon geen significante correlatie aangetoond worden tussen de aanwezigheid van antiasparaginase antilichamen en een reductie in de asparaginase activiteit, maar wel in de herinductiefase (P=0,004), zowel voor IgG antilichamen (P=0,01) als voor IgM antilichamen (P=0,02) (49). De vorming van anti-asparaginase antilichamen kan m.a.w. verantwoordelijk zijn voor een verminderde therapeutische effectiviteit maar meer onderzoek is nodig op dit vlak (30, 49, 69). In de studie van Avramis (2002) tenslotte werd wel een verband vastgesteld tussen een hoge concentratie aan antistoffen en een lage asparaginase activiteit bij native E.coli asparaginase patiënten, maar niet bij PEG-asparaginase patiënten (6, 11). 3.4. Kruisreactiviteit Wang et al. bestudeerde het mechanisme van kruisreactiviteit tussen anti-asparaginase antilichamen gericht tegen verschillende asparaginase preparaten (figuur 4). Alle patiënten startten de behandeling met native E.coli asparaginase (10.000 IU/m2). Aan het einde van de inductiefase (waarin enkel native E.coli asparaginase toegediend werd) ontwikkelde 29% (7 van de 24 patiënten) antilichamen tegen native E.coli asparaginase, terwijl 17% (4 van 24) ook anti-PEG-asparaginase antilichamen ontwikkelde. 17% van de patiënten vertoonde hier dus reeds kruisreactiviteit. Geen enkele patiënt vertoonde kruisreactiviteit met Erwinia asparaginase. Tegen het einde van de herinductiefase waren 18 van de 24 patiënten geswitcht naar Erwinia asparaginase o.w.v. klinische allergie voor native E.coli asparaginase. De overige 6 bleven onder behandeling met native E.coli asparaginase. Men stelde vast dat 94% (17 van de 18 patiënten met klinische allergie) positief waren voor anti-E.coli-asparaginase antilichamen maar 33% (6 van de 18) ook voor anti-Erwinia-asparaginase antilichamen en 72% (13 van de 18) ook voor anti-PEG-asparaginase antilichamen. Van de overige 6 patiënten die geen allergie ontwikkelden bij de behandeling met native E.coli asparaginase, vertoonden allen wel antilichamen gericht tegen native E.coli asparaginase (100%) en 4 van de 6 (67%) ook anti-PEG-asparaginase antilichamen. Figuur 4: Anti-asparaginase antilichamen per asparaginase type. (Bron: Wang B, Relling MV, Storm MC, Woo MH, Ribeiro R, Pui CH, et al. Evaluation of immunologic crossreaction of antiasparaginase antibodies in acute lymphoblastic leukemia (ALL) and lymphoma patients. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, UK. 2003 Aug;17(8):1583-8. PubMed PMID: 12886246. Epub 2003/07/30. eng. )

33

Er kon dus een significant verband aangetoond worden tussen de aanwezigheid van antilichamen gericht tegen native E.coli asparaginase en het optreden van antilichamen tegen PEG-asparaginase (P<0,001), maar niet tussen antilichamen tegen native E.coli asparaginase en Erwinia asparaginase (51). Ook bij Panosyan et al. kon men aantonen dat anti-E.coliasparaginase antilichamen kruisreageren met PEG-asparaginase maar niet met Erwinia asparaginase. Een deel van de patiënten met allergie voor native E.coli asparaginase werd geswitcht naar Erwinia asparaginase en een ander deel naar PEG-asparaginase. De Erwinia groep behield hun therapeutische asparaginase activiteit, terwijl de PEG-asparaginase groep geen effectieve asparaginase activiteit vertoonde door de neutraliserende werking van de antilichamen. Dit bewijst het bestaan van kruisreactiviteit tussen antilichamen tegen native E.coli asparaginase en PEG-asparaginase o.w.v. de gemeenschappelijke oorsprong (beide zijn afkomstig van de E.coli bacterie en bezitten gelijkaardige epitopen) (6, 12). 3.5. Timing van hypersensitiviteit/allergie en de invloed van asparaginase type, doseringsschema en toedieningsvorm Allergische reacties kunnen optreden na elke toegediende dosis van asparaginase. Een allergische reactie na de eerste dosis is ook mogelijk maar minder frequent en in die gevallen doorgaans te wijten aan een genetische predispositie bij de patiënt (i.e. atopie). Allergische reacties treden frequenter op naarmate het aantal dosissen toeneemt. Hetzelfde geldt voor de ontwikkeling van anti-asparaginase antilichamen; het aantal patiënten dat antilichamen ontwikkelt neemt toe naarmate de asparaginase therapie vordert (3, 6, 18, 30, 49-51, 68, 71). In het FRALLE protocol werd native E.coli asparaginase toegediend in de inductiefase en in beide intensificatiefases. Klinische allergie trad vooral op aan het einde van de inductiefase (8 van de 14 patiënten) en in de tweede intensificatiefase (5 van de 14) met een significante toename (P=0,0001) van de IgG antilichaam concentratie in de loop van laatstgenoemde fase (figuur 5). Antilichamen werden doorgaans gedetecteerd voor of tegelijk met het optreden van klinische symptomen. Silent hypersensitivity daarentegen kwam voor in alle fases waarin asparaginase toegediend werd, zonder significante toename van de anti-asparaginase antilichamen (50). In het St. Jude XIII-HR protocol ontwikkelden patiënten klinisch allergische reacties na mediaan 12 dosissen van native E.coli asparaginase, het merendeel tijdens de onderhoudsfase (30, 51). Bij Wacker et al. ontstonden allergische reacties na gemiddeld 20 dosissen asparaginase. Bij deze laatste studie werd de timing ook vergeleken naargelang het type asparaginase: patiënten ontwikkelden allergie na gemiddeld 8,8 dosissen 34

native E.coli asparaginase en 11,2 dosissen Erwinia asparaginase. Bij Vrooman et al. bedroeg de periode tussen de 1e dosis van native E.coli asparaginase en het optreden van allergie mediaan 5 weken. De periode tussen het switchen van patiënten naar Erwinia asparaginase en het optreden van allergie bedroeg mediaan 8 weken. De timing van het optreden van allergie varieert dus naargelang de opbouw van het behandelingsprotocol (68).

Figuur 5: De anti-asparaginase antilichaam concentratie per behandelingsfase: klinische allergie versus silent hypersensitivity. (Bron: Strullu M, Corradini N, Audrain M, Orsonneau JL, Bouige D, Thomare P, et al. Silent hypersensitivity to Escherichia coli asparaginase in children with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia & lymphoma. 2010 Aug;51(8):1464-72. PubMed PMID: 20545581. Epub 2010/06/16. eng.)

45-75% van de patiënten die behandeld werden met native E.coli asparaginase ontwikkelde anti-asparaginase antilichamen, gevolgd door 30-50% van de patiënten onder Erwinia asparaginase en 5-18% van de PEG-asparaginase patiënten (6, 11, 18, 19). Een aantal studies bestudeerden het verband tussen de aanwezigheid van anti-asparaginase antilichamen en het risico op klinisch allergische reacties. In de studie van Woo et al. ontwikkelde 35,5% van de patiënten met anti-asparaginase antilichamen allergische reacties, net als 18,4% van de patiënten zonder anti-asparaginase antilichamen. De antilichaampositieve patiënten liepen dus een significant hoger risico (P<0,001) op allergie in vergelijking met de antilichaam-negatieve groep (30). Hetzelfde werd vastgesteld in de studie van Wang et al.: in de inductiefase (native E.coli asparaginase) lag de concentratie van antiasparaginase antilichamen significant hoger in de allergie groep dan in de niet-allergie groep (P=0,030), net als in de herinductiefase (P=0,007) (51). Andere studies onderzochten het verband tussen het type asparaginase en het risico op klinisch allergische reacties. Zo werd in de studie van Silverman een significant lagere 35

