Biologická léčba karcinomu prsu

Biologická léčba karcinomu prsu

speciální příloha

vydavatel

Biologická léčba karcinomu prsu Farmakon Press, spol. s r.o. Košická 30 101 00 Praha 10 tel./fax: 271 740 114

šéfredaktor

MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.

odborná redakce

Mgr. Kateřina Daňhová [email protected] MUDr. Jiří Slíva Mgr. Eva Kolenčíková

jazyková redakce marketing a inzerce

grafická úprava obálka tisk internetové stránky ročník 4 registrace ISSN copyright

Bc. Petra Hakavcová mobil: 602 283 088 [email protected] Věra Horáčková [email protected] Profimedia Logik, s.r.o. Meditorial.cz listopad 2008 MK ČR E 15849 1801-1209 © 2008 Farmakon Press, spol. s r.o.

Články publikované v tomto časopise reprezentují názor autora či autorů. Jakákoli část obsahu časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoli způsobem a v jakékoli formě bez souhlasu Farmakon Press, spol. s r.o. Redakce nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy.

www.farmakoterapie.cz Děkujeme společnosti Roche za podporu a spolupráci při vydání tohoto sborníku.

Obsah


Biologická léčba karcinomu prsu (J. Abrahámová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Ohlédnutí aneb trocha historie nikoho nezabije (F. Nový) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Klinický registr Herceptin a Národní onkologický registr ČR jako informační zdroje pro hodnocení nákladné protinádorové terapie v ČR (L. Dušek, R. Vyzula, T. Pavlík, O. Májek, J. Koptíková, P. Brabec, J. Abrahámová, K. Petráková, M. Hajdúch, J. Vorlíček) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Vybrané novinky v diagnostice a klasifikaci invazivního karcinomu prsu (A. Ryška) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Molekulární prognostické a prediktivní faktory karcinomu prsu z hlediska klinika (H. Študentová, B. Melichar) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Neoadjuvantní biologická léčba (K. Petráková) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Adjuvantní biologická léčba karcinomu prsu (P. Tesařová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Trastuzumab a jeho postavení v léčbě metastatického karcinomu prsu (D. Feltl) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Bevacizumab v léčbě karcinomu prsu (K. Petráková) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 Možnosti léčby nemocných s mozkovými metastázami HER2-pozitivního karcinomu prsu (J. Fínek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 Radioterapie karcinomu prsu (R. Soumarová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Kardiotoxicita léčby metastatického karcinomu prsu (L. Elbl) . . . . . . . . . . . . . . . . 62 Je trastuzumab farmakoekonomicky výhodným způsobem léčby? (T. Doležal) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

Děkujeme všem autorům za jejich laskavou spolupráci, díky níž se mohl tento projekt uskutečnit.

Obsah

1

Biologická léčba karcinomu prsu Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. Onkologické oddělení, Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha

Biologická léčba karcinomu prsu je nesporným pokrokem a je příkladem léčby cílené. V současné době se v této léčebné modalitě uplatňují tři látky – trastuzumab (Herceptin), bevacizumab (Avastin) a lapatinib (Tyverb). První dvě jsou humanizované protilátky, třetí patří mezi tzv. malé molekuly. Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti extracelulární doméně receptoru HER2. HER2 je receptor pro epidermální růstový faktor a je jedním ze čtyř receptorů těchto růstových faktorů (HER2–HER4). Nadměrná exprese HER2 či amplifikace genu HER2 se objevuje na buňkách karcinomu prsu u 20–30 % nemocných. Pozitivita HER2 je spojena s agresivním chováním choroby, vysokým rizikem relapsu a kratší dobou přežití nemocných. HER2 je u karcinomu prsu uznáván jako důležitý prognostický a prediktivní faktor. Trastuzumab působí na HER2-pozitivní nádory tím že zabraňuje aktivaci nitrobuněčné signální kaskády HER2 a takto inhibuje buněčnou proliferaci, dále zabraňuje vzniku zkrácené a velmi aktivní formy HER2 (tzv. p95HER2), aktivuje buněčné cytokiny a inhibuje angiogenezi regulovanou HER2. Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (vascular endothelial growth factor – Artemis, Marie Laurencin©Profimedia VEGF), který způsobuje novotvoření cév v nádoru. Při blokádě VEGF bevacizumabem nemůže VEGF obsadit příslušný receptor. Výsledkem je normalizace cévního řečiště a tím lepší průnik léčiv k nádoru, a dále nemožnost novotvoření cév v nádoru, což vede k nádorové regresi. Lapatinib je aktivní malá molekula účinkující jako duální inhibitor tyrosinkinázy, vyvinutá k perorálnímu použití. Inhibuje tyrosinkinázovou složku (intracelulární) receptorů HER1 a HER2, patřících do rodiny transmembránových receptorů pro růstové faktory Erb/HER. Stimulace uvedených receptorů vede k proliferaci buněk a k mnoha dalším pochodům souvisejícím s progresí, invazí a metastazováním nádorů. Zvýšená tvorba těchto receptorů znamená u karcinomu prsu horší prognózu a kratší celkové přežití, jak řečeno výše. Lapatinib se váže na cytoplazmatické vazebné kinázové místo pro ATP a blokuje fosforylaci a aktivaci receptoru, čímž zamezuje spuštění příslušné signální cesty. Všechna tato tři léčiva jsou účinnou zbraní v léčbě karcinomu prsu, a to jak pokročilého (trastuzumab, bevacizumab, lapatinib), tak časného (trastuzumab). Zatímco použití trastuzumabu a lapatinibu předpokládá přítomnost HER2 na buňkách karcinomu prsu, bevacizumab nemá dosud žádný buněčný prediktor. Podmínky léčebného použití těchto látek jsou upraveny Evropskými doporučeními, u nás jsou v platnosti Doporučení České onkologické společnosti ČLS JEP, která vycházejí pravidelně každoročně pod názvem „Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění“. Doporučení ČOS jsou v souladu s Evropskými doporučeními. Tato doporučení zahrnují jak zásady diagnostické, tak léčebné. U karcinomu prsu jsou doporučena určitá prediktivní laboratorní vyšetření. Podmínkou pro použití cílené léčby zaměřené proti HER2 (trastuzumab, lapatinib) je za nepodkročitelné minimum považováno standardní imunohistochemické vyšetření HER2/neu, přičemž pozitivita 2+ nebo 3+ je pokynem pro provedení vyšetření FISH (fluorescenční in situ hybridizace). K indikaci léčby trastuzumabem je vyžadováno referenční (druhé) čtení ve stanovených laboratořích prediktivní onkologie/patologie. S účinností od 1. 4. 2008 bylo plátci péče stanoveno v ČR šest těchto specializovaných pracovišť. Vyšetření HER2 je zcela standardní součástí morfologického vyšetření u karcinomu prsu, s povinností zajistit i eventuální druhé čtení v uvedených specializovaných laboratořích.

2


Použití biologických látek u nemocných s karcinomem prsu se řídí platným SPC přípravku a doporučeními ČOS, přičemž platba pojišťoven byla dohodnuta pro počty nemocných predikovaných podle kritérií použití uvedených léčiv. Základem pro odhad počtu nemocných je Národní onkologický registr a dále registry nákladných léčiv. Trastuzumab je indikován v adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu zásadně a pouze jen u nemocných s pozitivitou HER2, a to u nádoru většího než 1 cm nebo u pacientek s pozitivními mízními uzlinami. Používá se v kombinaci s chemoterapií, či v monoterapii. Doporučená délka podávání je jeden rok. V léčbě pokročilého karcinomu prsu je trastuzumab indikován pouze a jen u nemocných s pozitivitou HER2 v kombinaci s chemoterapií jako léčba první linie (první progrese). Podává se do progrese nemoci. V případě současné pozitivity hormonálních receptorů se u postmenopauzálních žen mohou podat současně s trastuzumabem také inhibitory aromatázy. Lapatinib je indikován v léčbě pokročilého karcinomu prsu pouze a jen u pacientek s pozitivitou HER2, a to ve druhé linii po selhání trastuzumabu a v kombinaci s capecitabinem. Bevacizumab je indikován v léčbě pokročilého karcinomu u pacientek s negativitou HER2 v kombinaci s paclitaxelem, a to v první linii. Podává se do progrese nemoci.

Význam sledování nákladné léčby Monoklonální protilátky a nízkomolekulární tyrosinkinázové inhibitory přinášejí příslib nových léčebných úspěchů. Jsou to však léčiva velice nákladná. Jejich nesprávné použití by mohlo vést k nedozírným škodám jak finančním, tak léčebným. Neindikované podání trastuzumabu u nemocných s negativitou HER2 nepovede k žádnému terapeutickému účinku, a navíc se ztratí kromě značných financí i cenná doba využitelná ke správně indikované léčbě. Na druhé straně nepodáním trastuzumabu v případě pozitivity HER2 je nemocná jednoznačně poškozena, neboť jí nebyla dána šance mít prospěch z cílené léčby. Stejně je tomu i u nesprávně indikovaného lapatinibu či bevacizumabu. Tyto dva léky bude možné podávat od počátku roku 2009. Všech těchto problémů si je ČOS vědoma a již v roce 2001 byl založen na popud výboru ČOS registr pacientek s HER2-pozitivním karcinomem, kterým byl podán trastuzumab. Projekt je součástí informačního systému, jehož cílem je vytěžování populačních a klinických dat v onkologii (projekt CORIS – Comprehensive Registration Information System). Registr je zcela dobrovolný a monitoruje soubor pacientek, které byly léčeny trastuzumabem. Sleduje správnost indikace, počty nemocných, hodnotí výsledky a bezpečnost léčby, sleduje celkovou dobu podání léku, hodnotí rizika a příčiny neúspěchu, analyzuje přežití pacientek ve vztahu k rizikovým, prognostickým a prediktivním faktorům. Registr umožňuje naprosté zprůhlednění uvedené léčby, je vynikající zpětnou vazbou pro všechny klinické lékaře a stal se velmi důležitým argumentačním materiálem pro jednání s plátci péče. Biologická léčba je soustředěna do Komplexních onkologických center/skupin (KOC/KOS), jejichž statut je dán Věstníkem Ministerstva zdravotnictví ČR. V naší republice je léčeno trastuzumabem přibližně 14 % nemocných s karcinomem prsu. Ve srovnání s jinými populacemi je toto číslo relativně malé. Podle literatury se vyskytuje HER2-pozitivita ve 20–30 % případů karcinomu prsu. Tento stav nízké pozitivity HER2 u nás může tedy znamenat, že: – některé nemocné nejsou na HER2 vůbec vyšetřeny; – již základní imunohistochemické vyšetření v prvotních patologických laboratořích není dostatečně kvalitní; – třetí možností je, že nemocné se známou HER2-pozitivitou nejsou odeslány k adekvátní léčbě na příslušné KOC/KOS. Ve všech třech těchto případech je nemocná poškozována. Poslední možnou hypotetickou příčinou nízké HER2-pozitivity u nás je, že naše populace je od jiných populací odlišná právě nižší pozitivitou tohoto receptoru. V blízké budoucnosti je třeba se skutečné příčiny tohoto jevu dopátrat. I k tomu mohou přispět lékové registry.


3

Ohlédnutí aneb trocha historie nikoho nezabije MUDr. František Nový Roche, s. r. o., Praha

Venus Revisited©Carole Bonicelli

Při pohledu na obsah tohoto čísla jsem si uvědomil, jak velkých pokroků v léčbě nádorů bylo dosaženo za několik posledních desetiletí. Když jsem před více než 30 lety nastupoval jako mladý sekundář do nemocnice, byly možnosti léčby nádorů z dnešního pohledu velmi omezené. K dispozici bylo několik cytostatik (a některá – vzhledem k dovozu z „kapitalistické ciziny“ – jen ve značně omezeném množství), k hormonální léčbě karcinomu prsu se užívaly estrogeny a androgeny se všemi jejich nepříznivými účinky. Tamoxifen, natož inhibitory aromatázy či analoga LHRH, jsme neznali. Radioterapie se prováděla nejčastěji na kobaltovém ozařovači, a pamatuji ještě i ozařování plicního karcinomu rentgenem. Ozařovací programy jsme vypracovávali pomocí rentgenových snímků a izodózy malovali ručně na průsvitný papír. K brachyterapii se používaly silné jehly s radiem. Přesto jsme se cítili být moderními onkology – ostatně naše možnosti byly podstatně širší než o několik desetiletí dříve. Většina dnes používaných léčebných postupů byla zavedena až ve druhé polovině minulého století. Pojďme se podívat do minulosti a alespoň na chvíli se zastavit v okamžicích, které byly důležité pro rozvoj našeho oboru.

Chirurgie Nejstarší a stále důležitou součástí léčby karcinomu prsu je operační výkon. Již ve starém Egyptě byl pořízen první známý záznam o chirurgickém odstranění nádoru prsu. Jenže ještě po mnoho staletí byli operatéři omezeni schopností nemocného snášet bolest. Rozmach chirurgie tedy nastal až se zavedením celkové anestezie. Éter byl objeven již ke konci 13. století, v 16. století byla popsána jeho syntéza. Éter byl pak k mnoha účelům používán i v medicíně, a v polovině 19. století konečně i k celkové anestezii. Prvenství je připisováno Williamu T. G. Mortonovi, který poprvé veřejně demonstroval anestezii éterem v roce 1846. První však byl asi Crawford Wiliam Long, který éterovou anestezii používal již v letech 1841–1842, ovšem svá pozorování publikoval až v roce 1848. Zavedení celkové anestezie umožnilo rychlý rozvoj chirurgie, prováděly se stále radikálnější výkony. V roce 1882 tak mohl William Steward Halsted poprvé provést radikální mastektomii, která se stala standardem na dlouhá desetiletí. Teprve poznání, že na karcinom prsu je nutno nahlížet jako na systémové onemocnění, a nástup moderní systémové léčby a radioterapie ji z chirurgického arzenálu vyřadily.

Radioterapie Radioterapie je oborem, který asi nejrychleji reagoval na objevy oborů jiných (i díky tomu, že tehdy neexistoval EMEA). K objevu rentgenových paprsků dospěl Wilhem Konrad Roentgen v listopadu 1895. S novými paprsky ihned začala experimentovat řada lékařů a brzy poznali sami na sobě i jejich nepříznivé účinky. V Chicagu dospěli k závěru, že když paprsky mohou poškozovat kůži experimentátorů, mohly by poškozovat i nádorové buňky. A tehdy 21letý medik Emil Grubbe provedl první ozáření u nemocné s re-

4


cidivujícím karcinomem prsu. Účinek byl okamžitý, a okamžité bylo i založení prvního radioterapeutického oddělení na světě v únoru 1896. V roce 1899 byl ve Stockholmu radioterapií poprvé vyléčen kožní bazaliom. Objevům na poli záření však zdaleka nebyl konec. V roce 1896 objevil Henri Becquerel přirozenou radioaktivitu, o dva roky později objevili manželé Curieovi radium. Poskytli jej pařížským lékařům Henri Danlosovi a Paulu Blochovi, kteří v roce 1901 provedli první brachyterapii nenádorového onemocnění kůže. První brachyterapii kožního bazaliomu uskutečnili v roce 1903 S. W. Goldberg a E. S. London v Sankt-Peterburgu. V následujícím století pak už byla radioterapie „pouze“ technicky zdokonalována. V první polovině 20. století však byly technické možnosti velice omezené, k dispozici byly jen rentgenové přístroje a radium. Významný rozvoj nastal v polovině 20. století, kdy byly zavedeny urychlovače (betatron) a kobaltové zářiče, později moderní urychlovače částic. V brachyterapii bylo radium nahrazeno jinými izotopy, byl zaveden afterloading. Počítače umožnily výrazně přesnější a šetrnější 3D plánování. Principiálně zcela novou metodou je neutronová záchytová terapie, jež je však zatím ve fázi experimentu.

Hormonální léčba Hormonální léčba je bezesporu první a na dlouhou dobu jedinou systémovou léčbou zhoubných nádorů a jistě i první léčebnou metodou, která splňuje definici cílené (biologické) léčby. Prvním mezníkem je rok 1896, kdy Geroge Beatson publikoval svoji zprávu o třech nemocných s karcinomem prsu, kterým provedl ovarektomii, protože předpokládal existenci „ne-nervového spojení mezi vaječníky a prsem“. Chirurgická ablační léčba si svůj význam podržela téměř celých sto let a netýkala se jen vaječníků, ale i nadledvin či hypofýzy. Ono „ne-nervové spojení“ objevili až ve dvacátých letech Edgar Allen a Edward A. Doisy, když popsali estrogen produkovaný v ovariích. Možnosti využití vysokých dávek estrogenu k léčbě karcinomu prsu však popsali Haddow, Watkinson a Paterson až v roce 1944. Za revoluci v hormonální léčbě bývá považováno zavedení tamoxifenu. Předcházelo mu objevení estrogenních receptorů Jensenem a Jakobsonem v roce 1962. V témže roce byl také poprvé syntetizován tamoxifen v rámci programu ICI zaměřeného na reprodukční endokrinologii. Zkoušen byl i k léčbě pokročilého karcinomu prsu, ale pro nedostatečnou účinnost a nezajímavost z marketingového hlediska měl být další vývoj zastaven. O pokračování výzkumu se zasloužil Artur L. Walpole, a tak mohl být v roce 1973 tamoxifen povolen k léčbě pokročilého karcinomu prsu ve Velké Británii a o čtyři roky později i v USA. Z důvodů nedostatečné inovativnosti bylo v USA dlouhá léta odmítáno udělení patentu – ten byl udělen na základě výsledků adjuvantní studie až v roce 1985, paradoxně v době, kdy patentová ochrana ve světě končila. Prvním inhibitorem aromatázy byl neselektivní aminoglutethimid. Podobně jako tamoxifen byl produktem výzkumu mimo onkologii. Již v roce 1960 bylo schváleno jeho užívání, avšak nikoli pro léčbu karcinomu prsu, ale pro léčbu epilepsie. Po šesti letech však bylo jeho používání pro nežádoucí účinky v této indikaci ukončeno. Až v sedmdesátých letech byl prokázán účinek na snížení hladiny estrogenů u postmenopauzálních žen. Výsledky první studie u karcinomu prsu uveřejnili Santen a spol. v roce 1982. Ani v léčbě karcinomu prsu nebyl aminogluthetimid používán dlouho, brzy jej vystřídaly moderní selektivní inhibitory aromatázy. Význam hypothalamu a hypofýzy v řízení funkce pohlavních žláz je znám již od čtyřicátých let. LHRH byl izolován a popsán v roce 1971 a jeho objevitelé Roger Guilleman a Andrew Schally dostali v roce 1977 Nobelovu cenu. Výzkumem LHRH se v ICI zabýval i Walpole s cílem najít analog, který by podporoval, nebo naopak blokoval fertilitu. Z více než sta analogů byl v roce 1976 k dalšímu vývoji vybrán goserelin, který významně indukoval ovulační aktivitu pokusných potkanů. Současně však byl pozorován paradoxní efekt následného útlumu ovariálních funkcí. Následující vývoj se proto zaměřil na karcinom prsu a prostaty. Jedním z problémů byla možnost, že nový lék bude konkurovat tamoxifenu, dalším nutnost každodenní aplikace, která byla vyřešena vyvinutím depotní formy.

