Odhady parametrů kvality screeningového programu karcinomu prsu v České republice

Masarykova univerzita Přírodovědecká fakulta Institut biostatistiky a analýz

Odhady parametrů kvality screeningového programu karcinomu prsu v České republice

Rigorózní práce

Brno 2009

Lucie Burešová

Obsah Abstrakt................................................................................................................................................4 Abstract.................................................................................................................................................4 Poděkování...........................................................................................................................................7 1.Motivace............................................................................................................................................8 2.Úvod................................................................................................................................................10 2.1.Karcinom prsu..........................................................................................................................10 2.1.1.Karcinom prsu..................................................................................................................10 2.1.2.Incidence a mortalita ve světě a v ČR..............................................................................11 2.1.3.Typy nádorů prsu..............................................................................................................12 2.2.Screening.................................................................................................................................14 2.2.1.Screeningové programy...................................................................................................14 2.2.2.Randomizované klinické studie.......................................................................................15 2.2.3.Screeningové programy ve světě.....................................................................................18 2.2.4.Screeningový program v ČR ...........................................................................................22 2.3.Data management....................................................................................................................24 2.4.Účinnost screeningu.................................................................................................................27 2.4.1.Indikátory kvality.............................................................................................................27 2.4.2.Účinnost běžícího screeningového programu v ČR.........................................................29 2.4.3.Parametry kvality screeningového programu..................................................................32 3.Metodika..........................................................................................................................................35 3.1.Odhady parametrů kvality mamografického screeningu.........................................................35 3.1.1.Používané modely............................................................................................................35 3.1.2.Odhady nelineární metodou nejmenších čtverců (NLS)..................................................39 3.1.3.Odhady použitím Bayesovských metod (Bayes).............................................................40 3.2.Definice modelů pro odhad parametrů kvality mamografického screeningu v ČR................40 3.2.1. 1. model (NLS)...............................................................................................................41 3.2.2. 2. model (NLS + Bayes).................................................................................................41 3.2.3. 3. model (Bayes).............................................................................................................41 3.2.4. 4. model (Bayes).............................................................................................................41 3.2.5. 5. model (Bayes).............................................................................................................41 3.2.6. 6. model (Bayes).............................................................................................................42

-2-

4.Výsledky..........................................................................................................................................44 4.1.Vstupní data pro odhady parametrů modelů............................................................................44 4.1.1. 1. model (NLS)...............................................................................................................44 4.1.2. 2. model (NLS + Bayes).................................................................................................45 4.1.3. 3. model (Bayes).............................................................................................................45 4.1.4. 4. model (Bayes).............................................................................................................46 4.1.5. 5. model (Bayes).............................................................................................................46 4.1.6. 6. model (Bayes).............................................................................................................47 4.1.7.Pravděpodobnosti přechodu.............................................................................................47 4.1.8.Senzitivita celého programu.............................................................................................48 5.Diskuse............................................................................................................................................49 6.Závěr................................................................................................................................................52 7.Seznam tabulek................................................................................................................................53 8.Seznam obrázků...............................................................................................................................54 9.Seznam zkratek................................................................................................................................55 10.Literatura.......................................................................................................................................56 11.Přílohy ..........................................................................................................................................60

-3-

Abstrakt Organizovaný screeningový program rakoviny prsu byl v České republice zahájen v září roku 2002. Bezplatná preventivní mamografická vyšetření jsou poskytována ženám ve věku 45-69 let. Velice důležitými parametry v hodnocení kvality screeningového programu a vývoje onemocnění rakovinou prsu jsou: střední doba trvání preklinické screeningem detekovatelné fáze (nádor je bez klinických příznaků, ale je možno ho odhalit screeningovým testem – mamografií), která je nazývána „mean sojourn time“, senzitivita mamografie (schopnost testu odhalit nádor), „overdiagnosis“ (podíl nádorů, které neprogredují do stavu s klinickými příznaky) a senzitivita programu (pravděpodobnost, že nádor, který se vyvine u ženy navštěvující screeningový program, bude ve screeningu skutečně nalezen). Tyto parametry není možné pozorovat přímo, lze je však odhadnout na základě matematických modelů. Tyto velice zásadní parametry byly odhadnuty pro ženy ve věkové skupině 50-59 let a 60-69 let účastnící se českého screeningového programu. Bylo použito celkem šest různých modelů založených na markovských řetězcích a odhad parametrů byl proveden metodou nejmenších čtverců pro nelineární regresi nebo Bayesovskými metodami. Pro odhad byly použity počty vyšetřených žen a nádorů diagnostikovaných ve screeningu během prvních tří kol probíhajících v letech 20022007. Odhady „mean sojourn time“, senzitivity mamografie, senzitivity celého programu a „overdiagnosis“ jsou ve shodě s výsledky na základě klinických studií i plošných screeningových programů. Klíčová slova: mamografický screening, rakovina prsu, markovské řetězce

Abstract Organized breast cancer screening program in the Czech Republic was initiated in September 2002. Free biennial preventive mammography examinations are offered to women aged 45-69. Important parameters in assessing the quality of the program and natural history of breast cancer are: mean duration of the preclinical screen-detectable phase (the carcinoma is without clinical signs but it could be found by the screening test - mammography), which is called mean sojourn time, sensitivity of mammography (capability of the test to detect cancer), overdiagnosis (the proportion of cancers which would not have progressed to disease with clinical signs) and program sensitivity (probability that a tumour arising in a population subjected to screening will be

-4-

diagnosed at screening). These parameters are not directly observable; however, they can be estimated using mathematical models. These crucial parameters were estimated for women in age groups 50-59 years and 60-69 years attending Czech mammography screening program. Six different Markov chain models were constructed and estimation of the parameters of interest was performed using non-linear least squares or Bayesian methods. For the estimation number of women screened and number of screendetected cancers in three subsequent screening rounds during years 2002-2007 was used. Estimated mean sojourn time, sensitivity of mammography, program sensitivity and overdiagnosis correspond with results from clinical trials and population-based screening programs. Key words: mammography screening, breast cancer, Markov chains

-5-

Prohlašuji, že jsem předkládanou práci vypracovala samostatně a všechny použité zdroje jsou citovány v seznamu použité literatury. Datum: …………………………. Podpis: ……………………………………… -6-

Poděkování

Ráda bych poděkovala svým kolegům z Institutu biostatistiky a analýz, MUDr. Pavlu Andresovi, MBA a Mgr. Odřeji Májkovi, za odborné konzultace v oblasti medicíny i statistiky. Za dlouhodobé vedení při tvorbě vědeckých publikací bych chtěla poděkovat Doc. RNDr. Ladislavu Duškovi, PhD. Za trpělivost, toleranci a podporu patří dík také mému manželovi Petru Burešovi.

-7-

1. Motivace Incidence řady onkologických onemocnění neustále roste. Rakovina prsu je nejčastějším onkologickým onemocněním u žen, zvláště ve vyspělých zemích, proto screeningové programy, jejichž snahou je prevence onemocnění a nebo, jako v případě karcinomu prsu, detekovat onemocnění co nejdříve a zlepšit tak kvalitu léčby a redukovat mortalitu na toto onemocnění, nabývají stále více na svém významu. Celkem 8 randomizovaných klinických studií bylo provedeno na různých místech světa a jejich předmětem zkoumání bylo, zda mamografický screening (případně spolu s jinými vyšetřovacími metodami) vede k významnému poklesu mortality na karcinom prsu ve srovnání s běžnou zdravotní péčí. Závěrem těchto studií byl až 30% pokles mortality na karcinom prsu v testované skupině oproti skupině kontrolní. Na základě těchto výsledků byly v řadě zemí zavedeny populační screeningové programy, nejčastěji nejprve v určité oblasti s postupným rozšiřováním na celonárodní úroveň. Screeningové programy v různých oblastech se liší svým nastavením, nejčastěji intervalem mezi jednotlivými vyšetřeními, používanými screeningovými metodami a věkem žen zahrnutých do programu, protože i incidence a charakteristiky tohoto onemocnění jsou pro různé oblasti různé. Před nastavením nového populačního screeningu byly vždy provedeny pilotní projekty, avšak na mnohem menším vzorku než klinické studie. Provádět klinické studie na určité populaci a pro několik možných nastavení programu není možné. Stejně tak i primární cíl screeningového programu, kterým je pokles mortality na karcinom prsu, je pozorovatelný až v horizontu několika desítek let. Z těchto důvodů je nutné sledovat kvalitu screeningového programu už od jeho zavedení a z průběžných výsledků usuzovat na potenciální efekt programu v redukci mortality. Jednou z možností průběžného hodnocení screeningového programu jsou tzv. „indikátory kvality“, které jsou pravidelně vyhodnocovány a měly by dosahovat hodnot doporučených evropskými guidelines. Pro zhodnocení vhodného nastavení screeningového programu pro určitou cílovou populaci jsou klíčové parametry kvality screeningového programu, mezi než patří délka trvání preklinického stádia neboli mean sojourn time (MST), senzitivita screeningového testu, tedy mamografie, senzitivita celého programu, která závisí na senzitivitě screeningového testu a intervaly mezi screeningovými vyšetřeními, a incidence neprogresivních nádorů, tedy takových, které jsou zachyceny ve screeningu, ale za situace bez screeningu by nikdy diagnostikovány nebyly, protože zůstávají po celou dobu v preklinickém stádiu (bez klinických příznaků) a nijak neovlivňují kvalitu života své nositelky.

-8-

Cílem této práce je právě odhad parametrů kvality mamografického screeningového programu v ČR pro ženy ve věkové skupině 50-59 let a 60-69 let. Přínosem této práce by mělo být zhodnocení těchto parametrů a na jejich základě posouzení vhodnosti nastavení screeningového programu pro zkoumané věkové skupiny.

-9-

2. Úvod

2.1. Karcinom prsu

2.1.1. Karcinom prsu

Karcinom prsu je nejčastějším onkologickým onemocněním u žen. Ve vyspělých zemích výskyt tohoto onemocnění stále vzrůstá, čímž se stává plošným problémem řady států. Rizikové faktory vzniku karcinomu prsu nejsou kompletně známé, řada různých faktorů však již byla prokázána jako významná ve vztahu ke vzniku tohoto onemocnění. Rizikové faktory lze rozdělit do několika hlavních skupin – faktory životního stylu, faktory osobní anamnézy, hormonální a gynekologické faktory, genetické faktory a jiné. Z faktorů životního stylu byly v epidemiologických studiích prokázány zvýšená konzumace alkoholu a obezita jako faktory zvyšující riziko vzniku karcinomu prsu. U kouření není závěr jednoznačný, zvýšená fyzická aktivita působí jako protektivní faktor. Důležitým faktorem jsou také stravovací návyky, kde roli hraje hlavně složení stravy. Mezi faktory osobní anamnézy je nejvýznamnějším rizikovým faktorem vyšší věk. U žen nad 50 let je zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu. Dalšími rizikovými faktory z této skupiny jsou rasa a geografická oblast, kde rozdílné riziko je u různých etnických skupin i v různých geografických oblastech. Zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu je spojené také s vyšší tělesnou výškou, vyšším středním krevním tlakem a výskytem histopatologické změny v prsní tkáni. Další skupinou rizikových faktorů jsou hormonální a gynekologické faktory, kde prokázané zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu je spojeno s dřívějším nástupem menarché, vyšším věkem v době menopauzy, vyšším věkem v době prvního porodu, nižším počtem porodů. Naopak kojení nebo provedení ovarektomie a vztah k věku, ve kterém byla tato operace provedena, snižují riziko vzniku karcinomu prsu. Hormonální léčba může zvyšovat riziko onemocnění, záleží však na věku v době zahájení užívání a délce užívání těchto přípravků. V řadě studií bylo prokázáno zvýšené riziko ve vztahu s užíváním orální hormonální antikoncepce. Genetické faktory souvisí s výskytem malignit v rodinné anamnéze, což zvyšuje riziko vzniku karcinomu prsu. Známé predispoziční geny jsou BRCA-1 a BRCA-2. Mezi jiné rizikové faktory lze zařadit vzdělání, místo bydliště, životní prostředí a psychologické aspekty, které se také podílejí na míře rizika vzniku karcinomu prsu (1.). - 10 -

2.1.2. Incidence a mortalita ve světě a v ČR

V České republice jsou všechna nově vzniklá onkologická onemocnění i úmrtí z důvodu onkologických onemocnění hlášeny do Národního onkologického registru (NOR). Sběr těchto dat byl zahájen již v roce 1977, tedy informace o vývoji incidence a mortality onkologických diagnóz v České republice jsou na velice vysoké úrovni. Na obrázku (Obrázek 1) je zobrazena incidence a mortalita karcinomu prsu u žen v České republice. U mužů je výskyt karcinomu prsu nesrovnatelně nižší a jeho epidemiologický význam zanedbatelný. Data z NOR jsou vždy dostupná s 2-3letým zpožděním, vzhledem k validacím údajů, které probíhají, proto nejnovější dostupné údaje o nově diagnostikovaných a zemřelých jsou z roku 2005. Na křivce je vidět neustálý vzrůstající trend v incidenci karcinomu prsu, i když v posledních dvou letech mírně klesá. To může být způsobeno běžícím screeningovým programem a bude diskutováno v další kapitole. Dochází i k mírnému poklesu mortality, což dokumentuje značné pokroky v léčbě karcinomu prsu vzhledem k vysoké incidenci tohoto onemocnění.

Obrázek 1: Incidence a mortalita karcinomu prsu u žen v ČR. Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR

Na rozdíl od jiných onkologických diagnóz v případě karcinomu prsu nezaujímá Česká republika čelní místo v počtech výskytu tohoto onemocnění. Při porovnání věkově standardizované incidence (na evropský standard) na 100 000 žen zaujímala Česká republika v odhadech pro rok 2006 v pořadí

- 11 -

23. místo mezi evropskými státy (2.). Srovnání věkově standardizované incidence a mortality s evropskými státy je na obrázku (Obrázek 2).

Belgie Irsko Nizozemí Francie Švýcarsko Švédsko Dánsko Velká Británie Island Německo Finsko Maďarsko Lucembursko Norsko Itálie Portugalsko Malta Španělsko Rakousko Kypr Slovinsko Makedonie Česká republika Albánie Řecko Chorvatsko Bosna a Hercegovina Polsko Bulharsko Estonsko Slovensko Srbsko a Černá hora

Incidence Mortalita ČR - incidence ČR - mortalita

Litva Rusko Lotyšsko Rumunsko Bělorusko Ukrajina Moldávie

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Počet na 100 000 žen

Obrázek 2: Srovnání incidence a mortality s evropskými státy

2.1.3. Typy nádorů prsu

Karcinom prsu není jednotná skupina onemocnění, ale jedná se o nádory různých histologických - 12 -

typů, charakteristik a různé prognózy. Ve screeningovém programu je mimo záchytu invazivních karcinomů (C50) důležitým faktorem i záchyt karcinomů in situ (D05). Základní dělení a nejčastěji se vyskytující karcinomy jsou na obrázku (Obrázek 3).

IN SITU

DUKTÁLNÍ

INVAZIVNÍ

LOBULÁRNÍ

Duktální Invazivní

Lobulární Invazivní

Duktální in situ

Lobulární in situ

Obrázek 3: Typy nádorů prsu Neinvazivní karcinomy • Lobulární neinvazivní karcinom (LCIS) je charakteristický proliferací malých pravidelných nekohezivních buněk v terminální části lalůčků a duktů bez porušení bazální membrány. Přítomnost LCIS zvyšuje riziko výskytu invazivního karcinomu 8krát. • Duktální neinvazivní karcinom (DCIS) je skupina cytologicky, strukturálně a prognosticky odlišných epiteliálních proliferativních lézí, které ve většině případů vycházejí z terminální části lalůčků. DCIS představuje heterogenní skupinu lézí, které se liší morfologicky, biologicky a molekulárně geneticky, a všechny jsou spojeny se signifikantně vyšším rizikem vzniku invazivního karcinomu. Invazivní karcinomy • Duktální invazivní karcinom vzniká v blízkosti mlékovodů a infiltruje nejbližší tkáň prsu. - 13 -

Jedná se o nejčastější typ nádoru prsu, na který připadá 65-80 procent všech případů rakoviny prsu. • Tubulární invazivní karcinom je varianta invazivního duktálního karcinomu s příznivou prognózou, která sestává z dobře diferencovaných tubulárních struktur vystlaných jednořadým duktálním epitelem. Čistý tubulární karcinom prsu tvoří méně než 2% invazivních karcinomů, oproti invazivnímu duktálnímu karcinomu bývá menší, je spojen s menším rizikem uzlinových metastáz a vyskytuje se u starších pacientek. • Mucinózní karcinom je méně častým typem, pro nějž je charakteristické výrazné zmnožení hlenu. • Medulární karcinom je dobře ohraničený a má o něco lepší prognózu než ostatní invazivní karcinomy prsu. Jeho výskyt je méně než 2%. Medulární karcinom je častější u pacientek s mutací genu BRCA-1. • Pagetův karcinom je v podstatě vždy hlouběji uložený duktální karcinom, který se šíří do oblasti epidermis bradavky. Jeví se jako zánětlivé onemocnění kůže, k symptomům patří svědění, zčervenání a bolestivost v oblasti prsní bradavky • Lobulární karcinom se rozvíjí v lalůčcích a představuje asi 10 procent případů rakoviny prsu. Variantami lobulárního invazivního karcinomu jsou

alveolární, tubulolobulární,

pleomorfní, s buňkami pečetního prstenu, s růstem tvaru indiánských šišek. Tyto karcinomy mají menší buňky než duktální karcinom, tvoří lobulární struktury. • Metaplastické karcinomy představují heterogenní skupinu nádorů klasifikovanou podle histopatologických vřetenobuněčný

znaků.

Patří

skvamózní

sem

např.

karcinom,

velkobuněčný

skvamózní

karcinom,

adenoskvamózní

karcinom,

smíšený

epiteliální/mezenchymální metaplastický karcinom, ...