incidentie van milde allergische reacties vastgesteld (P=0,02) bij toediening van PEGasparaginase in vergelijking met native E.coli asparaginase, maar niet op vlak van ernstige allergische reacties (P=0,22) (28). De studie van Avramis (2002) vervolgens, vergeleek de immunogeniciteit van PEG-asparaginase met die van native E.coli asparaginase door gebruik te maken van de antibody ratio, i.e. de hoeveelheid anti-asparaginase antilichamen die gevormd wordt bij ALL patiënten behandeld met asparaginase in vergelijking met een negatieve controle. Er werd gesproken van een hoge antilichaamconcentratie bij een antibody ratio ≥2,5. Uit de resultaten bleek dat de native E.coli asparaginase patiënten een significant hoger antibody ratio hadden in vergelijking met de PEG-asparaginase patiënten (P=0,009). Bovendien ontwikkelden maar liefst 11 van de 43 patiënten met anti-E.coli asparaginase antilichamen een hoge titer (≥2,5) in vergelijking met slechts 1 van de 47 patiënten met antiPEG-asparaginase antilichamen (P=0,001). Ook het verband met een eventuele reductie van de asparaginase activiteit werd onderzocht en men stelde vast dat bij een antibody ratio van 1,5 à 2 alle PEG-asparaginase patiënten (100%) een adequate asparaginase activiteit vertoonden (i.e. >100 IU/l), in tegenstelling tot slechts 50% van de native E.coli asparaginase patiënten (11). Klinisch allergische reacties treden m.a.w. minder frequent op bij toediening van PEG-asparaginase, wat grotendeels te wijten is aan de lagere immunogeniciteit van het preparaat (1, 2, 8, 11, 21, 49, 50). Het fenomeen van kruisreactiviteit speelde vervolgens ook een belangrijke rol in het risico op allergische reacties. Kruisreactiviteit kwam vooral voor tussen antilichamen gericht tegen native E.coli asparaginase en anti-PEG-asparaginase antilichamen. Het trad minder frequent op tussen native E.coli asparaginase en Erwinia asparaginase o.w.v. hun verschillende oorsprong, waardoor de switch naar Erwinia asparaginase een veilig alternatief was bij allergie voor native E.coli asparaginase (2, 6, 16, 29). In de studie van Vrooman et al. (2013) werd de invloed van het doseringsschema onderzocht. De patiënten werden gerandomiseerd in twee groepen, waarbij de ene groep een vaste dosis van 25.000 IU/m2 native E.coli asparaginase toegediend kreeg (fixed dose: FD) en de andere groep een individuele dosis op geleide van de serum asparaginase activiteit, waarbij gestart werd met een dosis van 12.500 IU/m2 (individual dose: ID). Er werd geen significant verschil tussen beide groepen vastgesteld in het aantal patiënten met klinisch allergische reacties (20% in de FD-groep versus 21% in de ID-groep, P=0,80). Er werden wel significant meer patiënten in de ID-groep geswitcht naar een ander asparaginase preparaat dan in de FD-groep 36

(22% versus 34%, P=0,01), t.g.v. een hogere incidentie van silent hypersensitivity in de IDgroep (65). Ook in de studie van Stock et al. bleek het optreden van allergische reacties niet dosis gerelateerd te zijn, zowel bij PEG- als bij native E.coli asparaginase (5). Tenslotte werd de invloed van de toedieningsvorm onderzocht. Asparaginase kan IM of IV toegediend worden. Bij IM toediening is er meer kans op het optreden van een lokale reactie t.h.v. de injectieplaats, terwijl bij IV toediening eerder algemene allergische reacties zullen verschijnen (5, 18, 49, 75). In de studie van Albertsen (2002) werden 39 patiënten behandeld volgens het NOPHO protocol; 12 patiënten kregen IV Erwinia asparaginase toegediend en 27 kregen IM dosissen van Erwinia asparaginase. Geen enkele patiënt ontwikkelde klinisch allergische reacties en het optreden van neutraliserende antilichamen na IV of IM toediening van Erwinia asparaginase was niet significant verschillend (P=0,60). Deze studie besloot bijgevolg dat het optreden van neutraliserende antilichamen onafhankelijk was van de toedieningswijze (18). In de studie van Nesbit et al. werden de patiënten behandeld volgens het CCG protocol en kregen ofwel IM ofwel IV native E.coli asparaginase toegediend. Er werd enkel een significant verschil waargenomen tussen beide toedieningsvormen m.b.t. het optreden van anafylactische allergische reacties; 18 patiënten die IV native E.coli asparaginase toegediend kregen ontwikkelden anafylaxie waarbij één patiënt overleed. Geen enkele patiënt die een IM injectie van native E.coli asparaginase toegediend kreeg, ontwikkelde dergelijke ernstige allergische reactie. Volgens deze studie was IM toediening van native E.coli asparaginase dus minder toxisch in vergelijking met IV toediening (75). 3.6. Risicofactoren Het risico op hypersensitiviteit en allergie werd naast het therapieprotocol (asparaginase type, doseringsschema, toedieningsvorm) ook bepaald door een aantal patiëntgebonden kenmerken en het toedienen van concomitante chemotherapie of corticosteroïden (5). 3.6.1. Corticosteroïden Strullu et al. stelde vast dat klinisch allergische reacties significant meer optraden in de Fralle A groep (72% versus 13% in de B-T groep, P=0,002) terwijl patiënten in de Fralle B-T groep vooral silent hypersensitivity ontwikkelden (P=0,07) (figuur 6 en 7). Fralle A groep patiënten ondergingen namelijk een minder intensieve chemotherapie en kregen minder prednisolone toegediend in vergelijking met de B-T groep. De hoge cortisone dosissen die gegeven werden in laatstgenoemde groep hadden een immunosuppressief effect waardoor men concludeerde 37

dat de vorming van anti-asparaginase antilichamen verhinderd of verminderd werd en het aantal IgG antilichamen laag bleef (“de silent antibodies”). Daarentegen stegen de IgG antilichamen sterk in de Fralle A groep, waar geen immunosuppressie optrad. Door die immunosuppressieve werking van corticosteroïden werden klinisch allergische reacties onderdrukt en nam de incidentie van silent hypersensitivity toe (3, 6, 11, 30, 50).

Figuur 6: Fralle A versus Fralle B-T groep: aantal patiënten met anti-asparaginase antilichamen. (Bron: Strullu M, Corradini N, Audrain M, Orsonneau JL, Bouige D, Thomare P, et al. Silent hypersensitivity to Escherichia coli asparaginase in children with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia & lymphoma. 2010 Aug;51(8):1464-72. PubMed PMID: 20545581. Epub 2010/06/16. eng.)

Figuur 7: Incidentie van klinische allergie en silent hypersensitivity bij de FRALLE A en B-T groep (Bron: Strullu M, Corradini N, Audrain M, Orsonneau JL, Bouige D, Thomare P, et al. Silent hypersensitivity to Escherichia coli asparaginase in children with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia & lymphoma. 2010 Aug;51(8):1464-72. PubMed PMID: 20545581. Epub 2010/06/16. eng.)

3.6.2. Leeftijd en immunofenotype Algemeen komen allergische reacties frequenter voor bij pediatrische dan bij volwassen ALL patiënten (10% versus 1%), waarschijnlijk te wijten aan de verschillen in de behandelingsschema’s (1, 3, 38). Bij het bestuderen van de pediatrische patiënten stelde Silverman et al. echter geen significant verschil vast in het optreden van klinisch allergische reacties volgens de leeftijd. Er werd een incidentie van 14% waargenomen bij kinderen ≥9 jaar en 16% bij kinderen <9 jaar (P=1,00) (28). Gelijkaardige resultaten werden gezien bij Vrooman et al. en bij Moghrabi et al. Bij deze laatste werd een incidentie van 14% vastgesteld 38

bij kinderen tussen 10 en 18 jaar en 8% bij kinderen <10 jaar (niet significant) vastgesteld (2, 26, 68). Bij Wacker et al. zag men echter het omgekeerde: hier werden significant meer jongere kinderen (gemiddeld 5,6 jaar) geswitcht naar Erwinia asparaginase omwille van allergie voor native E.coli asparaginase in vergelijking met oudere kinderen (gemiddeld 7,4 jaar) (P<0,001) (71). Woo et al. stelde dat allergische reacties significant (P= 0,028) meer voorkwamen bij patiënten met precursor B-cel ALL (nl. 39%) dan bij T-cel ALL patiënten (14%) (30). 3.7. Prognose Het verband tussen de overleving en de aanwezigheid van anti-asparaginase antilichamen, het optreden van allergie of silent hypersensitivity en/of de reductie van de asparaginase activiteit is complex. Aangezien antilichamen kunnen leiden tot een verminderde activiteit van asparaginase en bijgevolg een minder effectieve depletie van asparagine, zou men een negatieve prognose kunnen verwachten. Dit is echter niet altijd het geval. In de studie van Woo et al. ontwikkelden 54 van de 152 patiënten anti-asparaginase antilichamen (35,5%), waarbij 30 van de 54 patiënten ook allergische reacties vertoonden (55,6%). Er werd echter geen significant verschil in overleving vastgesteld tussen patiënten met en zonder anti-asparaginase antilichamen (P=0,54). Verder werd er geen significant verschil in outcome waargenomen tussen patiënten met en zonder allergie (P=0,68). Volgens Woo et al. had de ontwikkeling van anti-asparaginase antilichamen en het optreden van allergische reacties dus geen invloed op de overleving van de patiënt (30). Gelijkaardige resultaten werden vastgesteld in de studies van Silverman, Wacker en Vrooman et al.; ook hier werd geen significant verschil waargenomen in overleving tussen patiënten met en zonder klinische allergie (P=0,31; P=0,78 en P=0,55 respectievelijk) (66, 68, 71). Bij Strullu et al. vervolgens, werd ook geen significant verschil in asparagine concentratie (P=0,635), asparaginase activiteit (P=0,7) of prognose waargenomen tussen patiënten met allergie, patiënten zonder allergie of patiënten met silent hypersensitivity (50). Ook Klug Albertsen et al. stelde geen significant verband vast tussen het optreden van anti-asparaginase antilichamen en een herval van ALL (19). Tot slot werd bij Panosyan et al. geen reductie in overleving waargenomen bij het optreden van anti-asparaginase antilichamen met klinisch allergische reacties, aangezien op dat moment de therapie met native E.coli asparaginase stopgezet werd en de patiënten geswitcht werden naar Erwinia asparaginase. Hierdoor bleef de therapeutische asparaginase activiteit behouden. Panosyan et al. stelde echter wel een verminderde prognose vast bij patiënten die silent hypersensitivity ontwikkelden (29% van de patiënten). Bij hen 39

nam de asparagine concentratie toe door de neutraliserende werking van de anti-asparaginase antilichamen op de asparaginase activiteit. Bijgevolg werd het effect van de therapie geremd, met een significant negatieve impact op de overleving (12). In de literatuur is dus geen consensus of de aanwezigheid van anti-asparaginase antilichamen een prognostische factor is, aangezien een reductie in de overleving vooral te wijten is aan het onopgemerkt blijven van de anti-asparaginase antilichamen (silent hypersensitivity), waardoor de activiteit van asparaginase geneutraliseerd wordt. Bij het optreden van allergische reacties daarentegen is het mogelijk om te switchen naar een ander asparaginase preparaat waardoor de therapeutische effectiviteit snel hersteld wordt/behouden blijft en de overleving niet gereduceerd wordt (2, 6, 12, 16, 21, 50).