Chemoterapie Rovněž na počátcích chemoterapie stál zcela jiný výzkum. Při vstupu USA do 2. světové války vyvstala nutnost zajistit obranu proti případnému útoku chemickými zbraněmi. Louis S. Goodman a Alfred Gilman se v Yale zabývali hořčičným plynem (nitrogen mustard). Při otravě tímto plynem dochází k výrazné supresi lymfatické tkáně a kostní dřeně. Vědci se proto začali zabývat sledováním účinků hořčičného plynu na nádorové buňky maligního lymfomu. Experimenty na zvířatech přinesly pozitivní výsledky, a tak v roce 1942 léčili i prvého nemocného s non-hodgkinským lymfomem. Dosažená výrazná odpověď sice neměla dlouhého trvání, ale základy chemoterapie byly položeny. Bylo zahájeno testování na dalších nemocných, v průběhu války však veškeré experimenty podléhaly přísnému utajení, uveřejněny byly až po válce v roce 1946, a v roce 1949 byla léčba schválena FDA. Po válce se mnoho vědeckých institucí zaměřilo na hledání a vývoj protinádorových léků, výsledkem byla řada nových cytostatik, která byla postupně zaváděna do léčby. Některá z nich – jako například antracykliny – jsou dosud základem léčby, jiná byla nahrazena léky účinnějšími či méně toxickými. Vývoj většiny léků však zdaleka nebyl tak rychlý a „jednoduchý“ jako v případě nitrogen mustard, jak lze dokumentovat na případě taxanů. V roce 1955 zahájil americký National Cancer Institute (NCI) rozsáhlý program hodnotící případnou protinádorovou

Ohlédnutí aneb trocha historie nikoho nezabije

5

aktivitu chemických látek. Zpočátku se prověřovaly látky syntetické, od roku 1960 byli na popud Jonathana Hartwella požádáni botanici o sběr vzorků rostlin. V následujících 21 letech bylo testováno více než 110 000 extraktů z rostlin. V roce 1962 zaslal Arthur S. Barclay vzorek kůry z pacifického tisu, cytotoxické účinky jednoho z extraktů byly prokázány v roce 1964. Účinnou látku (zprvu pojmenovanou taxol) izoloval Monroe E. Wall v roce 1966, její chemická struktura byla zveřejněna v roce 1971. O další fázi výzkumu bylo rozhodnuto až v roce 1975. V roce 1978 byly publikovány výsledky studií s xenoimplantáty a v roce 1979 Susan B. Horwitz popsala dosud neznámý mechanismus účinku. V roce 1982 byly dokončeny toxikologické studie a v roce 1984 byla zahájena první klinická studie I. fáze. V roce 1989 bylo rozhodnuto o „předání taxolu (a jeho problémů)“ farmaceutickému průmyslu. Registraci FDA získal BMS v roce 1992. Současně bylo přes protesty odborníků schváleno přejmenování chemické látky na paclitaxel a Taxol se stal obchodní značkou. Problémem bylo získání dostatečného množství účinné látky – vždyť na získání pouhých 10 g účinné látky bylo nutno zpracovat 1 200 kg kůry tisu a její získání znamenalo i zánik stromu. Američtí chemici se orientovali na možnost úplné syntézy z ropných derivátů. Naproti tomu francouzská skupina Pierre Potiera se zaměřila na jehličí evropského tisu červeného (rostl v okolí jejich laboratoře a jeho sběr v dostatečném množství stromy neohrozil) a objevila v něm látku, která mohla být základem pro semisyntetickou výrobu taxolu (tehdy to ještě byl generický název). Semisyntetická produkce taxolu byla popsána v roce 1988. Látka z jehličí tisu červeného je prekursorem i pro docetaxel a řadu dalších derivátů, které dnes patří k nejúčinnějším protinádorovým lékům.

Cílená (biologická) léčba Jestliže druhá polovina 20. století byla ve znamení překotného rozvoje radioterapie, chemoterapie i hormonální léčby, pak na přelomu tisíciletí nastoupila léčba zcela nová. Není to již léčba destruktivní, ale léčba cíleně ovlivňující jednotlivé části buněčných signálních cest. Kdesi na počátku jejich vývoje byl výzkum onkogenů. První onkogen (src v kuřecím retroviru) objevil Steve Martin v roce 1970. Michael Bishop a Harold Varmus v roce 1976 prokázali, že standardní součástí genomu jsou protoonkogeny, při jejichž defektu či nadměrné aktivaci vzniká nádor. Za svůj objev byli odměněni Nobelovou cenou. V roce 1984 byl popsán onkogen neu v souvislosti s chemicky indukovaným neuroblastomem u potkanů, později i v souvislosti s karcinomem prsu. Nadměrná exprese obdobného onkogenu (HER2/neu) vedla ke vzniku nádoru v kultuře lidských buněk. Protilátka proti receptoru vedla u pokusných zvířat k regresi nádoru. V roce 1987 Denis Slamon prokázal spojitost mezi nadměrnou expresí proteinu HER2 na povrchu nádorových buněk a horší prognózou nemocných s takovým nádorem. Pak už stačil jen „krůček“ a v roce 1998 byla monoklonální protilátka proti proteinu HER2 v USA registrována k léčbě žen s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu. Nutno ovšem dodat, že onen „krůček“ by nebyl možný bez možnosti produkce humanizované monoklonální protilátky. Možnost produkce monoklonální protilátky popsali v roce 1975 Georges Köhler, César Milstein a Niels Kaj Jerne, kteří provedli fúzi myelomové buňky a zdravého B-lymfocytu produkujícího protilátku. I oni za objev dostali Nobelovu cenu. Greg Winter pak v roce 1988 popsal humanizaci protilátek, která snížila riziko alergické reakce. Paralelně však pokračovaly i jiné výzkumy. V roce 1978 bylo popsáno, že EGFR stimuluje fosforylaci, později byla popsána tyrosinkinázová aktivita. V současné době je známo více než 90 tyrosinkináz, které zajišťují přenos signálů na specifických receptorech i mimo receptory, a řadu z nich umíme blokovat více či méně specifickými inhibitory.

Blokáda nádorové angiogeneze I když blokádu angiogeneze zpravidla řadíme mezi cílenou léčbu, přece jen má zcela výjimečné postavení – tato léčebná metoda jako jediná není zaměřena přímo na nádorové buňky, ale na endotelové buňky v cévách. Vyšší vaskularitu v nádorech popisovali patologové již na konci 19. století. V roce 1939 Gorgon Ide detailně popsal vývoj nádorového cévního řečitě u experimentálního nádoru i poznatek, že bez nových cév nemohl nádor růst. V roce 1968 dva týmy nezávisle na sobě prokázaly, že nádor stimuluje růst cév i v případě, kdy je oddělen membránou, a pravděpodobně tedy uvolňuje růstový faktor. U kolébky antiangiogenní léčby pak stál Judah Folkman, když v roce 1971 přišel s myšlenkou léčby nádorů inhibicí angiogeneze. Prokázal rovněž, že i nádorové buňky v kultuře uvolňují „faktor nádorové angiogeneze“, který vedl k formaci nových cév v kuřecí chorioidální tkáni. V roce 1983 se Segeropovi podařila částečná purifikace „faktoru cévní permeability“, nebyla však známa struktura molekuly. To se zdařilo až v roce 1989 v laboratoři Napolenna Ferrary, když byl purifikován a sekvencován VEGF (vascular endothelial growth factor – růstový faktor cévního endotelu). Vývoj antiangiogenních léků se pak ubíral několika cestami – u karcinomu prsu je k dispozici protilátka proti VEGF, u jiných nádorů inhibitory tyrosinkinázy VEGF, ve vývoji jsou další léky. Vývoj nových léků pokračuje rychlým tempem. Až budete tento článek číst, bude možná k dispozici další nový lék. A za dalších 30 let napíše některý z dnešních mladých onkologů, jak hrozné to bylo v roce 2008, kdy se používaly ty příšerně toxické taxany nebo jiná cytostatika, různé nákladné protilátky či inhibitory a nebyla možnost zásahem do DNA přinutit nádorové buňky, aby se zase „chovaly normálně“.

6


Klinický registr Herceptin a Národní onkologický registr ČR jako informační zdroje pro hodnocení nákladné protinádorové terapie v ČR RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.; Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.*; RNDr. Tomáš Pavlík; Bc. Ondřej Májek; Mgr. Jana Koptíková, CSc.; Ing. Petr Brabec; Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc**; MUDr. Katarína Petráková*; Doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D.***; Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.* Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita, Brno; *Masarykův onkologický ústav, Brno; **Onkologické oddělení, Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha; ***Laboratoř experimentální medicíny při Dětské klinice LF UP a FN, Olomouc

Registr Herceptin vznikl v roce 2001 jako registr pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu léčených trastuzumabem. Projekt je součástí informačního systému zaměřeného na vytěžování populačních a klinických dat v onkologii (projekt CORIS: COmprehensive Registration-Information System). Základem systému CORIS je práce s epidemiologickými daty Národního onkologického registru a s daty o přežití onkologických pacientů. Registr Herceptin přináší informace o reálném průběhu a výsledcích léčby trastuzumabem v ČR. Ke dni 30. 9. 2008 je v registru zaznamenáno 1 206 pacientek léčených trastuzumabem. Soubor v této velikosti již není limitován pro statistické analýzy a umožňuje kontrolu správnosti indikace nákladné léčby, hodnocení jejích výsledků a bezpečnosti. Aktuální výsledky projektu Herceptin lze najít na portálu www.herceptin.registry.cz. Úplné populační přehledy o epidemiologii karcinomu prsu v ČR jsou dostupné na analytickém portálu www.svod.cz.

Význam sledování nákladné léčby v onkologii Karcinom prsu v České republice každoročně nově postihuje téměř 6 000 žen všech věkových skupin,1 čímž se řadí na druhé místo v počtu zhoubných nádorových onemocnění u žen (četnější jsou pouze jiné kožní nádory). I přes rostoucí incidenci se však daří stále více pacientek úspěšně léčit. Velkou nadějí je biologická léčba, která je schopná cíleně atakovat nádorové buňky a někdy i s pomocí imunitního systému zastavit jejich růst nebo je popřípadě ničit. Jedním z těchto léků je Mladá dívka v košilce, Amedeo Modigliani©Profimedia i trastuzumab (Herceptin), který jako specifická protilátka účinně pomáhá v léčbě karcinomu prsu se zvýšenou expresí nebo amplifikací genu z rodiny HER, analogů receptorů pro epidermální růstový faktor (gen HER2/neu, c-erb2).2,3 U tzv. HER2-pozitivních nádorů trastuzumab specificky blokuje právě receptor HER2/neu, což vede k zastavení růstu nádoru nebo k jeho regresi. Trastuzumab je indikován pro léčbu metastatického karcinomu prsu a pro léčbu adjuvantní.

Klinický registr Herceptin a Národní onkologický registr ČR jako informační zdroje pro hodnocení nákladné protinádorové terapie v ČR

7

Monoklonální protilátky a cílené nízkomolekulární kinázové inhibitory nepochybně přinášejí na trh příslib nových léčebných úspěchů. Jde však o léčbu nákladnou, jejíž nesprávné používání by při vysoké incidenci nádorových onemocnění vedlo k neúčelnému vynaložení značných finančních prostředků. A nejen to, nesprávná aplikace například trastuzumabu u pacientky s HER2-negativním nádorem v podstatě oddálí nasazení skutečně účinné terapie. Význam monitorování nákladné léčby v reálné praxi a průběžného sledování výsledků v poměru k nákladům zdůrazňuje i současná mezinárodní literatura.4–6 Strategie České onkologické společnosti ČLS JEP (ČOS) odpovídá v tomto ohledu ústřednímu heslu Národního onkologického programu ČR: „správná léčba správnému pacientovi“. Pro naplnění tohoto pravidla nutně potřebujeme jak retrospektivní sledování již léčených pacientů, tak i prospektivní odhady počtu pacientů, kteří mohou mít z dané léčby největší prospěch. ČOS věnuje velkou pozornost oběma rovinám problému a buduje vlastní informační systém, který nabízí k využití dalším subjektům, především plátcům zdravotní péče. V tomto článku se pokusíme vysvětlit funkčnost této informační základny a provedeme to na příkladu klinického registru Herceptin v kombinaci s Národním onkologickým registrem ČR.

Proč právě registr a data z reálné klinické praxe? Již zběžný náhled do kterékoli mezinárodní databáze publikací odhalí, že slova „population-based study“, „survey“, „registry“ jsou velmi častá. Registry zasahují všechny oblasti medicíny, a to minimálně ve stejné míře jako studie nalézané pod klíčovými slovy „clinical trial“ nebo „evidence-based medicine“. V tomto článku se pokusíme čtenáře přesvědčit, že výstupy z klinického registru velmi vhodně doplňují poznatky z prospektivních randomizovaných studií. Kvalitní registry totiž přinášejí téměř nezkreslený obraz reality, který lze uplatnit na všech úrovních organizace zdravotní péče. Pokud bychom při hodnocení léčby vycházeli pouze z oficiálně publikovaných klinických studií, pak by nám v celkové skládance často chyběla až většinová kohorta pacientů, kteří se do klinických studií nedostanou. Mezinárodní zdroje uvádějí, že do publikovaných klinických studií je zapojena menšina dospělých onkologických pacientů, a výsledky jsou tedy populačně nereprezentativní.7,8 Nadto je známo, že k publikaci se snáze „propracují“ studie s pozitivním výsledkem, zatímco statisticky nevýznamné nebo problematické výsledky mají menší šanci, že budou zveřejněny.9 Sběr reálných klinických dat můžeme považovat za cenný nástroj korekce nebo upřesnění informací z klinických studií. To se v plné míře týká i léčby monoklonálními protilátkami v onkologii. Vážným argumentem ve prospěch registrů biologické léčby je to, že přinášejí informace, které ani nemohou být vyčteny z randomizovaných klinických studií: – doba trvání léčby v praktických podmínkách a dosažená léčebná odpověď; – identifikace méně častých toxicit a lékových interakcí; – spektrum pacientů zařazovaných k léčbě, jejich rizikové parametry, kontrola správnosti indikace léčby; – reálné výsledky dosahované v podmínkách dané země; – monitorování situace, kdy je jeden lék zaměňován za druhý nebo kdy jsou léky podávány v kombinaci. Registrace klinických dat o léčbě trastuzumabem zajišťuje české onkologii reálnou zpětnou vazbu přímo nad českými daty. Chceme-li léčbu skutečně monitorovat a kontrolovat, musíme taková data nasbírat z klinických pracovišť. Ponecháme-li hodnocení účinnosti léku v naší zemi na argumentaci postavené na zahraničních studiích, nikdy nebudeme mít přehled o dosažených výsledcích. Nutno podotknout, že v tomto snažení rozhodně nejsme osamoceni a data z obdobných klinických registrů jsou publikována velmi často.10 Ve stručném přehledu zde uvádíme několik inspirujících příkladů z poslední doby. Registrace dat sledující určitou léčbu a její výsledky. Pustzai a Estova11 uvádějí centrální registrační program longitudinálně sledovaných pacientů jako jedinou možnost, jak získat relevantní data o účinnosti podávání trastuzumabu i po progresi metastatického onemocnění. Na stránkách registru www.registHER.com je prezentována strategie dlouhodobého sběru dat s cílem poznat dlouhodobé přínosy a vedlejší účinky léčby u metastatického onemocnění. Registr jako nástroj pro sledování vlivu choroby na populaci nemocných a pro monitorování managementu péče. Lijovic a spol.12 přesvědčivě popisují využití dat populačního registru pro výběr žen s karcinomem prsu pro studie zaměřené na management péče a hodnocení sociálních a ekonomických dopadů onemocnění na pacientky. Jedním ze závěrů práce je skutečnost, že bez registrace demografických a klinických dat o nemocných není možné při rostoucí incidenci a prevalenci reprezentativně hodnotit skutečný společenský dopad onemocnění. Registry monitorující a vysvětlující výsledky léčby. Klinické registry jsou nepostradatelnými nástroji pro kvantifikaci reálných výsledků léčby v dané zemi a na dané kohortě pacientů. Takto také můžeme získat podklady pro studium prognostických faktorů nebo můžeme provést typologii pacientek, které z léčby z nějakého důvodu neprofitují (např. Bauer a spol.,13 Groome a spol.14). Klinická data tak napomáhají další optimalizaci léčebných postupů. Registry jako nepostradatelný zdroj referenčních dat o přežití pacientů. Ani sebelepší data z klinické praxe nelze hodnotit bez populační reference pro srovnání. V této kategorii bychom mohli citovat stovky prací dokládajících význam sledování léčebných výsledků, u karcinomu prsu převážně přežití. Monitorování přežití umožňuje rozbor výsledků léčby u různých sociálních a demografických skupin pacientů.15 U žen s karcinomem prsu bývá takto často analyzován vliv léčby u pacientek ve věku 70 let nebo starších.16

8


Obrázek 1

Cíle projektu Herceptin v České republice

Úvodní strana webového portálu projektu Herceptin (www.herceptin.registry.cz)

Cíle projektu Herceptin lze shrnout v několika bodech: • monitorování souboru pacientek, kterým je trastuzumab podáván, kontrola správnosti indikace léčby; • sledování počtu pacientek léčených trastuzumabem v ČR; • hodnocení výsledků a bezpečnosti léčby trastuzumabem; • sledování detailních parametrů léčby, především celkové doby podání léku; • hodnocení rizik, především příčin neúspěchu nebo předčasného ukončení léčby; • analýza přežití pacientek ve vztahu k rizikovým, prognostickým a prediktivním faktorům. Hlavní přidaná hodnota klinického registru Herceptin spočívá v jeho parametrické struktuře. V žádném jiném reprezentativním zdroji dat totiž v ČR nemáme údaj o klinickém stadiu onemocnění a dalších prediktivních a prognostických faktorech. Data nemocničních informačních systémů nejsou jednotně parametrizována a necentralizují se, data plátců zdravotní péče tyto údaje neobsahují. Bez údaje o klinickém stadiu nemůžeme zpětně hodnotit výsledky léčby ani nemůžeme typologizovat pacienty pro určitou léčebnou strategii.

Představení registru Herceptin a jeho informačního zázemí Projekt Herceptin vznikl v roce 2001 jako registr pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu léčených trastuzumabem. Jako klinický a lékový registr je pod hlavičkou Národního onkologického programu zaměřen na sledování bezpečnosti a účinnosti této biologické léčby. Zpočátku byl trastuzumab podáván pouze pacientkám s metastazujícím onemocněním, následně vstoupil také do adjuvantní léčby nižších klinických stadií. Aktuální výsledky projektu Herceptin lze najít na portálu www.herceptin.registry.cz (obrázek 1). Na portálu je zveřejněna parametrická struktura dat, seznam zúčastněných center a popis zabezpečení dat. V neposlední řadě portál

Obrázek 2 Hlavní komponenty informačního zázemí projektu Herceptin na principech třívrstvé architektury Prezentační vrstva (webový klient)

Editace a zobrazování dat na osobních počítačích uživatelů

Aplikační vrstva (webový server)

Funkce zpracování dat, zabezpečení systému, správa uživatelských účtů, monitoring systému, reporting

Datová vrstva (relační databáze)

Konfigurace datových struktur, zálohování dat


9

Tabulka 2

Tabulka 1 Základní přehled datové struktury registru Herceptin Datové celky

Formuláře databáze

Základní záznam pacienta

Primární diagnostika Léčba pokročilého onemocnění trastuzumabem Adjuvantní léčba trastuzumabem Nežádoucí příhody

Znovunasazení trastuzumabu po kompletní remisi

Znovu nasazení trastuzumabu po předchozím dosažení CR Nežádoucí příhody

Současný stav

Současný stav

Lapatinib

Léčba lapatinibem Nežádoucí příhody

slouží také jako přístupová brána do on-line systému zadávání dat. Parametrickou strukturu registru přibližují tabulky 1 a 2, ze kterých vyplývá, že databáze zahrnuje všechny podstatné datové celky, od diagnostiky a parametrů léčby přes hodnocení bezpečnosti a účinnosti až po kódování následné léčby. Datový model odpovídá principům platným pro elektronickou dokumentaci pacienta. Projekt Herceptin využívá pro sběr dat online webový systém s centrálním úložištěm dat (obrázek 2). Systém je postaven na principech třívrstvé architektury (klient – aplikační webový server – databázový server). Tato technologie umožňuje zapojení běžného webového prohlížeče (např. Internet Explorer) jako klienta pro přístup k datům (manipulaci s daty, zadávání dat, jejich editaci, prohlížení, reporting a základní analýzy nad daty). Uživatelé registru si nemusí instalovat žádný specializovaný software. Celý systém je konfigurován pomocí metadat (tj. dat popisujících strukturu a obsah vlastních dat registru), což umožňuje snadno proveditelné změny v parametrické struktuře aplikace, snadnou definici a změnu uživatelských formulářů pro sběr dat, administraci uživatelských účtů a práv, exporty a importy dat, definici validačních pravidel nebo změnu struktury reportů. Systém pro sběr dat je postaven na technologii ASP/ASP.NET s využitím webového serveru Microsoft IIS. Jako centrální úložiště dat slouží relační databáze Oracle.