2.2. Screening 2.2.1. Screeningové programy

Prevenci můžeme rozdělit na tzv. primární a sekundární prevenci. Primární prevence se snaží předcházet vzniku onemocnění, to však v případě karcinomu prsu není možné vzhledem k tomu, že nejsou kompletně známé rizikové faktory tohoto onemocnění nebo není možné je vlastní vůlí ovlivnit. Oproti tomu sekundární prevence se snaží o včasné odhalení již existujícího onemocnění, což umožňuje méně agresivní a účinnější léčbu a vede k poklesu mortality na toto onemocnění. Mezi sekundární prevenci patří i mamografický screening karcinomu prsu. - 14 -

Preklinická fáze onemocnění

Nedetekovatelné onemocnění

Klinická fáze onemocnění

Lead time Sojourn time t1

t3

t2

Screeningové vyšetření

Čas

Obrázek 4: Vývoj onemocnění vzhledem ke screeningu

Vývoj onemocnění karcinomem prsu lze rozdělit do několika fází (Obrázek 4): nedetekovatelné onemocnění – onemocnění v rané fázi, které není odhalitelné screeningovou vyšetřovací metodou, v t1 začíná preklinická fáze, ve které onemocnění nemá žádné klinické příznaky, je však možné ho detekovat screeningovým testem, délka trvání této fáze je t 2−t 1 a nazývá se sojourn time. V čase t2 se objeví klinické příznaky a začíná klinická fáze onemocnění. Pokud dojde k detekci karcinomu screeningovým vyšetřením v čase t3, interval t 2−t 3 se nazývá lead time a je to doba, o kterou byla diagnóza díky probíhajícímu screeningovému programu uspíšena. Čím dříve je karcinom ve svém růstu zachycen, tím lepší je prognóza onemocnění, vyšší pravděpodobnost úspěšnější a méně agresivní léčby. Snahou screeningu tedy není zabránit vzniku onemocnění rakovinou prsu, ale diagnostikovat nádor co nejdříve a zlepšit tak kvalitu života a přežití postižené pacientky. 2.2.2. Randomizované klinické studie

V 60. - 80. letech minulého století proběhlo po celém světě celkem 8 randomizovaných klinických studií zkoumajících vliv mamografického screeningu na mortalitu na karcinom prsu (Tabulka 1).

- 15 -

Studie

HIP Two-county Malmö Stockholm Gothenburg

Test. Kontrol. Věkový Časové Vyšetřovací Screening. Let Pokles skupina skupina rozsah období metoda interval od mortality (roky) (měsíce) zahá- (95% IS) jení 30239

30756

40-69

19662MM + CBE 1970

12

18

25% (-)

77080

55985

40-74

19771985

1MM

24 (<50) 33 (>=50)

20

30% (15 – 42)

21088

21195

>45

19761986

2MM

18-24

10

4% (-35 – 32)

40318

20000

40-64

19811985

1MM

28

11

26% (-10 – 50)

21650

29961

39-59

19821991

2MM

18

10

14% (-37 – 46)

28628

26026

45-64

19781987

CBE 2MM první, poté 1MM

12 24

14

17% (-18 – 42)

25214

25216

40-49

19802MM + CBE 1988

12

7

- 36% (-121– 16)

19711

19694

50-59

19802MM + CBE 1988

12

7

3 (-52 – 38)

Edinburg

CNBSS-1 CNBSS-2

Tabulka 1: Přehled randomizovaných studií vlivu screeningu na mortalitu na karcinom prsu (2MM – mamografie ve dvojí projekci; 1MM – mamografie v jedné projekci; CBE – klinické vyšetření prsu; IS – interval spolehlivosti)

První z těchto studií byla Newyorská studie HIP (Health Insurance Plan of Greater New York). Do studie bylo zahrnuto celkem asi 62 000 žen ve věku 40-64 let. Randomizace na testovanou a kontrolní skupinu a zařazování žen do programu trvalo od prosince 1963 do června 1966. Testované skupině byl nabídnut screening pomocí klinického vyšetření prsu a mamografie ve dvou projekcích. První vyšetření proběhlo při vstupu a další 3 vyšetření vždy v ročním intervalu. Deset let po zahájení studie byl prokázán 30% pokles mortality v testované skupině oproti kontrolní (4.) a po 18 letech byl tento pokles asi 25% (3.). Švédská „Two-county“ studie probíhala ve dvou hrabstvích Östergotland a Kopparberg. Do studie byly zařazovány ženy ve věku 40-74 let a náběr probíhal v letech 1977 až 1981. Do testované skupiny bylo zařazeno celkem 77 080 žen a do kontrolní skupiny 55 985 žen. Vyšetřovací metodou byla mamografie v jedné projekci. Screeningový interval pro ženy ve věku 40-49 let byl 24 měsíců, pro ženy ve věku 50-74 let to bylo 33 měsíců. V roce 1985 byla k mamografii pozvána i kontrolní - 16 -

skupina. Po 13 i 20 letech od zahájení studie byl prokázán významný 30% pokles mortality na karcinom prsu v testované skupině oproti skupině kontrolní (5., 6.). Další švédská studie probíhala v Malmö od října 1976 a byly do ní zařazeny ženy ve věku 45-69 let. Ženy narozené v určitém roce byly randomizovány zvlášť do testované nebo kontrolní skupiny. Do testované skupiny bylo nakonec zařazeno 21 088 žen a do kontrolní 21 195 žen. Ženám v testované skupině byl nabídnut screening v intervalech 18-24 měsíců a vyšetřovací metodou byla mamografie v prvních dvou kolech ve dvou projekcích, v dalších kolech byla prováděna mamografie buď v jedné nebo ve dvou projekcích podle hustoty prsní tkáně. Plánovaný konec studie byl v prosinci 1986, kdy nebyl prokázán žádný rozdíl v mortalitě na karcinom prsu mezi testovanou a kontrolní skupinou. Po prvních sedmi letech po zahájení studie byl dokonce kumulativní podíl úmrtí na karcinom prsu vyšší v testované skupině než v kontrolní, ale na konci studie byl zase vyšší počet úmrtí v kontrolní skupině (7.). Při srovnání mortality na karcinom prsu u žen pouze ve věkové skupině 55 let a více byl nalezen 20% pokles mortality. K neprokázání hypotézy o celkovém poklesu mortality na karcinom prsu došlo zřejmě jednak z důvodu poměrně nízké účasti pozvaných žen ve screenigu a jednak proto, že určitá část žen z kontrolní skupiny se z vlastní vůle také podrobila mamografickému vyšetření. Ve Stockholmu byla zahájena randomizovaná studie k prokázání rozdílu mezi mamografií v jedné projekci a žádnou intervencí v roce 1981. Do studie byly zařazovány ženy ve věku 40-64 let. Randomizace probíhala na základě individuálního data narození a do testované skupiny bylo nakonec zařazeno 40 318 žen, zatímco do kontrolní skupiny to bylo 20 000 žen. Proběhla pouze dvě screeningová kola. Druhé kolo bylo dokončeno v roce 1985 a následně byly v roce 1986 pozvány k jednomu mamografickému vyšetření i ženy z kontrolní skupiny. Po průměrné době sledování 11 let byl zaznamenán nevýznamný 26% pokles mortality v testované skupině oproti skupině kontrolní. Při srovnání účinnosti pouze u žen ve věku 50-64 let byl prokázán signifikantní 38% pokles mortality na karcinom prsu (8.). V Gothenburgu byla zahájena randomizovaná studie v prosinci 1982 a zařazovány byly ženy ve věku 39-59 let. Interval mezi vyšetřeními v testované skupině byl 18 měsíců a vyšetřovací metodou byla mamografie ve dvojí projekci. Screening probíhal v letech 1982 – 1991 a následné sledování mortality na karcinom prsu probíhalo až do konce roku 1996. Byl nalezen nevýznamný 14% pokles mortality v testované skupině oproti skupině kontrolní. Od listopadu 1987 byly pozvány ke screeningu i ženy z kontrolní skupiny. Pro nové hodnocení byla použita poissonovská regrese a byly sestaveny dva různé modely: vliv na úmrtí na nádory diagnostikované během screeningové fáze studie, jak byly vyhodnoceny nezávislou „Endpoint Committee“ (EPC model); vliv na úmrtí z důvodu všech nádorů prsu diagnostikovaných až do prosince 1996 podle národního onkologického - 17 -

registru a úmrtního registru (SCB follow-up model). Nevýznamný 21% pokles mortality na karcinom prsu byl nalezen použitím EPC modelu a použitím SCB follow-up modelu vyšel 23% pokles mortality na hranici statistické významnosti (9.). Do studie probíhající v Edinburgu byly zařazovány v letech 1978-1981 ženy ve věku 45-64 let a v letech 1982-1985 ženy ve věku 45-49 let. Do testované skupiny bylo zařazeno 28 628 žen a do kontrolní skupiny 26 026 žen. Byla provedena bloková randomizace, která však nedokázala zajistit srovnatelnost dvou skupin např. v úmrtnosti z důvodu kardiovaskulárních onemocnění. Po sedmi letech byl prokázán 17% pokles mortality v testované skupině (10.), po 14 letech byl tento pokles pouze 13%, při adjustaci na sociálně-ekonomický status vzrostl na 21% (11.). V Kanadě byly v letech 1980 – 1988 provedeny dvě studie. První z nich zařazovala ženy ve věku 40-49 let. Celkem 50 430 žen bylo pozváno na úvodní klinické vyšetření. Při tomto vyšetření byla polovina žen randomizována do testovací skupiny, které byla v ročních intervalech nabízena mamografie spolu s klinickým vyšetřením prsu, a druhá polovina do kontrolní skupiny. Prvních 62% žen se zúčastnilo čtyřletého programu, ostatní tříletého. Po sedmi ani po 13 letech nebyl prokázán žádný vliv na mortalitu na karcinom prsu (12., 13.). Druhá kanadská studie probíhala paralelně, zařazovala však ženy ve věku 50-59 let a srovnávala přínos mamografie jako screeningové metody oproti screeningu pomocí klinického vyšetření prsu. Celkem 39 405 žen bylo tedy randomizováno do dvou skupin, z nichž testované skupině byla každoročně nabízena mamografie spolu s klinickým vyšetřením prsu a kontrolní skupině pouze klinické vyšetření prsu. Po 7 letech byl nalezen 3% pokles mortality na karcinom prsu v testované skupině (14.). Design této studie neumožňuje srovnání v poklesu mortality na karcinom prsu ve skupině se screeningem oproti běžné péči. Toto srovnání bylo provedeno použitím modelu MISCAN (15.) a za předpokladu, že screening pomocí klinického vyšetření prsu způsobí pokles v mortalitě na karcinom prsu 20,5% ve srovnání s žádným screeningem, byl odhadnut přínos samotné mamografie na pokles mortality na karcinom prsu na 13,6 – 34,1%. Tato studie má jistá omezení v tom, že zúčastněné ženy byly dobrovolnice, tedy se lišily v některých demografických charakteristikách oproti běžné kanadské populaci, dokonce byla v této skupině zjištěna vyšší incidence karcinomu prsu než celkový kanadský průměr. 2.2.3. Screeningové programy ve světě

Na základě výsledků randomizovaných studií, které prokázaly až 30% pokles mortality z důvodu karcinomu prsu, začaly být postupně ve světě zaváděny organizované screeningové programy. Řada těchto programů vznikla jako regionální v určité části a postupně byla zavedena až na národní úroveň. Přehled screeningových programů zavedených v zemích, které odpověděli na dotazník o - 18 -

stavu screeningových programů je v tabulce (Tabulka 2). Tyto informace pochází z roku 2002 a zdrojem je ICSN (International Cancer Screening Network), která monitoruje stav a hodnotí výsledky jednotlivých screeningových programů (16.). Česká republika je členem této organizace. Nový sběr dat o screeningových programech proběhl v roce 2008, ale aktualizované výsledky bohužel ještě nejsou k dispozici. Základem všech screeningových programů je mamografické vyšetření. Jednotlivé programy se liší kombinací vyšetřovacích metod, věkem zvaných žen a intervalem mezi jednotlivými vyšetřeními. Ve Velké Británii byl národní program zahájen v roce 1988 a je určen pro ženy ve věku 50-64 let. Vyšetření jsou prováděna ve tříletém intervalu a vyšetřovací metodou je mamografie ve dvou projekcích, která v roce 1995 nahradila mamografii v jedné projekci. Většinou je prováděno dvojí čtení. Rozsah programu na národní úroveň byl dosažen v 90. letech (17.) V Nizozemí byl národní program mamografického screeningu zahájen v roce 1989 a je určen pro ženy ve věku 50-74 let, které jsou zvány k mamografickému vyšetření ve dvouletých intervalech. Národní mamografický screening v Německu byl zahájen až na konci roku 2005/ počátku 2006, je organizován pro ženy ve věku 50-70 let, které jsou zvány k vyšetření ve dvouletých intervalech a provádí se dvojí čtení mamografických snímků (18.). Ve Finsku byl zahájen národní screeningový program v roce 1987 a byl zaváděn postupně. Nabízen je ženám ve věku 50-69 let a interval mezi vyšetřeními je dvouletý (19.). Ve Švédsku jsou screeningové programy podle rozhodnutí vlád jednotlivých hrabství. Asi v polovině hrabství je screening nabízen ženám ve věku 40 až 74 let, v druhé polovině ženám 50 až 74 let. Prováděna je mamografie ve dvou projekcích (20.). V Austrálii byl organizovaný screeningový program zahájen v roce 1991. Pro ženy ve věku 50-69 let je poskytován zdarma, vyšetření mamografií ve dvou projekcích je prováděno ve dvouletých intervalech a ženy jsou vždy po dvou letech opakovaně zvány k dalšímu vyšetření. Programu se však mohou zúčastnit všechny ženy už od věku 40 let (21.). V USA organizace U.S.Preventive Services Task Force, the National Cancer Institute, the American Cancer Society a další doporučují screening ženám od 40 let v intervalu 1-2 roky (22., 23., 24.). V Singapuru byl po pilotních studiích provedených v letech 1993-1996 zahájen první organizovaný screeningový program v Asii a to v lednu roku 2002 (25.). V Maďarsku začal celonárodní screeningový program v lednu roku 2002. Je nabízen ženám ve věku 45-65 let, vyšetřovací metodou je mamografie prováděná ve dvouletých intervalech (26.). V Japonsku začal screeningový mamografický program v roce 2000 pro ženy ve věku od 50 let a v roce 2004 začala být mamografie poskytována i ženám od 40 let (27.). Na Novém Zélandu byl národní screeningový program zahájen v roce 1998 pro ženy ve věku 50-64 - 19 -

let, od roku 2005 se mohou programu dobrovolně účastnit všechny ženy ve věku 45-69 let. Vyšetřovací metodou je mamografie ve dvouletých intervalech (28.). V Dánsku funguje screeningový program pouze ve třech krajích ze 16, kde je nabízen ženám ve věku 50-69 let ve dvouletých intervalech (29.).

- 20 -

Oblast/ stát

Typ programu

Rok zahájení

Vyšetřovací metoda

Věkový Screeningový rozsah interval pro MM 40-49 let nad 50 let

1991

MM

50-69

NA

2

Evropa Dánsko

Regionální

Francie

Národní s regionální 1989 implementací

MM+CBE

50-74

NA

2

Island

Národní

MM+CBE

40-69

2

2

Itálie

Národní s regionální 2000 implementací

MM

50-69

NA

2

1987

Lucembursko Národní

1992

MM

50-69

NA

2

Nizozemí

Národní

1989

MM

50-74

NA

2

Norsko

Národní

1996

MM

50-69

NA

2

Portugalsko

Regionální

1990

MM+CBE+BSE

45-64

2

2

Španělsko

Regionální

1990

MM

45-69

2

2

Švédsko

Regionální

1986

MM

40-74

1,7

2

Švýcarsko

Regionální

1999

MM

50-69

NA

2

Velká Británie

Národní

1988

MM

50-64

NA

3

Severní Amerika Kanada

Národní s implementací v provinciích

1988

MM+CBE

50-69

NA

2

USA

Systém mamografického registru

1995

MM+CBE

40

1 až 2

1 až 2

Národní

1990

MM+CBE+BSE

40-64

1

1

Národní

1997

MM

50-74

NA

2

Austrálie

Národní s implementací ve státech

1991

MM

50-69

NA

2

Japonsko

Národní

2002

MM+CBE

50-69

NA

2

Nový Zéland

Národní

1998

MM

50-64

NA

2

Jižní Amerika Uruguay Střední východ Izrael Asie/ Pacifik

Tabulka 2: Mamografické screeningové programy ve světě. Zdroj:16. (MM – mamografie; CBE – klinické vyšetření prsu; BSE – samovyšetření prsu) - 21 -

2.2.4. Screeningový program v ČR

V současné době je organizace mamografického screeningu upravena Metodickým opatřením č. 12 (Doporučený standard při poskytování a vykazování výkonů screeningu nádorů prsu v České republice), které vyšlo ve Věstníku Ministerstva zdravotnictví ČR v říjnu 2002 a aktualizovanou verzí v částce 2/2007. Organizovaný screeningový program v České republice byl zahájen v září roku 2002. Průběh programu, dodržování stanovených pravidel a vědecký rozvoj projektu je v České republice garantován Komisí pro screening nádorů prsu Ministerstva zdravotnictví ČR a Komisí odborníků pro mamární diagnostiku. Na organizaci, řízení a kontrole screeningového programu se také odborně podílí Asociace mamodiagnostiků České republiky. Program je určen pro ženy ve věku 45-69 let, kterým je nabízeno bezplatné vyšetření ve dvouletých intervalech. Program je však otevřen všem ženám od 40 let, zároveň je možné zkrátit interval mezi vyšetřeními na roční, ale to s finančním příspěvkem klientky. Vyšetřovací metodou je mamografie ve dvou projekcích, většinou je prováděno jedno čtení, v případě potřeby dvojí čtení mamogramu. V současné době probíhá screening na 66 akreditovaných screeningových centrech (Obrázek 5). Seznam akreditovaných screeningových center je uveden v příloze č. 1. Více informací o českém mamografickém screeningu lze nalézt na www.mamo.cz (60.) Na rozdíl od většiny evropských screeningových programů neexistuje v ČR adresné zvaní klientek. Screeningový program je ženám nabízen prostřednictvím sdělovacích prostředků a doporučením praktických lékařů nebo gynekologů. Tato skutečnost negativně ovlivňuje množství žen účastnících se celonárodního screeningového programu.

- 22 -

Obrázek 5: Mapa akreditovaných screeningových center

Z tohoto důvodu byl v polovině roku 2007 zahájen pilotní projekt zvaní žen k mamografickému screeningu, organizovaný Všeobecnou zdravotní pojišťovnou České republiky, jehož cílem bylo ověřit možnosti zvýšení účasti českých žen na vyšetřeních. Pozvány byly klientky Všeobecné zdravotní pojišťovny, které neměly v posledních 3 letech žádný záznam o mamografickém vyšetřením. Jednalo se o ženy ve věku 45-69 let, které jsou cílovou skupinou screeningového programu, na rozdíl od běžné účasti v programu u pozvaných žen nebyla vyžadována žádanka od praktického lékaře nebo gynekologa. V rámci pilotního projektu byly však ke screeningu pozvány i ženy ve věku 70-74 let, kterým nejsou screeningová vyšetření běžně poskytována. Ve věkové skupině 45-69 let bylo pozváno celkem 491 294 žen a vyšetřeno bylo 79 862 žen, míra účasti tedy dosáhla 16,3%. Ve věkové skupině 70-75 let bylo pozváno celkem 107 343 žen, z nichž vyšetřeno bylo 25 729 žen, což odpovídá míře účasti 24,0%. Celkově bylo tedy pozváno 598 637 , z nichž bylo vyšetřeno asi 18% žen a u těchto vyšetřených žen bylo odhaleno 846 karcinomů. Na základě dosažených výsledků lze doporučit pokračování ve zvaní žen do mamografického screeningu, neboť zájem žen a dynamika účasti vykazují rostoucí tendenci. Zvaní žen by mělo být podporováno mediálními a edukačními kampaněmi (30.).