DISCUSSIE In deze literatuurstudie werden ernstige bijwerkingen van asparaginase tijdens de behandeling van pediatrische ALL patiënten bestudeerd: acute pancreatitis, trombo-embolie en hypersensitiviteit en allergie. De term “pediatrisch” werd echter niet altijd op dezelfde manier gedefinieerd. In het merendeel van de publicaties bestond de studiegroep uit patiënten van 0 tot 18 jaar, hoewel sommige studies hun patiënten selecteerden t.e.m. de leeftijd van 15 jaar of vanaf de leeftijd van 6 of 12 maanden. In andere studies werden ook volwassenen met ALL geïncludeerd. Dit had echter geen invloed op de resultaten van de scriptie aangezien de gegevens omtrent volwassen ALL patiënten niet in acht genomen werden. Vaak werden de pediatrische patiënten nog eens onderverdeeld in twee groepen: de “jongere” (<10 jaar) en de “oudere” patiënten (≥10 jaar en <18 jaar). De definitie van de asparaginase-gerelateerde bijwerkingen verschilde ook naargelang de studie, waardoor de diagnose ervan niet altijd op dezelfde manier werd gesteld. Dit had gevolgen voor de incidentie van de bijwerkingen. Zo werd acute pancreatitis omschreven als “asymptomatische pancreatische enzym stijging” of “klinische en radiografische tekens van pancreatitis”. AAP werd daarentegen wel uniform geformuleerd als het optreden van acute pancreatitis <100 dagen na het toedienen van asparaginase. De incidentie van AAP lag bij Alvarez et al. beduidend hoger (18%) in vergelijking met de andere studies (7 à 8%), wat waarschijnlijk te wijten was aan de mildere classificatie criteria op basis van de amylase stijging. Bij het definiëren van TE werd onderscheid gemaakt tussen symptomatische en 40

asymptomatische TE’s, waarbij bijna uitsluitend de veneuze TE’s in rekening gebracht werden. Ook de definitie van de klinisch allergische reacties en de ernst hiervan was niet steeds uniform, net als de methodiek om silent hypersensitivity op te sporen. De studies hanteerden doorgaans inclusie- en exclusiecriteria. Tot de inclusiecriteria behoorde vanzelfsprekend de leeftijd, terwijl het ook noodzakelijk was dat het om patiënten ging met nieuw gediagnosticeerde ALL. Een aantal studies omtrent TE stelden de recente plaatsing van een CVL als bijkomende vereiste. De exclusiecriteria waren zeer divers. Zo werden kinderen <12 maand niet meegenomen in de studies van Nowak-Göttl (2001, 2003), net als kinderen met concomitante chronische ziektes, leverfalen, heparine profylaxie, etc… Bij Grace et al. werden patiënten die een TE ontwikkelden buiten de periode van 8 weken na de laatste dosis niet opgenomen in de studie. Ook bij het bespreken van AAP werd erop gelet dat alleen pediatrische ALL patiënten die acute pancreatitis ontwikkelden <100 dagen na toediening van asparaginase, tot de studiegroep gerekend werden. Patiënten die acute pancreatitis ontwikkelden buiten deze periode werden uitgesloten. De mate waarin screening gebeurde naar de aanwezigheid van asymptomatische TE’s vervolgens, had belang voor de gerapporteerde incidentie. Niet alle centra screenen namelijk routinematig naar de aanwezigheid van asymptomatische TE’s t.h.v. het CZS of t.h.v. een CVL. Volgens de publicaties van Nowak-Göttl et al. (2009) en Mitchell et al. was de meerderheid van de asymptomatische TE’s in het bovenste veneus systeem gelokaliseerd (96,6%) en slechts 3,4% in het CZS. Hieruit kan men niet besluiten dat TE’s van het CZS hoofdzakelijk symptomatisch verlopen, aangezien de incidentiecijfers afhankelijk zijn van de mate waarin gescreend wordt. Zo wordt beeldvorming van het CZS in sommige protocollen wel als routineonderzoek uitgevoerd. Het protocol voor de behandeling van kinderen met ALL varieerde naargelang het ziekenhuis of centrum waar de patiënt behandeld werd (bijlage 1). Bij de interpretatie van de resultaten moet ook hiermee rekening gehouden worden. De fase(s) waarin asparaginase toegediend werd, varieerde(n) namelijk naargelang het protocol, net als het doseringsschema (dagelijkse en cumulatieve dosis, toedieningsfrequentie, toedieningsvorm) en het asparaginase type. Hierdoor verschilde de timing en de incidentie van de bijwerkingen. Zo werd in de bestudeerde

publicaties

doorgaans

native

E.coli

asparaginase

toegediend

als 41

eerstelijnsbehandeling van pediatrische ALL, terwijl nu meer en meer gestreefd wordt naar het gebruik van PEG-asparaginase in 1e lijn. Het corticosteroïd type (prednisolone of dexamethasone) vervolgens, verschilde ook naargelang het protocol, waarbij ze soms allebei werden toegediend in één behandelingsschema. Van de drie belangrijke bijwerkingen van asparaginase tijdens de behandeling van pediatrische ALL die in deze literatuurstudie besproken werden, kwam allergie het meest frequent voor (10-30%), gevolgd door acute pancreatitis (7-8%) en symptomatische TE (5%). De incidentie van asymptomatische TE was afhankelijk van de mate van screening en lag hoger dan die van symptomatische TE. Bijwerkingen traden over het algemeen frequenter op bij oudere (≥10 en <18 jaar) dan bij jongere patiënten (<10 jaar). De incidentie van de bijwerkingen lag meestal ook hoger bij het gebruik van native E.coli asparaginase dan bij het gebruik van de andere twee preparaten. Zo kwamen TE’s significant meer voor (P<0,0001) bij toediening van native E.coli asparaginase dan bij toediening van Erwinia asparaginase of PEG-asparaginase t.g.v. het lager trombogeen effect van laatstgenoemde preparaten. In sommige vergelijkende studies werd de dosis en de doseringsfrequentie van Erwinia asparaginase echter niet aangepast aan de equivalente dosis native E.coli asparaginase zodat het minder toxisch effect van Erwinia asparaginase ook gedeeltelijk hieraan toegeschreven kan worden. Er werd volgens Duval et al. (EORTC-CLG protocol) echter geen significant verschil vastgesteld tussen Erwinia en native E.coli asparaginase m.b.t. andere bijwerkingen, zoals allergie (graad 3 of 4 volgens de WHO criteria, bijlage 3), neurotoxiciteit, pancreatitis, levertoxiciteit (graad 3 of 4), infecties (graad 3 of 4), etc…. Dit werd tegengesproken door de studie van Moghrabi et al., waar significant minder allergische reacties (6% versus 14% P=0,03) en bijwerkingen in het algemeen (10% versus 24% P<0,01) werden waargenomen bij patiënten die Erwinia asparaginase toegediend kregen in vergelijking met native E.coli asparaginase. Erwinia asparaginase patiënten ontwikkelden bovendien minder anti-asparaginase antilichamen in vergelijking met native E.coli asparaginase. Ook in deze studie (DFCI protocol) was de dosis en de doseringsfrequentie van Erwinia asparaginase dezelfde als die van native E.coli asparaginase. In het DFCI protocol werd vastgesteld dat ook patiënten die behandeld werden met PEGasparaginase minder bijwerkingen (25%) ontwikkelden in vergelijking met native E.coli 42