Zabezpečení registru Herceptin Data projektu Herceptin jsou uložena v databázovém systému Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity, který je vyvíjen ve spolupráci s Center for Medical Informatics, Yale University School of Medicine.17 Tento on-line pracující systém umožňuje zadávání dat při nejpřísnějších bezpečnostních opatřeních. Jednotlivé záznamy jsou zajištěny systémem uživatelských účtů, uživatelům systému je povolen přístup pouze po zadání platného uživatelského jména a hesla. Mezi další klíčové funkce při správě uživatelských účtů pak patří systém uživatelských práv. Uživatelé mají přiřazeny různé úrovně oprávnění tak, aby měli přístup pouze k určitým funkcím či částem systému. Systém provádí automatické odhlášení uživatele po určité době jeho nečinnosti.

Bezpečnost z hlediska léčebných a diagnostických postupů Projekt Herceptin je plně neintervenční klinický registr. Mezi sbíranými daty nejsou žádné údaje, jejichž získání by vyžadovalo

10

Parametry v registru Herceptin podle jednotlivých formulářů Primární diagnostika (primární nádor) Kód zdravotní pojišťovny Datum stanovení diagnózy karcinomu prsu Místo záchytu pacientky Klinické stadium, TNM klasifikace Tělesný stav při zahájení léčby trastuzumabem Histologický typ karcinomu Grade, ER a PR receptory, vyšetření HER2/neu Anamnéza Léčba pokročilého onemocnění trastuzumabem Adjuvantní léčba trastuzumabem Znovu nasazení trastuzumabu po předchozím dosažení CR (vyšetření metastáz) Stupeň pokročilosti onemocnění Histologický typ karcinomu ER a PR receptory, vyšetření HER2/neu Předchozí léčba – RT, CHT, HT, operace Linie léčby pokročilého onemocnění, ve které je trastuzumab podáván Zahájení/ukončení léčby trastuzumabem Režim a důvod ukončení léčby trastuzumabem Souběžná léčba Ejekční frakce v době ukončení léčby Nejlepší dosažená odpověď Progrese onemocnění Rozsah relabujícího onemocnění Celkový tělesný stav pacientky při relapsu Lokalizace postižení při relapsu Nežádoucí příhody Nástup/odeznění nežádoucí příhody Typ a popis nežádoucí příhody Krevní tlak a ejekční frakce v době nežádoucí příhody Souvislost příhody s podáváním trastuzumabu Závažnost nežádoucí příhody Průběh nežádoucí příhody Současný stav Stav pacientky Dosavadní léčebná odpověď Pokračování léčby – ano/ne Úmrtí – datum, příčina Poslední informace o pacientce Stav při léčbě lapatinibem Léčba lapatinibem Indikace k podání lapatinibu Klinické stadium v době zahájení léčby lapatinibem Linie léčby, ve které je lapatinib poprvé podáván Ejekční frakce před zahájením léčby lapatinibem Vyšetření HER1 Předchozí léčba pomocí RT Zahájení/ukončení léčby lapatinibem Režim a důvod ukončení léčby lapatinibem Hodnocení odpovědi při ukončení úseku léčby Ejekční frakce při ukončení úseku léčby Nejlepší dosažená odpověď Progrese onemocnění


přídatné nebo nestandardní odběry klinického materiálu či jakékoliv jiné zatěžování pacienta. Projekt zaznamenává pouze data o standardně indikované diagnostice a terapii pacientky s nádorem prsu. Projekt nesměřuje k prospektivnímu ani k randomizovanému sledování různých postupů. Záznamy neselektují žádné specifické léčivo nebo léčebný výkon, jsou a mohou být zaznamenány všechny aplikované postupy. Řešení projektu nepředstavuje pro zapojená zdravotnická zařízení žádné dodatečné ekonomické náklady. Bezpečnost práce s daty participujících pracovišť Data zadávaná do centrální databáze projektu mohou být paralelně lokalizována na počítačích zadávajících klinických pracovišť. Tato pracoviště si udržují plnou kontrolu nad svými daty poskytnutými do projektu. Řízení projektu respektuje vlastnictví dat participujícími zdravotnickými zařízeními a jejich právo rozhodovat o využití dat. V praxi to znamená, že každé participující klinické pracoviště spolurozhoduje o způsobu a formě zpracování a prezentace dat projektu. Toto pravidlo platí bez ohledu na počet záznamů poskytnutých konkrétním subjektem. Každé zúčastněné pracoviště má právo svá data z projektu stáhnout, popřípadě pozastavit práci s nimi. V procesu rozhodování o vlastních datech jsou pracoviště nezávislá, v této věci neexistuje většinové rozhodování. Bezpečnost práce s daty z hlediska osobních údajů Sběr dat je plně anonymní, neboť cíle projektu nevyžadují přímou ani nepřímou identifikaci pacienta. Centrální databáze neobsahuje žádné identifikátory konkrétních osob.

300 223

200 180

45

83

93

2005

146 66 2008*

65

115

2007

53

2004

2000

0

28

2003

12

2001

1

1

2002

2

2006

100

1999

Charakteristika a informační hodnota dosud získaného souboru dat Ke dni 30. 9. 2008 obsahuje registr Herceptin celkem 1 206 záznamů pacientek léčených trastuzumabem, z nichž 1 121 (93,0 %) je plně validních, tedy uzavřených ve všech klíčových komponentách dokumentace. Velikostí souboru je registr srovnatelný s řadou renomovaných mezinárodních databází a poměrně široké spektrum zadávaných údajů nabízí unikátní informační hodnotu. Vzhledem k tomu, že trastuzumab byl před rokem 2006 podáván pouze u metastatického karcinomu prsu, větší procento záznamů v registru patří právě pacientkám s pokročilým onemocněním (n = 666; 59,4 % validních záznamů). Validních záznamů pacientek léčených v adjuvanci je v registru 455 (40,6 %). Dynamika obou skupin pacientek je však logicky

Počet pacientek se zahájenou léčbou

Technologické zabezpečení práce s daty v projektu K technologickému zabezpečení je možné uvést následující komentáře: – Pomocí nakonfigurovaných uživatelských práv lze řešit sdílení záznamů mezi více centry, přístup k jednotlivým formulářům pacienta apod. Taková nastavení musí být schválena všemi zapojenými vlastníky dat a odbornou radou řídící projekt. – Vzhledem k tomu, že systém pro sběr dat je koncipován jako webový, kdy uživatel přistupuje k datům pouze pomocí internetového prohlížeče, je komunikace mezi uživatelem a serverem zabezpečena proti možnosti odposlechnutí, zcizení a modifikace dat. Je využita šifrovaná komunikace pro přístup k systému pomocí technologie SSL implementované v protokolu HTTPS. Všechny události v systému jsou zaznamenávány a monitorovány, přičemž systém podporuje možnost zaznamenávání a monitorování změn v datech, tzv. audit trail. Pravidelně se provádí zálohování dat i vlastního systému. Všechny servery jsou chráněny, podléhají pravidelnému bezpečnostnímu skenování, penetračnímu testování a aktivnímu vyhledávání zranitelných míst. Fyzický přístup k serverům je omezen pouze na pověřené osoby a je důsledně monitorován. Dále jsou servery zabezpečeny pro případ havárie, jsou vybaveny náhradními zdroji energie (UPS), požárními Obrázek 3 alarmy a klimatizací. Časový vývoj počtu záznamů v registru Herceptin Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity jako akademický správce databáze je Pacientky s metastatickým onemocněním držitelem certifikace ISO 20000 a její principy Pacientky léčené v adjuvanci implementuje ve všech procesech řízení projektu Herceptin. 400

Datum zahájení léčby (rok) Vysvětlivky: * V roce 2008 jsou data stále validována


11

opačná, neboť v roce 2008 dosud přibylo do registru přibližně 2,7krát více pacientek léčených v adjuvanci (n = 180) než pacientek s pokročilým onemocněním (n = 66) (obrázek 3). Souhrnný přehled dostupných dat je uveden v tabulce 3. Soubor v této velikosti již není limitován pro statistické analýzy. Je ovšem nutné dbát na správnou interpretaci dat, neboť jde o registr běžící v praxi, nikoli o studii kontrolovanou na vstupu. Této problematice se věnujeme v následujícím textu.

Tabulka 3 Sumární přehled dat v registru Herceptin Parametr

Pacientky s metastazujícím onemocněním

Pacientky léčené v adjuvanci

666

455

Průměr

54,2 let

52,5 let

Medián

55,0 let

54,0 let

27,0 – 81,0 let

23,0 – 81,0 let

84,4 %

87,5 %

64 (9,7 %)

77 (16,9 %)

Celkový počet validních záznamů Věk při zahájení léčby trastuzumabem

Min – Max Pacientky mladší 65 let Klinické stadium v době primární léčby I

Cílem této práce není podrobná analýza kliII 234 (35,1 %) 201 (44,2 %) nických dat projektu Herceptin, spíše se snažíIII 196 (29,4 %) 163 (35,8 %) me ozřejmit smysl a možnosti tohoto projektu. IV 115 (17,3 %) 3 (0,7 %) Proto zde představíme informační hodnotu reNelze zjistit 15 (2,3 %) 1 (0,2 %) gistru pouze krátce formou nejčastěji kladených Neuvedeno 42 (6,2 %) 10 (2,2 %) otázek: Celkem 666 (100 %) 455 (100 %) • Jsou data v registru reprezentativní? Estrogenové receptory Projekt Herceptin není populačním, ale Negativní 397 (59,6 %) 258 (56,7 %) multicentrickým klinickým registrem, do kteréPozitivní 236 (35,4 %) 194 (42,6 %) ho jsou centra zapojena dobrovolně. Nelze tedy Nestanoveno 21 (3,2 %) 0 (0,0 %) zaručit, že data zahrnují všechny léčené paNeuvedeno 12 (1,8 %) 3 (0,7 %) cientky v daném období. Počet záznamů může Celkem 666 (100 %) 455 (100 %) být také snižován probíhajícími klinickými stuProgesteronové receptory diemi, které vylučují paralelní zařazení pacientNegativní 424 (63,7 %) 261 (57,4 %) ky do lékového registru. Spíše než na reprezenPozitivní 198 (29,7 %) 191 (42,0 %) tativnost v populačním smyslu je nutné dbát na Nestanoveno 31 (4,6 %) 0 (0,0 %) úplnost a věrohodnost záznamů. Nicméně veliNeuvedeno 13 (2,0 %) 3 (0,6 %) kost databáze svědčí o tom, že nese záznamy Celkem 666 (100 %) 455 (100 %) o většině takto léčených žen v ČR. Lokalizace metastáz • Které ženy v ČR dostávájí tuto nákladnou Kosti 250 (37,5 %) – léčbu? Játra 209 (31,4 %) – Data v registru dokládají, že léčbu dostávají Plíce 190 (28,5 %) – „správné pacientky“ – tedy pacientky s HER2Mozek 12 (1,7 %) – -pozitivním nádorem a s klinickým stadiem odJiné 286 (42,9 %) – povídajícím indikaci léku (tabulka 3). Data registru jsou často předmětem diskuse, zda nejde o příliš staré ženy s malou šancí na prodloužení života. Tabulka 3 a obrázek 4 dokládají, že jde o ženy v produktivním věku (medián věku do 55 let). Obrázek 4 dokládá, že do léčby trastuzumabem vstupuje subpopulace žen významně mladších, než odpovídá populační věkově specifické incidenci. U metastatického onemocnění je trastuzumab podáván jen ze 2,3 % u žen starších než 74 let, v případě adjuvantní léčby je to 0,9 %. Tato data indikují odpovědné zvažování nákladné léčby lékaři, na druhé straně však mohou navozovat otázku, zda je vyšetřena HER2-pozitivita u starších pacientek. Podobně jako věk můžeme analyzovat jakýkoli další diagnostický parametr nebo rizikový faktor. • Je léčba trastuzumabem bezpečná? Soudě podle dat v registru, jednoznačně ano. Výskyt zaznamenaných nežádoucích účinků a příhod (tabulka 4) je nízký a nijak se neliší od běžně publikovaných dat. Vliv nežádoucích účinků na předčasné přerušení nebo ukončení terapie nepřekračuje podle průběžných dat 10 %. • Jaké jsou krátkodobé a dlouhodobé účinky léčby? Přehled nejlepších dosažených léčebných odpovědí uvedený v tabulce 4 svědčí o pozitivním výsledku léčby. I u metastatického onemocnění byla ve 20 % případů s řádně ukončenou léčbou zaznamenána alespoň krátkodobě kompletní remise a v dalších 32,8 % parciální remise onemocnění, k progresi onemocnění zde po ukončení léčby došlo pouze u 12,8 % pacientek. Tyto skutečnosti se promítají do výsledného přežití léčených žen (obrázek 5A). Medián celkového přežití u žen s metastatickým onemocněním je 34,1 měsíce a pravděpodobnost dvouletého přežití bez progrese je více než 32 % (obrázek 5B). Ještě lepší výsledky signalizují průběžná data u adjuvantně léčených žen – v celé této subpopulaci bylo dosud zaznamenáno pouze jedno úmrtí, a analýzu tedy nelze uzavřít (obrázek 6).

12


Obrázek 4A Věková struktura subpopulace žen sledovaných v registru Herceptin – pacientky s metastatickým onemocněním Pacientky v registru Herceptin

30

Věková struktura pacientek s dg. C50 stadium IV podle incidence v letech 2001–2005 – data NOR

25

20,2 20

18,4 16,6

15 11,6 9,7

10 4,8

3,6

70–74

65–69

60–64

55–59

50–54

45–49

40–44

35–39

30–34

0

< 30

1,4

2,3

Věk (roky)

Obrázek 4B Věková struktura subpopulace žen sledovaných v registru Herceptin – pacientky léčené v adjuvanci Pacientky v registru Herceptin Věková struktura pacientek s dg. C50 stadium IV podle incidence v letech 2001–2005 – data NOR 19,4

20

16,5 15

15,6

13,1 8,9

10

8,5

7,3 5,1

5

3,1 1,6

> 74

70–74

65–69

60–64

55–59

50–54

45–49

40–44

35–39

0,9 30–34

0

< 30

Počet pacientek (%)

Registr Herceptin je úzce napojen na další informační zdroje, které buduje Česká onkologická společnost v rámci informačního systému CORIS (COmprehensive Registration-Information System). V následujícím popisu krátce představíme některé analýzy, které již tento systém umožňuje a jež jsou využívány k hodnocení výsledků léčby a k prediktivní optimalizaci nákladů na léčbu.

6,3

5

25

Propojení registru Herceptin s dalšími informačními zdroji dostupnými české onkologii

5,0

> 74

Počet pacientek (%)

• Umíme srovnat výsledky přežití žen léčených trastuzumabem s výsledky u ostatních pacientek? Odpověď zní – ano, musíme však dbát na srovnávání srovnatelného, neboť pracujeme s daty registru, a nikoli řízené studie. Srovnání musí být provedeno na populační bázi při výběru odpovídající kohorty pacientek pro srovnání. Registr Herceptin je vybaven pro tento typ srovnávacích analýz a umožňuje párování podle věku žen a dalších diagnostických a prognostických markerů (TNM, pozitivita hormonálních receptorů apod. – viz tabulka 2 a 4). • Můžeme provést hodnocení nákladové efektivity léčby? Registr Herceptin sám o sobě neobsahuje data o přímých a nepřímých nákladech na léčbu pacientek, takové hodnocení bude vyžadovat samostatnou studii s využitím dat plátců zdravotní péče. Registr může do takové analýzy přispět následujícími vstupy: – doba trvání léčby a její bezprostřední účinek, – dosahované přežití a pravděpodobnost dlouhodobého přežití, – demografická, klinická a molekulární charakteristika pacientek.

Srovnávání výsledků léčby trastuzumabem s populačními hodnotami Věk (roky) Cíl. Populační srovnání přežití jako základ pro další hodnocení nákladové efektivity. Zdroje dat. Údaje o přežití z registru Herceptin a celkové přežití srovnávacího souboru Národního onkologického registru (NOR), s verifikací proti databázi zemřelých ČR. Metodika. Populační hodnocení přežití na vzájemně srovnatelných souborech („matched data“), metoda tabulek přežití a odhady absolutního a relativního x-letého přežití. Výsledky. Pro srovnání celkového přežití pacientek s primárně metastatickým onemocněním v registru Herceptin byla z NOR vybrána kohorta pacientek diagnostikovaných v letech 2000–2004 s karcinomem prsu ve stadiu IV, které byly léčeny protinádorovou terapií. Vzhledem ke skutečnosti, že pacientky léčené trastuzumabem jsou výrazně mladší než všechny ženy s primárně metastazujícím onemocněním v NOR (obrázek 4A), musí být pro srovnání celkového přežití z NOR selektována skupina pacientek s odpovídající věkovou strukturou (tabulka 5 a 6). Výběr z dat NOR byl proveden ve standardním software pro epidemiologické analýzy a hodnocení populačního přežití Stata IC 10.0 for Windows (StataCorp LP, 2008) pomocí algoritmu náhodného váženého vzorkování.18


13

Závěr. Léčba trastuzumabem statisticky významně prodlužuje přežití pacientek s primárně metastatickým karcinomem prsu. Rizika a omezení interpretace. Doba sledování subpopulace žen léčených trastuzumabem je stále poměrně krátká, a proto je nutné data v tabulce 6 považovat za pilotní analýzu. Pro adjuvatní nasazení trastuzumabu krátká doba sledování podobnou analýzu ještě neumožňuje. Obdobný problém se týká léčby diseminovaných relapsů primárního onemocnění, pro které bude obtížné nalézt v populačních datech párovací soubor. Dalším problémem může být omezený počet parametrů zajišťujících srovnatelnost výstupu registru Herceptin a populačního přežití. Z dat jsme schopni zajistit párování na období terapie, věk ženy, komponenty TNM klasifikace, popřípadě morfologický typ nádoru. Nelze kontrolovat celkový zdravotní stav žen nastupujících léčbu a jiné rizikové nebo prognostické/prediktivní faktory. V literatuře je nadto uváděna již samotná overexprese HER2 jako prognostický marker přežití (např. Bauer a spol.13). Z toho vyplývá, že populační data nelze použít na obhajobu samotné indikace léčby a populační analýzy nemohou nahradit kontrolované srovnávací studie. Populační srovnání slouží pouze k posouzení celkového přínosu (a smyslu) nákladné léčby v reálných podmínkách českého zdravotnictví.