- 23 -

2.3. Data management Datový audit (tj. sběr a statistické zpracování dat) mamografického screeningu v ČR je zajišťován

Obrázek 6: Datový model centrální databáze mamografického screeningu Institutem biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity. Centrálním úložištěm dat screeningového - 24 -

programu v České republice je databáze provozovaná v relačně databázovém systému Oracle 11g. Data jsou sbírána v každém centru zvlášť a jejich zasílání v anonymizované formě do Institutu biostatistiky a analýz probíhá ve dvou kolech – v prvním kole (na jaře) jsou sesbírány veškeré aktuální záznamy z jednotlivých center. Data se kontrolují z hlediska integrity a jsou importována do centrální databáze. Dále probíhá validace záznamů, tedy snaha o odhalení nelogických nebo chybných záznamů, které jsou součástí validačního reportu. Validační report mimo seznamu sporných údajů obsahuje i sumární statistiky naimportovaných záznamů. Validační reporty jsou doručeny do center a jsou uspořádány tak, aby bylo možno potenciálně chybné údaje vyhledat a opravit v primárních datech. Seznam položek validačního reportu je uveden v příloze č. 2. Další kolo sběru dat probíhá na podzim, kdy by už záznamy zasílané z center měly obsahovat opravená data za předchozí rok. (31.). Věková skupina žen

Prevalentní vyšetření

Pozitivní mamogram

Negativní mamogram

Následné vyšetření

Karcinom

Intervalový karcinom

Bez nálezu

Nikdy nevyšetřené

První incidentní vyšetření

Pozitivní mamogram

Negativní mamogram

Následné vyšetření

Karcinom

Intervalový karcinom

Bez nálezu

Následné incidentní vyšetření

Obrázek 7: Schéma screeningových vyšetření

Pro sběr dat z mamografického screeningu byl vyvinut speciální softwarový nástroj MaSc (32.). Není vyžadováno, aby všechna centra využívala právě systém MaSc, nicméně v případě užívání jiného systému je pro účely datového auditu nutné exportovat data v předepsaném formátu. - 25 -

Program MaSc umožňuje digitalizaci, import, bezpečnou archivaci a export všech údajů, ale může sloužit i jako plnohodnotný informační systém s kompletní správou dat o klientkách. Ve volitelných modulech umožňuje také objednávání klientek a výkaznictví pro zdravotní pojišťovny. V databázi jsou v několika tabulkách uloženy základní informace o vyšetřených ženách, provedených screeningových i diagnostických vyšetřeních. Databáze rovněž obsahuje údaje o nalezených ložiscích a zkouškách stálosti mamografu. Další tabulky obsahují informace o smazaných a modifikovaných záznamech a dočasná data pro využití při importu. Datový model centrální databáze mamografického screeningu je uveden na obrázku (Obrázek 6). V centrální databázi jsou tedy sbírána data o jednotlivých klientkách, provedených screeningových mamografiích, veškerých doplňujících vyšetřeních až po konečnou diagnózu. Nejsou však už sbírány údaje o léčbě a přežívaní pacientek. Screeningová vyšetření se provádějí ve stanovených intervalech, u českých žen ve dvouletém intervalu. Schéma screeningové procesu je na obrázku (Obrázek 7). Mamografie je schopná odhalit nádory v preklinickém stádiu, tedy takové, které se nijak klinicky neprojevují, její senzitivita však není 100%. Stává se tedy, že některé existující nádory nejsou při screeningovém vyšetření odhaleny a v době mezi dalším plánovaným preventivním vyšetření jsou diagnostikovány na základě klinických příznaků. Jsou i takové nádory, které se vyvinou do klinické fáze (s klinickými příznaky) v intervalu kratším než je stanovený interval mezi mamografickými vyšetřeními. Všechny tyto karcinomy, u kterých se objeví klinické příznaky mezi screeningovými vyšetřeními, se nazývají intervalové karcinomy. K diagnostice těchto intervalových karcinomů může dojít v akreditovaných screeningových centrech, ale zároveň i v diagnostických centrech, tedy mimo národní screeningový program. Veškerá nově vzniklá nádorová onemocnění jsou v ČR hlášena do Národního onkologického registru (NOR), kde jsou tedy kompletní informace o karcinomech nalezených ve screeningu i mimo screeningový program. Podíl intervalových karcinomů je jedním z velice důležitých parametrů, podle kterých lze usuzovat na funkčnost screeningového programu. V ČR v současné době bohužel ještě neexistuje individuální propojení dat sesbíraných v MaSc a NOR, a tedy vzhledem k možnosti záchytu intervalových karcinomů mimo screeningová centra není možné stanovit celkový počet intervalových karcinomů (Obrázek 8).

- 26 -

Ženy neúčastnící se screeningového programu

Screeningový program

Diagnostické centrum

Screeningové centrum

rv al

ze

ov

ý

ný

ka

ve s

rc i

cr

no m

ee

ni ng

u

Intervalový karcinom

In te

Ca mimo scr. program

Intervalový karcinom

Ca nalezený ve screeningu

Negativní vyšetření

Ca na le

NOR

MaSc

Obrázek 8: Schéma sběru dat

2.4. Účinnost screeningu 2.4.1. Indikátory kvality

Vzhledem k tomu, že cílem mamografického screeningu je pokles mortality na karcinom prsu, který je v populaci pozorovatelný až po několika desítkách let po zahájení programu, existují charakteristiky, nazývané indikátory kvality, které jsou stanovitelné už v počátcích běžícího programu, a lze z nich usuzovat na budoucí efektivitu screeningového programu (33.). Běžně a opakovaně hodnocenými indikátory kvality v českém screeningovém programu jsou indikátory týkající se validity screeningových testů, předoperační diagnostiky a prognostických faktorů nádorů nalezených ve screeningu: - Validita screeningových testů • detekční míra (detection rate - počet žen s diagnózou zhoubného nádoru prsu na 1000 screeningových vyšetření) • podíl doplňujících vyšetření (further assessment rate) - 27 -

• podíl žen pozvaných k doplňujícímu vyšetření (recall rate) - Předoperační diagnostika • poměr počtů benigních a maligních otevřených biopsií - Prognostické faktory nádorů nalezených ve screeningu (pouze nepředléčené nádory) • podíl pokročilých zhoubných nádorů (TNM stadium II a více) • podíl invazivních zhoubných nádorů o podíl pN0 zhoubných nádorů mezi invazivními o podíl minimálních zhoubných nádorů (do 10 mm, pT1a + pT1b) mezi invazivními Detekční míra je počet žen s diagnózou zhoubného nádoru prsu na 1000 provedených screeningových vyšetření. Podle evropských guidelines by měla detekční míra v prevalentním screeningu dosahovat minimálně trojnásobku očekávané incidence (incidence neovlivněné screeningovým programem), v dalších kolech by měla být alespoň 1,5 násobkem očekávané incidence. Stanovení vhodného rozmezí detekční míry ve screeningovém programu vychází ze vzorečku pro detekční poměr, který je v prevalentním screeningu dán vztahem P s =MS , kde M je délka preklinické screeningem detekovatelné fáze a S je senzitivita testu. Detekční poměr v incidentním screeningu (následující kola) je navíc závislý i na délce screeningového intervalu:

S 1−e− r  Q s= , kde r je délka screeningového intervalu,  je míra přechodu 1−1−S  e− r  z preklinické do klinické fáze a S je opět senzitivita testu. Míru přechodu  lze vyjádřit jako 1/M (34.). Dalším důležitým indikátorem je podíl doplňujících vyšetření. Vysoký podíl doplňujících vyšetření indikuje nízkou schopnost screeningového vyšetření vyloučit hledanou chorobu. Podíl žen pozvaných k doplňujícímu vyšetření je oproti předchozímu indikátoru stav, kdy vyšetření neproběhne ve stejný den a je nutná další návštěva lékařského zařízení. Jeho hodnotu je výhodné snižovat, aby se neprodlužovalo čekání klientek na konečný výsledek diagnostiky a nenavyšovaly se náklady na cestování. Z kategorie indikátorů kvality týkajících se předoperační diagnostiky je nejpodstatnější poměr počtů benigních a maligních otevřených biopsií. Operace by vzhledem k dostupnosti moderních zobrazovacích a mikroinvazivních metod neměla být součástí diagnostického procesu, ale až léčebným zásahem, proto je cílem co nejvíce minimalizovat počet operovaných benigních nálezů. Snahou screeningového programu je vyhledávat malé a tedy snáz léčitelné nádory. Podíl pokročilých zhoubných nádorů by měl tedy být relativně nízký. Podíl invazivních zhoubných

- 28 -

nádorů ze všech nádorů detekovaných screeningem by měl být zase relativně vysoký. Některé in situ karcinomy jsou sice spojeny s vyšším rizikem výskytu invazivního karcinomu, ale příliš velký záchyt těchto nádorů vede k detekci i takových karcinomů, které by nikdy neprogredovaly do klinického stádia a tedy neovlivnily život svojí nositelky (overdiagnosis). Při detekci těchto nádorů dochází i k léčbě, která vzhledem k povaze karcinomu není nezbytná (overtreatment). Podíl pN0 zhoubných nádorů mezi invazivními a podíl minimálních zhoubných nádorů je snahou maximalizovat, protože právě tyto karcinomy mají ze screeningového programu očekávaný benefit. Seznam všech indikátorů kvality a jejich hodnoty doporučené European guidelines je uveden v příloze č. 3. 2.4.2. Účinnost běžícího screeningového programu v ČR

Za celou dobu fungování mamografického screeningu již bylo vyšetřeno 1 067 836 žen, u kterých bylo provedeno celkem 1 611 582 vyšetření. Screeningový program může dobře fungovat pouze tehdy, když jsou ženy vyšetřovány opakovaně ve stanoveném intervalu mezi jednotlivými vyšetřeními. V ČR bylo již 467 689 žen vyšetřeno nejméně dvakrát, zúčastnily se tedy dalšího screeningového kola. Celkem u 7 835 žen byl v rámci screeningového programu diagnostikován karcinom prsu, 73% těchto nádorů bylo ve stádiu pTis a pT1 (nádory neinvazivní nebo ve velikosti do 2 cm). Na konci roku 2007 bylo vyšetřeno 51,5 % všech žen, které měly v průběhu let 20022007 nárok na vyšetření. 30měsíční pokrytí mamografickým screeningem dosáhlo ke konci roku 2007 49,6% žen ve věku 45-69 let a regionálně dosahuje pokrytí mamografickým screeningem až téměř 70 %. Opakovaně se hodnotí klíčové indikátory kvality (viz. Kapitola 2.4.1). Vývoj těchto zásadních indikátorů kvality českého mamografického screeningu je uveden v tabulce (Tabulka 3).

- 29 -

Kalendářní rok 2005

2006

2007

317060

340357

468923

1443

1563

2490

4,6

4,6

5,3

56844

53565

63051

17,90%

15,70%

13,40%

11939

10430

13533

Podíl pozvání k doplňujícímu vyšetření

3,80%

3,10%

2,90%

Počet žen operovaných s benigním výsledkem

290

197

245

Počet žen operovaných s maligním výsledkem

1256

1339

2062

0,23

0,15

0,12

1397

1513

2427

438

438

626

31,40%

28,90%

25,80%

1280

1364

2167

91,60%

90,20%

89,30%

838

893

1387

65,50%

65,50%

64,00%

459

501

747

35,90%

36,70%

34,50%

Počet žen se screeningovou mamografií Počet žen s diagnostikovaných zhoubným nádorem prsu Detekční míra Počet žen s doplňujícím vyšetřením Podíl žen s doplňujícím vyšetřením Počet pozvání k doplňujícímu vyšetření

Poměr benigní:maligní operace Počet nepředléčených nádorů Počet pokročilých nádorů (TNM II+) Podíl pokročilých nádorů Počet invazivních nádorů Podíl invazivních nádorů Počet invazivních

nádorů

s negativním

výsledkem vyšetření mízních uzlin (pN0) Podíl invazivních pN0 nádorů Počet minimálních (do 10 mm) invazivních nádorů Podíl minimálních invazivních nádorů

Tabulka 3: Vývoj klíčových indikátorů kvality v letech 2005-2007 v ČR. Zdroj: 35.

Z tabulky je patrný pozitivní vývoj hlavních indikátorů kvality v průběhu jednotlivých let běžícího screeningového programu – detekční míra postupně vzrůstá, naopak klesá podíl žen s doplňujícím vyšetřením a podíl žen pozvaných k doplňujícímu vyšetření. Klesá poměr počtu maligních a benigních operací, výrazně klesá podíl pokročilých nádorů (35.). Vývoj těchto indikátorů v čase

dokumetuje postupné zlepšování kvality mamografického

screeningu v ČR a z výsledků je patrné, jak důležité je sledování indikátorů kvality pro monitoraci potenciálního efektu mamografického screeningu na karcinom prsu. Vliv screeningového programu je patrný i na celkové epidemiologické situaci v ČR (Obrázek 9). Po - 30 -

zahájení organizovaného programu došlo ke zřetelnému nárůstu incidence z důvodu vysokého záchytu karcinomů u poprvé vyšetřených žen. V následujících letech výrazně vzrůstá podíl žen vyšetřených v dalších kolech, což se projevuje na celopopulační situaci poklesem incidence (tzv. harvesting effect).

Obrázek 9: Vývoj incidence a mortality karcinomu prsu (C50) v ČR. Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR Vzhledem k tomu, že cílem mamografického screeningu je diagnostikovat nádory v co nejčasnějších stádiích, projevuje se jeho efekt výrazně i na rozložení klinických stádií nově diagnostikovaných karcinomů (Obrázek 10).

- 31 -

Obrázek 10: Vývoj zastoupení klinických stádií karcinomu prsu v ČR. Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR

2.4.3. Parametry kvality screeningového programu

V kapitolách 2.4.1. a 2.4.2. byly uvedeny indikátory kvality, které umožňují hodnocení kvality screeningového programu hned od jeho počátku. Jsou však i další parametry kvality, zejména takové, které ovlivňují nejlepší nastavení programu pro zkoumanou populaci nebo umožňují sledovat, zda je existující nastavení opravdu vhodné. Tyto parametry není možno odhadnout přímo na základě sbíraných dat, ale lze je odhadnout za pomoci vhodného modelu. Důležitým parametrem pro zhodnocení vhodného výběru intervalu mezi screeningovými vyšetřeními je mean sojourn time (MST), tedy odhad střední délky trvání preklinického stádia v populaci. Pokud je mean sojourn time příliš krátký, není ani možné screeningový program organizovat, protože vyšetření by musela být příliš častá, což by zřejmě pro účastníky takového programu nebylo akceptovatelné, navíc v případě mamografického screeningu je každé vyšetření spojeno i s určitou radiační zátěží. Senzitivita testu (S) je schopnost mamografie odhalit existující karcinom. Aby screeningový program fungoval, musí mít používaný test dostatečně velkou sensitivitu, aby nedocházelo k častým falešně negativním nálezům.

- 32 -

Na základě senzitivity testu, průměrné délky trvání preklinického stádia a intervalu mezi screeningovými

vyšetřeními

lze

stanovit

senzitivitu

celého

programu

(PS),

což

je

pravděpodobnost, že karcinom, který se vyskytne u ženy zapojené do screeningového programu, bude skutečně ve screeningu zachycen a neprojeví se na základě klinických příznaků mezi dvěma vyšetřeními jako intervalový karcinom. Čím vyšší je senzitivita celého programu, tím lépe program funguje. Nízká senzitivita programu se projevuje vysokým výskytem intervalových karcinomů a může být dána buď krátkým sojourn time a nedostatečným intervalem mezi vyšetřeními nebo příliš nízkou senzitivitou screeningového testu. Dalším zajímavým parametrem, který lze zjistit pouze použitím matematického modelování, je overdiagnosis (O), tedy detekce karcinomů ve screeningu, které by v situaci bez screeningu nikdy zachyceny nebyly, protože nikdy neprogredují do klinického stádia a tedy nejsou život ohrožující. Velice zjednodušené odhady některých z těchto parametrů mohou být získány z dat sbíraných v rámci screeningového programu (36.): Za předpokladu 100% senzitivity testu a žádné overdiagnosis lze odhadnout MST jako:

MST =P / I , kde P je počet nalezených karcinomů na tisíc žen vyšetřených screeningovým vyšetřením při prevalentním vyšetření, tedy detekční míra, a I je incidence onemocnění na tisíc žen v populaci, kde neprobíhá screening. Senzitivita testu by měla být co nejvyšší, ale žádný test není schopen dosáhnout 100% senzitivity. Proto intervalové karcinomy jsou dvojího typu – ty, co byly přítomny v preklinické fázi, ale nebyly odhaleny screeningovým vyšetřením a druhým typem jsou rychle rostoucí nádory, které se vyvinuly a byly diagnostikovány na základě klinických příznaků mezi dvěma screeningovými vyšetřeními. Nelze bezpečně rozhodnout, do které skupiny intervalový karcinom patří, a pro jednoduchý odhad senzitivity předpokládáme, že intervalové karcinomy zachycené do jednoho roku od screeningového vyšetření patří do skupiny těch, které již byly přítomny, ale nebyly screeningovým vyšetřením detekovány, ostatní předpokládáme jako nově vzniklé intervalové karcinomy. Za těchto zjednodušujících předpokladů je odhadem senzitivity testu: S=

Cs , kde C s je celkový počet karcinomů detekovaných ve screeningu za dobu trvání C s F i

programu a F i je celkový počet intervalových karcinomů, které se vyskytly do jednoho roku po negativním screeningovém vyšetření za celou dobu programu. Odhadem senzitivity programu je v podstatě podíl karcinomů, které byly nalezeny ve screeningu a lze ji vyjádřit jako: PS =

Cs , kde C s je opět celkový počet karcinomů detekovaných ve screeningu za dobu trvání C sC i - 33 -

programu a C i je celkový počet intervalových karcinomů, které se vyskytly mezi všemi intervaly mezi vyšetřeními. Tyto jednoduché odhady jsou limitovány jednak řadou omezujících předpokladů, které nemusí být úplně správné a jednak v situaci českého mamografického programu nejsou dost dobře stanovitelné hlavně vzhledem k nekompletnosti informací o intervalových karcinomech. Také není možné přímo stanovit incidenci v populaci, kde neprobíhá screening, protože žádná kontrolní skupina v uspořádání celonárodního screeningového programu neexistuje a použití historických dat nemusí být vhodné vzhledem k postupnému nárůstu incidence a existenci šedého screeningu (neorganizované preventivní vyšetřování žen před zahájením organizovaného screeningového programu), jehož objem není možné odhadnout. Z tohoto důvodu budou pro odhad těchto parametrů použity modely postavené na markovských řetězcích, které umožňují mnohem realističtější odhady.