asparaginase patiënten (36%), alhoewel het om een niet significant (P=0,09) verschil ging. Er werd wel een significant lagere incidentie van milde allergische reacties (lokale rash) vastgesteld bij PEG-asparaginase (P=0,02), waarschijnlijk te wijten aan de lagere immunogeniciteit van het preparaat. Er kon echter geen significant verschil tussen beide preparaten waargenomen worden m.b.t. ernstige allergische reacties (o.a. bronchospasme) (P=0,22), ernstige pancreatitis (klinische tekens in combinatie met een gestegen amylase concentratie) (P=0,78) of CZS trombose (P=1.00). Volgens de publicaties van Knoderer en Alvarez et al. ontwikkelden PEG-asparaginase patiënten wel significant meer AAP dan patiënten onder behandeling met native E.coli asparaginase. Hierbij moet echter rekening gehouden worden met de mildere classificatie criteria van Alvarez et al. en met het feit dat het bij Knoderer et al. vooral om milde AAP ging (volgens de CTC criteria, bijlage 2). Ook het doseringsschema kan de incidentie van de asparaginase-gerelateerde bijwerkingen beïnvloeden. Wat AAP betreft, werd geen dosis-respons effect vastgesteld tussen het ontstaan van AAP en de dagelijkse dosis of het totaal aantal dosissen. AAP ontstond doorgaans in de eerste weken van de asparaginase therapie en soms zelfs na het toedienen van de eerste dosis, wat een (nog niet gekende) genetische predispositie doet vermoeden. Dit kan echter ook een mogelijk gevolg zijn van eventuele eerder toegediende asparaginase dosissen in een andere formulering. Ook kon er geen significant verband aangetoond worden tussen de cumulatieve dosis of de toedieningsfrequentie van asparaginase en het risico op TE, terwijl wel een significant verband waargenomen werd tussen het ontstaan van TE en de totale therapieduur en dagelijkse dosis van asparaginase. Patiënten die ≥9 dagen een lage dagelijkse dosis van asparaginase (≤6000 IU/m2) toegediend kregen, liepen het hoogste risico. Tot slot speelde het doseringsschema geen significante rol in het optreden van allergische reacties, m.u.v. de toedieningsvorm; bij gebruik van native E.coli asparaginase werd een significant lager toxisch effect waargenomen bij IM toediening van het preparaat, in vergelijking met IV toediening waarbij de incidentie van anafylactische reacties significant hoger lag. Bij gebruik van Erwinia asparaginase werd dit echter niet waargenomen. De toediening van corticosteroïden vervolgens, speelde naast asparaginase ook een belangrijke rol in het risico op de ontwikkeling van bijwerkingen. Zo nam het risico op AAP toe bij concomitante toediening van prednisolone met native E.coli asparaginase, net als het risico op TE. Het risico op TE nam echter af bij het niet concomitant toedienen van 43

corticosteroïden en asparaginase en/of bij gebruik van dexamethasone. Mogelijke redenen voor de meer protectieve rol van dexamethasone zijn het grotere glucocorticoïd effect, de afwezigheid van een mineralocorticoïd effect en/of de kortere werkingsduur. Door het immunosuppressief effect van corticosteroïden tenslotte werd het risico op klinisch allergische reacties verlaagd, terwijl de incidentie van silent hypersensitivity toenam. Tenslotte kan het belangrijk zijn om te screenen naar de aanwezigheid van protrombotische genetische afwijkingen, maar meer onderzoek is nodig aangezien er op dit moment geen eenduidige resultaten te vinden zijn in de literatuur omtrent het verband tussen de aanwezigheid van dergelijke erfelijke en/of verworven trombofilie en het risico op TE. Na het optreden van asparaginase-geassocieerde bijwerkingen wordt het beleid aangepast, wat de prognose van de patiënt zou kunnen beïnvloeden. In het geval van AAP wordt de asparaginase therapie onmiddellijk en definitief stopgezet, wat volgens Kearney et al. wel degelijk een negatieve invloed kan hebben op de overleving. Bij het optreden van TE echter wordt de asparaginase therapie slechts tijdelijk onderbroken. De patiënt krijgt anticoagulantia (bij voorkeur low molecular weight heparines, LMWH) toegediend, waarna de asparaginase therapie herstart wordt na resolutie van de trombus en de LMWH doorgegeven worden gedurende het verdere verloop van de asparaginase therapie. Waarschijnlijk is dit niet nefast voor de overleving van de patiënt. Voor wat betreft het optreden van klinische allergie of silent hypersensitivity tenslotte bestaan controversiële resultaten. Mogelijk heeft vooral het optreden van silent hypersensitivity een negatieve impact op de overleving van de patiënt aangezien men bij afwezigheid van klinisch allergische symptomen niet of te laat switcht naar een ander asparaginase preparaat en in dit geval de therapeutische effectiviteit van asparaginase afneemt.

CONCLUSIE Asparaginase is essentieel voor de behandeling van kinderen met ALL. Het risico op asparaginase-geassocieerde bijwerkingen is afhankelijk van het gehanteerde therapieprotocol en patiëntgebonden karakteristieken. Een correcte diagnose is noodzakelijk en indien mogelijk ook het inschatten van bepaalde risicofactoren zoals trombofilie, aangezien het optreden van dergelijke bijwerkingen nadelig kan zijn voor de verdere behandeling en hierdoor voor de prognose van de pediatrische ALL patiënten. 44

REFERENTIELIJST 1. Earl M. Incidence and management of asparaginase-associated adverse events in patients with acute lymphoblastic leukemia. Clinical advances in hematology & oncology : H&O. 2009 Sep;7(9):600-6. PubMed PMID: 20020672. Epub 2009/12/22. eng. 2. Raetz EA, Salzer WL. Tolerability and Efficacy of L-Asparaginase Therapy in Pediatric Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia. Journal of Pediatric Hematology Oncology. 2010 Oct;32(7):554-63. PubMed PMID: WOS:000282984400007. 3. Avramis VI, Tiwari PN. Asparaginase (native ASNase or pegylated ASNase) in the treatment of acute lymphoblastic leukemia. International journal of nanomedicine. 2006;1(3):241-54. PubMed PMID: 17717965. Pubmed Central PMCID: PMC2426805. Epub 2007/08/28. eng. 4. Avramis VI, Spence SA. Clinical pharmacology of asparaginases in the United States: Asparaginase population pharmacokinetic and pharmacodynamic (PK-PD) models (NONMEM) in adult and pediatric ALL patients. Journal of Pediatric Hematology Oncology. 2007 Apr;29(4):239-47. PubMed PMID: WOS:000245765800007. 5. Stock W, Douer D, DeAngelo DJ, Arellano M, Advani A, Damon L, et al. Prevention and management of asparaginase/pegasparaginase-associated toxicities in adults and older adolescents: recommendations of an expert panel. Leukemia & lymphoma. 2011 Dec;52(12):2237-53. PubMed PMID: 21827361. Epub 2011/08/11. eng. 6. Avramis VI, Panosyan EH. Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships of asparaginase formulations - The past, the present and recommendations for the future. Clinical Pharmacokinetics. 2005;44(4):367-93. PubMed PMID: WOS:000229075800003. 7. Jarrar M, Gaynon PS, Periclou AP, Fu C, Harris RE, Stram D, et al. Asparagine depletion after pegylated E. coli asparaginase treatment and induction outcome in children with acute lymphoblastic leukemia in first bone marrow relapse: A children's oncology group study (CCG-1941). Pediatric blood & cancer. 2006 Aug;47(2):141-6. PubMed PMID: WOS:000238752400006. 8. Panetta JC, Gajjar A, Hijiya N, Hak LJ, Cheng C, Liu W, et al. Comparison of native E. coli and PEG asparaginase pharmacokinetics and pharmacodynamics in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Clinical pharmacology and therapeutics. 2009 Dec;86(6):651-8. PubMed PMID: 19741605. Pubmed Central PMCID: PMC2831746. Epub 2009/09/11. eng. 9. Stams WAG, den Boer ML, Holleman A, Appel IM, Beverloo HB, van Wering ER, et al. Asparagine synthetase expression is linked with L-asparaginase resistance in TEL-AML1-negative but not TEL-AML1positive pediatric acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2005 Jun;105(11):4223-5. PubMed PMID: WOS:000229292500019. 10. Boos J, Werber G, Ahlke E, SchulzeWesthoff P, NowakGottl U, Wurthwein G, et al. Monitoring of asparaginase activity and asparagine levels in children on different asparaginase preparations. European Journal of Cancer. 1996 Aug;32A(9):1544-50. PubMed PMID: WOS:A1996VF74200028. 11. Avramis VI, Sencer S, Periclou AP, Sather H, Bostrom BC, Cohen LJ, et al. A randomized comparison of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group study. Blood. 2002 Mar;99(6):1986-94. PubMed PMID: WOS:000174355800017. 12. Panosyan EH, Seibel NL, Martin-Aragon S, Gaynon PS, Avramis IA, Sather H, et al. Asparaginase antibody and asparaginase activity in children with higher-risk acute lymphoblastic leukemia: Children's Cancer Group Study CCG-1961. Journal of pediatric hematology/oncology. 2004 Apr;26(4):217-26. PubMed PMID: 15087948. Epub 2004/04/17. eng. 13. Albertsen BK, Schroder H, Ingerslev J, Jakobsen P, Avramis VI, Muller HJ, et al. Comparison of intramuscular therapy with Erwinia asparaginase and asparaginase Medac: pharmacokinetics, pharmacodynamics, formation of antibodies and influence on the coagulation system. British journal of haematology. 2001 Dec;115(4):983-90. PubMed PMID: 11843837. Epub 2002/02/15. eng. 14. Holcenberg JS, Roberts J. ENZYMES AS DRUGS. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 1977;17:97-116. PubMed PMID: WOS:A1977DE01600007. 15. Holcenberg JS, Teller DC, Roberts J. PHYSICAL-PROPERTIES OF ANTITUMOR GLUTAMINASE-ASPARAGINASE FROM PSEUDOMONAS 7A. Journal of Biological Chemistry. 1976;251(17):5375-80. PubMed PMID: WOS:A1976CE42000035. 16. Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, Relling MV. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how do we get there? Blood. 2012 Aug;120(6):1165-74. PubMed PMID: WOS:000307449300006. 17. Duval M, Suciu S, Ferster A, Rialland X, Nelken B, Lutz P, et al. Comparison of Escherichia coliasparaginase with Erwinia-asparaginase in the treatment of childhood lymphoid malignancies: results of a