Tabulka 4 Přehled dat registru Herceptin využitelných pro sledování výsledků a nákladů péče Parametr

Pacientky s metastazujícím onemocněním

Doba léčby (ženy s ukončenou léčbou) Počet pacientek* Medián Min – Max

n = 396

n = 151

36,1 týdnů

50,0 týdnů

0,6–221,9 týdnů

0,9–98,3 týdnů

Léčebná odpověď (nejlepší dosažená odpověď, ženy s ukončenou léčbou) n = 421 n = 154 CR

84 (20,0 %)

PR

138 (32,8 %)

0 (0 %)

SD

124 (29,5 %)

0 (0 %)

PD

54 (12,8 %)

11 (7,1 %)

Nevyplněno**

21 (5,0 %)

76 (49,4 %)

67 (43,5 %)

Léčebná odpověď (nejlepší dosažená odpověď, ženy s probíhající léčbou) n = 245 n = 301 CR

49 (20,0 %)

128 (42,5 %)

PR

70 (28,6 %)

2 (0,7 %)

SD

43 (17,6 %)

0 (0 %)

PD

0 (0 %)

1 (0,3 %)

83 (33,9 %)

170 (56,5 %)

Nevyplněno** Výskyt nežádoucích účinků***

n = 666

n = 455

Ano

100 (15,0 %)

19 (4,2 %)

Ne

566 (85,0 %)

436 (95,8 %)

Hodnocení současného stavu

n = 666

n = 455

Pacientka žije

404 (60,7 %)

443 (97,4 %)

Pacientka zemřela

226 (33,9 %)

1 (0,2 %)

36 (5,4 %)

11 (2,4 %)

Neznámo Důvod ukončení léčby trastuzumabem

Kontrola správné indikace sledované léčby Cíl. Zajistit data umožňující analýzy přínosu léčby pro konkrétní skupiny pacientek. Zdroje dat. Demografické, diagnostické a prognostické parametry sbírané v registru Herceptin. Metodika. Vícerozměrná typologie pacientek zaměřená na pravděpodobnost úspěšného ukončení terapie a dosažení adekvátního přežití.

Pacientky léčené v adjuvanci

n = 421

n = 154

Uplynutí plánované doby léčby

41 (9,7 %)

102 (66,2 %)

Nežádoucí účinky

19 (4,5 %)

17 (11,0 %)

Odmítnutí pacientky

13 (3,1 %)

6 (3,9 %)

Progrese onemocnění

273 (64,8 %)

9 (5,8 %)

Jiné

34 (8,1 %)

17 (11,0 %)

Neuvedeno

41 (9,7 %)

3 (1,9 %)

Vysvětlivky: * U 25, resp. 3 pacientek nelze zjistit dobu léčby trastuzumabem ** Průběžné záznamy nevyplněné z důvodu nedostatečné délky sledování *** Určeno pouze 8 nežádoucích příhod, u 7 z nich se jednalo o snížení ejekční frakce na echokardiografu

Tabulka 5 Věková struktura pacientek s primárně metastazujícím onemocněním v registru Herceptin a pacientek vybraných pro srovnání z NOR (období 2000–2004) Věk v době diagnózy

Párované soubory dat Pacientky s primárně metastazujícím onemocněním v registru Herceptin (n = 109*)

Pacientky s primárně metastazujícím onemocněním v NOR (n = 404)

< 45 let

14,9 %

14,9 %

45–54 let

34,2 %

34,2 %

55–64 let

38,6 %

38,6 %

65–74 let

10,5 %

10,4 %

75 a více let

1,8 %

1,9 %

Vysvětlivky: * Celkové přežití bylo možno hodnotit pouze u 109 ze 115 pacientek s primárně metastatickým onemocněním NOR: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR. Výběr dat pro párování proveden mezinárodně standardní metodikou

(Podle 18)

14


Obrázek 5 Analýza přežití u pacientek s metastatickým onemocněním v registru Herceptin

5A Celkové přežití

Podíl žijících pacientek

1,0

Medián přežití: 34,1 měsíců Celkové přežití (95% CI) 6měsíční přežití 91,9 % (89,6–94,1 %) 1leté přežití 82,3 % (79,0–85,7 %) 2leté přežití 60,3 % (55,4–65,3 %)

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 0

12

24

36 48 Čas (měsíce)

60

72

84

5B Přežití bez známek progrese


1,0 Medián přežití: 13,7 měsíců PFS (95% CI) 6měsíční přežití 76,8 % (73,3–80,2 %) 1leté přežití 55,5 % (51,2–59,8 %) 2leté přežití 32,2 % (27,6–36,8 %)

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 0

12

24

36 48 Čas (měsíce)

60

72

84

Výsledky. Dosud získaná data registru Herceptin dokládají, že prakticky ve 100 % probíhá léčba na podkladě prokázané pozitivity HER2 a lék je v ČR podáván převážně ženám ve věku 45–69 let (tabulka 3, obrázek 4). Detailní typologie ukazuje řadu zdrojů heterogenity, které mohou mít prediktivní nebo prognostický význam, například rozdíl v expresi hormonálních receptorů a také samotného HER2 mezi primárním nádorem a metastázami, lokalizace metastáz nebo velikost a lymfoproliferace primárního nádoru. Závěr. Registr Herceptin umožňuje typologii léčených pacientek a hledání rizikových skupin. Predikce počtu pacientek léčených trastuzumabem v ČR Cíl. Prediktivně hodnotit epidemiologickou zátěž, odhadovat s ní spojené náklady. Zdroje dat. Národní onkologický registr, databáze zemřelých, registr Herceptin, panel expertů ČOS (13 předních odborníků vyjadřujících se nezávisle ke sporným aspektům péče). Metodika. Predikce vývoje incidence, mortality a prevalence karcinomu prsu podle jednotlivých klinických stadií v době diagnózy. Predikce počtu pacientek pravděpodobně protinádorově léčených v daném roce. Výsledky. Odborná sekce ČOS provádí od roku 2006 pavidelně prognózy výše uvedených parametrů a doplňuje je 90% intervalem spolehlivosti. Výsledky prognóz pro rok 2009 uvádí tabulka 7. Z těchto odhadů lze při znalosti indikačních omezení vypočítat počty pacientek, u nichž bude použit určitý typ léčby. Panel expertů upřesňuje odhady v klíčových krocích, které nelze spolehlivě odečíst z populačních dat (pravděpodobnost relapsu x let od diagnózy onemocnění, podíl HER2-pozitivních pacientek v populaci, vyšetřenost HER2 atd., tabulka 7). Závěr. Česká onkologická společnost má vybudovaný prediktivní informační systém umožňující předpověď

Tabulka 6 Celkové přežití pacientek s primárně metastazujícím onemocněním v registru Herceptin a v NOR (období 2000–2004) počítané metodou Life-tables* Celkové přežití dle metody Life-tables

Pacientky s primárně metastazujícím onemocněním v registru Herceptin (n = 109**)

Pacientky s primárně metastazujícím onemocněním v NOR (n = 404)

1leté přežití (CI)

93,9 % (89,2–98,6 %)

70,8 % (66,1–75,0 %)


74,2 % (64,8–83,5 %)

57,4 % (52,3–62,1 %)


59,5 %(48,1–70,9 %)

40,5 %(35,2–45,8 %)

* Data v tabulce 6 je nutné považovat pouze za pilotní analýzu. Problémem může být omezený počet parametrů zajišťujících srovnatelnost registru Herceptin a populačního přežití. Z dat lze zajistit párování na období terapie, věk ženy, komponenty TNM klasifikace, případně morfologický typ nádoru. Nelze kontrolovat celkový zdravotní stav žen nastupujících léčbu a jiné faktory. Již samotná pozitivita HER2 je prognostickým markerem pro přežití. Populační data nelze použít na obhajobu indikace léčby, slouží pouze k posouzení přínosu léčby v reálných podmínkách českého zdravotnictví ** Celkové přežití bylo možno hodnotit pouze u 109 ze 115 pacientek s primárně metastatickým onemocněním CI: 95% interval spolehlivosti pro odhadované hodnoty absolutního přežití NOR: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR. Výběr dat pro párování proveden mezinárodně standardní metodikou

(Podle 18)


15

Obrázek 6 Analýza přežití u pacientek léčených v adjuvanci v registru Herceptin Celkové přežití pacientek léčených v adjuvanci v registru Herceptin nelze adekvátně zobrazit vzhledem k dosud jedinému zaznamenanému úmrtí. Odhad pravděpodobnosti celkového přežití u pacientek léčených v adjuvanci je i po 2 letech od zahájení léčby 100 %. Medián celkového přežití při současné délce sledování tedy nelze stanovit. Přežití bez známek progrese* 1,0


0,8

0,6 PFS (95% CI) 6měsíční přežití 98,4 % (96,6–100 %) 1leté přežití 95,8 % (92,7–98,9 %) 2leté přežití 71,4 % (39,5–100 %)

0,4

0,2

0,0 0

6

12 Čas (měsíce)

18

24

Vysvětlivky * Z důvodu malého počtu pacientek léčených v adjuvanci s dobou sledování delší než 2 roky je křivka přežití bez progrese zobrazena pouze v průběhu doby sledování do 24 měsíců

počtu léčených pacientů. Systém rozlišuje jednotlivá klinická stadia a na populační odhady nasazuje scénáře jednotlivých léčebných postupů podle indikačních kritérií. Populační predikce již byly v letech 2005–2007 prověřeny reálnými daty Národního onkologického registru. Sledování managementu péče o nemocné s karcinomem prsu v ČR Cíl. Zajistit data umožňující optimalizovat dostupnost péče ve všech regionech ČR. Zdroje dat. Údaje o léčbě v registru Herceptin, regionální rozložení incidence a prevalence karcinomu prsu v ČR podle dat Národního onkologického registru, odhady panelu expertů ČOS. Výsledky. Dostupná data svědčí o velmi vyrovnané epidemiologické zátěži v jednotlivých regionech s výjimkou Prahy (obrázek 7; viz též www.svod.cz). Nebudeme-li předpokládat regionální rozdíly v HER2-pozitivitě, pak je i zátěž léčbou trastuzumabem vyčíslitelná pro jednotlivé regiony. Registr Herceptin zde slouží jako kontrolní nástroj sledující např. meziregionální migraci pacientek. Závěr. Dostupná data umožňují sledování počtu pacientek pravděpodobně léčených trastuzumabem v ČR, a to i v regionálních přehledech. Rizika a omezení interpretace. Získaná data umožňují sledování dostupnosti léčby v jednotlivých regionech a slouží odpovědným přednostům komplexních onkologických center. Neslouží k porovnávání regionů nebo zdravotnických zařízení.

Tabulka 7 Výsledky predikcí počtu pacientek s karcinomem prsu, které budou pravděpodobně léčeny v roce 2009 7A Prediktivní odhady incidence a celkové prevalence karcinomu prsu v roce 2009 Parametr Odhadovaná incidence Odhadovaná prevalence

Stadium I

Stadium II

Stadium III

Stadium IV

Stadium neznámo*

Celkem

1 854 (1 533–2 175)

1 794 (1 627–1 961)

459 (408–510)

400 (349–451)

587 (469–705)

5 094 (4 707–5 481)

4 885 (4 650–5 120)

2 786 (2 567–3 005)

3 930 (3 692–4 168)

55 204 (53 324–57 084)

20 461 23 142 (19 816–21 106) (22 599–23 685)

Vysvětlivky: Odhady jsou doplněny 90% intervalem spolehlivosti (v závorkách) * Stadium neznámo z objektivních důvodů (nemocní neléčeni pro kontraindikace onkologické léčby, pro odmítnutí léčby, diagnóza DCO nebo stanovena náhodně pitvou, predikovaná časná úmrtí do 30 dnů od diagnózy u pokročilého onemocnění). Tyto záznamy nejsou z objektivních důvodů dále zahrnuty do kalkulace nákladů

7B Odhad počtu pacientek s karcinomem prsu, které budou pravděpodobně léčeny protinádorovou terapií v roce 2009 * Klinické stadium

Počty pacientek

Stadium I

1 841 (1 522–2 160)

Stadium II

1 776 (1 611–1 941)

Stadium III

447 (397–497)

Metastatické onemocnění Nově diagnostikováno Relapsy/progrese u pacientů diagnostikovaných v předchozích letech

339 (296–382) 1 264 (1 159–1 368)

Celkem

5 667 (4 986–6 348)

Vysvětlivky: Odhady jsou doplněny 90% intervalem spolehlivosti (v závorkách) * Poznámka pro kalkulaci nákladů: podíl pacientek léčených protinádorovou terapií byl z původních epidemiologických odhadů korigován (dle dat NOR za období 2001–2005); stadium I: 99,3 %, stadium II: 99 %, stadium III: 97,4 %, stadium IV: 84,8 %

16


Obrázek 7 Incidence a zastoupení klinických stadií zhoubných nádorů prsu u žen v regionech České republiky (období 2000–2005)

Počet nově diagnostikovaných nádorů na 100 000 žen 0

50

100

150

PHA PLK LBK ČR JHM HKK PAK STC ULK VYS JHC ZLK OLK KVK MSK

20 %

100,0–104,9 105,0–114,9 ≥ 115,0

Zastoupení klinických stadií onemocnění 0%

< 100,0

Počet nově diagnostikovaných nádorů na 100 000 žen

135,2 112,7 106,9 106,3 106,1 105,9 104,9 103,2 103,0 100,0 99,4 99,2 98,6 98,0 96,9

40 %

60 %

PLK OLK ULK LBK ZLK PAK VYS JHM STC KVK MSK JHC HKK PHA

80 %

Počet 100 % nádorů ročně 316 323 431 235 301 271 261 614 599 152 625 316 298 827

ČR

5 569 Stadium onemocnění:

1

2

3

4

Neuvedeno objektivně* Neuvedeno bez důvodu*

Vysvětlivky: PHA – kraj Hl. m. Praha; STC – Středočeský kraj; JHC – Jihočeský kraj; PLK – Plzeňský kraj; KVK – Karlovarský kraj; ULK – Ústecký kraj; LBK – Liberecký kraj; HKK – Královéhradecký kraj; PAK – Pardubický kraj; VYS – kraj Vysočina; JHM – Jihomoravský kraj; OLK – Olomoucký kraj; ZLK – Zlínský kraj; MSK – Moravskoslezský kraj; ČR – Česká republika

* Stadium neznámo z objektivních důvodů: nemocné neléčeny pro kontraindikace onkologické léčby, pro odmítnutí léčby, diagnóza stanovena náhodně pitvou. Záznamy bez vyplněného stadia a bez uvedení objektivního důvodu je nutno považovat za chybné Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS


17

Poděkování Článek vznikl za přispění vedoucích komplexních onkologických center ČR, kteří se na vývoji a vedení klinického registru Herceptin podílejí (dle počtu záznamů): MOÚ Brno; Všeobecná fakultní nemocnice v Praze; FN Olomouc; FN v Motole, Praha; FN Ostrava; FN Královské Vinohrady, Praha; FN Plzeň; FN Hradec Králové; Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha; Nemocnice s poliklinikou v Novém Jičíně; Nemocnice České Budějovice; FN Na Bulovce, Praha; Krajská nemocnice T. Bati, Zlín; Nemocnice Chomutov; Nemocnice Jihlava; FN u sv. Anny v Brně; Krajská nemocnice Liberec; Pardubická krajská nemocnice; Masarykova Nemocnice v Ústí nad Labem; Nemocnice na Homolce, Praha; FN Brno.

Literatura 1 Dušek L, Mužík J, Kubásek M, et al. Český národní webový portál epidemiologie nádorů [online]. Masarykova univerzita, [2005], [cit. 2008-2-02]. Dostupný z WWW: http://www.svod.cz. Verze 7.0 [2007]. 2 Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673–1684 and supplementary appendix. 3 CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20:719–26. 4 Younis T, Skedgel C. Is trastuzumab a cost-effective treatment for breast cancer? Expert Rev Pharmacoeconomics Outcomes Res 2008;8;433–42. 5 Elkin EB, Weinstein MC, Winer EP, et al. HER-2 testing and trastuzumab therapy for metastatic breast cancer: a cost-effectiveness analysis. J Clin Oncol 2004;22:854–63. 6 Millar JA, Millward MJ. Cost effectiveness of trastuzumab in the adjuvant treatment of early breast cancer: a lifetime model. Pharmacoeconomics 2007;25:429–42. 7 Goodwin JS, Hunt WC, Key CR. Cancer treatment protocols: Who gets chosen? Arch Intern Med 1988;148:2258–60. 8 Cassileth BR. Clinical trials: time for action (editorial). J Clin Oncol 2003;21:765–6. 9 Krzyzanowska M, Pintilie M, Tannock I. Factors associated with failure to publish large randomized trials presented at an oncology meeting. JAMA 2003;290:495–501.

18

10 Parkin DM. The role of cancer registries in cancer control. Int J Clin Oncol 2008;13:102–11. 11 Pusztai L, Estova FJ. Continued use of trastuzumab (herceptin) after progression on prior trastuzumab therapy in HER-2-positive metastatic breast cancer. Cancer Invest 2006; 24:187–91. 12 Lijovic M, Davis SR, Fradkin P, et al. Use of a cancer registry is preferable to a direct-to-community approach for recruitment to a cohort study of wellbeing in women newly diagnosed with invasive breast cancer. BMC Cancer 2008;8:126. Available from http://www.biomedcentral.com/1471-2407/8/126. 13 Bauer KR, Brown M, Cress RD, et al. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype – A population-based study from the California Cancer Registry. Cancer 2007;109:1721–8. 14 Groome PA, Schulze KM, Keller S, et al. Demographic differences between cancer survivors and those who die quickly of their disease. Clin Oncol 2008;20:647–56. 15 Haynes R, Pearce J, Barnett R. Cancer survival in New Zealand: Ethnic, social and geographical inequalities. Soc Science Med 2008;10:928–37. 16 Lee JS, Hong SJ, Kim HJ, et al. The clinical characteristics and outcome of breast cancer patients older than 70 years. J Breast Cancer 2007;10:199–205. 17 Nadkarni PM, Brandt C, Frawley S, et al. Managing attribute-value clinical trials data using the ACT/DB client-server database system. J Am Med Inform Assoc 1998;5:139–51. 18 Jann B. Gsample: Stata module to draw a random sample. 2006. Available from http://ideas. repec.org/c/boc/bocode/s456716.html.