- 34 -

3. Metodika

3.1. Odhady parametrů kvality mamografického screeningu 3.1.1. Používané modely

Používání statistických modelů se v běžné praxi lékařského výzkumu stává stéle častější, protože umožňují daleko flexibilnější a přesnější hodnocení výsledků experimentu než běžné statistické metody. V hodnocení screeningových programů se uplatňují zejména při odhadování parametrů screeningového procesu, které nelze získat experimentálně. Například lead time, tedy čas, o který je zachycení karcinomu prsu urychleno díky fungujícímu screeningu, může být odhadnut pouze aplikací vhodných statistických modelů, nelze použít klinické studie protože by bylo neetické ponechat v experimentu pacientky s diagnostikovaným karcinomem prsu ve screeningu bez léčby pouze z důvodu zjištění doby do projevení se klinických symptomů. Další významnou oblastí aplikace statistických modelů ve screeningu je jejich využití ke srovnání odlišných screeningových strategií (např. odlišný věk vyšetřované populace, různá délka intervalu mezi vyšetřeními apod.) a vztah těchto odlišných strategií k efektivitě a nákladnosti programu. Modelování extrémních screeningových strategií, tedy situace se screeningem a bez screeningu umožňuje vyhodnocování efektivity celonárodních preventivních programů za situace, kdy není prováděn randomizovaný experiment (klinická studie) s kontrolní skupinou. Statistické modelování má u screeningových programů význam nejen v průběhu a po implementaci screeningu, ale rovněž před jeho zahájením, kdy umožňuje odhad finančních nákladů a dobu do projevení se efektu v cílové populaci. Přehled používaných modelů ve vztahu k hodnocení screeningových programů lze nalézt v (37.) nebo (38.). Řada modelů používaných pro odhady parametrů spojených se screeningovým programem je založena na předpokladu, že onemocnění lze rozdělit na několik přesně definových nepřekrývajících se stavů. V nejjednodušším případě se používá model se třemi stavy – bez onemocnění, preklinická fáze onemocnění a klinická fáze (Obrázek 4). Jako první se odhadem mean sojourn time za těchto předpokladů zabývali autoři Zelen a Feinleib (39.), kteří prokázali, že exponenciální rozložení je vhodnou aproximací sojourn time. Na toto navázali Protok (40.) a Day a Walter (41.). Day a Walter provedli odhady MST a míry falešně negativních nálezů metodou maximální věrohodnosti na příkladu datového souboru ze - 35 -

studie HIP. Chen a Prorok (42.) provedli odhad MST neparametrickou metodou, tedy bez předpokladu modelového rozložení délky setrvání v preklinickém stavu. Odhady jsou určené pro jedno screeningové kolo a za použití informace z kontrolní skupiny. Velice komplexními a hojně používanými nástroji k vyhodnocování screeningových programů jsou mikrosimulační modely, kde jsou simulovány „životní historie“ subjektů cílové populace. Prvním takovým modelem je holandský MISCAN (43.), na Novém Zélandu byl vytvořen velice podobný model MICROLIFE (44.). Tyto modely umožňují odhady parametrů kvality screeningového programu, predikci poklesu mortality na karcinom prsu i srovnání nákladovosti různých nastavení screeningového programu. Vzhledem k tomu, že se jedná o obecné a velice komplexní nástroje, lze je použít i k hodnocení jiných screeningových programů než jen mamografických. Modely založené na markovských řetězcích byly použity pro hodnocení screeningových programů z klinických studií i v uspořádání organizovaného populačního screeningu. Hodnocení výsledků Two-county studie použitím markovských modelů lze nalézt v (36., 45., 46., 47.). Data HIP , TwoCounty studie i populačního screeningu ve Florencii hodnotí např. (48.). Odhady MST a senzitivity odhadnuté použitím modelování na základě výsledků ze 7 randomizovaných studií lze nalézt v (49.). Markovský řetězec je matematický model jistého procesu, kdy se jedinci náhodně a nezávisle pohybují mezi jednotlivými stavy a je splněna markovská vlastnost. Markovská vlastnost říká, že stav určitého jedince v bezprostředně dalším časovém okamžiku závisí pouze na tom, ve kterém stavu se nachází nyní a nikoliv na tom, v jakých stavech se nacházel v minulosti. Dalším předpokladem modelu je, že doba setrvání v jednotlivých stavech se řídí exponenciálním rozložením. Samovolné zlepšení není možné a každý nádor, který dosáhne klinické fáze, musí projít i preklinickou fází. Nejjednodušším modelem založeným na markovských řetězcích, který se používá k odhadu parametrů kvality screeningového programu, je model se třemi stavy: bez onemocnění (stav 0) – preklinická fáze onemocnění (stav 1) – klinická fáze onemocnění (stav 2). Posuny z jednoho stavu do druhého (např. z preklinického do klinického) se nazývají přechody. Stavy, ze kterých není možný přechod do jakéhokoliv jiného stavu, se nazývají absorpční stavy. V případě našeho jednoduchého modelu je jediný absorpční stav - klinická fáze onemocnění.

− λ1 Bez onemocnění

− λ2

λ1

Preklinické onem.

Obrázek 11: Markovský model se třemi stavy - 36 -

λ2

Klinické onem.

Na obrázku (Obrázek 11) je grafické znázornění modelu. Elipsy představují jednotlivé stavy a šipky pak možné přechody mezi těmito stavy. Vzhledem k tomu, že se jedná o markovský řetězec se spojitým časem, symboly λ1 a λ2 značí intenzity přechodu mezi jednotlivými stavy, které jsou definovány tak, že v nekonečně malém časovém okamžiku h, je pravděpodobnost přechodu ze stavu bez onemocnění do preklinické fáze λ1h, resp. z preklinické fáze do klinické λ2h. K přechodu ze stavu bez onemocnění do stavu preklinického onemocnění dochází tedy s intenzitou λ1 a k přechodu ze stavu preklinického onemocnění do klinického onemocnění s intenzitou λ2. Parametr λ1 je tedy incidence preklinického stádia a λ2 je míra přechodu z preklinického do klinického stádia. Intenzity přechodu lze zapsat do matice intenzit přechodu: Stav

0

Q=

Stav

0  − λ1  1  0 2  0

1

λ1 − λ2 0

2 0  λ2 0 

Vlastností tohoto modelu je, že 1/ 2 je MST, který je cílem odhadnout. Intenzity přechodu je nutné převést na pravděpodobnosti přechodu, což lze získat řešením Kolmogorových rovnic. V našem případě byly k převedení intenzit přechodu na pravděpodobnosti přechodu použity balíky linalg a DEtools implementované v prostředí Maple 11. Pro model se třemi stavy je výsledkem tohoto procesu matice přechodu: Stav

P=

Stav

0 1 2 0  P00 (t ) P01 (t ) P02 (t )    P11 (t ) P12 (t )  1 0 0 1  2  0

=

 − λ 1t e   0   0  

(

λ 1 e − λ 2t − e − λ 1t (λ 1 − λ 2) e − λ 2t 0

)

λ 1e − λ 2t − λ 2e − λ 1t   1− (λ 1 − λ 2)   1 − e − λ 2t  1   

Vztah v i-tém řádku a j-tém sloupci vyjadřuje pravděpodobnost, se kterou se jedinec bude v čase T+t nacházet ve stavu j za podmínky, že v čase T byl ve stavu i. Tato pravděpodobnost závisí na čase t mezi přechody a ne na počátečním čase T. Na podkladu těchto definic lze odhadnout parametry modelu třemi způsoby – metodou maximální věrohodnosti, nelineární regresí a použitím Bayesovských metod, z nichž nejpoužívanější je metoda nelineární regrese a Bayesovské metody se postupem času stávají v medicínské statistice stále aktuálnějšími.

- 37 -

Odhady jsou založeny na věrohodnostní funkci, která vychází z matice pravděpodobností přechodu a podle počtu odhadovaných parametrů do ní vstupují i jiné veličiny (S, PPV, overdiagnosis,...). Většina modelů je postavena na informaci o počtu screeningem zachycených karcinomů v jednotlivých screeningových kolech a intervalových karcinomů mezi jednotlivými koly a to buď s přesnými časy výskytu intervalových karcinomů nebo agregovaně po určitých časových intervalech. Do některých věrohodnostních funkcí je navíc zakomponována i informace z kontrolní skupiny. V případě hodnocení výsledků mamografického screeningu v ČR je značnou limitací nekompletnost informací o intervalových karcinomech. Chenovi (50.) se podařilo prokázat, že použití stejného přístupu i pro situaci, kde informace o intervalových karcinomech není dostupná, je možné. Validoval tento model na datech Two-county studie a prokázal, že bodové odhady jsou velmi podobné těm, získaným i za použití počtu intervalových karcinomů, mají však širší intervaly spolehlivosti. Tento model umožňuje odhadnout počet intervalových karcinomů, který se nelišil od počtů skutečně pozorovaných v Two-county studii. Tato metoda je tedy vhodná pro použití při hodnocení populačních screeningových programů, kde informace o intervalových karcinomech není dostupná a byla použita pro odhady parametrů screeningového programu na Taiwanu, který byl však určen jen pro ženy s rodinou anamnézou rakoviny prsu a pro věkový rozsah 35 – 80 let a vzorek nebyl dostatečný na to, aby mohly být provedeny věkově specifické odhady. Věkově specifické odhady jsou jednou z možností, jak se vyrovnat s faktem, že charakteristiky onemocnění a screeningového procesu jsou pro různé věkové skupiny různé. U mladších žen je pozorován kratší sojourn time (nádory jsou rychleji rostoucí a agresivnější) a nižší senzitivita vzhledem k vyšší denzitě prsní tkáně. Možným rozšířením výše popsaného přístupu modelování je modelovat senzitivitu jako funkci věku. Vzhledem k tomu, že senzitivita je s věkem rostoucí funkce, omezená na interval (0,1), je jejím vhodným matematickým vyjádřením logistický model: t =

1 −b0−b1∗t −a 

1e

, kde a je průměrný věk při vstupu do screeningu a pro b10 bude t 

monotónně rostoucí funkce věku t (51.). Dalším možným rozšířením tohoto přístupu je použít modely s větším počtem stavů. Běžně jsou používané modely s pěti stavy s ohledem na velikost nádoru, postižení lymfatických uzlin a gradu. Např. pro případ modelu s pěti stavy s ohledem na postižení lymfatických uzlin jsou pak stavy následující: bez onemocnění (0), preklinické onemocnění bez postižení lymfatických uzlin (1), preklinické onemocnění s postižením lymfatických uzlin (2), klinické onemocnění bez zasažených uzlin (3) a klinické onemocnění s pozitivními lymfatickými uzlinami (4). Pro případ velikosti nádoru je dělení obdobné a zpravidla se používá pro nádory <2 cm a ≥2cm, v případě gradu je obvyklé dělení grade 1-2 a grade 3. Matice intenzit přechodu má potom tvar: - 38 -

Stav

Q=

0 1 Stav

2 3 4

0 1 2 3 λ1 0 0  − λ1   0 (− λ 1 + λ 3 ) λ 2 λ 3  0 0 − λ4 0  0 0 0  0  0 0 0 0 

4 0  0 λ4  0 0 

Matice pravděpodobností přechodu a věrohodnostní funkce se stává s přibývajícím počtem stavů mnohem komplikovanější. Modelování overdiagnosis je také spojeno s modelem s vyšším počtem stavů. 3.1.2. Odhady nelineární metodou nejmenších čtverců (NLS)

Metoda nelineární regrese je častěji používaná než metoda maximální věrohodnosti proto, že věrohodnostní funkce (na které jsou odhady založeny) je značně komplikovaná. Alternativní metodou je tedy „rozdělit“ věrohodnostní funkci na sérii rovnic očekávaných a pozorovaných přechodů každého typu: očekávaný počet přechodů = pozorovaný počet přechodů + chyba a tuto řešit nelineární regresí. Příklady odhadů (MST a S) pro ženy ve věkových skupinách 50-59 let a 60-69 let metodou nelineární regrese použitím markovského modelu se třemi stavy jsou uvedeny v tabulce (Tabulka 4).

- 39 -

50-59 let

60-69 let

MST (roky)

S (%)

MST

S

poznámka

6,1 (5,1 – 7,0)

58 (52 – 64)

7,9 (6,0 – 7,9)

73 (67 – 78)

S ohledem na vliv šedého screeningu

Two-county 3,7 (3,44 – 4,17) (45.)

100% (-)

4,17 (4,00 – 4,55)

100% (-)

Simult. odhad MST, S a PPV

Two-county 3,75 (3,44 -4,08) (46.)

100% (-)

4,23 (4,00 – 4,49)

100% (-)

Simult. odhad MST, 1-S a PPV

Two-county 3,7 (3,44 – 4,17) (47.)

100% (-)

4,17 (4,00 – 4,55)

100% (-)

Simult. odhad MST, S a PPV

NBCSP (56.)

Tabulka 4: Odhady parametrů kvality screeningového programu použitím NLS

3.1.3. Odhady použitím Bayesovských metod (Bayes)

Bayesovský přístup je postaven na použití Bayesova vzorce: p ∣y =

p y∣ p  , kde nás zajímá právě p ∣y  , která v sobě obsahuje odpověď na otázku: p y 

„Co můžeme říci o  při daných datech?“ Právě to, že  chápeme jako náhodnou veličinu, odlišuje Bayesovský přístup od běžných statistických metod. Ve výše uvedeném vzorci můžeme ignorovat člen p  y  , protože v sobě nezahrnuje  a získáme : p ∣y ∝ p y∣ p , kde p ∣y  je posteriorní hustota, která je proporcionální věrohodnostní funkci

p  y∣ násobené apriorní hustotou

p  . Apriorní hustota (prior) v sobě zahrnuje

informaci o  , kterou máme před tím, než se podíváme na data. Právě volba vhodného apriorního rozložení je spornou otázkou Bayesovského přístupu. Bayesovský přístup v odhadu parametrů kvality screeningových programů je založen na Poissonovských

rozloženích

počtu

screeningem

detekovaných

karcinomů.

Vzhledem

k

nedostatečným informacím o odhadovaných parametrech se volí neinformativní priory (s velkým rozptylem, tedy nic nevypovídající o parametrech našeho zájmu) (52., 53., 54.).

3.2. Definice modelů pro odhad parametrů kvality mamografického screeningu v ČR Pro odhad senzitivity mamografie (S), mean sojourn time (MST) a overdiangnosis (O) mamorafického screeningového programu v ČR bylo použito několik různých modelů. U některých byly parametry odhadnuty metodou nelineární regrese, u některých Bayesovsky. Spolu s těmito - 40 -

parametry se odhaduje i 1 , což je incidence preklinického stádia. V některých případech hodnocení randomizovaných studií pro zmenšení počtu odhadovaných parametrů z modelu byla 1 nahrazena incidencí karcinomu prsu v kontrolní skupině. To však v případě populačního programu není možné. Veškeré modely byly separátně použity pro ženy ve věkové kategorii 50-59 let a 60-69 let. Pro zpracování skupin s užším věkovým rozpětím zatím není v ČR dostatek dostupných dat. 3.2.1. 1. model (NLS)

Jako první model (50.) byl použit markovský model se třemi stavy a věrohodnostní funkce byla založena na počtech karcinomů nalezených při screeningu v prevalentním a prvním incidentním kole a to za předpokladu 100% senzitivity mamografie a žádné overdiagnosis. Matice intenzit přechodu odpovídá té definové v 3.1.1. 3.2.2. 2. model (NLS + Bayes)

Jedná se o stejný model jako model 1, pouze byla použita data z prevalentního, prvního incidentního a navíc i druhého incidentního kola. Matice intenzit přechodu odpovídá té definové v 3.1.1. 3.2.3. 3. model (Bayes)

Jedná se opět o markovský model se třemi stavy, věrohodnostní funkce je založena na screeningem detekovaných karcinomech z prvních tří kol. Z modelu jsou odhadovány parametry 1 , 2 a S. Matice intenzit přechodu odpovídá té definové v 3.1.1. 3.2.4. 4. model (Bayes)

Protože byl zjištěn kratší rozestup mezi vyšetřeními ve druhém a třetím kole než mezi prvním a druhým kolem, byl tento model definován stejně jako model 3, pouze rozestupy mezi screeningovými vyšetřeními nebyly považovány za konstantní. Matice intenzit přechodu odpovídá té definové v 3.1.1. 3.2.5. 5. model (Bayes)

Tento model (53.) není na rozdíl od ostatních markovský model, ale byl postaven na následujících předpokladech: rovnoměrná roční incidence (I) nádorů v preklinickém screeningem detekovatelném stavu, které jsou skutečně progresivní; exponenciální rozložení progrese do klinické fáze s intenzitou λ a exponenciální incidence neprogresivních (overdiagnosis) karcinomů v preklinické screeningem detekovatelné fázi s intenzitou

μ. V případě tohoto modelu se odhadnutý MST - 41 -

vztahuje pouze na karcinomy, které jsou skutečně progresivní a dosáhnou tedy klinické fáze. 3.2.6. 6. model (Bayes)

Pro další způsob odhadu overdiagnosis byl použit markovský model se čtyřmi stavy: bez onemocnění

(0)

–

neprogresivní

preklinické

screeningem

detekovatelné

onemocnění

(overdiagnosis) (1) – progresivní preklinické onemocnění (2) – klinické onemocnění (3). V tomto případě byla předpokládaná senzitivita mamografie 100%. Matice intenzit přechodu má tvar: Stav

Q=

kde

Stav

0 −  1 2  3 

0 1 2 3 (µ 1 + µ 2 ) µ 1 µ 2 0  0 0 0 0 0 0 − µ 3 µ 3  0 0 0 0 

μ1 je incidence neprogresivních karcinomů,

μ2 je incidence progresivní karcinomů do

preklinické screeningem detekovatelné fáze a μ3 je intenzita přechodu do klinické fáze, tedy MST =1/3 . Odhady parametrů jednotlivých modelů byly provedeny tak, jak je popsáno v kapitolách 3.1.2 a 3.1.3. Odhady pomocí metody nelineární regrese byly provedeny použitím funkce nls implementované ve statistickém programu R (55.). Pro Bayesovské odhady byl použit WinBUGS software.