45

randomized European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Children's Leukemia Group phase 3 trial. Blood. 2002 Apr 15;99(8):2734-9. PubMed PMID: 11929760. Epub 2002/04/04. eng. 18. Albertsen BK, Schroder H, Jakobsen P, Avramis VI, Muller HJ, Schmiegelow K, et al. Antibody formation during intravenous and intramuscular therapy with Erwinia asparaginase. Medical and pediatric oncology. 2002 May;38(5):310-6. PubMed PMID: 11979454. Epub 2002/04/30. eng. 19. Klug Albertsen B, Schmiegelow K, Schroder H, Carlsen NT, Rosthoj S, Avramis VI, et al. AntiErwinia asparaginase antibodies during treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia and their relationship to outcome: a case-control study. Cancer chemotherapy and pharmacology. 2002 Aug;50(2):117-20. PubMed PMID: 12172975. Epub 2002/08/13. eng. 20. Hak LJ, Relling MV, Cheng C, Pei D, Wang B, Sandlund JT, et al. Asparaginase pharmacodynamics differ by formulation among children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, UK. 2004 Jun;18(6):1072-7. PubMed PMID: WOS:000221585300004. 21. Pieters R, Hunger SP, Boos J, Rizzari C, Silverman L, Baruchel A, et al. L-asparaginase treatment in acute lymphoblastic leukemia: a focus on Erwinia asparaginase. Cancer. 2011 Jan 15;117(2):238-49. PubMed PMID: 20824725. Pubmed Central PMCID: PMC3000881. Epub 2010/09/09. eng. 22. Appel IM, Kazemier KM, Boos J, Lanvers C, Huijmans J, Veerman AJP, et al. Pharmacokinetic, pharmacodynamic and intracellular effects of PEG-asparaginase in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia: results from a single agent window study. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, UK. 2008 Sep;22(9):1665-79. PubMed PMID: WOS:000259066900003. 23. Panosyan E, Avramis I, Seibel NL, Grigoryan R, Gaynon PS, Sather H, et al. Glutamine (Gln) deamination by asparaginases (ASNases) in children with higher risk acute lymphoblastic leukemia (HR ALL), (CCG-1961 study). Blood. 2002 Nov;100(11):759A-60A. PubMed PMID: WOS:000179184703008. 24. Pieters R. [Acute lymphoblastic leukaemia in children and adolescents: chance of cure now higher than 80%]. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. 2010;154:A1577. PubMed PMID: 20858304. Epub 2010/09/23. Behandeling van acute lymfatische leukemie bij kinderen en adolescenten. Zijn we er bijna? dut. 25. Avramis VI, Martin-Aragon S, Avramis EV, Asselin BL. Pharmacoanalytical assays of Erwinia asparaginase (Erwinase) and pharmacokinetic results in high-risk acute lymphoblastic leukemia (HR ALL) patients: Simulations of Erwinase population PK-PD models. Anticancer Research. 2007 Jul-Aug;27(4C):256172. PubMed PMID: WOS:000248546100001. 26. Moghrabi A LD, Asselin B, et al. Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2007;109. 27. Pui CH, Robison LL, Look AT. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2008 Mar;371(9617):1030-43. PubMed PMID: WOS:000254206000031. 28. Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK, Asselin BL, Barr RD, Clavell LA, et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood. 2001 Mar 1;97(5):1211-8. PubMed PMID: 11222362. Epub 2001/02/27. eng. 29. Zalewska-Szewczyk B, Gach A, Wyka K, Bodalski J, Mlynarski W. The cross-reactivity of antiasparaginase antibodies against different L-asparaginase preparations. Clinical and experimental medicine. 2009 Jun;9(2):113-6. PubMed PMID: 19184328. Epub 2009/02/03. eng. 30. Woo MH, Hak LJ, Storm MC, Sandlund JT, Ribeiro RC, Rivera GK, et al. Hypersensitivity or development of antibodies to asparaginase does not impact treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2000 Apr;18(7):1525-32. PubMed PMID: 10735901. Epub 2000/03/29. eng. 31. Registry BC. Available from: http://www.kankerregister.org. 32. Pui CH, Schrappe M, Ribeiro RC, Niemeyer CM. Childhood and adolescent lymphoid and myeloid leukemia. Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology American Society of Hematology Education Program. 2004:118-45. PubMed PMID: 15561680. Epub 2004/11/25. eng. 33. Ramakers-van Woerden NL, Pieters R, Hoelzer D, Slater RM, den Boer ML, Loonen AH, et al. In vitro drug resistance profile of Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia is heterogeneous and related to age: A report of the Dutch and German leukemia study groups. Medical and pediatric oncology. 2002 Jun;38(6):379-86. PubMed PMID: WOS:000175529700002. 34. Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, Hann I, De Rossi G, Felice M, et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet. 2007 Jul;370(9583):240-50. PubMed PMID: WOS:000248347900028. 35. Frost BM, Forestier E, Gustafsson G, Nygren P, Hellebostad M, Jonsson AG, et al. Translocation t(12;21) is related to in vitro cellular drug sensitivity to doxorubicin and etoposide in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2004 Oct;104(8):2452-7. PubMed PMID: WOS:000224378300042.

46

36. Szczepanski T OA, van der Velden VH, San Miguel JF, van Dongen JJ. Minimal residual disease in leukaemia patients. Lancet Oncol. 2001 Jul;2(7):409-17. 37. De Moerloose B, Suciu S, Bertrand Y, Mazingue F, Robert A, Uyttebroeck A, et al. Improved outcome with pulses of vincristine and corticosteroids in continuation therapy of children with average risk acute lymphoblastic leukemia (ALL) and lymphoblastic non-Hodgkin lymphoma (NHL): report of the EORTC randomized phase 3 trial 58951. Blood. 2010 Jul 8;116(1):36-44. PubMed PMID: 20407035. Pubmed Central PMCID: 2904579. 38. Advani A, Earl M, Bleyer A, Douer D, Rytting M, Bleyer A. Toxicities of intravenous (IV) pegasparaginase (ONCASPAR (R)) in adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood. 2007 Nov;110(11):827A-A. PubMed PMID: WOS:000251100803593. 39. Alvarez OA, Zimmerman G. Pegaspargase-induced pancreatitis. Medical and pediatric oncology. 2000 Mar;34(3):200-5. PubMed PMID: 10696127. Epub 2000/03/01. eng. 40. Knoderer HM, Robarge J, Flockhart DA. Predicting asparaginase-associated pancreatitis. Pediatric blood & cancer. 2007 Oct 15;49(5):634-9. PubMed PMID: 16937362. Epub 2006/08/29. eng. 41. Flores-Calderon J, Exiga-Gonzalez E, Moran-Villota S, Martin-Trejo J, Yamamoto-Nagano A. Acute pancreatitis in children with acute lymphoblastic leukemia treated with L-asparaginase. Journal of pediatric hematology/oncology. 2009 Oct;31(10):790-3. PubMed PMID: 19770681. Epub 2009/09/23. eng. 42. Top PC, Tissing WJ, Kuiper JW, Pieters R, van Eijck CH. L-asparaginase-induced severe necrotizing pancreatitis successfully treated with percutaneous drainage. Pediatric blood & cancer. 2005 Jan;44(1):95-7. PubMed PMID: 15368548. Epub 2004/09/16. eng. 43. Treepongkaruna S, Thongpak N, Pakakasama S, Pienvichit P, Sirachainan N, Hongeng S. Acute pancreatitis in children with acute lymphoblastic leukemia after chemotherapy. Journal of pediatric hematology/oncology. 2009 Nov;31(11):812-5. PubMed PMID: 19801948. Epub 2009/10/06. eng. 44. Spraker HL, Spyridis GP, Pui CH, Howard SC. Conservative management of pancreatic pseudocysts in children with acute lymphoblastic leukemia. Journal of pediatric hematology/oncology. 2009 Dec;31(12):957-9. PubMed PMID: 19956023. Pubmed Central PMCID: PMC2811578. Epub 2009/12/04. eng. 45. Kearney SL, Dahlberg SE, Levy DE, Voss SD, Sallan SE, Silverman LB. Clinical course and outcome in children with acute lymphoblastic leukemia and asparaginase-associated pancreatitis. Pediatric blood & cancer. 2009 Aug;53(2):162-7. PubMed PMID: 19405141. Pubmed Central PMCID: PMC2721691. Epub 2009/05/01. eng. 46. Nowak-Gottl U, Heinecke A, von Kries R, Nurnberger W, Munchow N, Junker R. Thrombotic events revisited in children with acute lymphoblastic leukemia: impact of concomitant Escherichia coli asparaginase/prednisone administration. Thrombosis research. 2001 Aug 1;103(3):165-72. PubMed PMID: 11672578. Epub 2001/10/24. eng. 47. Payne JH, Vora AJ. Thrombosis and acute lymphoblastic leukaemia. British journal of haematology. 2007 Aug;138(4):430-45. PubMed PMID: 17608766. Epub 2007/07/05. eng. 48. Caruso V, Iacoviello L, Di Castelnuovo A, Storti S, Mariani G, de Gaetano G, et al. Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients. Blood. 2006 Oct 1;108(7):2216-22. PubMed PMID: 16804111. Epub 2006/06/29. eng. 49. Zalewska-Szewczyk B, Andrzejewski W, Mlynarski W, Jedrychowska-Danska K, Witas H, Bodalski J. The anti-asparagines antibodies correlate with L-asparagines activity and may affect clinical outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia & lymphoma. 2007 May;48(5):931-6. PubMed PMID: 17487737. Epub 2007/05/10. eng. 50. Strullu M, Corradini N, Audrain M, Orsonneau JL, Bouige D, Thomare P, et al. Silent hypersensitivity to Escherichia coli asparaginase in children with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia & lymphoma. 2010 Aug;51(8):1464-72. PubMed PMID: 20545581. Epub 2010/06/16. eng. 51. Wang B, Relling MV, Storm MC, Woo MH, Ribeiro R, Pui CH, et al. Evaluation of immunologic crossreaction of antiasparaginase antibodies in acute lymphoblastic leukemia (ALL) and lymphoma patients. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, UK. 2003 Aug;17(8):1583-8. PubMed PMID: 12886246. Epub 2003/07/30. eng. 52. Nowak-Gottl U, Ahlke E, Fleischhack G, Schwabe D, Schobess R, Schumann C, et al. Thromboembolic events in children with acute lymphoblastic leukemia (BFM protocols): prednisone versus dexamethasone administration. Blood. 2003 Apr 1;101(7):2529-33. PubMed PMID: 12517808. Epub 2003/01/09. eng. 53. Nowak-Gottl U, Kenet G, Mitchell LG. Thrombosis in childhood acute lymphoblastic leukaemia: epidemiology, aetiology, diagnosis, prevention and treatment. Best practice & research Clinical haematology. 2009 Mar;22(1):103-14. PubMed PMID: 19285277. Epub 2009/03/17. eng. 54. Pui Ch RM, Sandlund JT, et al. Rationale and design of total therapy study XV for newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia. Ann Hematol. 2004;83:S124-S6.