Vybrané novinky v diagnostice a klasifikaci invazivního karcinomu prsu Prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D. Fingerlandův ústav patologie LF UK a FN, Hradec Králové

Úvod Karcinom prsu je v současné době nejčastější malignitou u žen v rozvinutých zemích, Českou republiku nevyjímaje. Jedná se o onemocnění s mimořádným společenským dopadem, pokud jde o morbiditu, ekonomické náklady na diagnostiku a léčbu, ale také o jeho mortalitu. Již delší dobu je zcela zřejmé, že ačkoliv běžně mluvíme pouze o karcinomu prsu, jedná se ve skutečnosti o podobně heterogenní skupinu nádorů, jako tomu je např. u plicních karcinomů. Karcinomy prsu představují spektrum chorob s různým maligním potenciálem, etiopatogenezí, prognózou i způsobem terapie. Ke klasickým parametrům, které jsou posuzovány při volbě terapeutického postupu, patří zejména histologický typ nádoru (duktální, lobulární, jiné), stupeň diferenciace (grade), velikost nádoru, vzdálenost nádoru od resekčních okrajů, stav postižení regionálních lymfatických uzlin, přítomnost vzdálených metastáz. V posledním desetiletí jsou již neodmyslitelnou součástí komplexního histopatologického vyšetření také informace o expresi hormonálních receptorů (ER, PR), proliferačních antigenů Bathsheba v lázni, Rembrandt Harmensz van Rijn©Profimedia (Ki-67) či některých dalších proteinů (p53, HER2/neu). Moderní histopatologická diagnostika se opírá o nové poznatky z oblasti genomiky a proteomiky. Výrazné rozšíření palety diagnostických metod s sebou přineslo nové možnosti léčby, zejména v oblasti biologické terapie léky zaměřenými proti membránovému receptoru HER2/neu. V následujícím textu bude zmíněno několik oblastí histopatologické diagnostiky lézí prsu, ve kterých je pokrok v posledních letech nejmarkantnější.

Histologická klasifikace karcinomu prsu Tradiční histologická klasifikace karcinomu prsu vychází z hodnocení uspořádání buněk a dělí nádory na duktální a lobulární. Zatímco karcinomy duktální mají tendenci spíše k růstu solidnímu či invazivnímu a vykazují často masivní fibroprodukci, která je zodpovědná za tuhou konzistenci nádorového ložiska, lobulární invazivní karcinom roste typicky infiltrativním způsobem. Tento rys je důsledkem ztráty exprese E-cadherinu, molekuly, která je za normálních okolností přítomna v membráně epitelových buněk a je zodpovědná za jejich kohezivitu a za udržování mezibuněčných kontaktů. Ztráta E-cadherinu tak vede k volnému růstu nádorových buněk s šířením do okolní tkáně prsní žlázy. Ztráta kohezivity nádorových elementů vede u lobulárního karcinomu mj. k metastazování do některých neobvyklých lokalizací, např. do mening, gastrointestinálního traktu apod. Novější práce však prokazují, že biologické rozdíly mezi duktálním a lobulárním karcinomem jsou podstatně méně významné,1,2 než se dříve předpokládalo, a při volbě vhodné systémové terapie nemají příliš velký význam. Mnohem důležitější pro prognózu onemocnění a volbu adekvátní léčby se tak zdá být molekulární profil nádorových buněk a exprese některých specifických proteinů.

Vybrané novinky v diagnostice a klasifikaci invazivního karcinomu prsu

19

Velké naděje byly vkládány do studia exprese genů v nádorových buňkách metodou genových čipů. Při těchto vyšetřeních je současně porovnávána exprese několika tisíc genů v nádorových buňkách a v normální prsní žláze. Pomocí velmi sofistikovaných matematických metod (tzv. dataminingu) jsou pak vyhledávány ty geny, jejichž zvýšená, či naopak snížená exprese odpovídá za agresivní biologické chování tumoru. Celá řada prací přinesla velmi nadějné výsledky a byly identifikovány skupiny genů s velmi silnou prognostickou i prediktivní hodnotou.3–8 Překvapením však bylo, že v jednotlivých studiích provedených na různých kohortách nemocných byly nalezeny naprosto rozdílné skupiny genů, které se navzájem takřka vůbec nepřekrývaly.9 Vysvětlením může být jak silný vliv informačního šumu při hledání relevantních genů, tak rozdílné složení kohort v různých populacích.9 Studium genového či proteinového profilu nádorů v rámci hledání nových potenciálních prognostických markerů či cílů pro nově vyvíjenou cílenou biologickou terapii však přineslo jiný nečekaný výsledek. Bylo objeveno, že karcinomy prsu lze na základě těchto profilů poměrně spolehlivě rozdělit do dvou principiálně odlišných skupin – na karcinomy luminální a bazální.7 Tyto dvě skupiny se zcela zásadním způsobem liší, pokud jde o diferenciaci nádorových elementů směrem k buňkám luminálním, se sekreční aktivitou a závislostí na regulaci steroidními hormony, a směrem k buňkám bazálním, tedy myoepiteliím, které nevykazují tuto hormonální závislost. V rámci obou základních skupin bylo možné dále na základě profilu exprese identifikovat menší podskupiny, které velmi pravděpodobně vznikají odlišnými genetickými změnami, což může mít v konečném důsledku zásadní význam pro volbu adekvátní terapie. Finálně byly vyčleněny čtyři základní skupiny – karcinomy s luminální diferenciací A (ER/PR+, HER2–), s luminální diferenciací B (ER/PR+, HER2+), nádory HER2/neu-pozitivní (ER/PR–, HER2+) a nádory triple-negativní (ER/PR–, HER2–), označované jako nádory s bazální diferenciací.10 Někteří autoři vydělují z posledních jmenovaných ještě další podskupinu s molekulárním profilem blízkým normální prsní žláze – tedy nádory triple-negativní, které neexprimují bazální cytokeratiny.11,12 Karcinomy s luminální diferenciací A a B se poměrně značně liší i v dalších klinicko-patologických parametrech. Zatímco luminální karcinomy A vykazují expresi hormonálních receptorů, nízkou proliferační aktivitu, nízký grade (1 nebo 2) a procento jejich recidivy je velice malé, luminální karcinomy B proliferují výrazně více, jsou hůře diferencované, vedle exprese hormonálních receptorů exprimují také HER2/neu a častěji recidivují. Rozdílné molekulární mechanismy, které vedou ke vzniku nádorů v jednotlivých skupinách,13 jsou také příčinou toho, že spontánní progrese karcinomů ze skupin s nízkým grade (typicky luminální A) do skupin s vysokým grade (hormonálně independentních, např. bazálních, či HER2/neu-pozitivních) je mimořádně vzácná.14 Třebaže se tyto nejnovější poznatky ještě nepromítly do současné klasifikace nádorů prsu Světové zdravotnické organizace, lze očekávat, že zařazení každého nově diagnostikovaného nádoru do jedné z výše zmíněných skupin se stane velmi brzy součástí standardního diagnostického postupu.

Hodnocení exprese HER2/neu, jeho provádění a význam Vedle již historicky známého významu exprese hormonálních receptorů (estrogenových a progesteronových), která má nejen význam prognostický, ale také predikuje odpověď na antihormonální terapii, se v posledních letech nedílnou součástí rutinního histopatologického vyšetření každého nově diagnostikovaného karcinomu prsu stalo vyšetření proteinu HER2/neu (HER2).15,16 Ten patří mezi membránové receptory ze skupiny HER (human epidermal growth factor receptor). HER2 je transmembránový receptor o molekulové hmotnosti 185 kDa, jehož intracelulární doména vykazuje tyrosinkinázovou aktivitu a ovlivňuje celou řadu dějů, zejména buněčný růst.17,18 HER2 je za normálních okolností přítomen v každé epiteliální buňce prsní žlázy v počtu asi 20 000 molekul. U nádorů, které vykazují overexpresi HER2, jsou v jedné nádorové buňce přítomny až 2 miliony těchto receptorů. Tato overexprese je v naprosté většině případů důsledkem amplifikace genu na 17. chromosomu, podstatně méně často pak důsledkem polysomie chromosomu 17 (pseudoamplifikace genu). Důsledkem zmnožení receptoru na membráně nádorových buněk je zvýšená proliferační aktivita tumoru, jeho agresivní chování, statisticky významně kratší celkové přežití (bez nádoru i celkové přežití) bez ohledu na postižení uzlin. Exprese HER2 koreluje s některými dalšími prognostickými faktory – velikostí nádoru, vysokým proliferačním indexem a nízkým stupněm diferenciace nádoru. Pozitivita HER2 je prediktorem odpovědi na léčbu humanizovanou monoklonální protilátkou proti tomuto receptoru – trastuzumabem (Herceptin). Pro zahájení terapie trastuzumabem je proto vyžadováno potvrzení overexprese/amplifikace HER2 v nádorových buňkách. Toto lze prokázat v zásadě dvěma principiálně odlišnými metodami – buď na úrovni nadměrné exprese proteinu pomocí nepřímé imunohistochemie (IHC), nebo na úrovni zmnožení kopií genu metodou in situ hybridizace (fluorescenční in situ hybridizace – FISH, chromogenní in situ hybridizace – CISH, in situ hybridizace s impregnací stříbrem – SISH). Oba jednotlivé typy metod mají své výhody i svá úskalí. IHC je poměrně jednoduchá a levná, je snadno proveditelná i na menších pracovištích, jde o metodu časově nenáročnou. Na druhé straně však hrozí poměrně významné riziko falešně negativních i falešně pozitivních výsledků, a to z několika příčin – v preanalytické fázi hraje stěžejní roli adekvátní fixace nádorové tkáně dostatečným množstvím pufrovaného formalinu (přefixovaná tkáň může způsobit falešnou negativitu vyšetření, nedofixovaná tkáň naopak falešnou pozitivitu), v analytické fázi je nezbytné používání validované metodiky s ověřováním pomocí pozitivních a negativních kontrol. Nezbytná je rovněž verifikace metodiky s ověřením senzitivity a specificity metody pomocí korelace zjištěné úrovně exprese a amplifikace (počtu kopií) genu pomocí FISH. Exis-

20


Obrázek 1A

tují však i komerčně dostupné kity s certifikací Dobře diferencovaný (grade 1) invazivní duktální karcinom FDA, jejichž správné používání zaručuje konstants kribriformní úpravou ní kvalitu a validitu vyšetření, u kterých tato validace není nutná. Ve fázi postanalytické může být zdrojem chyb nedostatečně proškolený patolog, který chybně vyhodnotí úroveň exprese proteinu v nádorových buňkách. U nádorů je hodnocena membránová exprese proteinu ve škále 0–3, kdy vzorky 0 a 1+ jsou považovány za negativní, vzorky 2+ za slabě exprimující, tedy hraniční, a vzorky 3+ za silně (nepochybně) pozitivní (obrázek 1 až 4). Validita vyšetření je signifikantně závislá na typu primární protilátky, která je během IHC použita k detekci antigenu,19 ale také na kvalitě laboratoře, jmenovitě na dostatečném objemu prováděných vyšetření.20 Metodika in situ hybridizace (doporučováno je využití FISH, která umožňuje paralelní hodnocení signálu genu HER2 a kontrolní sondy proti centromerické oblasti chromosomu 17, díky němuž lze Takovéto nádory typicky vykazují luminální diferenciaci A, stanovit poměr počtu kopií genu k počtu chromotj. exprimují hormonální receptory a jsou negativní v průkazu somů, což má zásadní význam pro odlišení pravé overexprese/amplifikace HER2. amplifikace od polysomie chromosomu 1721) je složitější, podstatně časově náročnější, vyžaduje nákladnější vybavení, vlastní test je rovněž několikanásobně dražší22 a preparáty připravené pro vyšetření pomocí FISH mají velmi omezenou životnost. Na druhou stranu prakticky neexistují falešně pozitivní ani falešně negativní výsledky tohoto vyšetření. Metoda CISH detekuje výhradně kopie genu HER2, neumožní tedy odlišení pravé amplifikace od relativně vzácné polysomie chromosomu 17. Jde však na druhou stranu o metodu umožňující hodnocení v běžném světelném mikroskopu, navíc lze preparáty archivovat a umožnit tak i retrospektivní ověření výsledku.23,24 Metoda SISH se snaží kombinovat výhody obou výše popsaných technik, jde o postup relativně nový, první studie však naznačují možnost jejího použití v budoucnosti.25 Novinkou v oblasti hodnocení amplifikace HER2 je připuštění existence „šedé zóny pozitivity“ neObrázek 1B jen při imunohistochemické detekci (2+), kde je Nízce diferencovaný (grade 3) invazivní duktální karcinom tato skutečnost již dlouhou dobu známa a je vyřešeno, jak u těchto nádorů postupovat, ale rovněž při detekci FISH, a to u případů, kde počet kopií genu v poměru k počtu centromerických signálů je v rozmezí 1,8–2,2 kopií.26 V těchto případech, které představují asi 3 % všech hodnocených karcinomů prsu, je doporučována kvantifikace signálu ve více buňkách, popř. zopakování vyšetření, nejlépe z jiného tkáňového bloku – často se totiž jedná o nádory s heterogenní amplifikací/expresí HER2.20,27,28 V případě, kdy je vyšetřována jehlová biopsie a je nalezena hraniční amplifikace HER2, je vhodné vyšetření zopakovat z definitivně odstraněného nádoru, aby byl eliminován efekt selektivního samplingu nádoru – u takřka 25 % takto opakovaně vyšetřených případů lze v definitivním materiálu potvrdit amplifikaci, u 35 % je naopak amplifikace vyloučena, a dojde tak k významnému zúžení této šedé zóny.26 Je třeba dalších prospekNádory obdobné morfologie takřka nikdy neexprimují hormonální tivních studií, které prokáží, jaká bude účinnost tereceptory. Exprese HER2 je u nich naopak poměrně častá. Typickými znaky jsou dále vysoká proliferační aktivita a vysoká frekvence rapie trastuzumabem u pacientek s nádory vykazumetastatického šíření. jícími hraniční amplifikaci.


21

Obrázek 2

Aby byly identifikovány pacientky, které budou mít co možná nejvyšší pravděpodobnost přínosu terapie trastuzumabem, byl navržen standardní postup, který má eliminovat maximální možné množství rizik při vyšetření.15,16 Tento společný standard Americké společnosti klinické onkologie a Společnosti amerických patologů byl v poněkud modifikované a zkrácené podobě přijat i v České republice a měly by podle něj být vyšetřovány všechny karcinomy prsu. V současnosti tedy platí, že exprese HER2 by měla být standardně vyšetřována u každého nově diagnostikovaného invazivního karcinomu prsu. Toto vyšetření by mělo být provedeno pomocí IHC na místním pracovišti patologie, které nádor diagnostikuje; v případě, že danou metodu samo neprovádí, je nutné vzorek k vyšetření zaslat na pracoviště vyššího typu. U nádorů se slabou (2+) expresí HER2 je třeba vyšetření doplnit na specializovaném pracovišti (v současné době je schválena síť 6 pracovišť, která tato specializovaná vyšetU takovéhoto nádoru není indikována terapie trastuzumabem. ření provádějí, tabulka 1, v budoucnosti lze očekávat rozšíření o několik málo dalších pracovišť), kde je vzorek dále dovyšetřen imunohistochemicky pomocí certifikovaného kitu (nejčastěji kit DAKO Herceptest) a v případě potvrzení slabé pozitivity (tj. hraničního výsledku 2+) je vyšetření doplněno průkazem amplifikace genu pomocí FISH. Před zahájením terapie trastuzumabem je i u vzorků, u kterých bylo vyšetření na primárním pracovišti silně pozitivní (3+), pokud nebylo provedeno certifikovaným kitem, požadováno doplnění vyšetření na specializovaném pracovišti způsobem obdobným, jako je uvedeno výše. Jiné metody, např. kvantitativní RT-PCR, nejsou zatím k rutinnímu testování HER2 doporučovány z důvodů nemožnosti odlišení podílu mRNA extrahované z nádorových versus nenádorových buněk a také nemožnosti rozlišení in situ a invazivní komponenty nádoru; přesto jsou výsledky studií, které na toto téma proběhly či probíhají, velmi slibné a nelze vyloučit, že v budoucnosti se dočkáme plné automatizace stanovení exprese HER2 přinejmenším ve většině vyšetřovaných nádorů.29 Obrázek 3 Při vyšetřování HER2 se objevuje několik Imunohistochemický průkaz exprese HER2 – slabě pozitivní úskalí, která mohou vést k falešně pozitivním i favýsledek (2+) lešně negativním výsledkům. Obojí jsou stejně neImunohistochemický průkaz exprese HER2 – negativní výsledek (HER skóre 1+)

bezpečné – u falešně pozitivních budou vynaloženy značné finanční prostředky na léčbu, která bude velmi pravděpodobně neúčinná a pacientka bude zbytečně vystavena nežádoucím účinkům chybně indikované léčby; u falešně negativních výsledků nebude naopak pacientce nabídnuta veškerá dostupná terapie, která by jí mohla s poměrně vysokou pravděpodobností zvýšit šance na přežití či úplné uzdravení. Riziko falešně pozitivních výsledků je eliminováno kontrolním testováním ve vybraných specializovaných laboratořích před zahájením terapie trastuzumabem. Aby byly pokud možno eliminovány případné falešně negativní výsledky primárního IHC vyšetření HER2, doporučují někteří autoři ověření negativity exprese/amplifikace standardně u všech tzv. triple-negativních karcinomů (tedy ER–, PR–, HER2–).26 Nabízí se samozřejmě otázka, proč na specializovaných pracovištích nevyšetřovat všechny nádory. Tento způsob by však byl značně neefektivní a zbytečně nákladný. Vzhle-

22

Rozhodnutí o možnosti léčby trastuzumabem je závislé na ověření amplifikace genu pomocí FISH.


Obrázek 4A

Obrázek 4B

Imunohistochemický průkaz exprese HER2 u nízce diferencovaného invazivního duktálního karcinomu – silně pozitivní výsledek (3+)

Imunohistochemický průkaz exprese HER2 u nízce diferencovaného invazivního duktálního karcinomu – silně pozitivní výsledek (3+), větší zvětšení

Je patrná silná kompletní membránová pozitivita prakticky u všech invazivně rostoucích nádorových buněk. U nádorů, které vykazují takovouto silnou pozitivitu při vyšetření certifikovaným kitem (např. DAKO Herceptest), již není nutné ověřování amplifikace genu a lze přímo indikovat terapii trastuzumabem.

Na obrázku je vidět jak in situ komponenta (vlevo nahoře), tak čepy invazivně rostoucího nádoru.

dem k tomu, že mezi nádory se současnou expresí ER a PR je zastoupení HER2-pozitivních nádorů podstatně nižší (podle některých studií dosahuje pouze 5,4 %),30 je pravděpodobnost záchytu falešně negativního výsledku nízká, a kontrolní vyšetřování všech HER2-negativních nádorů by proto nebylo efektivní. Naopak morfologické odlišení nízce diferencovaných karcinomů ze skupiny HER2-pozitivních od triple-negativních nádorů s bazaloidní diferenciací je na morfologické úrovni prakticky nemožné,31 proto opakované vyšetření overexprese HER2 by mohlo odhalit potenciální falešně negativní případy.