Ověření

konvergence

bylo

provedeno

Gewekovým

diagnostickým

testem

implementovaným v R knihovně Boa. Pro modely 3 a 4 byly spuštěny 3 nezávislé řetězce a pro každý řetězec bylo nasimulováno 100 000 vzorků, kde prvních 20 000 vzorků bylo z analýzy vyloučeno. Pro hodnocení byl použit každý 50. vzorek, tedy celkově 4 800 posteriorních vzorků. Použité priory byly následující (52.): •

Rovnoměrné rozložení (0.0001, 0.005) pro λ1

•

Gamma rozložení (0.001,0.001) omezené na oblast (0.005,2) pro λ2

•

Rovnoměrné rozložení (-5,5) pro logit(S)

Pro modely 5 a 6 byl spuštěn jeden řetězec s 30 000 vzorky a prvních 10 000 vzorků bylo z analýzy vyloučeno. Použité priory byly následující: •

Lognormální rozložení (0.0, 0.0001) pro I a μ2

•

Gamma rozložení (0.1,1) for λ a μ3

•

Normální rozložení (0.0,0.0001) pro logit(S)

- 42 -

•

Lognormální rozložení (0.0,0.01) for μ and μ1

- 43 -

4. Výsledky

4.1. Vstupní data pro odhady parametrů modelů Vstupními daty pro odhady parametrů efektivity mamografického screeningového programu v ČR jsou počty karcinomů odhalených při screeningových vyšetřeních ve třech kolech screeningu – při prevalentním, prvním incidentním a druhém incidentním kole. Vzhledem k nekompletnosti informací o intervalových karcinomech jsou tato data jediná, která lze k odhadům použít. Přes velký počet vyšetřených žen a karcinomů detekovaných ve screeningu je množství dat pro odhady parametrů malé (vzhledem k agregaci na tři screeningová kola) a limituje přesnost odhadů a složitost modelů, které lze aplikovat. Věková skupina Průměrný věk (roky)

Prevalentní vyšetření

Screeningem detekované ca

První incidentní vyšetření

Screeningem detekované ca

Počet vyšetření Počet vyšetření

Druhé incidentní Screeningem detekované ca vyšetření Počet vyšetření

50-59

60-69

55

65

2182

2468

454662

270302

820

686

245595

139035

118

118

41398

2483

Tabulka 5: Počty vyšetřených žen a screeningem detekovaných karcinomů u žen ve věku 50-59 let a 60-69 let (2002-2007)

Za dobu fungování organizovaného screeningového programu karcinomu prsu v ČR bylo nalezeno celkem 3 120 karcinomů u žen ve věku 50-59 let a 3 272 karcinomů u žen ve věku 60-69 let. V těchto věkových skupinách bylo provedeno celkem 741 655 resp. 434 165 screeningových mamografií. Největší záchyt karcinomů byl v prevalentním kole, kde jsou detekovány karcinomy s extrémně dlouhým sojourn time. Ve třetím incidentním kole nebyl počet provedených vyšetření zatím dostačující k tomu, aby tato data mohla být také použita pro odhady. 4.1.1. 1. model (NLS)

Výsledky odhadu parametrů prvního modelu, který byl postaven na základě dat získaných pouze při prevalentním a prvním incidentním screeningovém kole, jsou uvedeny v tabulce (Tabulka 6). Odhad - 44 -

byl proveden použitím nelineární regrese. Věková skupina

50-59 let

60-69 let

λ1

0,0016

0,0023

λ2

0,3252

0,2470

3,08 roku

4,05 roku

MST

Tabulka 6: Odhady parametrů prvního modelu

4.1.2. 2. model (NLS + Bayes)

Výsledky odhadu parametrů druhého modelu, který byl postaven na základě dat získaných při prevalentním, prvním i druhém incidentním screeningovém kole, provedené použitím NLS jsou uvedeny v tabulce (Tabulka 7). Pro demonstraci použitelnosti obou metod byl tento model zároveň vyhodnocen i Bayesovsky. Příslušné MST na základě Bayesovských odhadů jsou 3,01 roku pro ženy ve věku 50-59 let a 3,84 roku pro ženy ve věku 60-69 let. Věková skupina

50-59 let

60-69 let

λ1 (95% IS)

0,0016 (0,0011 – 0,0020)

0,0023 (0,0018 – 0,0028)

λ2 (95% IS)

0,3253 (0,2340 – 0,4262)

0,2479 (0,1935 – 0,3056)

3,07 roku

4,03 roku

MST

Tabulka 7: Odhady parametrů pro 2 model použitím NLS Průměr

SD

2,5%

Median

97,5%

Geweke p-hodnota

λ1

0,0016

0,00004

0,0015

0,0016

0,0017

0,583

λ2

0,3317

0,01013

0,3117

0,3317

0,3516

0,567

Tabulka 8: Bayesovské odhady parametrů 2. modelu pro věkovou skupinu 50-59 let Průměr

SD

2,5%

Median

97,5%

Geweke p-hodnota

λ1

0,0024

0,0001

0,0023

0,0024

0,0025

0,292

λ2

0,2602

0,0082

0,2445

0,2601

0,2764

0,311

Tabulka 9: Bayesovské odhady parametrů 2. modelu pro věkovou skupinu 60-69 let 4.1.3. 3. model (Bayes)

Výsledky odhadu parametrů třetího modelu provedené Bayesovským přístupem jsou uvedeny v tabulkách (Tabulka 10) a (Tabulka 11).

Příslušné MST jsou 2,73 roku pro ženy ve věku 50-59

let a 3,30 pro ženy ve věku 60-69 let. Ve sloupcích označených * jsou uvedeny výsledky - 45 -

konvergenční diagnostiky. Průměr SD

2,5%

Median

97,5%

1. řet.*

2. řet.*

3. řet.*

λ1

0,0024

0,0002

0,0020

0,0024

0,0029

0,508

0,290

0,612

λ2

0,3664

0,0887

0,2145

0,3631

0,5267

0,066

0,561

0,249

S

0,7291

0,1624

0,4537

0,7134

0,9778

0,071

0,762

0,253

Tabulka 10: Bayesovské odhady parametrů 3. modelu pro věkovou skupinu 50-59 let Průměr

SD

2,5%

Median

97,5%

1. řet.*

2. řet.*

3. řet.*

λ1

0,0030

0,0002

0,0026

0,0030

0,0034

0,166

0,456

0,252

λ2

0,3029

0,0359

0,2197

0,3083

0,3632

0,285

0,636

0,549

S

0,9256

0,0713

0,7411

0,9523

0,9926

0,825

0,912

0,956

Tabulka 11: Bayesovské odhady parametrů 3. modelu pro věkovou skupinu 60-69 let 4.1.4. 4. model (Bayes)

U tohoto modelu nebyl použit jednotný interval mezi screeningovými vyšetřeními, ale rozestup mezi 1. a 2. screeningovým kolem byl stanoven na 2,3 roku a mezi 2. a 3. screeningovým kolem na 2,0 roky. Za těchto předpokladů jsou výsledky tohoto modelu uvedeny v tabulkách (Tabulka 12) a (Tabulka 13). Příslušné MST jsou 2,31 roku pro ženy ve věku 50-59 let a 3,11 pro ženy ve věku 6069 let. Ve sloupcích označených * jsou uvedeny výsledky konvergenční diagnostiky. Průměr

SD

2,5%

Median

λ1

0,0025

0,0002

0,0021

0,0025

λ2

0,4334

0,0823

0,2611

S

0,8366

0,1509

0,5120

97,5%

1. řet.*

2. řet.*

3. řet.*

0,0029

0,918

0,134

0,825

0,4506

0,5650

0,072

0,387

0,820

0,8898

0,9922

0,052

0,175

0,794

Tabulka 12: Bayesovské odhady parametrů 4. modelu pro věkovou skupinu 50-59 let Průměr

SD

2,5%

Median

λ1

0,0031

0,0002

0,0027

0,0031

λ2

0,3211

0,0305

0,2515

S

0,9464

0,0536

0,8004

97,5%

1. řet.*

2. řet.*

3. řet.*

0,0035

0,751

0,999

0,872

0,3238

0,3751

0,514

0,962

0,298

0,9669

0,9928

0,145

0,956

0,074

Tabulka 13: Bayesovské odhady parametrů 4. modelu pro věkovou skupinu 60-69 let 4.1.5. 5. model (Bayes)

U tohoto modelu byla odhadována i incidence neprogresivních karcinomů, tedy míra overdiagnosis. Výsledky tohoto modelu jsou uvedeny v tabulkách (Tabulka 14) a (Tabulka 15). Příslušné MST jsou 1,68 roku pro ženy ve věku 50-59 let a 2,55 pro ženy ve věku 60-69 let. - 46 -

Průměr

SD

2,5%

Median

97,5%

Geweke p-hodn.

I

0,0026

0,0005

0,0022

0,0025

0,0041

0,953

λ

0,5936

0,2052

0,4455

0,5246

1,2090

0,806

S

0,9988

0,0081

0,9921

1,0000

1,0000

0,234

μ

0,0000047

0,0000074

0,000000

0,0000006

0,0000253

0,457

Tabulka 14: Bayesovské odhady parametrů 5. modelu pro věkovou skupinu 50-59 let Průměr

SD

2,5%

Median

97,5%

Geweke p-hodn.

I

0,0033

0,0005

0,0028

0,0032

0,0047

0,730

λ

0,3914

0,1318

0,3042

0,3525

0,8371

0,719

S

0,9993

0,0047

0,9955

1,0000

1,0000

0,127

μ

0,0000083

0,0000144

0,000000

0,0000012

0,0000055

0,493

Tabulka 15: Bayesovské odhady parametrů 5. modelu pro věkovou skupinu 60-69 let 4.1.6. 6. model (Bayes)

U tohoto modelu byla odhadována i incidence neprogresivních karcinomů, tedy míra overdiagnosis, tentokrát použitím markovského modelu se čtyřmi stavy. Výsledky tohoto modelu jsou uvedeny v tabulkách (Tabulka 16) a (Tabulka 17). Příslušné MST jsou 1,76 roku pro ženy ve věku 50-59 let a 2,47 pro ženy ve věku 60-69 let. Průměr

SD

2,5%

Median

97,5%

Geweke p-hodn

μ1

0,0000032

0,0000004

0,000000

0,0000040

0.,00020

0,106

μ2

0,0026

0,00004

0,0022

0,0025

0,0038

0,068

μ3

0,5682

0,0138

0,4435

0,5230

1,0620

0,064

Tabulka 16: Bayesovské odhady parametrů 6. modelu pro věkovou skupinu 50-59 let Průměr

SD

2,5%

Median

97,5%

Geweke p-hodn

μ1

0,0000090

0,0000137

0,000000

0,0000013

0,0000457

0,234

μ2

0,0033

0,0005

0,0028

0,0032

0,0048

0,174

μ3

0,4051

0,1391

0,3082

0,3563

0,8200

0,170

Tabulka 17: Bayesovské odhady parametrů 6. modelu pro věkovou skupinu 60-69 let 4.1.7. Pravděpodobnosti přechodu

Na základě odhadnutých parametrů modelu lze stanovit číselné hodnoty jednotlivých pravděpodobností přechodu v matici přechodu (viz. 3.1.1). Pravděpodobnosti přechodu lze interpretovat následujícím způsobem: např. u 0,37% zdravých žen ve věkové skupině 50-59 let se - 47 -

během jednoho roku vyvine nádor v preklinické fázi. Ve věku 60-69 let se takový nádor vyvine u 0,51% žen. 64% nádorů nacházejících se v preklinické fázi přejde během jednoho roku do klinické fáze u žen ve věku 50-59 let a 53% těchto nádorů u žen ve věku 60-69 let. Riziko vzniku intervalového karcinomu je 0,22%, je tedy stejné pro obě věkové skupiny. Věková skupina

50-59

60-69

Bez onemocnění -> bez onemocnění

0,9941

0,9927

Bez onemocnění -> preklinické stádium

0,0037

0,0051

Bez onemocnění -> klinické stádium

0,0022

0,0022

Preklinické stádium -> preklinické stádium

0,3596

0,4687

Preklinické stádium -> klinické stádium

0,6404

0,5313

Klinické stadium -> klinické stadium

1,0000

1,0000

Tabulka 18: Pravděpodobnosti přechodu na základě odhadu parametrů pro 4. model 4.1.8. Senzitivita celého programu

Senzitivita celého programu byla stanovena na základě odhadů modelu č. 3. Při intervalu mezi vyšetřeními 2,345 roku byla senzitivita celého programu 55% pro ženy ve věku 50-59 let a 69% pro ženy ve věku 60-69 let. Při dodržení dvouletého intervalu mezi jednotlivými vyšetřeními lze dosáhnout senzitivity až 59% u žen 50-59 let a 72% u žen 60-69 let. 50-59 let

60-69 let

Senzitivita programu při t = 2.345

0,55

0,69

Senzitivita programu při t = 2.000

0,59

0,72

Tabulka 19: Senzitivita celého programu na základě odhadu parametrů pro 3. model

- 48 -

5. Diskuse Ve výsledcích odhadů parametrů jednotlivých modelů (Tabulka 20, Tabulka 21) při aplikaci na data z českého mamografického screeningu byly zjištěny očekávané trendy, tedy kratší mean sojourn time (MST) pro mladší ženy, delší MST a vyšší senzitivita pro ženy ve vyšší věkové kategorii (47.). Odhadnutá incidence neprogresivních karcinomů (overdiagnosis) byla mírně vyšší ve věkové skupině 60-69 let než ve věkové skupině 50-59 let a pohybovala se řádově v 10 -6, což je v souladu s publikovanými výsledky založenými na klinických studiích i populačních programech (59., 53., 54.). Pro demonstraci použitelnosti obou metod pro odhad parametrů modelu, tedy nelineární metody nejmenších čtverců (NLS) i Bayesovských odhadů (Bayes), byly parametry druhého modelu odhadnuty oběma těmito metodami. Bodové odhady získané různými metodami jsou si velice blízké (pro věkovou skupinu 50-59 let téměř identické), na základě Bayesovských odhadů jsou však mnohem užší intervaly nejvyšší posteriorní hustoty, které můžeme uvažovat za obdobu intervalů spolehlivosti. Pro modely s větším počtem neznámých parametrů nebylo možné odhady metodou NLS provést. V případě těchto specifických modelů s malým množstvím pozorování lze tedy Baysovský přístup považovat za flexibilnější. Model

MST

S

O

3,08 (-)

-

-

2 (NLS)

3,07 (2,35 – 4,27)

-

-

2 (Bayes)

3,01 (2,84 – 3,21)

-

-

3 (57.)

2,73 (1,90 – 4,66)

0,73 (0,45 – 0,98)

-

4 (57.)

2,31 (1,77 – 3,83)

0,84 (0,51 – 0,99)

-

5 (58.)

1,68 (0,83 – 2,24)

1,00 (0,99 – 1,00)

4,7x10-6 (<10-6-25,3x10-6)

6 (58.)

1,76 (0,94 – 2,25)

-

3,2x10-6 (<10-6- 20,0x10-6)

1

Tabulka 20: Výsledky odhadů všech modelů pro ženy 50-59 let ve screeningovém programu v ČR (průměr (95% interval spolehlivosti nebo 95% interval nejvyšší posteriorní hustoty))

- 49 -

Model

MST

S

O

4,05 (-)

-

-

2 (NLS)

4,03 (3,27 – 5,17)

-

-

2 (Bayes)

3,84 (3,62 – 4,09)

-

-

3 (57.)

3,30 (2,75 – 4,55)

0,93 (0,74 – 0,99)

-

4 (57.)

3,11 (2,67 – 3,98)

0,95 (0,80 – 0,99)

-

5 (58.)

2,55 (1,19 – 3,29)

1,00 (–)

8,3x10-6 (<10-6-55,5x10-6)

6 (58.)

2,47 (1,22 – 3,24)

-

9,0x10-6 (<10-6- 45,7x10-6)

1

Tabulka 21: Výsledky odhadů všech modelů pro ženy 60-69 let ve screeningovém programu v ČR (průměr (95% interval spolehlivosti nebo 95% interval nejvyšší posteriorní hustoty)) Vzhledem k souladu jednotlivých odhadů se zahraniční literaturou lze danou metodiku považovat za použitelnou v nastavení českého mamografického screeningu, jsou zde však významná omezení, které je nutno brát v úvahu. Nejvýznamnější limitací našich výsledků je provedení odhadů na velice malém počtu pozorovaní, které nemusí být dostatečné pro odhad více parametrů modelu. To je způsobeno hlavně nedostupností informace o intervalových karcinomech, která vede ke zpřesnění odhadů a menší nejistotě v odhadech. Více informací bude také možno využít až budou k dispozici výsledky dalších screeningových kol. Overdiagnosis lze považovat za jeden z negativních efektů screeningového programu, protože vede i k léčbě takových karcinomů, u kterých tato léčba není nezbytná a zároveň snižuje kvalitu života pacientky s diagnostikovaným karcinomem prsu, který by za situace bez screeningového programu nijak nenarušoval její život. Odhadnutá overdiagnosis v českém screeningovém programu je velice nízká a nezdá se být významným negativním vlivem. Nicméně při zohlednění možné ovediagnosis je MST mnohem nižší, protože je stanoven pouze pro progresivní nádory a neprogresivní nádory, které mají extrémně dlouhý MST jsou z tohoto odhadu vyloučeny. Velice zajímavé je zjištění (56.), že s přihlédnutím k existenci šedého screeningu mezi vyšetřeními v rámci nastaveného populačního screeningového programu vede k odhadům značně vyšších MST (6,1 roku pro ženy ve věku 50-59 let a 7,9 roku pro ženy ve věku 60-69 let účastnících se norského mamorgafického screeningu). V ČR nepředpokládáme existenci šedého screeningu u žen účastnících se oficiálního programu, protože ten umožňuje interval mezi vyšetřeními 1-2 roky. Nicméně zajímavou úvahou pro další výzkum je oddělené hodnocení pacientek navštěvujících mamografii ve dvouletých vs. ročních intervalech. Relativně krátký MST u českých žen ve věku 5059 let může být způsoben i existencí šedého screeningu před zahájením oficiálního screeningového programu, kde karcinomy s delším soujourn time už byly jednoduše z populace „vychytány“. Námětem další práce je použití složitějších modelů (např. Markovské modely s pěti stavy, současné - 50 -

odhadnutí pozitivní prediktivní hodnoty,...) jakmile bude k dispozici o něco více dostupných dat. V současné době se pracuje i na propojení dat z centrální databáze mamografického screeningu a národního onkologického registru, což umožní identifikaci veškerých intervalových karcinomů a poskytne mnohem větší prostor pro modelování. Bude možno odhadovat více parametrů současně, dojde k výraznému zpřesnění odhadů. Při větším množství dostupných dat je také vhodné pro odhady vynechat informaci o karcinomech nalezených v prevalentním screeningovém kole, což vede také ke zpřesnění odhadů. Předmětem dalších analýz by mělo být i členění na užší věkové skupiny a zejména hodnocení screeningu i pro ženy ve věkové skupině 45-50 let, kde výsledky účinnosti mamografického screeningu v klinických studiích nebyly tak jednoznačné jako pro ženy nad 50 let. Screeningový program karcinomu prsu na celonárodní úrovni je určen pro obrovské množství žen a jeho účinnosti lze dosáhnout jen tehdy, pokud velká část těchto žen se programu opravdu zúčastní. Obrovské množství vyšetření je však spojeno s vysokými finančními náklady. Tyto náklady je zapotřebí co nejlépe optimalizovat, tedy nastavit screeningový program tak, aby byl co nejúčinnější a zároveň finanční prostředky co nejnižší. Předmětem této snahy jsou cost-effectiveness analýzy, které se pomalu stávají nedílnou součástí plánování lékařské péče. Naší snahou do budoucnosti je provést právě i optimalizaci finančních nákladů mamografického screeningu v ČR, což je sice spojeno s jistými obtížemi vzhledem k potřebě velkého množství údajů nutných pro analýzu. Parametry odhadnuté v této práci jsou jedněmi z nejdůležitějších vstupních parametrů pro tento typ analýz.