47

55. Appel IM, Hop WC, van Kessel-Bakvis C, Stigter R, Pieters R. L-Asparaginase and the effect of age on coagulation and fibrinolysis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Thrombosis and haemostasis. 2008 Aug;100(2):330-7. PubMed PMID: 18690355. Epub 2008/08/12. eng. 56. Athale UH, Siciliano SA, Crowther M, Barr RD, Chan AK. Thromboembolism in children with acute lymphoblastic leukaemia treated on Dana-Farber Cancer Institute protocols: effect of age and risk stratification of disease. British journal of haematology. 2005 Jun;129(6):803-10. PubMed PMID: 15953008. Epub 2005/06/15. eng. 57. Mitchell LG, Andrew M, Hanna K, Abshire T, Halton J, Anderson R, et al. A prospective cohort study determining the prevalence of thrombotic events in children with acute lymphoblastic leukemia and a central venous line who are treated with L-asparaginase: results of the Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with Acute Lymphoblastic Leukemia Treated with Asparaginase (PARKAA) Study. Cancer. 2003 Jan 15;97(2):508-16. PubMed PMID: 12518376. Epub 2003/01/09. eng. 58. Ruud E, Holmstrom H, de Lange C, Natvig S, Albertsen BK, Wesenberg F. Thrombotic effects of asparaginase in two acute lymphoblastic leukemia protocols (NOPHO ALL-1992 versus NOPHO ALL-2000): a single-institution study. Pediatric hematology and oncology. 2006 Apr-May;23(3):207-16. PubMed PMID: 16517537. Epub 2006/03/07. eng. 59. Farinasso L, Bertorello N, Garbarini L, Gajno TM, Barisone E, Artesani L, et al. Risk factors of central venous lines-related thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia during induction therapy: a prospective study. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, UK. 2007 Mar;21(3):552-6. PubMed PMID: WOS:000244407100026. 60. Athale UH, Chan AKC. Thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia - Part I. Epidemiology of thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Thrombosis research. 2003;111(3):125-31. PubMed PMID: WOS:000187758000001. 61. Grace RF, Dahlberg SE, Neuberg D, Sallan SE, Connors JM, Neufeld EJ, et al. The frequency and management of asparaginase-related thrombosis in paediatric and adult patients with acute lymphoblastic leukaemia treated on Dana-Farber Cancer Institute consortium protocols. British journal of haematology. 2011 Feb;152(4):452-9. PubMed PMID: 21210774. Epub 2011/01/08. eng. 62. Qureshi A, Mitchell C, Richards S, Vora A, Goulden N. Asparaginase-related venous thrombosis in UKALL 2003- re-exposure to asparaginase is feasible and safe. British journal of haematology. 2010 May;149(3):410-3. PubMed PMID: 20201945. Epub 2010/03/06. eng. 63. Kuhle S, Spavor M, Massicotte P, Halton J, Cherrick I, Dix D, et al. Prevalence of post-thrombotic syndrome following asymptomatic thrombosis in survivors of acute lymphoblastic leukemia. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2008 Apr;6(4):589-94. PubMed PMID: 18194413. Epub 2008/01/16. eng. 64. Kuhle S, Koloshuk B, Marzinotto V, Bauman M, Massicotte P, Andrew M, et al. A cross-sectional study evaluating post-thrombotic syndrome in children. Thrombosis research. 2003;111(4-5):227-33. PubMed PMID: WOS:000188057400005. 65. Vrooman LM, Stevenson KE, Supko JG, O'Brien J, Dahlberg SE, Asselin BL, et al. Postinduction Dexamethasone and Individualized Dosing of Escherichia Coli L-Asparaginase Each Improve Outcome of Children and Adolescents With Newly Diagnosed Acute Lymphoblastic Leukemia: Results From a Randomized Study--Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 00-01. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013 Jan 28. PubMed PMID: 23358966. 66. Silverman LB, Supko JG, Stevenson KE, Woodward C, Vrooman LM, Neuberg DS, et al. Intravenous PEG-asparaginase during remission induction in children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2010 Feb;115(7):1351-3. PubMed PMID: WOS:000274669200007. 67. Ommen CHv. Veneuze trombose 2012. Available from: http://www.hematologienederland.nl. 68. Vrooman LM, Supko JG, Neuberg DS, Asselin BL, Athale UH, Clavell L, et al. Erwinia asparaginase after allergy to E. coli asparaginase in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatric blood & cancer. 2010 Feb;54(2):199-205. PubMed PMID: 19672973. Epub 2009/08/13. eng. 69. Zalewska-Szewczyk B, Andrzejewski W, Bodalski J. Development of anti-asparaginase antibodies in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatric blood & cancer. 2004 Oct;43(5):600-2. PubMed PMID: 15382279. Epub 2004/09/24. eng. 70. Harris MB, Shuster JJ, Pullen J, Borowitz MJ, Carroll AJ, Behm FG, et al. Treatment of children with early pre-B and pre-B acute lymphocytic leukemia with antimetabolite-based intensification regimens: a Pediatric Oncology Group Study. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, UK. 2000 Sep;14(9):1570-6. PubMed PMID: WOS:000089282500004. 71. Wacker P, Land VJ, Camitta BM, Kurtzberg J, Pullen J, Harris MB, et al. Allergic reactions to E. coli L-asparaginase do not affect outcome in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group Study. Journal of pediatric hematology/oncology. 2007 Sep;29(9):627-32. PubMed PMID: 17805038. Epub 2007/09/07. eng.

48

72. Khan A, Hill JM. ATOPIC HYPERSENSITIVITY TO L-ASPARAGINASE - RESISTANCE TO IMMUNOSUPPRESSION. International Archives of Allergy and Applied Immunology. 1971;40(3):463-&. PubMed PMID: WOS:A1971I656100014. 73. Muller HJ, Loning L, Horn A, Schwabe D, Gunkel M, Schrappe M, et al. Pegylated asparaginase (Oncaspar (TM)) in children with ALL: drug monitoring in reinduction according to the ALL/NHL-BFM 95 protocols. British journal of haematology. 2000 Aug;110(2):379-84. PubMed PMID: WOS:000088937500017. 74. Armstrong JK, Hempel G, Koling S, Chan LS, Fisher T, Meiselman HJ, et al. Antibody against poly(ethylene glycol) adversely affects PEG-asparaginase therapy in acute lymphoblastic leukemia patients. Cancer. 2007 Jul;110(1):103-11. PubMed PMID: WOS:000247384200013. 75. Nesbit M CR, Evans A, Karon M, Hammond GD et al. Evaluation of intramuscular versus intravenous administration of L-asparaginase in childhood leukemia. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1979;1(1):9-13. 76. Moricke A, Reiter A, Zimmermann M, Gadner H, Stanulla M, Dordelmann M, et al. Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood. 2008 May 1;111(9):4477-89. PubMed PMID: 18285545. 77. Kamps WA, van der Pal-de Bruin KM, Veerman AJ, Fiocco M, Bierings M, Pieters R. Long-term results of Dutch Childhood Oncology Group studies for children with acute lymphoblastic leukemia from 1984 to 2004. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, UK. 2010 Feb;24(2):309-19. PubMed PMID: 20016528.