Zastoupení HER2-pozitivních karcinomů v populaci

Tabulka 1 Seznam specializovaných laboratoří sloužících jako referenční pracoviště pro vyšetření HER2 (stav ze září 2008)

Procento případů, které vykazují pozitivitu HER2, Ústav patologie 1. LF UK a VFN, Praha je v jednotlivých populacích značně rozdílné. Jak již Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FNM, Praha-Motol bylo výše naznačeno, zastoupení HER2-pozitivních karFingerlandův ústav patologie LF UK a FN, Hradec králové cinomů závisí do značné míry na spektru různých morReferenční laboratoř pro stanovení c-erb B2 LF UP, Olomouc fologických subtypů nádorů, rozdíly mohou být dány Patologicko-anatomické oddělení MOÚ, Brno také geneticky. Velmi vysoké zastoupení HER2-pozitivBioptická laboratoř, Plzeň ních nádorů je v arabských zemích (až 31 %)32 nebo např. v Koreji (až 40 %, resp. 47,5 %!).23,33 Srovnání několika amerických studií přináší velmi zajímavé výsledky. Celkové zastoupení HER2-pozitivních se sice mezi bělošskou a afroamerickou (černošskou) populací neliší, je však zjevné, že existují dramatické rozdíly v zastoupení jednotlivých subtypů mammárních karcinomů mezi etnickými skupinami. U černošek je signifikantně vyšší zastoupení triple-negativních karcinomů, které jsou prognosticky nepříznivé, zpravidla jsou diagnostikovány v pokročilejším stupni a nereagují na antihormonální ani biologickou terapii. Naopak je u nich podstatně nižší podíl luminálních karcinomů ze skupiny A (hormonálně dependentních, HER2-negativních, zpravidla dobře či středně diferencovaných), jejichž vznik je dáván do souvislosti zejména s širokým využíváním hormonální substituční terapie (HRT) v minulosti (před potvrzením jejích nepříznivých vedlejších účinků). Zejména u souborů, kde je většina nádorů zachycena v rámci mammografického screeningu, je zastoupení HER2-pozitivních karcinomů poměrně nízké. Například v rozsáhlé dlouhodobé populační americké studii (Nurses’ Health Study), která proběhla u celkem 121 700 registrovaných zdravotních sester, byla v souboru 2 897 žen s karcinomem prsu, u kterých byl k dispozici histologický materiál k retrospektivní analýze, prokázána overexprese HER2 pouze u 10,9 % invazivních karcinomů, zatímco zastoupení luminálních karcinomů A bylo 73,4 %.34 Také v zemích středoevropských je zastoupení HER2-pozitivních nádorů v neselektovaných sestavách podstatně nižší, než bylo udáváno v minulosti (Švýcarsko 17 %,32 Polsko 13,5 %,11 Rakousko 20 %35). Pokud jde o Českou republiku,


23

v jediné publikované systematické studii (522 neselektovaných případů z Masarykova onkologického ústavu v Brně) dosahovala pozitivita HER2 14,2 %.36 Vysvětlením pro takto nízké zastoupení nádorů s overexpresí HER2 by mohla být zejména skutečnost, že v souvislosti s historicky poměrně nedávným zavedením mammárního screeningu byl u nás v posledních letech zaznamenán nárůst záchytu časných karcinomů, zpravidla pomalu rostoucích dobře diferencovaných luminálních subtypů A. Jejich vysoké zastoupení může vést k relativně nižšímu procentu exprese HER2 v celé kohortě.11 Obdobně v belgické studii 1 362 případů operabilních karcinomů prsu bylo identifikováno pouze 10,9 % HER2-pozitivních karcinomů, přičemž výskyt se signifikantně lišil mezi ER-pozitivními karcinomy, které byly HER2-pozitivní pouze v 9,8 %, zatímco u ER-negativních to bylo 19,2 %.37 Ještě markantnější rozdíly byly pozorovány, jestliže byla posuzována pouze podskupina žen nad 45 let (které jsou v ČR sledovány v rámci mammárního screeningu) – zde bylo zastoupení HER2-pozitivních u ER-pozitivních nádorů jen 6,2 %, zatímco u ER-negativních to bylo 32,4 %.37 Pro potvrzení platnosti této hypotézy pro českou populaci však bude nutné v blízké budoucnosti nepochybně podrobnější zmapování této situace ve formě multicentrické studie, která by umožnila srovnání s okolními zeměmi.

Nové podskupiny karcinomu prsu Zvláštní, zcela nově definovanou skupinu karcinomů prsu tvoří již několikrát zmiňované triple-negativní (ER–, PR–, HER2–) nádory. Jedná se o kategorii, která velmi pravděpodobně zahrnuje dvě rozdílné podskupiny – tzv. bazaloidní karcinomy (basal-like), které exprimují markery diferenciace směrem k myoepiteliím (bazální cytokeratiny CK5/6, CK14, CK17, p63)38 a poměrně vzácné tzv. neklasifikované či „normální žláze podobné“ (normal breast-like) karcinomy, které žádný z těchto markerů nemají. Klinické zkušenosti ukazují, že jde o nádory agresivní, se špatnou prognózou.39–41 Kvůli své vysoké proliferační aktivitě, a tedy rychlému růstu tvoří poměrně velkou část intervalových karcinomů.42 Klasická antihormonální léčba je u nich neúčinná, stejně jako terapie trastuzumabem. Naopak je však u těchto nádorů nacházena poměrně často overexprese EGFR, což vyvolává úvahy o potenciálně možném využití anti-EGFR terapie (cetuximab, panitumumab).43 Postupem volby je zde zatím chemoterapie, na kterou tyto karcinomy naopak reagují lépe než karcinomy luminální.44 Zastoupení těchto nádorů v populaci se různí, v různých studiích se pohybuje mezi 12 % a 26 %,10,30,45,46 v černošské populaci však může dosahovat až 31,6 %.45 Bazaloidní karcinomy se podstatně častěji vyskytují u mladších žen a vykazují zárodečné mutace v genech BRCA1/2,47 signifikantně častěji jsou spojeny s přítomností metastatického postižení uzlin.34

Závěr Stojíme na začátku nové éry diagnostiky a terapie karcinomu prsu, ve které bude mnohem významnější úlohu než doposud hrát molekulární diagnostika. Patolog bude ve stále větší míře vystupovat v roli plnohodnotného partnera klinika – ať již mammologa či onkologa – a bude se přímo podílet na volbě adekvátní personalizované terapie. Jak však ukazují výsledky dosavadních studií, morfologická klasifikace bude i nadále zůstávat základním kamenem stanovení správné diagnózy a volby způsobu léčby. Nepochybné je, že zatímco základní rutinní diagnostika bude nadále prováděna na všech pracovištích patologie, některé nákladné metody molekulární diagnostiky bude vhodné provádět na vybraných specializovaných pracovištích,48 která splní náročná metodická kritéria a budou zapojena do vypracovaného systému hodnocení kvality, jež zajistí trvale vysokou úroveň prováděných vyšetření.49

24


Literatura 1 Turashvili G, Bouchal J, Ehrmann J, et al. Novel immunohistochemical markers for the differentiation of lobular and ductal invasive breast carcinomas. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2007;151(1):59–64. 2 Turashvili G, Bouchal J, Burkadze G, et al. Differentiation of tumours of ductal and lobular origin: I. Proteomics of invasive ductal and lobular breast carcinomas. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2005;149(1):57–62. 3 Sotiriou C, Neo SY, McShane LM, et al. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100:10393–8. 4 van de Vijver MJ, He YD, van't Veer LJ, et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 2002;347:1999–2009. 5 Wang Y, Klijn JG, Zhang Y, et al. Gene-expression profiles to predict distant metastasis of lymph-node-negative primary breast cancer. Lancet 2005;365:671–9. 6 Glinsky GV, Higashiyama T, Glinskii AB. Classification of human breast cancer using gene expression profiling as a component of the survival predictor algorithm. Clin Cancer Res 2004;10:2272–83. 7 Jacquemier J, Ginestier C, Rougemont J, et al. Protein expression profiling identifies subclasses of breast cancer and predicts prognosis. Cancer Res 2005;65:767–79. 8 Ma Y, Qian Y, Wei L, et al. Population-based molecular prognosis of breast cancer by transcriptional profiling. Clin Cancer Res 2007;13:2014–22. 9 Brenton JD, Carey LA, Ahmed AA, et al. Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical application? J Clin Oncol 2005;23:7350–60. 10 Stark A, Kapke A, Schultz D, et al. Advanced stages and poorly differentiated grade are associated with an increased risk of HER2/neu positive breast carcinoma only in White women: findings from a prospective cohort study of African-American and White-American women. Breast Cancer Res Treat 2008;107:405–14. 11 Yang XR, Sherman ME, Rimm DL, et al. Differences in risk factors for breast cancer molecular subtypes in a population-based study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:439–43. 12 Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98:10869–74. 13 Abdel-Fatah TM, Powe DG, Hodi Z, et al. Morphologic and molecular evolutionary pathways of low nuclear grade invasive breast cancers and their putative precursor lesions: further evidence to support the concept of low nuclear grade breast neoplasia family. Am J Surg Pathol 2008;32:513–23. 14 Abdel-Fatah TM, Powe DG, Hodi Z, et al. High frequency of coexistence of columnar cell lesions, lobular neoplasia, and low grade ductal carcinoma in situ with invasive tubular carcinoma and invasive lobular carcinoma. Am J Surg Pathol 2007;31:417–26. 15 Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer. Arch Pathol Lab Med 2007;131:18. 16 Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol 2007;25:118–45. 17 Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science 1989;244:707–12. 18 Reese DM, Slamon DJ. HER-2/neu signal transduction in human breast and ovarian cancer. Stem Cells 1997;15:1–8. 19 Thomson TA, Hayes MM, Spinelli JJ, et al. HER-2/neu in breast cancer: interobserver variability and performance of immunohistochemistry with 4 antibodies compared with fluorescent in situ hybridization. Mod Pathol 2001;14:1079–86. 20 Ellis IO, Bartlett J, Dowsett M, et al. Best Practice No 176: Updated recommendations for HER2 testing in the UK. J Clin Pathol 2004;57:233–7. 21 Walker RA, Bartlett JM, Dowsett M, et al. HER2 testing in the UK: further update to recommendations. J Clin Pathol 2008;61:818–24. 22 Yaziji H, Goldstein LC, Barry TS, et al. HER-2 testing in breast cancer using parallel tissue-based methods. JAMA 2004;291:1972–7. 23 Cho EY, Choi YL, Han JJ, et al. Expression and amplification of Her2, EGFR and cyclin D1 in breast cancer: immunohistochemistry and chromogenic in situ hybridization. Pathol Int 2008;58:17–25. 24 Loring P, Cummins R, O'Grady A, Kay EW. HER2 positivity in breast carcinoma: a comparison of chromogenic in situ hybridization with fluorescence in situ hybridization in tissue microarrays, with targeted evaluation of intratumoral heterogeneity by in situ hybridization. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2005;13:194–200.

25 Dietel M, Ellis IO, Hofler H, et al. Comparison of automated silver enhanced in situ hybridisation (SISH) and fluorescence ISH (FISH) for the validation of HER2 gene status in breast carcinoma according to the guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the College of American Pathologists. Virchows Arch 2007;451:19–25. 26 Striebel JM, Bhargava R, Horbinski C, et al. The equivocally amplified HER2 FISH result on breast core biopsy: indications for further sampling do affect patient management. Am J Clin Pathol 2008;129:383–90. 27 Lewis JT, Ketterling RP, Halling KC, et al. Analysis of intratumoral heterogeneity and amplification status in breast carcinomas with equivocal (2+) HER-2 immunostaining. Am J Clin Pathol 2005;124:273–81. 28 Hicks DG, Kulkarni S. HER2+ breast cancer: review of biologic relevance and optimal use of diagnostic tools. Am J Clin Pathol 2008;129:263–73. 29 Barberis M, Pellegrini C, Cannone M, et al. Quantitative PCR and HER2 testing in breast cancer: a technical and cost-effectiveness analysis. Am J Clin Pathol 2008;129:563–70. 30 Huang HJ, Neven P, Drijkoningen M, et al. Association between tumour characteristics and HER-2/neu by immunohistochemistry in 1362 women with primary operable breast cancer. J Clin Pathol 2005;58:611–6. 31 Livasy CA, Karaca G, Nanda R, et al. Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Mod Pathol 2006;19:264–71. 32 Al-Kuraya K, Schraml P, Sheikh S, et al. Predominance of high-grade pathway in breast cancer development of Middle East women. Mod Pathol 2005;18:891–7. 33 Choi DH, Shin DB, Lee MH, et al. A comparison of five immunohistochemical biomarkers and HER-2/neu gene amplification by fluorescence in situ hybridization in white and Korean patients with early-onset breast carcinoma. Cancer 2003;98:1587–95. 34 Tamimi RM, Baer HJ, Marotti J, et al. Comparison of molecular phenotypes of ductal carcinoma in situ and invasive breast cancer. Breast Cancer Res 2008;10:R67. 35 Schippinger W, Dandachi N, Regitnig P, et al. The predictive value of EGFR and HER-2/neu in tumor tissue and serum for response to anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy of breast cancer. Am J Clin Pathol 2007;128(4):630–7. 36 Fabián P, et al. Incidence Her-2 amplifikace u mammárního karcinomu a její korelace s klinicko-patologickými parametry. Sestava 500 konsekutivních mammárních karcinomů MOÚ. Abstrakt 098. XXX. Brněnské onkologické dny a XX. Konference pro sestry a laboranty, Brno 2006;153. 37 Huang HJ, Neven P, Drijkoningen M, et al. Hormone receptors do not predict the HER2/neu status in all age groups of women with an operable breast cancer. Ann Oncol 2005;16:1755–61. 38 Kusinska R, Potemski P, Jesionek-Kupnicka D, et al. Immunohistochemical identification of basal-type cytokeratins in invasive ductal breast carcinoma--relation with grade, stage, estrogen receptor and HER2. Pol J Pathol 2005;56:107–10. 39 Liu H, Fan Q, Zhang Z, et al. Basal-HER2 phenotype shows poorer survival than basal-like phenotype in hormone receptor-negative invasive breast cancers. Hum Pathol 2008; 39:167–74. 40 Rakha EA, Putti TC, Abd El-Rehim DM, et al. Morphological and immunophenotypic analysis of breast carcinomas with basal and myoepithelial differentiation. J Pathol 2006;208: 495–506. 41 Fulford LG, Reis-Filho JS, Ryder K, et al. Basal-like grade III invasive ductal carcinoma of the breast: patterns of metastasis and long-term survival. Breast Cancer Res 2007;9:R4. 42 Collett K, Stefansson IM, Eide J, et al. A basal epithelial phenotype is more frequent in interval breast cancers compared with screen detected tumors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:1108–12. 43 Lakhani SR, Reis-Filho JS, Fulford L, et al. Prediction of BRCA1 status in patients with breast cancer using estrogen receptor and basal phenotype. Clin Cancer Res 2005; 11:5175–80. 44 Carey LA, Dees EC, Sawyer L, et al. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res 2007;13:2329–34. 45 Carey LA, Perou CM, Livasy CA, et al. Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study. JAMA 2006;295:2492–502. 46 Kaplan HG, Malmgren JA. Impact of Triple Negative Phenotype on Breast Cancer Prognosis. Breast J 2008. [Epub ahead of print] 47 Foulkes WD, Stefansson IM, Chappuis PO, et al. Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:1482–5. 48 Roche PC, Suman VJ, Jenkins RB, et al. Concordance between local and central laboratory HER2 testing in the breast intergroup trial N9831. J Natl Cancer Inst 2002;94:855–7. 49 Masood S. Raising the bar: a plea for standardization and quality improvement in the practice of breast pathology. Breast J 2006;12:409–12.


25

Molekulární prognostické a prediktivní faktory karcinomu prsu z hlediska klinika MUDr. Hana Študentová; prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D. Onkologická klinika LF UP a FN, Olomouc

Žijeme v době velkého rozvoje molekulární biologie a s tím související biologické léčby nádorových nemocí. Nové léky zvyšují procento klinických odpovědí a zlepšují přežití pacientů. Léčba nádorových nemocí však s sebou nese i rizika závažných nežádoucích účinků, kterých sice není mnoho, ale nelze je opomíjet. S rozhodováním ohledně optimální léčby, která bude maximálně účinná, současně však i bezpečná, nám mohou významně pomoci prognostické a prediktivní faktory, kterým je věnován náš článek. Již v roce 1983 se Hortobagyi a spol.1 zabývali ve své práci touto problematikou, která ani ve světle dnešních vědomostí nepozbývá na aktuálnosti. Současné metody umožňují identifikovat nové cílové molekuly, které lze využít v molekulární terapii. Zájem současné onkologické vědy se tedy neupírá tolik ke zvyšování dávek a intenzifikaci režimů, jako spíše k cílené specifické biologické léčbě u vybraných pacientů. Prognostické faktory nám pomáhají v rozhodování o léčebných možnostech, hodnotí riziko relapsu u daného pacienta na základě takových indikátorů, jako je vnitřní biologie nádoru a stadium choroby v době diagnózy. Tradičně se užívají k identifikaci pacientů, kteří mohou být ušetřeni zbytečné adjuvantní léčby na základě míry rizika relapsu. Mezi dobře definované prognostické faktory u karcinomu prsu patří velikost nádoru a postižení uzlin. Prediktivní faktory naproti tomu determinují odpověď určitého nádoru na specifickou léčbu. JediSním o černých motýlech©Kirsti Ottem Langeland ným a v současné době jasně definovaným prediktivním faktorem u karcinomu prsu je exprese hormonálních receptorů. Zatímco studie zabývající se genovou expresí poskytly důležité informace týkající se biologie nádoru a jeho prognózy, pokusy identifikovat spolehlivé prediktivní faktory nejsou dosud příliš úspěšné. Postižení uzlin (pozitivní nebo negativní) je nejdůležitějším parametrem v definování rizikové kategorie u časného karcinomu prsu. Jedná se o čistě prognostický faktor, jenž nám nikterak nevypovídá o léčebné odpovědi na systémovou terapii.3 Přítomnost hormonálních receptorů – estrogenových receptorů (ER) a/nebo progesteronových receptorů v nádorových buňkách – predikuje odpověď na hormonální léčbu, která je určena nemocným s ER-pozitivním karcinomem prsu bez ohledu na stadium a věk.4 S ohledem na chemoterapii nebyl dosud akceptován jediný prediktivní faktor. V posledních letech je vyvíjena velká snaha o identifikaci nových a přesných prognostických a prediktivních faktorů u karcinomu prsu s cílem nalézt optimální léčbu a uplatnit tak individualizovaný přístup. V současné době, kdy se nabízí široká škála léčebných režimů, je velmi obtížné zorientovat se a zvolit ten nejvhodnější přístup. Znalost spolehlivých prognostických a prediktivních faktorů by tento výběr zprůhlednila a předešlo by se nesprávné léčbě – ať už ve smyslu nadbytku, či nedostatku. Teoreticky identifikace, zhodnocení a aplikace vhodných prognostických a prediktivních faktorů zajistí, že léčbu dostanou pouze pacientky, které z ní budou mít prospěch. Navíc identifikace genů souvisejících s odpovědí na léčbu může vést k charakteristice nových léčebných cílů a následně k získání nových léčebných možností pro pacientky rezistentní na léčbu.