- 51 -

6. Závěr I přes nekompletnost vstupních dat je možné pro celonárodní mamografický screeningový program v ČR odhadovat parametry efektivity screeningového programu. Screeningový program v ČR je zaveden relativně krátce, proto množství údajů dostupných pro odhad těchto parametrů je relativně malé, proto odhady jsou spojené s vysokou mírou nejistoty. Odhady pro český mamografický screening jsou však v souladu s výsledky publikovanými ze zahraničních screeningových programů, mohou tedy sloužit jako nástroj k posouzení funkčnosti českého mamografického screeningu. Mean sojourn time (MST) slouží k posouzení vhodnosti intervalu mezi jednotlivými screeningovými vyšetřeními. Pro ženy ve věku 60-69 let byl MST na základě všech modelů odhadnut značně delší než 2 roky. Tedy dvouletý interval mezi mamografickými vyšetřeními pro tuto věkovou skupinu je jednoznačně dostatečný. U věkové skupiny 50-59 let vyšel odhad MST při předpokladu existence overdiagnosis kratší než 2 roky. Tento závěr bude předmětem dalšího zkoumání. Pokusíme se do modelu zakomponovat informaci o tom, že některé ženy jsou vyšetřovány častěji než po dvou letech, což český screeningový program umožňuje. Senzitivita mamografie je vysoká v obou věkových skupinách, u starších žen dochází ještě k dalšímu zlepšení, tedy mamografie v českých podmínkách je jednoznačně vhodným screeningovým testem. Senzitivita celého programu je poměrně vysoká a při dodržení nastaveného intervalu mezi screeningovými vyšetřeními by mohlo dojít ještě k jejímu značnému zvýšení. Overdiagnosis nebyla prokázána jako významný negativní faktor v českém screeningovém programu. Z těchto závěrů lze vyčíst, že český mamografický screeningový program funguje pro ženy ve věku 50-59 let i 60-69 let a významně převažují benefity screeningového programu nad jeho negativy.

- 52 -

7. Seznam tabulek Tabulka 1: Přehled randomizovaných studií vlivu screeningu na mortalitu na karcinom prsu..........16 Tabulka 2: Mamografické screeningové programy ve světě .............................................................20 Tabulka 3: Vývoj klíčových indikátorů kvality v letech 2050-2007 v ČR.. ......................................30 Tabulka 4: Odhady parametrů kvality screeningového programu použitím NLS..............................40 Tabulka 5: Počty vyšetřených žen a screeningem detekovaných karcinomů u žen ve věku 50-59 let a 60-69 let (2002-2007).........................................................................................................................44 Tabulka 6: Odhady parametrů prvního modelu..................................................................................45 Tabulka 7: Odhady parametrů pro 2 model použitím NLS................................................................45 Tabulka 8: Bayesovské odhady parametrů 2. modelu pro věkovou skupinu 50-59 let......................45 Tabulka 9: Bayesovské odhady parametrů 2. modelu pro věkovou skupinu 60-69 let......................45 Tabulka 10: Bayesovské odhady parametrů 3. modelu pro věkovou skupinu 50-59 let .................46 Tabulka 11: Bayesovské odhady parametrů 3. modelu pro věkovou skupinu 60-69 let....................46 Tabulka 12: Bayesovské odhady parametrů 4. modelu pro věkovou skupinu 50-59 let....................46 Tabulka 13: Bayesovské odhady parametrů 4. modelu pro věkovou skupinu 60-69 let....................46 Tabulka 14: Bayesovské odhady parametrů 5. modelu pro věkovou skupinu 50-59 let....................47 Tabulka 15: Bayesovské odhady parametrů 5. modelu pro věkovou skupinu 60-69 let....................47 Tabulka 16: Bayesovské odhady parametrů 6. modelu pro věkovou skupinu 50-59 let....................47 Tabulka 17: Bayesovské odhady parametrů 6. modelu pro věkovou skupinu 60-69 let....................47 Tabulka 18: Pravděpodobnosti přechodu na základě odhadu parametrů pro 4. model......................48 Tabulka 19: Senzitivita celého programu na základě odhadu parametrů pro 3. model......................48 Tabulka 20: Výsledky odhadů všech modelů pro ženy 50-59 let ve screeningovém programu v ČR ............................................................................................................................................................49 Tabulka 21: Výsledky odhadů všech modelů pro ženy 60-69 let ve screeningovém programu v ČR ............................................................................................................................................................50

- 53 -

8. Seznam obrázků Obrázek 1: Incidence a mortalita karcinomu prsu u žen v ČR...........................................................11 Obrázek 2: Srovnání incidence a mortality s evropskými státy.........................................................12 Obrázek 3: Typy nádorů prsu.............................................................................................................13 Obrázek 4: Vývoj onemocnění vzhledem ke screeningu...................................................................15 Obrázek 5: Mapa akreditovaných screeningových center..................................................................23 Obrázek 6: Datový model centrální databáze mamografického screeningu......................................24 Obrázek 7: Schéma screeningových vyšetření...................................................................................25 Obrázek 8: Schéma sběru dat.............................................................................................................27 Obrázek 9: Vývoj incidence a mortality karcinomu prsu (C50) v ČR...............................................31 Obrázek 10: Vývoj zastoupení klinických stádií karcinomu prsu v ČR.............................................32 Obrázek 11: Markovský model se třemi stavy...................................................................................36

- 54 -

9. Seznam zkratek NOR = Národní onkologický registr C50 = invazivní karcinom prsu D05 = neinvazivní karcinom prsu LCIS = lobulární karcinom in situ DCIS = duktální karcinom in situ MM = mamografie (1MM = mamografie v jedné projekci, 2MM = mamografie ve dvou projekcích) CBE = klinické vyšetření prsu („clinical breast examination“) BSE = samovyšetření prsu („breast self examination“) IS = interval spolehlivosti HIP = Health Insurance Plan of New York ICSN = International Cancer Screening Network MISCAN = microsimulation screening analysis pN0, pTis, pT1, pT1a, pT1b = patologická klasifikace primárního nádoru MST = „mean sojourn time“ S = senzitivita PS = senzitivita programu O = „overdiagnosis“ PPV = pozitivní prediktivní hodnota NLS = metoda nejmenších čtverců pro nelineární regresi Bayes = Bayesovský přístup odhadu

- 55 -

10.

Literatura

1. Abrahámová J, Dušek L a kolektiv. Možnosti včasného záchytu rakoviny prsu. Grada Publishing a.s. ISBN 80-247-0499-4 2. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Annals of Oncology 18: 581–592, 2007 doi:10.1093/annonc/mdl498 Published online 7 February 2007 3. Shapiro S. Periodic screening for breast cancer: the HIP Randomized Controlled Trial. Health Insurance Plan.J Natl Cancer Inst Monogr. 1997;(22):27-30. 4. Shapiro S. The status of breast cancer screening: a quarter of a century of research.World J Surg. 1989 Jan-Feb;13(1):9-18. 5. Tabár L, Vitak B, Chen HH, Duffy SW, Yen MF, Chiang CF, Krusemo UB, Tot T, Smith RA. The Swedish Two-County Trial twenty years later. Updated mortality results and new insights from long-term follow-up. Radiol Clin North Am. 2000 Jul;38(4):625-51. 6. Tabar L, Fagerberg G, Chen HH, Duffy SW, Smart CR, Gad A, Smith RA. Efficacy of breast cancer screening by age. New results from the Swedish Two-County Trial. Cancer. 1995 May 15;75(10):2507-17. 7. Andersson I, Aspegren K, Janzon L, Landberg T, Lindholm K, Linell F, Ljungberg O, Ranstam J, Sigfússon B. Mammographic screening and mortality from breast cancer: the Malmö mammographic screening trial.BMJ. 1988 Oct 15;297(6654):943-8. 8. Frisell J, Lidbrink E, Hellström L, Rutqvist LE. Followup after 11 years--update of mortality results in the Stockholm mammographic screening trial. Breast Cancer Res Treat. 1997 Sep;45(3):263-70. 9. Bjurstam N, Björneld L, Warwick J, Sala E, Duffy SW, Nyström L, Walker N, Cahlin E, Eriksson O, Hafström LO, Lingaas H, Mattsson J, Persson S, Rudenstam CM, Salander H, Säve-Söderbergh J, Wahlin T. The Gothenburg Breast Screening Trial. Cancer. 2003 May 15;97(10):2387-96. 10. Roberts MM, Alexander FE, Anderson TJ, Chetty U, Donnan PT, Forrest P, Hepburn W, Huggins A, Kirkpatrick AE, Lamb J, et al. Edinburgh trial of screening for breast cancer: mortality at seven years. Lancet. 1990 Feb 3;335(8684):241-6. 11. Alexander FE, Anderson TJ, Brown HK, Forrest AP, Hepburn W, Kirkpatrick AE, Muir BB, Prescott RJ, Smith A. 14 years of follow-up from the Edinburgh randomised trial of breastcancer screening. Lancet. 1999 Jun 5;353(9168):1903-8. 12. Mettlin CJ, Smart CR. The Canadian National Breast Screening Study. An appraisal and implications for early detection policy.Cancer. 1993 Aug 15;72(4 Suppl):1461-5. 13. Miller AB, To T, Baines CJ, Wall C. The Canadian National Breast Screening Study: update on breast cancer mortality. J Natl Cancer Inst Monogr. 1997;(22):37-41. 14. Miller AB, Baines CJ, To T, Wall C. Canadian National Breast Screening Study: 2. Breast cancer detection and death rates among women aged 50 to 59 years. CMAJ. 1992 November 15; 147(10): 1477–1488. 15. Rijnsburger AJ, Van Oortmarssen GJ, Boer R, Draisma G, To T, Miller AB, De Koning HJ. Mammography benefit in the canadian national breast screening study: A model evaluation Int. J. Cancer: 110, 756–762 (2004). - 56 -

16. Klabunde CN, Ballard-Barbash R for the International Breast Cancer Screening Network Evaluating Population-Based Screening Mammography Programs Internationally Semin Breast Dis. 2007 June ; 10(2): 102–107. 17. Waller M, Moss S, Watson J, Møller H. The Effect of Mammographic Screening and Hormone Replacement Therapy Use on Breast Cancer Incidence in England and Wales. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention November 1, 2007 16, 2257 18. Heywang-Köbrunner SH, Nährig J, Hacker A: Mammographie-Screening Konzept, Qualitätssicherung und interdisziplinäre Zusammenarbeit Pathologe 2008 · [Suppl 2] 29:163–167 DOI 10.1007/s00292-008-1024-0 Online publiziert: 31. August 2008. 19. Sarkeala T, Hein€avaara S, Anttila A. Organised mammography screening reduces breast cancer mortality: A cohort study from Finland Int. J. Cancer: 122, 614–619 (2008) ' 2007 Wiley-Liss, Inc. 20. Törnberg S, Carstensen J, Hakulinen T, Lenner P, Hatschek T, Lundgren B. . Evaluation of the effect on breast cancer mortality of population based mammography screening programmes. J Med Screen. 1994 Jul;1(3):184-7. 21. Giles GG, Amos A. Evaluation of the organised mammographic screening programme in Australia. Ann Oncol. 2003 Aug;14(8):1209-11. 22. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for breast cancer: recommendations and rationale. Ann Intern Med. 2002;137:344-346. 23. Smith RA, Saslow D, Sawyer KA, et al. American Cancer Society guidelines for breast cancer screening: update 2003. CA Cancer J Clin. 2003;54:141-169. 24. Zoorob R, Anderson R, Cefalu C, Sidani M. Cancer screening guidelines. Am Fam Physician. 2001;63:1101-1112. 25. Wang SC. The Singapore National Breast Screening Programme: principles and implementation. Ann Acad Med Singapore. 2003 Jul;32(4):466-76. 26. Boncz I, Sebestyén A, Döbrossy L, Péntek Z, Kovács A, Budai A, Kövi R, Ember I. [Attendance in the second phase (2004-2005) of the Hungarian organized breast cancer screening program] Orv Hetil. 2008 Aug 10;149(32):1491-8. 27. Endo T. [Breast cancer screening in Japan--present status and recent movement] Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi. 2004 Jul;64(5):277-83. 28. Brunton MA. The Role of Effective Communication to Enhance Participation in Screening Mammography: A New Zealand Case Int J Environ Res Public Health. 2009 February; 6(2): 844–861. Published online 2009 February 24. doi: 10.3390/ijerph6020844. 29. von Euler-Chelpin M, Olsen AH, Njor S, Vejborg I, Schwartz W, Lynge E. Women's patterns of participation in mammography screening in Denmark. Eur J Epidemiol. 2006;21(3):203-9. 30. Májek O, Dušek L, Klimeš D. Pilotní projekt zvaní žen k mamografickému screeningu: Předběžná analýza výsledků http://www.mamo.cz/res/file/vysledky/pilotni-projekt-2007analyza-vysledku.pdf 31. Klimeš D, Svobodník A, Daneš J. Skovajsová M, Bartoňková H, Švihálek J, Dušek L. Kvalita dat mamografického screeningu v České republice. Zkušenosti z centrálního zpracování dat prvního roku programu. Česká radiologie, 60, 2, od s. 86-91, 5 s. ISSN 12107883. 2006. 32. Klimes D, Svobodník A. A Technical Solution for Data Collection and Performance - 57 -

Evaluation of Mammography Screening in Czech Republic International Breast Cancer Screening Network (IBSN) Biennial Meeting Crowne Plaza Ottawa May 10–11, 2006 33. Perry N., Broeders M., De Wolf C., Tornberg S., Holland R., Von Karsa L., Puthaar, E. (Eds.) (2006) European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis, 4th ed., Luxembourg, Office for Official Publications of the EC. 34. Duffy, S., Gabe, R. 2005, 'What should the detection rates of cancers be in breast screening programmes?' British Journal of Cancer, vol. 92, no. 3, pp. 597-600. 35. Májek O, Dušek L, Klimeš D, Mužík J, Pavlík T, Burešová L, RNDr. Chroust K. Národní program mamografického screeningu. Pravidelná zpráva – oficiální výsledky za rok 2007 http://www.mamo.cz/res/file/vysledky/vysledky-2008-12.pdf 36. Duffy SW, Chen HH, Prevost TC, Tabar L. Markov Chin models of breast tumour progression and its arrest by screening. In: Duffy SW, Hill C, Esteve J, editor. In Quantitative methods for the evaluation of cancer screening. London: Arnold; 2001. pp. 42– 60. 37. Komolíková L, Svobodník A, Gelnarová E, Klimeš D, Daneš J, Skovajsová M, Bartoňková H, Mužík J, Dušek L. Stochastické modely hodnocení efektivity screeningových programů se zaměřením na diagnózu karcinom prsu Klinická Onkologie, 20, 2007, Supplement 1 20, 176 - 181 38. Baker S. G., Connor R. J., Prorok P. C. (1991). Recent developments in cancer screening modeling. 39. Zelen M, Feinleib M. On the theory of screening for chronic diseases. Biometrika 1969 56(3):601-614; doi:10.1093/biomet/56.3.601 40. Prorok PC. The theory of periodic screening II. Doubly bounded recurrence times and mean time and detection probability estimation. Advances in Applied Probability, 8, 460-76. 41. Day NE, Walter SD. Simplified models of screening for chronic disease: estimation procedures from mass screening programmes. Biometrics. 1984 Mar;40(1):1-14. 42. Chen JS, Prorok PC. Lead time estimation in a controlled screening program. Am J Epidemiol. 1983 Nov;118(5):740-51. 43. van Oortmarssen GJ, Habbema JD, van der Maas PJ, de Koning HJ, Collette HJ, Verbeek AL, Geerts AT, Lubbe KT. A model for breast cancer screening. Cancer. 1990 Oct 1;66(7):1601-12. 44. Szetoa KL, Devlinb NJ. The cost-effectiveness of mammography screening: evidence from a microsimulation model for New Zealand. Health Policy 38 (1996) 101-115 45. Chen HH, Duffy SW, Tabar L, Day NE. Markov chain models for progression of breast cancer. Part I: tumour attributes and the preclinical screen-detectable phase. Journal of Epidemiology and Biostatistics 1997, vol. 2, No 1, 9-23 46. Chen HH, Duffy SW, Tabar L. A Markov chain method to estimate the tumour progression rate from preclinical to clinical phase, sensitivity and positive predictive value for mammography in breast cancer screening. The Statistician 1996. 45, No. 3, 307-317 47. Duffy SW, Day NE, Tabar L, Chen HH, Smith TC. Markov Models of Breast Tumor Progression: Some Age-Specific Results. Journal of the National Cancer Institute Monographs No. 22, 1997, 93-97. 48. Paci E, Duffy SW: Modeling the analysis of breast cancer screening programmes: Sensitivity, lead time, and predictive value in the Florence District programme (1975-1986). - 58 -