49

BIJLAGEN 1. Bijlage 1: overzicht van de behandelingsprotocollen 1.1. European Organisation for Research and Treatment of Cancer – Children’s Leukemia Group (EORTC-CLG) protocol. Tabel 1: Behandelingsschema volgens risicostratificatie in het EORTC-CLG protocol

(Bron: De Moerloose B, Suciu S, Bertrand Y, Mazingue F, Robert A, Uyttebroeck A, et al. Improved outcome with pulses of vincristine and corticosteroids in continuation therapy of children with average risk acute lymphoblastic leukemia (ALL) and lymphoblastic non-Hodgkin lymphoma (NHL): report of the EORTC randomized phase 3 trial 58951. Blood. 2010 Jul 8;116(1):36-44. PubMed PMID: 20407035. Pubmed Central PMCID: 2904579.)

1) In de prefase wordt prednisolone 60 mg/m² peroraal (PO) of intraveneus (IV) gedurende 7 dagen aan alle ALL patiënten gegeven. Daarnaast wordt op dag 1 ook methotrexaat (MTX) toegediend (intrathecaal: dosis afhankelijk van de leeftijd) (37) . 2) De corticosteroïden die toegediend worden in de remissie-inductiefase verschillen naargelang de risicogroep. Doorgaans gaat het om prednisolone 60 mg/m² (PO) (dag 8 t.e.m. 28), met uitzondering van de AR2 (precursor B-cel ALL) en de AR2 (T-cel ALL) groepen waar dexamethasone toegediend wordt in een dosis van 6 mg/m²/dag en 10 mg/m²/dag respectievelijk. In deze fase wordt ook gestart met native E.coli asparaginase, in een dosis van 10.000 IU/m²/dag op 8 verschillende dagen, m.u.v. de AR2 patiënten die een dosis van 5000 IU/m²/dag toegediend krijgen. Overige medicatie betreffen vincristine, daunorubicine en intrathecale chemotherapie (24, 37).

3) De middelen die toegediend worden tijdens de consolidatiefase zijn 6-mercaptopurine (6-MP) 60 mg/m²/dag (PO) gedurende 28 dagen en ara-C 75 mg/m²/dag (IV) gedurende 16 dagen, gevolgd door intrathecale chemotherapie. Vanaf AR1 krijgen de patiënten ook cyclofosfamide 1g/m²/dag gedurende 2 dagen (37). 4) De intervalfase duurt 56 dagen. Patiënten ontvangen dagelijks 6-MP en een hoge dosis MTX van 5g/m². Er wordt eveneens intrathecale chemotherapie toegediend (37). 5) Tijdens de intensificatie-/herinductiefase wordt dexamethasone 6mg/m²/dag of 10 mg/m²/dag gedurende 21 dagen (naargelang de risicogroep) toegediend, naast 4x native E.coli asparaginase 10.000 IU/m²/dag IV, vincristine, doxorubicine, ara-C, intrathecale chemo en cyclofosfamide (vanaf AR1) (37). 6) In de onderhoudsfase wordt 6-MP en MTX PO toegediend. AR2 patiënten krijgen ook 6x native E.coli asparaginase in een dosis van 25.000 IU/m² IV om de 10 weken (37). In het EORTC-CLG protocol wordt asparaginase dus toegediend vanaf de remissieinductiefase, waarbij gestart wordt met native E.coli asparaginase (eerste lijn). I.g.v. allergie wordt geswitcht naar Erwinia asparaginase (tabel 2 en 3). Hierbij is een hogere dosis (20.000 IU/m²) en een toename in de doseringsfrequentie vereist, aangezien Erwinia asparaginase door z’n kortere T½ frequenter toegediend moet worden. Wanneer native E.coli asparaginase in de onderhoudsfase vervangen moet worden, dan gebeurt dit opnieuw door Erwinia asparaginase in een dosis van 25.000 IU/m² (dezelfde dosis als voor native E.coli asparaginase in de onderhoudsfase). Er worden echter 2 dosissen toegediend in plaats van 1. Indien er geen Erwinia asparaginase beschikbaar is of indien de patiënt ook allergie ontwikkelt voor Erwinia asparaginase, dan wordt geswitcht naar PEG-asparaginase, meestal in een dosis van 2500 IU/m² (tabel 4) (17, 37). Tabel 2: Switch van native E.coli asparaginasenaar Erwinia asparaginase (non AR2 T-cell)

Tabel 3: Switch van native E.coli asparaginase naar Erwinia asparaginase (AR2 T-cell only)

Tabel 4: Switch van native E.coli asparaginase naar PEG asparaginase

(Bron: De Moerloose B, Suciu S, Bertrand Y, Mazingue F, Robert A, Uyttebroeck A, et al. Improved outcome with pulses of vincristine and corticosteroids in continuation therapy of children with average risk acute lymphoblastic leukemia (ALL) and lymphoblastic non-Hodgkin lymphoma (NHL): report of the EORTC randomized phase 3 trial 58951. Blood. 2010 Jul 8;116(1):36-44. PubMed PMID: 20407035. Pubmed Central PMCID: 2904579.)

1.2. Dana Farber Cancer Institute ALL consortium protocol Door een aantal studiegroepen wordt het Dana Farber Cancer Institute (DFCI) ALL consortium protocol toegepast (tabel 5, figuur 1 en tabel 6) (26, 28, 45, 56, 61, 68). In grote lijnen bestaat dit protocol uit 3 fases, te beginnen met de remissie-inductiefase (waarin geen of slechts één asparaginase dosis toegediend wordt), gevolgd door de intensificatiefase, waarbij de patiënt wekelijks asparaginase krijgt gedurende 20 à 30 weken in combinatie met corticosteroïden (dexamethasone) en tot slot de onderhoudsfase zonder asparaginase. In dit protocol wordt m.a.w. een grote hoeveelheid asparaginase toegediend, wat een gunstig effect blijkt te hebben op de overleving. Zo hebben patiënten die minimum 26 weken asparaginase kregen een significant betere overleving dan kinderen die ≤25 weken asparaginase toegediend kregen (t.g.v. asparaginase-intolerantie) (90% versus 73%, P<0,01) (2, 28, 45). In het DFCI protocol worden de patiënten ook in risicogroepen verdeeld, nl. een standaard risico (SR) en een hoog risico (HR) groep, waarbij de HR patiënten minimum 1 van volgende kenmerken vertonen: ≥20 x 109 leukocyten/l, een leeftijd ouder dan 9 jaar of tussen 1 en <2 jaar, aanwezigheid van leukemische lymfoblasten in het CSV, aanwezigheid van een mediastinale massa of T-cel ALL. De overige patiënten behoren tot de SR groep (28). Tabel 5: Asparaginase doseringsschema in de DFCI protocollen (1991-2008)

(Bron: Grace RF, Dahlberg SE, Neuberg D, Sallan SE, Connors JM, Neufeld EJ, et al. The frequency and management of asparaginase-related thrombosis in paediatric and adult patients with acute lymphoblastic leukaemia treated on Dana-Farber Cancer Institute consortium protocols. British journal of haematology. 2011 Feb;152(4):452-9. PubMed PMID: 21210774. Epub 2011/01/08. eng.)

Figuur 1: Schematische weergave van DFCI protocollen (Bron: Athale UH, Siciliano SA, Crowther M, Barr RD, Chan AK. Thromboembolism in children with acute lymphoblastic leukaemia treated on Dana-Farber Cancer Institute protocols: effect of age and risk stratification of disease. British journal of haematology. 2005 Jun;129(6):803-10. PubMed PMID: 15953008. Epub 2005/06/15. eng.) Tabel 6: Fases van het DFCI protocol

(Bron: Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK, Asselin BL, Barr RD, Clavell LA, et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood. 2001 Mar 1;97(5):1211-8. PubMed PMID: 11222362. Epub 2001/02/27. eng.)