26


Prognostické faktory Význam prognostických faktorů spočívá v určení, která pacientka s karcinomem prsu potřebuje adjuvantní léčbu, zatímco prediktivní faktory indikují, jaká adjuvantní léčba je pro danou pacientku nejvhodnější. Největším přínosem prognostické klasifikace pro lékaře je tedy zjištění, u kterého pacienta nebude aplikovat adjuvantní léčbu a tím jej ušetří nežádoucích účinků s léčbou souvisejících. Postižení uzlin je všeobecně považováno za užitečný prognostický faktor, indikující, že nemocná bez postižení uzlin (včetně sentinelové uzliny) spadá do kategorie s nízkým rizikem.3 Na základě léčebných postupů schválených v St. Gallen v roce 2005 byla přijata nová kategorie pacientek náležících do skupiny se středním rizikem, kdy pozitivita axilárních uzlin za nepřítomnosti dalších charakteristik spadajících do vysokého rizika již dále nedefinuje nemoc s vysokým rizikem.5 Na tomto setkání byly rovněž přijaty další prognostické faktory, které byly kategorizovány jako nepříznivé, a to zvýšená exprese či amplifikace HER2/neu a peritumorózní vaskulární invaze. Při stanovení optimální léčebné strategie byla prvně jako klíčová označena exprese hormonálních receptorů. Receptor pro lidský epidermální růstový faktor 2 (HER2) se stal klinicky relevantním vzhledem k prokázané horší prognóze u pacientek s HER2-pozitivním nádorem. Nadměrná exprese HER2 (HER2-pozitivita) je spojována s obzvláště agresivním onemocněním a špatnou prognózou.6 Jedná se často o nízce diferencované nádory s vysokou proliferační aktivitou, postižením lymfatických uzlin a relativní rezistencí k chemoterapii. Tyto vlastnosti souvisí se zvýšenou proliferací, přežíváním buněk, invazí, metastazováním a zvýšenou angiogenní aktivitou. Protein HER2/neu je součástí čtyřčlenné rodiny receptorů pro růstové faktory – patří sem EGFR nebo HER1 (erb-B1), HER2 (erb-B2), HER3 (erb-B3) a HER4 (erb-B4). Receptory HER, obzvláště pak EGFR a HER2, zasahují do kancerogeneze. Mohou prodělat různé typy alterací u lidských nádorů, jako např. amplifikaci genů, nadměrnou expresi receptorů, aktivaci mutací, nadměrnou expresi receptorových ligandů a/nebo ztrátu negativních regulačních kontrol. Nejznámějším příkladem je amplifikace HER2/neu u karcinomu prsu, která se vyskytuje u 25–30 % pacientek a je spojena se statisticky významným zkrácením celkového přežití.7 Receptory HER regulují buněčný růst, přežití a diferenciaci prostřednictvím mnohočetných signálních transdukčních drah. Nejvíce zkoumaným členem této rodiny je HER2. Hladina proteinu HER2 je v lidských nádorových buňkách s nadměrnou expresí výrazně vyšší než v buňkách normálních, které jsou pak potenciálně mnohem méně citlivé na toxicitu léků cílených na HER2. Gen HER2/neu je členem rodiny genů kódujících transmembránové receptory pro růstové faktory. Gen HER2 je umístěn na chromosomu 17q a nese informaci potřebnou k vytvoření transmembránového glykoproteinu p185 s vnitřní tyrosinkinázovou aktivitou. V normální buňce v klidové fázi jsou přítomny dvě kopie genu HER2, každá kopie na jednom chromosomu. U HER2-pozitivních nádorových buněk jsou geny HER2 amplifikovány, množství proteinu HER2 v buňce, a tedy i počet receptorů na povrchu buňky, jsou zvýšeny, do buněčného jádra proudí více signálů k růstu a dělení buňky s výsledným rychlejším růstem nádoru a tento nádor je pak přirozeně agresivnější. Navázáním ligandu na extracelulární doménu receptoru dojde k jeho homo- či heterodimerizaci a aktivaci vnitřní domény fosforylací tyrosinkinázy, vedoucí ke spuštění četných intracelulárních signálních drah, které podporují buněčný růst, proliferaci, diferenciaci a migraci. Jeho vnitřní doména totiž reguluje významné aspekty růstu a diferenciace buněk. Extracelulární doména proteinu HER2 interaguje s ostatními členy rodiny HER, přičemž HER2 slouží jako koreceptor a součást heterodimeru, který se vytváří po navázání ligandu. Interakce mezi receptory umožňuje receptoru HER2, který nemá vlastní ligand, a HER3, jenž nemá kinázovou aktivitu, účastnit se na efektivní intracelulární signalizaci. Nadměrná exprese HER2 vzniká tedy typicky následkem amplifikace části DNA a souvisí s vysokým rizikem relapsu a smrti u pacientek s časným stadiem karcinomu prsu. Navíc amplifikace HER2 vede k narušení odpovědi na hormonální léčbu kvůli interakci s komplexem estrogenového receptoru.8 Kromě toho se ukázalo, že nadměrná exprese HER2 nepřímo koreluje s estrogenovým receptorem v buněčných liniích karcinomu prsu, kdy pouze 10–15 % nádorů prsu je současně ER-pozitivních a HER2/neu-pozitivních. Nadměrná exprese HER2 v nádorových buňkách rovněž koreluje se zvýšenou angiogenezí a expresí VEGF. Karcinom prsu je nesmírně různorodé onemocnění, o čemž se můžeme přesvědčit díky cytogenetickým metodám. Moderní genomické technologie ukazují novou genetickou taxonomii, jež klasifikuje karcinom prsu na základě genových charakteristik. Dostupnost lidského genomu a jeho sekvenování mají dopad na prognostickou klasifikaci nádorů a objevování nových léčebných cílů, avšak potenciální prediktivní součást tohoto profilu zůstává nejasná. Peru a spol. použili technologii analýzy DNA microarray, jejíž pomocí definovali různé typy genové exprese vyskytující se u nádorů prsu.9 Nádory mohou být klasifikovány do několika fenotypických subtypů na základě odlišností v genové expresi a hierarchickém pořadí. Byly identifikovány následné subtypy: ER-pozitivní/HER2-negativní (luminální subtyp A, B), ER-negativní/HER2-negativní (bazální subtyp), HER2-pozitivní nádory a nádory svou charakteristikou podobné normálnímu prsu. Retrospektivní analýzou byly zjištěny rozdíly mezi jednotlivými subtypy týkající se přežití bez relapsu a celkového přežití. Jiná skupina autorů z Amsterodamu identifikovala tzv. 70-gene’poor prognosis’ signature, jejichž detekce byla silným prediktorem krátkého období do vzniku vzdálených metastáz.10 Prognostická síla této nizozemské studie byla potvrzena v další studii, jež zahrnula 295 pacientů, klasifikovaných do skupin se špatnou nebo dobrou prognózou. Výsledky prokázaly, že amsterodamský profil je mnohem silnějším prediktorem odpovědi na léčbu než standardní postupy, založené na klinických a histologických kritériích.11 Cytogenetické metody se v hojném počtu využívají k identifikaci genů majících určitou prognostickou sílu, k dalším již publikovaným patří např. 21-gene profile, „stem cell“ 11-gene signature, publikovaný Glinským, a projekt MINDACT (Microarray In

Molekulární prognostické a prediktivní faktory karcinomu prsu z hlediska klinika

27

Node-negative Disease may Avoid ChemoTherapy). Jelikož studie nezahrnovaly dostatečné počty pacientů, nebyl dosud žádný z těchto profilů přijat pro obecné užití v klinické praxi.

Prediktivní faktory odpovědi na chemoterapii V laboratořích celého světa probíhá výzkum zaměřený na studium genů pomocí analýzy DNA microarray s cílem identifikovat faktory predikující odpověď na chemoterapii. Na základě současných poznatků víme, že negativita estrogenových receptorů znamená nedostatečnou léčebnou odpověď na hormonální léčbu, avšak ne všechny pacientky s ER-pozitivními nádory budou mít z této léčby prospěch. Stejně tak absence zvýšené exprese HER2/neu je prediktivním faktorem neúčinnosti léčby trastuzumabem, ale ne všechny nádory se zvýšenou expresí HER2/neu jsou senzitivní na trastuzumab. Je všeobecně známo, že přidáním trastuzumabu k adjuvantní chemoterapii snižujeme rekurenci nádoru až o 50 %, přičemž při kombinaci s paliativní chemoterapií prodlužuje trastuzumab přežívání pacientek o 20–25 %. Intenzivně je studována heterogenita v dráze HER2, kdy např. deficience PTEN je považována za silný prediktor rezistence na trastuzumab. Dalším problémem je klonální selekce či genetická nestabilita, působící rozdíly mezi expresí HER2/neu mezi primárním nádorem a buňkami z metastických ložisek, kostní dřeně či periferní krve.4 Asociace mezi nadměrnou amplifikací HER2, expresí HER2 a senzitivitou na antracykliny může souviset s topoizomerázou II. Nedávné studie prokázaly, že zvýšená exprese TOPO-IIα může predikovat citlivost na antracykliny u nádorů s amplifikací genů pro topoizomerázu.12 Na základě publikovaných údajů z několika studií lze obecně říci, že chemoterapie s antracykliny je účinnější u nemocných s HER2-pozitivními nádory – tedy pacientky bez amplifikace či nadměrné exprese HER2 mohou být léčeny méně toxickými režimy s CMF, zatímco nemocné s nádory exprimujícími amplifikované nebo nadměrně exprimované HER2 by měly dostat dávkově denzní režimy obsahující antracykliny jako CEF. Nicméně v současné době existují jasné důkazy o prediktivním využití statutu HER2 u časného a metastatického karcinomu prsu pouze pro režimy obsahující trastuzumab.13,14 Synergistická či aditivní interakce mezi trastuzumabem a chemoterapií výrazně zlepšila účinnost u pokročilého karcinomu prsu.15 Jako další potenciální prediktor chemosenzitivity u nemocných s karcinomem prsu se jeví zvýšená exprese proteinu p53, způsobená mutací genu TP53. Z dostupných studií vyplývá, že defektní stav genu TP53 odpovídá za sníženou léčebnou odpověď na chemoterapii založenou na antracyklinech či mitomycinu, naproti tomu účinnost paclitaxelu zřejmě s expresí p53 nesouvisí.16 Musíme brát v potaz rovněž existenci tzv. wild-type p53, kdy tumory s tímto wild-type proteinem bývají na terapii antracykliny rezistentní. Avšak studie byly provedeny na malých skupinách pacientů, přičemž senzitivita a specificita dosud publikovaných výsledků nepodporují užití této mutace při výběru vhodné terapie. Je rovněž třeba si uvědomit, že každý prognostický faktor může mít do určité míry i svou prediktivní hodnotu. Příkladem mohou být mutace TP53 a amplifikace HER2/neu. Zatímco oba parametry identifikují nemocné se špatnou prognózou, oba souvisejí s odpovědí na specifickou léčbu. Léčebná odpověď na chemoterapii je multifaktoriální proces, a vyšetřením jediného markeru nemůžeme získat kompletní představu o účinnosti léčby. Je tedy třeba nalézt takové ukazatele, jež by posoudily několik odlišných molekulárních drah a poskytly nám tak komplexní odpověď.

Biologická léčba u karcinomu prsu Prototypem biologické léčby u karcinomu prsu je léčba blokátory hormonálních mechanismů, jako jsou antiestrogeny nebo inhibitory aromatázy. V užším slova smyslu se názvem biologická léčba označují léky, které mají za cíl specificky ovlivnit signální dráhy cytokinových receptorů. Cílovými molekulami v současnosti schválené biologické léčby u karcinomu prsu jsou receptor HER2 z rodiny receptorů pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor – EGFR) a vaskulární endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor – VEGF), který hraje významnou roli v angiogenezi a nádorové diseminaci.17 Existují dvě hlavní strategie anti-HER terapie – první jsou monoklonální protilátky vázající se na ektodoménu receptoru HER, druhou skupinu tvoří malé molekuly působící na vnitřní doménu tohoto receptoru, kde inhibují tyrosinkinázu. Z léků užívaných k molekulárně cílené terapii má největší klinický význam humanizovaná monoklonální protilátka proti HER2 trastuzumab (Herceptin) – první inhibitor HER2 registrovaný pro léčbu karcinomu prsu. Trastuzumab interferuje s proteinem HER2/neu, který je nadměrně exprimován u 25–30 % pacientek s karcinomem prsu, způsobuje deregulaci aktivace intracelulárních signálů a vede k agresivnějšímu chování tumoru.7 Ze studií vyplývá, že trastuzumab je účinný v léčbě HER2-pozitivních nádorů prsu v časném stadiu i HER2-pozitivního metastatického karcinomu prsu. Nepůsobí na HER2 nádorové buňky exprimující normální množství proteinu HER2.13 Trastuzumab se specificky váže na receptory HER2 na povrchu nádorových buněk a působí na ně několika mechanismy. Jedním z těchto mechanismů je aktivace buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity – ADCC). Imunologický účinek ADCC vzniká aktivací NK-buněk (natural killer cells), exprimující receptor Fc γ, jenž může být vázán Fc doménou trastuzumabu. Tímto mechanismem je spuštěna lýza buněk navázaných na trastuzumab. Trastuzumab působí také preventivně proti vzniku p95HER2, což je zkrácená a velmi aktivní forma HER2 vznikající jeho proteolytickým rozštěpením a uvolněním extracelulární domény a tím produkcí zkráceného fragmentu p95. Dále může inhibovat buněčnou proliferaci tak, že zabrání aktivaci nitrobuněčné signální kaskády HER2, může zastavit buňku ve fázi G1, indukovat apoptózu, inhibovat opravu DNA či vést k inhibici angiogeneze regulované HER2. Není dosud jasné, zda trastuzumab vede k down-regulaci HER2. Je popisován rovněž pokles kapacity nádorové buněčné obnovy po chemo- a radioterapii.15

28


Vzhledem k účinnosti trastuzumabu, nežádoucím vedlejším účinkům a vysoké ceně je v léčbě HER2-pozitivního časného i metastatického karcinomu prsu velmi důležité správně vyhodnotit expresi HER2 nádorem jako molekulární marker potřebný k léčbě trastuzumabem. Případné nesprávné vyhodnocení testu může mít dalekosáhlé následky ve smyslu neefektivní léčby, či naopak zbytečných nežádoucích účinků. V současné době se k identifikaci nadměrné exprese HER2 na buněčné membráně využívá imunohistochemie (IHC) a fluorescenční in situ hybridizace (FISH). V případě IHC se výsledky obvykle udávají v semikvantitativním skórovacím systému 0+ (žádná exprese) až 3+ (vysoká exprese) na základě srovnání s buněčnými liniemi se známou denzitou receptorů HER2. Metoda FISH detekuje amplifikaci genu HER2 a má vyšší senzitivitu i specificitu než IHC. FISH poskytuje kvantitativní výsledky počtu genových kopií, nikoliv však skutečný počet HER2 na buněčné membráně dostupný trastuzumabu. Navzdory těmto skutečnostem vykazuje FISH v klinických studiích přesnější prediktivní odpověď na trastuzumab než IHC, i když pacienti, jejichž tumor nadměrně exprimuje HER2 v nepřítomnosti amplifikace genu, mají menší pravděpodobnost léčebné odpovědi na léčbu trastuzumabem.18 Obecně IHC a FISH vykazují míru shody kolem 90 %. Na základě v současnosti platných algoritmů se IHC používá jako iniciální test, v případě IHC skóre 2+ je tento test ještě následován metodou FISH. Trastuzumab je účinnou léčbou pro ženy s časným i pokročilým (metastatickým) HER2-pozitivním karcinomem prsu. Trastuzumab ve studiích v adjuvantní léčbě (NSABP B-31, NCCTC N9831) prokázal 52% pokles rekurence nádoru (HR: 0,48; 95% CI: 0,39–0,59; p < 0,0001) a 33% pokles rizika smrti (HR: 0,67; 95% CI: 0,48–0,93; p < 0,015). Ve studii HERA, které se zúčastnilo 5 081 pacientek, byl po roce sledování zjištěn 46% pokles rizika rekurence nádoru ve skupině s trastuzumabem ve srovnání se skupinou se standardní chemoterapií (HR: 0,54; 95% CI: 0,43–0,67; p < 0,0001), bez rozdílu v celkovém přežití, s přijatelným nízkým výskytem kardiotoxicity. Po dvou letech trvání studie bylo konstatováno, že terapie trastuzumabem v délce jednoho roku poskytne zlepšení v celkovém přežití v porovnání s kontrolní skupinou (HR pro riziko smrti = 0,66; 95% CI: 0,47–0,91; p = 0,0115).19 Studie s trastuzumabem prokázaly signifikantní klinické zlepšení přežití bez nemoci a kombinovaná analýza NSABP B31 a NCCTC N9831 a studie HERA prokázaly zlepšení celkového přežití u vysoce rizikových pacientek s HER2-pozitivním nádorem. Na základě výsledků klinických studií se adjuvantní léčba pacientek s HER-pozitivním karcinomem prsu podle současných doporučení skládá z chemoterapie AC následované současným podáváním paclitaxelu s trastuzumabem, přičemž délka léčby trastuzumabem je stanovena na dobu jednoho roku, jelikož účinnost tohoto režimu byla potvrzena ve dvou randomizovaných klinických studiích a souvisela se zlepšením celkového přežití. Přijatelnou alternativou je režim TCH, obzvláště u nemocných s rizikovými faktory srdeční toxicity. Trastuzumab rovněž prokázal účinnost v léčbě metastatického karcinomu prsu vedoucí k signifikatnímu zlepšení přežití pacientek (medián přežití 25,1 vs 20,3 měsíce; p = 0,01) při použití v kombinaci s chemoterapií u HER2-pozitivního karcinomu prsu.20 Studie II. a III. fáze s pacientkami s metastatickým onemocněním prokázaly významnou klinickou účinnost trastuzumabu u nádorů prsu s nadměrnou expresí HER2. V monoterapii se udává celková odpověď (kompletní a částečná) mezi 15 a 30 %.21 U žen s HER2-pozitivními nádory léčených neoadjuvantní chemoterapií bylo přidáním trastuzumabu k paclitaxelu následovaným chemoterapií FEC dosaženo zvýšní podílu kompletní patologické odpovědi z 26 % na 65,2 % (p = 0,016).22 Trastuzumab vykazuje synergistický účinek v kombinaci s chemoterapií. Přidání k chemoterapii a podávání v dlouhodobé udržovací léčbě významně zvyšuje procento klinických odpovědí, prodlužuje čas do progrese, a v některých případech je dosaženo i zlepšení celkového přežívání pacientek, přičemž prospěch z léčby trastuzumabem je zcela nezávislý na přítomnosti estrogenových receptorů.13 Otázkou zůstává, zda léčba trastuzumabem má být s chemoterapií konkomitantní, či sekvenční, není jasno v otázce délky terapie a léčby trastuzumabem po progresi. V současné době probíhají studie, které snad tyto otázky zodpoví.

Nežádoucí účinky Pacientky léčené trastuzumabem jsou vystaveny zvýšenému riziku vzniku srdeční dysfunkce, charakterizovanému projevy městnavého srdečního selhání. Seidman a spol. zveřejnili retrospektivní přehled sedmi klinických studií s trastuzumabem u pacientek s metastatickým karcinomem prsu, kde největší incidence srdeční dysfunkce byla zjištěna u pacientek s konkomitantní léčbou trastuzumabem a antracykliny (27 %). Riziko bylo signifikatně nižší ve skupině trastuzumabu v kombinaci s paclitaxelem (13 %) nebo trastuzumabu v monoterapii (3–7 %), nicméně většina pacientek byla již v minulosti léčena antracykliny.23 Trastuzumab představuje bezpochyby účinnou protinádorovou léčbu, při níž u většiny pacientek klinický prospěch jasně převažuje nad možnými riziky.