Int J Epidemiol 20:852-858, 1991 49. Shen Y, Zelen M. Screening Sensitivity and Sojourn Time From Breast Cancer Early Detection Clinical Trials: Mammograms and Physical Examinations. J Clin Oncol 19:34903499. © 2001 by American Society of Clinical Oncology. 50. Chen TH, Kuo HS, Yen MF, Lai MS, Tabar L, Duffy SW. Estimation of sojourn time in chronic disease screening without data on interval cases. Biometrics. 2000 Mar;56(1):16772. 51. Wu D, Rosner GL, Broemeling L. MLE and Bayesian Inference of Age-Dependent Sensitivity and Transition Probability in Periodic Screening. Biometrics. 2005 December; 61(4): 1056–1063. 52. Myles JP, Nixon RM, Duffy SW, Tabar L, Boggis C, Evans G, Shenton A, Howell A. Bayesian evaluation of breast cancer screening using data from two studies. Statistics in Medicine Volume 22 Issue 10, Pages 1661 - 1674 Published Online: 17 Apr 2003 Copyright © 2009 John Wiley & Sons, Ltd. 53. Duffy SW, Agbaje O, Tabar L, Vitak B, Bjurstam N, Björneld L, Myles JP, Warwick J. Overdiagnosis and overtreatment of breast cancer: Estimates of overdiagnosis from two trials of mammographic screening for breast cancer Breast Cancer Res. 2005; 7(6): 258– 265. Published online 2005 November 10. 54. Olsen AH; Agbaje OF; Myles JP; Lynge E; Duffy SW Overdiagnosis, sojourn time, and sensitivity in the Copenhagen mammography screening program. Breast J - 01-JUL-2006; 12(4): 338-42. 55. R Development Core Team (2006). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. ISBN 3-900051-07-0, URL http://www.R-project.org. 56. Fekjaer HW, Vatten LJ, Aalen OO, Lindqvist B, Tretli S. Estimating mean sojourn time and screening test sensitivity in breast cancer mammography screening: new results. J Med Screen 2005: 12, pp. 172-178. 57. Burešová L, Májek O, Gelnarova E, Daneš J, Bartoňková H, Skovajsová M, Dušek L. Estimation Of The Mean Sojourn Time And Sensitivity In Mammographic Screening Programme Using Bayesian Methods. . In 30th Annual Konference of the International Society for Clinical Biostatistics. 2009 58. Burešová L, Májek O, Daneš J, Bartoňková H, Skovajsová M, Dušek L. Bayesian Estimation of Mean Sojourn Time and Sensitivity in the Czech Organized Mammography Screening Programme In Sixth Workshop on BAYESIAN INFERENCE IN STOCHASTIC PROCESSES. 2009. 59. Yen MF, Tabar L, Vitak B, Smith RA, Chen HH, Duffy SW. Quantifying the potential problem of overdiagnosis of ductal carcinoma in situ in breast cancer screening. European Journal of Cancer, Volume 39, Number 12, August 2003 , pp. 1746-1754(9) 60. www.mamo.cz - oficiálních stránkách projektu s názvem Program mamografického screeningu v České republice (Institut biostatistiky a analýz, 2008)

- 59 -

11.Přílohy Příloha 1: Seznam akreditovaných screeningových center v ČR (9/2009) (Zdroj: www.mamo.cz) Název centra 1.Diagnostické centrum pro onemocnění prsu, Benešov 2.Radiodiagnostika, s.r.o., Beroun 3.Nemocnice Blansko, p.o. - radiodiagnostické oddělení, Blansko 4.Poliklinika Břeclav, s.r.o. - RTG oddělení, Břeclav 5.Fakultní nemocnice Brno - pracoviště Porodnice, Brno 6.G - Medica, s.r.o., Brno 7.FEMMA, s.r.o., Brno 8.Masarykův onkologický ústav, Brno 9.Nemocnice s poliklinikou Česká Lípa, Česká Lípa 10.MUDr. Olga Janišová, s.r.o., České Budějovice 11.Medipont s.r.o - Poliklinika Jih, České Budějovice 12.Krajská zdravotní, a.s. - Nemocnice Chomutov, o.z., Chomutov 13.WF Hospital spol. s r.o., Děčín 14.Poliklinika Místek, s.r.o., Frýdek-Místek 15.Mamografie, Havlíčkův Brod 16.Privátní mammologická ordinace , Hradec Králové 17.Fakultní nemocnice Hradec Králové - Radiologická klinika, Hradec Králové 18.Nemocnice Jablonec nad Nisou, p.o., Jablonec nad Nisou 19.RTG - U, s.r.o., Jičín 20.Nemocnice Jihlava, p.o. - radiodiagnostické oddělení, Jihlava 21.MEDIAG PB, s.r.o., Karlovy Vary 22.Karvinská hornická nemocnice, a.s., Karviná 23.P-P Klinika Kladno, s.r.o., Kladno 24.Mammocentrum Klatovy, s.r.o., Klatovy 25.Oblastní nemocnice Kolín, a.s., Kolín 26.MEDICOOP, s.r.o., Kroměříž 27.Nemocnice Kyjov, p.o. - radiodiagnostické oddělení, Kyjov 28.Muchová&Bubeník RDG odd. poliklinika, Liberec 29.Oblastní nemocnice Mladá Boleslav, a.s., Mladá Boleslav 30.Oblastní nemocnice Náchod, a.s., Náchod 31.Nemocnice Nové Město na Moravě, p.o., Nové Město n. M.

- 60 -

Název centra 32.Soukromá RDG ambulance, Nový Jičín 33.Radiologická klinika Fakultní nemocnice Olomouc, Olomouc 34.MAMMACENTRUM Olomouc, s.r.o., Olomouc 35.Slezská nemocnice v Opavě - RDG oddělení, Opava 36.Fakultní nemocnice Ostrava - mamodiagnostické centrum, Ostrava 37.Vítkovická nemocnice, a.s. - RDG oddělení, Ostrava - Vítkovice 38.MephaCentrum, a.s., Ostrava-Poruba 39.Silesia Medical, s.r.o. - Centrum pro nemoci prsu, Ostrava-Poruba 40.Mamodiagnostické centrum, Pardubice 41.AGUR, s.r.o., Pelhřimov 42.Nemocnice Písek - Radiodiagnostické oddělení, Písek 43.RDG a sonografie, Plzeň 44.Fakultní nemocnice Plzeň, Plzeň - Bory 45.První česká lékařská spol., s.r.o. - Centrum pro nemoci prsu, Praha 10 46.Fakultní nemocnice Královské Vinohrady - Radiodiagnost. klinika, Praha 10 47.VFN v Praze, Centrum diagnostiky chorob prsu V. Polaka, Praha 2 48.Mamma centrum Medicon a.s., Praha 4 49.Fakultní Thomayerova nemocnice s poliklinikou, Praha 4 50.Nemocnice Na Homolce, Praha 5 51.Fakultní nemocnice Na Bulovce, RDG klinika 1. LF UK a IPVZ, Praha 8 52.Nemocnice Hranice a.s. - Mamodiagnostické centrum, Přerov 53.Nemocnice Prostějov, p.o., Prostějov 54.RDG Centrum, s.r.o., Rychnov nad Kněžnou 55.Karlovarská krajská nemocnice, a.s.- Nemocnice Sokolov, RDG odd., Sokolov 56.Šumperská nemocnice a.s., Šumperk 57.Litomyšlská nemocnice a.s. - Mamografie Svitavy, Svitavy 58.Poliklinika Tachov - mamografie, Tachov 59.DS radiodiagnostika, s.r.o. (Lékařský dům Třebíč), Třebíč 60.Uherskohradišťská nemocnice, a.s., Uherské Hradiště 61.Ústecká poliklinika, s.r.o., Ústí nad Labem 62.RENTGEN, s.r.o., Ústí nad Orlicí 63.RTG Poliklinika, Vrchlabí 64.Mediekos Labor, s.r.o., Vsetín 65.Mediekos Labor, s.r.o., Zlín 66.Nemocnice Znojmo, p.o. - odd. radiologické a zobrazovacích metod, Znojmo - 61 -

Příloha 2 Validační report (Zdroj: www.mamo.cz) ČÍSLO

NÁZEV POLOŽKY

KOMENTÁŘ

1.

Klientky s chybějícím šifrovaným rodným číslem

Položka zrušena z důvodu anonymizace centrální databáze.

2.

Duplicitně zadané Položka zrušena z důvodu anonymizace centrální klientky (duplicitní rodné databáze. číslo)

3.

Klientky s chybějícím nebo chybným datem narození

V seznamu jsou uvedeny klientky, u kterých je v databázi uvedeno nesmyslné datum narození, nebo toto datum zcela chybí. Vzhledem k tomu, že se jedná o jeden z nejvýznamnějších demografických údajů klientky, je nutné mít správně uvedené datum narození u 100% klientek. Je nutné doplnit nebo opravit datum narození u všech klientek uvedených v tomto seznamu.

4.

Vyšetření s chybějícím nebo chybným datem vyšetření

V seznamu jsou uvedena vyšetření, u kterých není v databázi screeningového centra uvedeno datum jejich provedení, nebo je toto datum nesmyslné. Je nutné doplnit správné datum provedení vyšetření u všech položek tohoto seznamu.

5.

Klientky se dvěmi stejnými vyšetřeními provedenými ve stejný den

V seznamu jsou uvedeny klientky a datum dne, kdy u těchto klientek byl proveden stejný typ vyšetření (např. screeningová mamografie) dvakrát během 24 hodin. Chyba vznikla zřejmě překlepem v datu vyšetření, nebo bylo dané vyšetření zadáno duplicitně. Je nutné odstranit všechny duplicity uvedené v tomto seznamu. Pokud se jedná skutečně o dvě rozdílná vyšetření, využijte nvou funkci v SW MaSc (verze 3.2) nebo označte daná vyšetření jedničkou přímo ve validačním reportu.

6.

Klientky se screeningovou a diagnostickou mamografií provedenými ve stejný den

V seznamu jsou uvedeny klientky, u kterých je uvedeno stejné datum provedení screeningové a diagnostické mamografie. I když tato situace může v praxi teoreticky nastat, je nutné zkontrolovat, zda se nejedná o chybu způsobenou překlepem v datu nebo typu provedeného vyšetření. Pokud se jedná o doplňující mamografie k mamografii screeningové, přepište záznam o „diagnostické“ mamografii na mamografii „doplňující“ (jedná se jiný typ vyšetření).

7.

Screeningové V seznamu jsou uvedeny klientky a data vyšetření mamografie, u kterých screeningové mamografie, kdy u nich bylo provedeno existuje pouze druhé čtení druhé čtení, avšak záznam o prvním čtení zcela chybí. Doplňte prosím údaje o prvním čtení tak, aby obě čtení odpovídala stejnému screeningovému mamografickému vyšetření, nebo změňte záznam na první čtení. - 62 -

ČÍSLO

NÁZEV POLOŽKY

KOMENTÁŘ

8.

Screeningové mamografie, u kterých datum druhého čtení předchází datum prvního čtení nebo následuje více než po měsíci

V seznamu jsou uvedeny klientky a data vyšetření screeningové mamografie, u kterých datum druhého čtení předchází datu čtení prvního, nebo druhé čtení následuje až více než po měsíci. Datum druhého čtení musí být stejné, nebo novější než datum prvního čtení. K chybě došlo zřejmě překlepem v datu nebo typu vyšetření. Je nutné opravit datum druhého nebo prvního (případně obou) čtení mamografického vyšetření. V případě dlouhé prodlevy mezi oběma čteními se prosím ujistěte, že se v obou případech jedná o čtení odpovídající stejnému provedenému vyšetření.

9.

Mamografie, u kterých není definitivní výsledek shodný pro obě čtení

V seznamu jsou uvedena vyšetření u klientek, kde definitivní výsledek vyšetření (provedený na základě dvojího čtení) je různý u prvního a druhého čtení. Je nutné uvést do souladu definitivní výsledek mamografie u prvního i druhého čtení. Pro stanovení definitivního výsledku screeningové mamografie nelze brát v úvahu výsledek ultrasonografie či jiného doplňujícího vyšetření.

10.

Screeningová mamografie s chybějícím nebo chybným kódem výsledku vyšetření (výsledku čtení nebo definitivního výsledku)

V seznamu jsou uvedena vyšetření screeningovou mamografií s chybějícím nebo nesmyslným kódem výsledku (dle klasifikace BI-RADS). Vzhledem k tomu, že se jedná o základní diagnostický údaj, je nutné doplnit výsledek vyšetření tak, aby byl uveden u 100% případů. Pokud používáte SW MaSc a výsledek vyšetření již není možné standardně změnit, vyžádejte si od CBA speciální kód pro zpřístupnění archivu (vyžaduje verzi Masc 3.2)

11.

Klientky se screeningovou mamografií s výsledkem BI-RADS 0, po které nenásleduje do měsíce žádné další vyšetření

V seznamu jsou uvedeny klientky, u kterých byla provedena screeningová mamografie s výsledkem „BI-RADS 0“, tedy „Nemožno rozhodnout“ a u těchto klientek nebylo v následujícím měsíci provedeno žádné další vyšetření. I když tato situace může v praxi teoreticky nastat (např. odmítnutí dalšího vyšetření klientkou), je nutné zkontrolovat, zda se nejedná o chybu v kódu výsledku vyšetření, nebo zda nebyl výsledek ve skutečnosti provedeného doplňujícího vyšetření do databáze omylem nezapsán. Pokud skutečně nedošlo k doplňujícímu vyšetření, uveďte vysvětlení buď pomocí nové položky v SW MaSc nebo vepište vysvětlující kód přímo do validačního reportu.

- 63 -

ČÍSLO

NÁZEV POLOŽKY

KOMENTÁŘ

12.

Vyšetření s jediným čtením, u kterých se liší výsledek čtení od definitivního výsledku

V seznamu jsou uvedena mamografická vyšetření, u kterých bylo provedeno pouze jedno čtení a výsledek tohoto čtení je odlišný od definitivního výsledku vyšetření. V případě, že bylo provedeno pouze jedno čtení, musí být výsledek tohoto čtení shodný s definitivním výsledkem vyšetření.

13.

Biopsie s chybějícím nebo chybným datem provedení

V seznamu jsou uvedeny biopsie, u kterých není v databázi uvedeno datum provedení výkonu. Vzhledem k tomu že se jedná o jedno z nejdůležitějších vyšetření diagnostického procesu ve screeningu, je nutné aby bylo datum provedení biopsie uvedeno u 100% provedených výkonů.

14.

Biopsie s chybějícím nebo chybným kódem typu biopsie

V seznamu jsou uvedeny biopsie, které byly provedeny, ale v databázi není uveden typ výkonu (např. FNAB, core-cut apod.). Vzhledem k tomu, že se jedná o jedno z nejdůležitějších vyšetření, je nutné aby byl typ provedené biopsie uveden u 100% provedených výkonů.

15.

Biopsie s chybějícím nebo chybným datem stanovení histologie

V seznamu jsou uvedeny provedené biopsie, u kterých není v databázi uvedeno datum provedení histologického vyšetření. Vzhledem k tomu, že datum histologického potvrzení nebo vyloučení maligního onemocnění je jedním z nejdůležitějších údajů v databázi, je nutné uvést v databází datum histologického vyšetření u 100 % provedených vyšetření.

16.

Biopsie s datem histologie před datem odběru nebo víc než 3 měsíce po datu odběru

V seznamu jsou uvedeny provedené biopsie, u nichž je histologické vyšetření uvedeno před nebo více než 3 měsíce po provedení odběru. Ověřte prosím správné zadání uvedených dat.

17.

Biopsie s chybějícím nebo chybným kódem výsledku histologie

V seznamu jsou uvedeny provedené biopsie, u nichž výsledek histologického vyšetření zcela chybí, nebo je uveden jako nesmyslný kód. Je nutné doplnit správný výsledek vyšetření u všech položek seznamu. Pro nezdařené biopsie je povolen vlastní kód, viz SW MaSc nebo datový standard 3.0

18.

Klientky s maligním nálezem bez záznamu o definitivní histologii

V seznamu jsou uvedeny klientky, u kterých byla v průběhu diagnostického procesu potvrzena malignita, avšak chybí u nich záznam o definitivní histologii. I když tato situace může v praxi teoreticky nastat, je nutné zkontrolovat, zda v uvedených záznamech nejsou chyby. Pokud klientka nepodstoupila operaci, označte jako definitivní nález z provedené maligní biopsie.

- 64 -

ČÍSLO

NÁZEV POLOŽKY

KOMENTÁŘ

19.

Klientky s více než V seznamu jsou uvedeny klientky, u kterých je v jednou maligní definitivní databázi uvedena více jak jedna definitivní histologie histologií s maligním výsledkem. Chyba zřejmě vznikla duplicitním zadáním výsledku definitivního histologického vyšetření. Je nutné uvedené záznamy opravit tak, aby u každé klientky s definitivně potvrzeným karcinomem prsu byl uveden pouze jeden výsledek definitivní histologie. Pokud se jednalo o více ložisek, označte jako definitivní nejzávažnější nález. Reoperace recidiv neoznačujte jako definitivní.

20.

Klientky se screeningovou mamografií následující po definitivní maligní histologii

V seznamu jsou uvedena screeningová mamografická vyšetření, která následují po maligní definitivní histologii, která je zadána v databázi. V případě sledování klientky po prodělané léčbě prosím označujte vyšetření jako diagnostická a užívejte odpovídající kódy v položce výsledek vyšetření (bez známek recidivy/suspektní recidiva/recidiva).

21.

Maligní pooperativní histologie s chybějícím kódem pT klasifikace

V seznamu jsou uvedeny záznamy klientek, u kterých bylo provedeno histologické vyšetření po operaci, ale ve výsledku tohoto vyšetření není uvedena pT klasifikace nebo uvedený kód neodpovídá přípustným hodnotám (možné pouze u jiných programů než MaSc) . Vzhledem k tomu, že velikost ve screeningu zjištěných nádorů je jedním ze základních ukazatelů efektivity programu, je nutné, aby pT klasifikace byla uvedena ve 100% po operaci provedených pooperačních histologických vyšetření.

22.

Maligní pooperativní histologie s chybějícím kódem pN klasifikace

V seznamu jsou uvedeny záznamy klientek, u kterých bylo provedeno histologické vyšetření po operaci, ale ve výsledku tohoto vyšetření není uvedena pN klasifikace nebo uvedený kód neodpovídá přípustným hodnotám (možné pouze u jiných programů než MaSc) . Vzhledem k tomu, že klasifikace ve screeningu zjištěných nádorů z hlediska pN je jedním ze základních ukazatelů efektivity programu, je nutné aby pN klasifikace byla uvedena ve 100% po operaci provedených pooperačních histologických vyšetření. Pokud vyšetření uzlin nebylo použito, uveďte kód pNX

23.

Maligní histologie s nemaligním morfologickým kódem

V seznamu jsou uvedena histologická vyšetření s maligním výsledkem, u kterých však histologický nález není maligní (kód MKN-O morfologie nemá na pátém místě číslo 2,3,6 nebo 9). Ověřte prosím správnost zadání.

- 65 -

ČÍSLO

NÁZEV POLOŽKY

KOMENTÁŘ

24.

Benigní histologie s V seznamu jsou uvedena histologická vyšetření s maligním morfologickým benigním výsledkem, u kterých však histologický kódem nález je maligní (kód MKN-O morfologie má na pátém místě číslo 2,3,6 nebo 9). Ověřte prosím správnost zadání.

25.

Maligní pooperativní histologie, u kterých koliduje morfologický kód s kódem pT

V seznamu jsou uvedena histologická vyšetření, která mají v pT kód odpovídající carcinoma in situ (pTis), ale histologický nález tomu neodpovídá (kód MKN-O morfologie nemá na pátém místě číslo 2), případně se jedná o carcinoma in situ dle histologického nálezu, ale neodpovídá tomu pT. Ověřte prosím správnost zadání.

26.