1.3. Berlin-Frankfurt-Münster protocol Andere publicaties rapporteren kinderen met ALL die behandeld worden volgens het BerlinFrankfurt-Münster (BFM) protocol (figuur 2) (10, 46, 49, 52, 74, 76). In de studie van Nowak-Göttl (2001) wordt dit protocol vergeleken met het Co-operative study group for childhood Acute Lymphoblastic Leukemia (COALL) protocol (46). Beide gebruiken native E.coli asparaginase in de inductiefase. Terwijl die in het BFM protocol echter concomitant toegediend wordt met prednisolone (60 mg/m²/dag), worden native E.coli asparaginase en prednisolone in het COALL protocol op afzonderlijke tijdstippen in de inductiefase toegediend. In de herinductiefase wordt native E.coli asparaginase gecombineerd met dexamethasone (BFM protocol). In een andere studie van Nowak-Göttl (2003) worden 2 opeenvolgende BFM protocollen met elkaar vergeleken (52). Een groep van 280 kinderen (BFM 90/95 protocol) wordt de PRED groep genoemd, omdat ze tijdens de inductiefase concomitant behandeld worden met native E.coli asparaginase en prednisolone (60 mg/m²). De groep van 56 kinderen (BFM 2000 protocol) wordt de DEXA groep genoemd. Zij krijgen native E.coli asparaginase toegediend in combinatie met dexamethasone (10 mg/m²). De overige chemotherapie is gelijkaardig. In de herinductiefase krijgen beide groepen opnieuw native E.coli asparaginase toegediend in combinatie met dexamethasone. (46, 52).

Figuur 2: Behandelingsschema van de BFM protocollen (Bron: Moricke A, Reiter A, Zimmermann M, Gadner H, Stanulla M, Dordelmann M, et al. Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood. 2008 May 1;111(9):4477-89. PubMed PMID: 18285545.)

1.4. Children’s Cancer Group protocol en Pediatric Oncology Group protocol Children’s Cancer Group (CCG) protocollen worden dan weer door andere studiegroepen toegepast (11, 12, 39, 75). Hierbij krijgen patiënten ofwel PEG-asparaginase (2500 IU/m²) intramusculair (IM) ofwel native E.coli asparaginase (6000 IU/m²) IM toegediend, zowel in de inductiefase als in de intensificatiefase (cfr. bijlage 8). Als corticosteroïd wordt vooral prednisolone toegediend (inductie, intervalfase, onderhoudsfase), maar ook dexamethasone (intensificatiefase) (11). In de publicatie van Wacker et al. gebeurt de ALL therapie volgens een Pediatric Oncology Group (POG) protocol. Hierbij wordt native E.coli asparaginase toegediend (6000 IU/m2 IM) in 6 dosissen tijdens de inductie samen met prednisolone 40mg/dag. Patiënten die ingedeeld worden in schema B (volgens bepaalde criteria) krijgen tijdens de intensificatiefase opnieuw asparaginase toegediend, in een wekelijkse dosis van 25.000 IU/m2 IM voor een totaal van 24 dosissen, terwijl dit in andere schema’s niet het geval is (70, 71). Tabel 7: Behandelingsschema van het CCG protocol

(Bron: Avramis VI, Sencer S, Periclou AP, Sather H, Bostrom BC, Cohen LJ, et al. A randomized comparison of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group study. Blood. 2002 Mar;99(6):1986-94. PubMed PMID: WOS:000174355800017.)

1.5. UK Acute Lymphoblastic Leukemia ALL protocol In de publicatie van Qureshi et al. hanteert men het UK Acute Lymphoblastic Leukemia ALL (UKALL) 2003 protocol (figuur 3), waarbij de SR patiënten 4 dosissen PEG-asparaginase (1000 IU/m²) en de HR patiënten 12 dosissen toegediend krijgen tijdens de inductiefase. In beide risicogroepen wordt dexamethasone gebruikt tijdens de inductie (62).

Figuur 3: Behandelingsschema van de UKALL protocollen (Bron: Qureshi A, Mitchell C, Richards S, Vora A, Goulden N. Asparaginase-related venous thrombosis in UKALL 2003- re-exposure to asparaginase is feasible and safe. British journal of haematology. 2010 May;149(3):410-3. PubMed PMID: 20201945. Epub 2010/03/06. eng.)

1.6. St. Jude ALL protocol In de St. Jude ALL protocollen (tabel 8 en 9), zowel het St. Jude XIII-HR (30, 51) als het St. Jude XV protocol (43), wordt native E.coli asparaginase toegediend doorgaans in dosissen van 10.000 IU/m2 (IM), tijdens de inductie-, herinductie- en onderhoudsfase (30, 43, 51). Tabel 8: St. Jude Total XV protocol

(Bron: Treepongkaruna S, Thongpak N, Pakakasama S, Pienvichit P, Sirachainan N, Hongeng S. Acute pancreatitis in children with acute lymphoblastic leukemia after chemotherapy. Journal of pediatric hematology/oncology. 2009 Nov;31(11):812-5. PubMed PMID: 19801948. Epub 2009/10/06. eng.)

Tabel 9: Jude XIII-HR protocol

(Bron: Woo MH, Hak LJ, Storm MC, Sandlund JT, Ribeiro RC, Rivera GK, et al. Hypersensitivity or development of antibodies to asparaginase does not impact treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2000 Apr;18(7):1525-32. PubMed PMID: 10735901. Epub 2000/03/29. eng.)

1.7. Dutch Childhood Oncology Study Group ALL-9 protocol In de studie van Appel et al. worden patiënten behandeld volgens het Dutch Childhood Oncology Study Group (DCOG) ALL-9 protocol (figuur 4). Hier

bestaat

de

inductiefase

uit

4

weken

dexamethasone, gevolgd door 2 weken native E.coli asparaginase 6000 IU/m2/d IV (in totaal 4 dosissen) concomitant

met

een

gereduceerde

dosis

dexamethasone (55, 77).

Figuur 4: Behandelingsschema ALL-9 protocol (Bron: Kamps WA, van der Pal-de Bruin KM, Veerman AJ, Fiocco M, Bierings M, Pieters R. Long-term results of Dutch Childhood Oncology Group studies for children with acute lymphoblastic leukemia from 1984 to 2004. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, UK. 2010 Feb;24(2):309-19. PubMed PMID: 20016528.)

1.8. French Acute Lymphoblastic Leukemia Group 2000 protocol In de studie van Strullu et al. worden kinderen behandeld volgens het French Acute Lymphoblastic Leukemia Group (FRALLE) 2000 protocol (Figuur 5 en 6). Dit protocol verdeelt de patiënten in 3 groepen. Patiënten uit de FRALLE A groep zijn precursor B-cel ALL patiënten, SR en hebben een leeftijd tussen 1 en 10 jaar. FRALLE B-patiënten (HR) hebben ook precursor B-cel ALL, met daarnaast één van volgende criteria; ≥10 jaar, invasie van CZS, ≥50.000 leukocyten/mm3, BCR-ABL, MLL-genherschikking, t(9;22), t(4.11) of hypodiploïdie ≥44 chromosomen). Tot slot is er de FRALLE T-groep, waartoe de T-cel ALL patiënten behoren, onafhankelijk van het aantal leukocyten. Allen worden behandeld met native E.coli asparaginase 6000 UI/m2/dag IM of IV, 3 maal per week in de inductiefase, eerste intensificatie– en tweede intensificatiefase. De behandeling voor FRALLE A patiënten is minder intensief in vergelijking met die voor de FRALLE B-T patiënten (50).

Figuur 5: Behandelingsschema van het FRALLE-A protocol Figuur 6: Behandelingsschema van het Fralle-BT protocol (Bron: kopie van de FRALLE protocollen - Prof. Dr. Barbara de Moerloose).

1.9. Nordic Society for Paediatric Haematology and Oncology ALL protocollen Tenslotte wordt pediatrische ALL in de Scandinavische landen behandeld volgens Nordic Society for Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO) ALL protocollen (figuur 7-8). In de studie van Ruud et al. worden twee opeenvolgende NOPHO protocollen gehanteerd, i.e. het NOPHO ALL 1992 protocol waarbij Erwinia asparaginase gebruikt wordt en het NOPHO ALL 2000 protocol waarbij native E.coli asparaginase toegediend wordt. Bij beide wordt eerst 4 weken prednisolone gegeven, waarna in week 5 de asparaginase therapie start (18, 19, 58).

Figuur 7: NOPHO ALL 1992 protocol (Bron: Ruud E, Holmstrom H, de Lange C, Natvig S, Albertsen BK, Wesenberg F. Thrombotic effects of asparaginase in two acute lymphoblastic leukemia protocols (NOPHO ALL-1992 versus NOPHO ALL-2000): a single-institution study. Pediatric hematology and oncology. 2006 Apr-May;23(3):207-16. PubMed PMID: 16517537. Epub 2006/03/07. eng.)

Figuur 8: NOPHO ALL-2000 protocol (Bron: Ruud E, Holmstrom H, de Lange C, Natvig S, Albertsen BK, Wesenberg F. Thrombotic effects of asparaginase in two acute lymphoblastic leukemia protocols (NOPHO ALL-1992 versus NOPHO ALL-2000): a single-institution study. Pediatric hematology and oncology. 2006 Apr-May;23(3):207-16. PubMed PMID: 16517537. Epub 2006/03/07. eng.)

2. Bijlage 2: CTC criteria version 4.0

(Bron: Institute NC. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0. 2010.)

3. Bijlage 3: WHO criteria: classificatie van toxiciteit (kinderen)

(Bron: WHO toxicity grading scale. 2003)