Maligní pooperativní histologie, u kterých koliduje morfologický kód s kódem MKN-10

V seznamu jsou uvedena histologická vyšetření, která mají kód MKN - 10 odpovídající carcinoma in situ (D05), ale histologický nález tomu neodpovídá (kód MKN-O morfologie nemá na pátém místě číslo 2), případně se jedná o carcinoma in situ dle histologického nálezu, ale neodpovídá tomu kód MKN - 10. Ověřte prosím správnost zadání.

27.

Klientky s chybějícím nebo chybným údajem o pojišťovně

V seznamu jsou uvedeny všechny klientky, u kterých v databázi zcela chybí, nebo je uveden nesmyslný kód zdravotní pojišťovny. Je nutné doplnit správný údaj o pojišťovně u všech klientek uvedených v seznamu.

28.

Klientky s chybějícím nebo chybným PSČ

Položka zrušena z důvodu anonymizace centrální databáze.

29.

Klientky bez V seznamu jsou uvedeny klientky, které jsou vedeny v screeningové mamografie databázi screeningového centra ale není u nich uveden žádný záznam o provedené screeningové mamografii. Je nutné doplnit údaje o provedeném vyšetření u všech těchto klientek, nebo je nutné tyto klientky z databáze centra odstranit.

30.

Vyšetření s chybějícím nebo chybným kódem výsledku vyšetření (výsledku čtení nebo definitivního výsledku)

V seznamu jsou uvedena vyšetření, u kterých zcela chybí, nebo je uveden nesmyslný výsledek vyšetření. Je nutné doplnit správný výsledek vyšetření u všech položek v tomto seznamu. Pokud používáte SW MaSc a výsledek vyšetření již není možné standardně změnit, vyžádejte si od CBA speciální kód pro zpřístupnění archivu (vyžaduje verzi Masc 3.2)

31.

Screeningové mamografie s chybějícím nebo chybným kódem klasifikace Tabár

V seznamu jsou uvedena všechna mamografická vyšetření, u kterých chybí klasifikace denzity prsní žlázy dle Tabára. Je nutné doplnit tento údaj u všech v seznamu uvedených vyšetření. Pro prsní implantáty byla do tohoto parametru přidána samostatná položka.

- 66 -

ČÍSLO

NÁZEV POLOŽKY

KOMENTÁŘ

32.

Vyšetření s chybějícím nebo chybným kódem stavu lymfatických uzlin

V seznamu jsou uvedena všechna diagnostická vyšetření, u kterých není vyplněn, nebo je uveden chybný kód stavu lymfatických uzlin. Je nutné doplnit správný kód stavu lymfatických uzlin u všech položek tohoto seznamu.

33.

Vyšetření s chybějícím nebo chybným kódem plátce vyšetření

U každého provedeného vyšetření v rámci screeningu musí být uvedeno, zda bylo hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištění, zda si je klientka hradila z vlastních prostředků nebo zda šlo o jiného plátce (firemní akce, akce AVON, apod.). Třetí variantu je možné zadat od verze MaSc 3.2, viz datové rozhraní 3.0. V seznamu jsou uvedena vyšetření, u kterých chybí údaj o způsobu úhrady nákladů vyšetření. Je nutné doplnit způsob úhrady u všech vyšetření uvedených v tomto seznamu.

34.

Screeningové mamografie s chybějícím nebo chybným údajem o shodě prvního a druhého čtení (v případě provedení dvojího čtení)

U všech vyšetření screeningovou mamografií, u kterých bylo provedeno dvojí čtení, musí být uveden údaj o shodě/rozdílu mezi prvním a druhým čtením. V seznamu jsou uvedena všechna vyšetření, u kterých byla provedena dvě čtení, ale chybí výsledek o jejich shodě/rozdílu. Je nutné doplnit údaje u všech vyšetření uvedených v seznamu.

35.

Vyšetření s chybějícím U každého vyšetření je nutné doplnit jeho pořadové nebo chybným údajem o číslo. V seznamu jsou uvedena vyšetření, u kterých pořadovém číslu vyšetření pořadové číslo nebylo uvedeno.

36.

Klinické vyšetření s chybějícím nebo neúplným kódem klasifikace TNM

37.

Screeningová mamografie V seznamu jsou uvedena screeningová mamografická s výsledkem BIRADS 4,5 vyšetření s výsledkem pravděpodobně maligní nebo bez uvedení popisu maligní, u nichž zcela chybí popis nalezených ložisek. ložiska

38.

Ložiska s chybějícím nebo chybným kódem laterality

V seznamu jsou uvedeny všechny klientky, u kterých bylo v rámci diagnostického procesu lokalizováno ložisko v prsu, ale u tohoto ložiska není v databázi uvedena lateralita. Je nutné u všech položek uvedených v tomto seznamu doplnit lateralitu.

39.

Ložiska s chybějícím nebo chybným kódem lokalizace v prsu (kvadrant)

V seznamu jsou uvedeny všechny klientky, u kterých bylo v rámci diagnostického procesu lokalizováno ložisko v prsu, ale u tohoto ložiska není v databázi uvedena přesná lokalizace (kvadrant). Je nutné u všech položek uvedených v tomto seznamu doplnit kvadrant.

V seznamu jsou uvedena všechna provedená klinická vyšetření, u kterých není v databázi uveden výsledek TNM klasifikace.

- 67 -

ČÍSLO

NÁZEV POLOŽKY

KOMENTÁŘ

40.

Ložiska s chybějícím nebo chybným kódem četnosti

V seznamu jsou uvedeny klientky, u kterých bylo v rámci diagnostického procesu zjištěno patologické ložisko v prsu, u tohoto ložiska však v databázi není uvedena četnost. Je nutné doplnit četnost u všech položek uvedených v tomto seznamu. V rámci tohoto parametru je možné taktéž uvést „mikrokalcifikace“

41.

Ložiska s chybějícím V seznamu je uveden výpis všech ložisek, u kterých nebo chybným rozměrem není v databázi doplněn správný údaj o rozměru.

42.

Klientky se screeningovou mamografií hrazenou pojišťovnou provedenou před 45. rokem klientky

V seznamu jsou uvedeny všechny klientky, u kterých byla provedena screeningová mamografie hrazená z prostředků veřejného zdravotního pojištění ve věku klientky <45 let. I když tato situace může v praxi teoreticky nastat, je nutné zkontrolovat, zda u klientek uvedených v seznamu není chybně uvedeno datum narození nebo datum provedení vyšetření screeningovou mamografií. Pokud uvedené datumy souhlasí, zkontrolujte taktéž plátce vyšetření.

43.

Klientky se screeningovou mamografií hrazenou pojišťovnou provedenou po 70. roku klientky

V seznamu jsou uvedeny všechny klientky, u kterých byla provedena screeningová mamografie hrazená z prostředků veřejného zdravotního pojištění ve věku klientky >70 let. I když tato situace může v praxi teoreticky nastat, je nutné zkontrolovat, zda u klientek uvedených v seznamu není chybně uvedeno datum narození nebo datum provedení vyšetření screeningovou mamografií. Pokud uvedené datumy souhlasí, zkontrolujte taktéž plátce vyšetření.

44.

Klientky se dvěma screeningovými mamografiemi v rozmezí menším než 12 měsíců

Minimální interval mezi provedením dvou preventivních screeningových mamografií je v ČR nastaven na 12 měsíců. V seznamu jsou uvedeny klientky, u kterých byla provedena dvě vyšetření screeningovou mamografií v intervalu kratším než 12 měsíců. Je nutné zkontrolovat, zda u klientek uvedených v seznamu není chybné datum provedení screeningové mamografie nebo typ vyšetření (např. doplňující mamografie).

45.

Klientky se dvěma screeningovými mamografiemi v rozmezí 12 - 24 měsíců hrazené pojišťovnou

Minimální interval mezi provedením dvou preventivních screeningových mamografií hrazených z prostředků veřejného zdravotního pojištění je v ČR nastaven na 24 měsíců. V seznamu jsou uvedeny klientky, u kterých byla provedena dvě vyšetření screeningovou mamografií hrazená ZP v intervalu kratším než 24 měsíců. Je nutné zkontrolovat, zda u klientek uvedených v seznamu není chybné datum provedení screeningové mamografie nebo způsob úhrady vyšetření (samoplátkyně, jiný plátce).

- 68 -

ČÍSLO

NÁZEV POLOŽKY

KOMENTÁŘ

46.

Klientky se screeningovou mamografií s výsledkem BI-RADS 1,2, po které následuje do měsíce další vyšetření (mimo biopsie)

V seznamu jsou uvedeny klientky, u kterých byl výsledek provedené screeningové mamografie v kategorii BI-RADS 1 nebo 2, u kterých bylo i přesto do jednoho měsíce provedeno další vyšetření. I když tato situace může v praxi teoreticky a ve výjimečných případech nastat, je nutné zkontrolovat, zda u klientek uvedených v seznamu není chybně uvedeno datum nebo výsledek vyšetření.

47.

Biopsie s chybějícím nebo chybným kódem způsobu lokalizace

V seznamu jsou uvedeny všechny provedené biopsie, u kterých není v databázi uveden způsob lokalizace (např. mamograficky apod.). Položka lokalizace není povinná u operací.

48.

Biopsie s chybějícím nebo chybným kódem laterality

V seznamu jsou uvedeny všechny provedené biopsie, u kterých není v databázi uvedena lateralita (např. dx apod.).

49.

Klientky se dvěmi neoperačními biopsiemi provedenými v rozmezí menším než 3 dny

V seznamu jsou uvedeny všechny klientky, u kterých byly provedeny dvě biopsie, z nichž ani jedna nebyla operace a to v rozmezí 3 dnů. Je nutné zkontrolovat, zda u těchto klientek nedošlo k chybě v datu provedení vyšetření nebo v jeho typu. Pokud záznamy odpovídají skutečnosti, můžete tuto skutečnost potvrdit buď přímo v SW MaSc (od verze 3.2) nebo označte záznamy přímo ve validačním reportu.

50.

Klientky s benigní biopsií V seznamu jsou uvedeny klientky, u kterých byla následovanou do měsíce provedena biopsie, jejíž výsledek byl benigní, a biopsií maligní následně byla do jednoho měsíce provedena biopsie další, jejíž výsledek byl maligní. I když tato situace může teoreticky nastat, je nutné zkontrolovat, zda u těchto klientek nebyly chybně uvedeny údaje týkající se provedených biopsií. Pokud záznamy odpovídají skutečnosti, označte je přímo ve validačním reportu.

51.

Klientky se screeningovou mamografií s výsledkem BI-RADS 1,2, po které následuje do měsíce biopsie

V seznamu jsou uvedeny klientky, u kterých byla provedena screeningová mamografie s výsledkem BIRADS 1 nebo 2, u kterých následovala do jednoho měsíce biopsie. Je nutné ověřit, jestli u klientek uvedených v tomto seznamu k této skutečnosti došlo. Pokud záznamy odpovídají skutečnosti, označte je přímo ve validačním reportu.

52.

Biopsie s chybějícím nebo chybným označení histologie (definitivní ano/ne)

U každého bioptického vyšetření v databázi musí být uvedeno, zda se jedná o histologické vyšetření definitivní, nebo ne. V seznamu jsou uvedeny všechny biopsie, u kterých není v databázi uvedeno, zda se jedná o histologie definitivní.

- 69 -

ČÍSLO

NÁZEV POLOŽKY

KOMENTÁŘ

53.

Maligní pooperativní histologie s chybějícím kódem MKN-O-2 morfologie

V seznamu jsou uvedeny všechny klientky, u kterých byl výsledek po operaci provedené histologie maligní a u tohoto výsledku není uveden morfologický kód dle MKN-0-2 klasifikace.

54.

Maligní pooperativní histologie s chybějícím kódem MKN-O-2 topografie

V seznamu jsou uvedeny všechny klientky, u kterých byl výsledek po operaci provedené histologie maligní a u tohoto výsledku není uveden topografický kód dle MKN-0-2 klasifikace.

55.

Maligní pooperativní histologie s chybějícím nebo chybným gradem

V seznamu jsou uvedeny všechny klientky, u kterých byl výsledek po operaci provedené histologie maligní a u tohoto výsledku není uveden (nebo je uveden chybně) grade nádoru.

56.

Histologie s chybějícím kódem MKN10

V seznamu jsou uvedeny všechna histologická vyšetření, u kterých není v databázi zapsán kód dle klasifikace MKN10.

57.

Maligní histologie s nemaligním kódem MKN-10

V seznamu jsou uvedena histologická vyšetření s maligním výsledkem, kde kód diagnózy dle Mezinárodní klasifikace nemocí neodpovídá malignímu nádoru. Uveďte prosím správný a relevantní kód diagnózy, v případě nesprávně zadaného výsledku jej opravte na benigní.

58.

Maligní pooperativní histologie, kde předléčený stav není uveden u obou pT a pN komponent

V seznamu jsou uvedena histologická vyšetření, která mají uvedeno písmeno ‘y’ právě jen v jediné komponentě pT nebo pY, ale nikoliv ve druhé. V případě užití neoadjuvantní terapie je nezbytné doplnit u pooperačního stagingu v obou komponentách pT i pN písmeno ‘y’.

59.

Maligní pooperativní histologie s chybějícím kódem pM klasifikace

V seznamu jsou uvedeny všechny klientky, u kterých byl výsledek po operaci provedené histologie maligní a u tohoto výsledku není uvedena pM klasifikace.

60.

Intervalové karcinomy

V seznamu jsou uvedena screeningová vyšetření, po kterých následovala diagnóza intervalového karcinomu. Seznam obsahuje vyšetření za celou dobu provozu centra. V případě, že seznam neodpovídá skutečnosti, se prosím ujistěte, že záznam klientky je v souladu s doporučeným postupem pro záznam kategorií BI-RADS (viz www.mamo.cz – Pro lékaře – Metodické pokyny a návody KOMD a AMA-CZ Praktický návod na používání hodnotících kategorií dle BI-RADS). V případě nesrovnalostí prosím kontaktujte statistické centrum.

- 70 -

Příloha 3: Indikátory kvality (Zdroj: 33.) Performance indicator

Acceptable level

Desirable level

1. Target optical density

1.4 - 1.9 OD

1.4 - 1.9 OD

2. Spatial resolution

> 12 lp/mm

> 15 lp/mm

3. Glandular dose PMMA thickness at 4.5 cm

< 2.5 mGy

< 2.0 mGy

4. Threshold contrast visibility

< 1.5%

< 1.5%

5. Proportion of women invited that attend for screening

> 70%

> 75%

6. Proportion of eligible women reinvited within the specified screening interval

> 95%

100%

7. Proportion of eligible women reinvited within the specified screening interval + 6 months

> 98%

100%

8. Proportion of women with a radiographically acceptable screening examination

97%

> 97%

9. Proportion of women informed of procedure and time scale of receiving results

100%

100%

10. Proportion of women undergoing a technical repeat screening examination

< 3%

< 1%

11. Proportion of women undergoing additional imaging at the time of the screening examination in order to further clarify the mammographic appearances

< 5%

< 1%

< 7% < 5%

< 5% < 3%

< 1%

0%

14. Breast cancer detection rate, expressed as a multiple of the underlying, expected, breast cancer incidence rate in the absence of screening (IR) • initial screening examinations • subsequent-regular screening examinations

3 x IR 1.5 x IR

> 3 x IR > 1.5 x IR

15. Interval cancer rate as a proportion of the underlying, expected, breast cancer incidence rate in the absence of screening • within the first year (0-11 months) • within the second year (12-23 months)

30% 50%

< 30% < 50%

90%

80-90%

NA 25%

< 30% < 25%

12. Proportion of women recalled for further assessment • initial screening examinations • subsequent screening examinations 13. Proportion of screened women subjected to early recall following diagnostic assessment

16. Proportion of screen-detected cancers that are invasive 17. Proportion of screen-detected cancers that are stage II+ • initial screening examinations • subsequent-regular screening examinations

- 71 -

Performance indicator

Acceptable level

Desirable level

18. Proportion of invasive screen-detected cancers that are node-negative • initial screening examinations • subsequent-regular screening examinations

NA 75%

> 70% > 75%

19. Proportion of invasive screen-detected cancers that are 10 mm in size • initial screening examinations • subsequent-regular screening examinations

NA ≥ 25%

≥ 25% ≥ 30%

20. Proportion of invasive screen-detected cancers that are < 15 mm in size

50%

> 50%

21. Proportion of invasive screen-detected cancers < 10 mm in size for which there was no frozen section

95%

> 95%

22. Absolute sensitivity of FNAC

> 60%

> 70%

23. Complete sensitivity of FNAC

> 80%

> 90%

24. Specificity of FNAC

> 55%

> 65%

25. Absolute sensitivity of core biopsy

> 70%

> 80%

26. Complete sensitivity of core biopsy

> 80%

> 90%

27. Specificity of core biopsy

> 75%

> 85%

28. Proportion of localised impalpable lesions successfully excised at the first operation

> 90%

> 95%

29. Proportion of image-guided FNAC procedures with insufficient result

< 25%

< 15%

30. Proportion of image-guided FNAC procedures from lesions subsequently proven to be malignant, with an insufficient result

< 10%

< 5%

31. Proportion of patients subsequently proven to have breast cancer with a pre-operative FNAC or core biopsy at the diagnosis of cancer

90%

> 90%

32. Proportion of patients subsequently proven to have clinically occult breast cancer with a pre-operative FNAC or core biopsy that is diagnostic for cancer

70%

> 70%

33. Proportion of image-guided core/vacuum procedures with an insufficient result

< 20%

< 10%

34. Benign to malignant open surgical biopsy ratio in women at initial and subsequent examinations

≤ 1:2

≤ 1: 4

35. Proportion of wires placed within 1 cm of an impalpable lesion prior to excision

90%

> 90%

36. Proportion of benign diagnostic biopsies on impalpable lesions weighing less than 30 grams

90%

> 90%

- 72 -

Performance indicator 37. Proportion of patients where a repeat operation is needed after incomplete excision 38. Time (in working days) between • screening mammography and result • symptomatic mammography and result • result of screening mammography and offered assessment • result of diagnostic mammography and offered assessment • assessment and issuing of results • decision to operate and date offered for surgery 39. Time (in working days) between • screening mammography and result ≤ 15 wd ≤ 10 wd • symptomatic mammography and result ≤ 5 wd • result of screening mammography and offered assessment ≤ 5 wd ≤ 3 wd • result of symptomatic mammography and offered assessment ≤ 5 wd • assessment and issuing of results ≤ 5 wd • decision to operate and date offered for surgery ≤ 15 wd ≤ 10 wd

- 73 -

Acceptable level

Desirable level

10%

< 10%

15 wd 5 wd

10 wd

5 wd

3 wd

5 wd 5 wd 15 wd

10 wd

95% 90%

> 95% > 90%

90%

> 90%

90% 70%

> 90% > 70%

90%

> 90%

90%

> 90%

90% 70%

> 90% > 70%