Rezistence na trastuzumab U části nemocných léčených trastuzumabem v adjuvantní indikaci a prakticky u všech nemocných léčených pro metastatické onemocnění dojde k selhání léčby v podobě recidivy či progrese. K tomuto selhání dochází zejména po ukončení léčby v adjuvantní indikaci nebo během udržovací léčby trastuzumabem v monoterapii u nemocných s metastatickým onemocněním. Je otázkou, do jaké míry je možno v těchto případech mluvit o rezistenci na trastuzumab. Účinnost trastuzumabu v monoterapii je omezená, významný je však synergistický účinek s chemoterapií. Stále více se objevují údaje o tom, že přidání jiného cytotoxického léku u pacientů s progresí nemoci při léčbě trastuzumabem vede k objektivní odpovědi i kontrole onemocnění. Nejnověji to bylo prokázáno


29

i v randomizované studii, v níž u nemocných po selhání léčby první linie s trastuzumabem kombinace trastuzumabu s capecitabinem vedla k signifikantně vyššímu procentu objektivní odpovědi i prodloužení doby do progrese ve srovnání s monoterapií capecitabinem. V klinické praxi se proto u nemocných s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu progredujícím při léčbě trastuzumabem stále více uplatňuje kombinace trastuzumabu s cytotoxickým lékem druhé linie. I když je tedy ve velké části případů selhání trastuzumabu podmíněno rezistencí nebo repopulací po předchozí cytotoxické léčbě, jedná se v některých případech nepochybně i o rezistenci na trastuzumab. Několik výzkumných týmů použitím odlišných laboratorních modelů poskytlo zajímavé důkazy o mechanismu účinku a vývoji rezistence na trastuzumab. V rezistenci na trastuzumab hraje mimo jiné roli snížená exprese proteinu PTEN. V senzitivních buňkách narušuje trastuzumab vazbu Src na HER2, čímž umožňuje proteinu PTEN inhibovat AKT a navodit tak zástavu růstu buňky.24 Platnost svých výsledků získaných in vitro potvrdili autoři retrospektivní analýzou nádorových tkání pacientek s HER2-pozitivními karcinomy prsu, kdy zjistili, že pacientky s tumory s deficitem PTEN měly omezený prospěch z léčby v porovnání s pacientkami s normální aktivitou PTEN. Další možností vzniku rezistence na trastuzumab je aktivace alternativních cest. Za možný mediátor rezistence na trastuzumab a možný terapeutický cíl u pacientek rezistentních na trastuzumab je považován rovněž IGF-IR (receptor pro insulin-like growth factor) – transmembránový tyrosinkinázový receptor, často exprimovaný u karcinomu prsu. Aktivace IGF-IR vede k buněčné proliferaci a podporuje metastazování. Signální dráhy IGF jsou zřejmě zapojeny v kancerogenezi karcinomu prsu, neboť jeho ligandy a receptory jsou často nadměrně exprimovány. Svoji úlohu ve vzniku získané rezistence na trastuzumab by dále mohla hrát zvýšená exprese receptorového ligandu TGF-α.25 Objasnění primární i získané rezistence (a tím identifikace nemocných, které nebudou mít z léčby prospěch) by přineslo snížení nákladů na léčbu, jež zavedením trastuzumabu výrazně narostly.

Strategie překonání rezistence na trastuzumab Jelikož se koexprese receptorů HER2 a EGFR vyskytuje přibližně u 30 % karcinomů prsu, racionální strategií se jeví blokáda obou těchto receptorů, jež může zlepšit léčebnou odpověď. Tato kombinace je jistě také ke zvážení u tumorů na trastuzumab rezistentních, u nichž kompenzatorní signální dráha prostřednictvím EGFR může inhibovat odpověď na trastuzumab. Lapatinib je malá molekula působící jako duální reverzibilní inhibitor tyrosinkinázové aktivity EGFR a HER2. Preklinické studie prokázaly, že je účinný u nádorů prsu jak s normální, tak s nadměrnou expresí HER2 tím, že účinně blokuje signální transdukční dráhy EGFR a HER2.26 Lapatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který se kompetitivně váže na ATP aktivační smyčky cílové kinázy, čímž inhibuje její kinázovou aktivitu. Lapatinib inhibuje jak EGFR/ErbB1, tak HER2/ErbB2 tyrosinové kinázy, přičemž zastaví růst a vyvolá apoptózu u EGFR- a HER2-pozitivních buněčných linií. Výhodou této duální inhibice může být skutečnost, že u některých nádorů může chybět extracelulární doména HER2 či EGFR. Pokud tomu tak je, protilátky nerozpoznají extracelulární doménu těchto defektních proteinů. Bylo popsáno, že zkrácená forma HER2, nazvaná p95, má větší tyrosinkinázovou aktivitu než wild-type HER2. Můžeme se tedy domnívat, že rezistence na trastuzumab může být – alespoň částečně – způsobena expresí p95 během progrese choroby, kdy trastuzumab není schopen vázat p95 ani jej inhibovat.27 Nadměrná exprese EGF nebo transformačního růstového faktoru (TGF), což jsou ligandy EGFR, je špatným prognostickým faktorem karcinomu prsu.28 Lapatinib vykazuje větší inhibici růstu nádorových buněk aktivovaných TGF-α v porovnání s antagonisty cílícími pouze na receptory EGFR a HER2. To svědčí ve prospěch duálního inhibitoru EGFR a HER2, jenž může zlepšit prospěch z léčby v porovnání s inhibitory působícími pouze na jeden z těchto receptorů.29 Preklinické údaje zaměřené na souběžné podání trastuzumabu a lapatinibu ukazují synergistický účinek obou léků u HER2-pozitivních buněk karcinomu prsu. Lapatinib navíc vykazuje aktivitu proti buňkám rezistentním na trastuzumab po dlouhodobém růstu v kultuře obsahující trastuzumab, což svědčí o nepřítomnosti zkřížené rezistence mezi oběma látkami.30 Studie II. fáze prokázala celkovou léčebnou odpověď u 33 % žen po 12 týdnech léčby lapatinibem v monoterapii ve skupině 40 žen s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu bez jiné předchozí léčby.31 Další možnou výhodou lapatinibu je jeho schopnost prostupovat přes hematoencefalickou bariéru a tak snížit riziko metastáz v CNS. Dalším molekulárně cíleným lékem indikovaným k léčbě metastatického karcinomu prsu je bevacizumab. Je to humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti VEGF, jež omezuje angiogenezi. Dosud není znám biologický marker, který by sloužil jako spolehlivý prediktor účinnosti léčby bevacizumabem. Přidání bevacizumabu k paclitaxelu v 1. linii léčby u 722 pacientek s metastatickým karcinomem prsu signifikantně zvýšilo celkovou klinickou odpověď (28,2 % vs 14,2 %) a prodloužilo přežití bez progrese (11,4 měsíce vs 6,1 měsíce). Rozdíl v celkovém přežití nebyl statisticky signifikantní.32 Jako nežádoucí účinky při léčbě bevacizumabem se vyskytují hypertenze, proteinurie, trombóza a epistaxe. Karcinom prsu je po biologické stránce velmi heterogenní onemocnění s nepředvídatelným klinickým chováním. Navzdory neustálým pokrokům v porozumění jeho biologii a častým změnám léčebných postupů se molekulárně cílená léčba nachází stále na svém začátku. S ohledem na snížení celkových nákladů je třeba nalézt další molekulární a klinické markery, které by umožnily výběr pacientek s největší pravděpodobností klinického prospěchu z terapie. Navíc biologická léčba není stoprocentně účinná, setkáváme se s primární i získanou rezistencí. V dalším výzkumu bude tedy nutné tuto problematiku vyřešit objevením účinnějších léků a/nebo synergických kombinací.

30


Literatura 1 Hortobagyi GN, Smith TL, Legha SS, et al. Multivariate analysis of prognostic factors in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1983;1:776–86. 2 Lonning PE, Knappskog S, Staalesen V, et al. Breast cancer prognostication and prediction in the postgenomic era. Ann Oncol 2007;18:1293–306. 3 Cody HS III, Borgen PI, Tan LK. Redefining prognosis in node-negative breast cancer: can sentinel lymph node biopsy raise the threshold for systemic adjuvant therapy? Ann Surg Oncol 2004;11(Suppl 3):227S–30S. 4 Meng S, Tripathy D, Shete S, et al. HER-2 gene amplification can be acquired as breast cancer progresses. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101;9393–8. 5 Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al. Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol 2005;16:1569–83. 6 Ross RS, Fletcher JA. The Her-2/neu oncogene in breast cancer: prognostic factor, predictive factor, and target for therapy. Stem Cells 1998;16:413–28. 7 Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987;235:177–82. 8 Schiff R, Massarweh S, Shou J, et al. Breast cancer endocrine resistence: how growth factor signalling and estrogen receptor corregulators modulate response. Clin Cancer Res 2003;9: 447S–54S. 9 Peru CM, Sorlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000;406:747–52. 10 Van’t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 2002;415:530–6. 11 Van de Vijver MJ, He YD, van’t Veer LJ, et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 2002;415: 530–6. 12 Jarvinen TA, Tanner M, Rantanen V, et al. Amplification and deletion of topoisomerase II alpha associate with ErbB-2 amplification and effect sensitivity to topoisomerase II inhibitor doxorubicin in breast cancer. Am J Pathol 2000;156:839–47. 13 Romond EH, Perez E, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operabble HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673–84. 14 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody againts HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344:783–92. 15 McKeage K, Perry CM. Trastuzumab: a review of its use in the treatment of metastatic breast cancer overexpressing HER2. Drugs 2002;62:209–43. 16 Geisler S, Borresen-Dale AL, Johnsen H, et al. TP53 gene mutations predict the response to neoadjuvant treatment with 5-fluorouracil in locally advanced breast cancer. Clin Cancer Res 2003;9:5582–8. 17 Folkman J. What is the evidence that tumours are angiogenesis dependent? J Natl Cancer Inst 1990;82;4–6. 18 Mass RD, Press MF, Anderson S, et al. Evaluation of clinical outcomes according to HER2 detection by fluorescence in situ hybridization in women with metastatic breast cancer treated with trastuzumab. Clin Breast Cancer 2005;6:240–6.

19 Smith I, Procter M, Gerber RD, et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a radomized controlled trial. Lancet 2007; 369:29–36. 20 Baselga J, Albanell J, Molina MA, et al. Mechanism of action of trastuzumab and scientific update. Semin Oncol 2001;28;4–11. 21 Montemmuro F, Aglietta M. Incorporating trastuzumab into the neoadjuvant treatment of HER2-overexpressing breast cancer. Clin Breast Cancer 2005;6:77–80. 22 Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D, et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:3676–85. 23 Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al. Cardiac dysfunction in the Trastuzumab Clinical Trials Experience. J Clin Oncol 2002;20:1215–21. 24 Nagata Y, Lan KH, Zhou X, et al. PTEN activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistence in patients. Cancer Cell 2004;6:117–27. 25 Valabrega G, Montemurro F, Sarotto I, et al. TGFα expression impairs trastuzumab-induced HER2 downregulation. Oncogene 2005;24:3002–10. 26 Spector NL, Xia W, Burris H, et al. Study of the biologic effects of lapatinib, a reversible inhibitor of ErbB1 and ErbB2 tyrosine kinases, on tumor growth and survival pathways in patients with advanced malignancies. J Clin Oncol 2005;23:2502–12. 27 Xia W, Liu LH et al. Truncated ErbB2 receptor (p95ErbB2) is regulated by heregulin through heterodimer formation with ErbB3 yet remains sensitive to the dual EGFR/ErbB2 kinase inhibitor GW572016. Oncogene 2004;23:646–53. 28 Albanell J, Codony-Servat J, Rojo F, et al. Activated extracellular signal-regulated kinases: association with epidermal growth factor receptor/transforming growth factor alpha expression in head and neck squamous carcinoma and inhibition by anti-epidermal growth factor receptor treatments. Cancer Res 2001;61:6500–10. 29 Rusnak DW, Lackey K, Affleck K, et al.The effects of the novel, reversible epidermal growth factor receptor/ErbB-2 tyrosine kinase inhibitor, GW2016, on the growth of human normal and tumor-derived cell lines in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther 2001;1:85–94. 30 Konecny GE, Petram MD, Venkatesan N, et al. Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER-2 overexpressing and trastuzumab-treated breast cancer cells. Cancer Res 2006;66:1630–9. 31 Gomez HL, Chavez MA, Doval DC, et al. A phase II, randomized trial using the small molecule tyrosine kinase inhibitor lapatinib as a first-line treatment in patients with FISH positive advanced or metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:203(Abstr 3046). 32. Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:792–9.


31

Neoadjuvantní biologická léčba MUDr. Katarína Petráková Masarykův onkologický ústav, Brno

Tři grácie, Peter Paul Rubens©Profimedia

V roce 2006 se v Briedenkopfu v Německu sešel mezinárodní panel odborníků, který v prosinci 2007 publikoval svá doporučení neoadjuvantní léčby v časopise Annals of Oncology.1 Panel definoval tři základní cíle neoadjuvantní léčby: 1. snížení mortality v důsledku redukce toxicity léčby, 2. zlepšení operačních možností, 3. získání časných informací o citlivosti nádoru na danou léčbu a jeho biologických vlastnostech. Nejčastěji používanou neoadjuvantní léčbou u karcinomu prsu byla v posledních letech chemoterapie. Metaanalýza studií, které srovnávají neoadjuvantní chemoterapii s adjuvantní, neprokázala rozdíl v parametru přežívání bez známek nemoci (DFS – disease free survival) a v parametru celkové přežívání (OS – overall survival). Pacientky, které dosáhnou kompletní patologické remise (pCR), mají signifikantně lepší OS než pacientky, které pCR nedosáhnou. Nejlepším prediktivním markerem odpovědi na chemoterapii je negativita hormonálních receptorů.2 Neoadjuvantní chemoterapií lze u těchto nádorů dosáhnout až 40% pCR. Několik klinických studií prokázalo horší odpověď neoadjuvantní chemoterapie u lobulárního invazivního karcinomu proti non-lobulárním invazivním karcinomům.3 Naopak lobulární karcinomy jsou citlivější na hormonální léčbu. Hlavními kandidátkami neoadjuvantní léčby jsou pacientky, u kterých není možná záchovná operace prsu nebo u nichž by tato operace přinesla výsledek ne zcela přijatelný z kosmetického hlediska. Jednou z dalších možností, jak zlepšit léčebné výsledky neoadjuvantní léčby u karcinomu prsu, je kombinace chemoterapie nebo hormonální léčby s biologickou léčbou.

Trastuzumab v neoadjuvanci Trastuzumab, humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti HER2-receptoru, má nejvíce výsledků klinických studií a je nejdéle v použití. Klinické studie prokázaly, že léčba trastuzumabem výrazně prodloužila přežívání pacientek s metastatickým karcinomem prsu. Tento úspěch vedl záhy k navržení čtyř velkých klinických studií s trastuzumabem v adjuvantním podání: studie HERA (Herceptin Adjuvant trial), studie NSABP B-31 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), studie NCCTG N9831 (North Central Cancer Treatment Group) a studie BCIRG 006 (Breast Cancer International Research Group). Všechny tyto studie jednoznačně prokázaly přínos adjuvantní léčby trastuzumabem. Snaha zařadit trastuzumab do neoadjuvantní léčby je proto jenom dalším logickým krokem. Výsledky studií s trastuzumabem u pacientek s metastatickým karcinomem prsu a preklinické studie prokázaly, že konkomitantní podání chemoterapie a trastuzumabu má lepší léčebné výsledky než sekvenční podání.4,5 Na druhé straně má ale vyšší kardiotoxicitu, a to hlavně v kombinaci s antracykliny.4 Na základě této informace nebyla kombinace trastuzumabu s antracykliny v léčbě metastatického karcinomu prsu doporučena. Vzhledem k tomu, že antracykliny zůstávají v léčbě karcinomu prsu zásadním cytostatikem s vysokou léčebnou odpovědí, byl tento fakt jedním z hlavních problémů při volbě režimu do kombinace s trastuzumabem v neoadjuvantních studiích. Byla publikována řada klinických studií II. fáze, které kombinovaly trastuzumab s různými chemoterapeutickými režimy. Ve většině studií byl

32


Tabulka 1 Neoadjuvantní podání trastuzumabu u pacientek s HER2-pozitivním operabilním karcinomem prsu klinického stadia II a III.A T → FEC Kontrolní větev

T + H → FEC + H Randomizované pacientky

T + H → FEC + H Nerandomizované pacientky

Hodnota p

pCR (95% CI)

26,3 % (9,0–51,0)

65,2 % (43,0–84,0) 60 % (44,3-74,3)*

54,5 % (32,2–75,6)

0,016

Jednoleté DFS (95% CI)

94,7 (85,2–100,0)

100,0 (85,2–100,0) 100,0 (92–100,0) *

100 (83,9–100)

0,041

Tříleté DFS (95% CI)

85,3 (67,6–100,0)

100,0 (85,2–100,0)

Vysvětlivky: T – paclitaxel, FEC – 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamid; H – trastuzumab * Kombinovaná analýza obou skupin pacientek: randomizované i nerandomizované

zařazen malý počet pacientek, kolem 20. I s vědomím možné kardiotoxicity použila řada autorů antracykliny v neoadjuvantním podání, a to buď konkomitantně s trastuzumabem, nebo sekvenčně. Wenzel a spol. se snažili o snížení kardiotoxicity použitím týdenního podání taxanu a antracyklinu v konkomitantním podání s trastuzumabem. Ze 14 léčených pacientek nebyla u žádné zaznamenána kardiotoxicita.9 Některé studie podávaly trastuzumab sekvenčně. Untch a spol. léčili celkem 119 pacientek s inflamatorním karcinomem prsu nebo karcinomem větším než 2 cm. Pacientky byly léčeny 4 cykly kombinace epirubicinu, který má popisovanou nižší kardiotoxicitu než doxorubicin, v dávce 90 mg/m2, a cyclophosphamidu v dávce 600 mg/m2, následně 4 cykly paclitaxelu v kombinaci s trastuzumabem v 3týdenním intervalu. Celkem 34 % pacientek dosáhlo pCR.10 Některé studie zařadily antracykliny až po operaci v adjuvantním podání. Burstein a spol. léčili celkem 40 pacientek s karcinomem prsu klinického stadia II a III včetně inflamatorniho karcinomu 4 cykly paclitaxelu v kombinaci s trastuzumabem ve 3týdenním podání, které byly následované operací a adjuvantním podáním doxorubicinu a cyclophosphamidu; 18 % pacientek dosáhlo pCR. U pacientek, které měly po operaci reziduální nemoc, byla v 17 % zaznamenaná změna z HER2 IHC 3+ na IHC 0.11 Některé studie nezařadily antracyklin do léčebného schématu vůbec a trastuzumab kombinovaly s taxanem a carboplatinou. Chang a spol. ve své malé a jediné randomizované klinické studii II. fáze srovnávali účinnost kombinace docetaxel/carboplatina ± trastuzumab u celkem 22 pacientek. Pacientky léčené trastuzumabem dosáhly pCR v 36,6 % proti 9 % pCR u pacientek léčených bez trastuzumabu.12 V současné době jsou k dispozici výsledky pouze dvou klinických studií III. fáze s neoadjuvantním podáním trastuzumabu. První studie autorů Buzdara a spol. zkoumala přínos neoadjuvantního podání trastuzumabu u pacientek s HER2-pozitivním (metodou FISH nebo imunohistochemicky) operabilním karcinomem prsu klinického stadia II a IIIA.6,7,8 Studie předpokládala zařazení 164 pacientek, přičemž inflamatorní karcinom byl vylučovacím kritériem. Primárním cílem studie bylo zjistit počet dosažených kompletních patologických remisí (pCR). Pacientky byly léčeny 4 cykly paclitaxelu v dávce 225 mg/m2 ve 24hodinové infuzi ve 3týdenním intervalu, následně 4 cykly FEC (5-fluorouracil 500 mg/m2 den 1 a 4, cyclophosphamid 500 mg/m2 den 1, epirubicin 75 mg/m2 den 1), nebo stejným režimem s přidáním trastuzumabu 4 mg/kg v 90minutové infuzi s prvním podáním paclitaxelu, potom týdně v dávce 2 mg/kg v 30minutové infuzi podávaný 24 týdnů současně s chemoterapií. Monitorovací komise se však rozhodla studii uzavřít po zařazení celkem 42 pacientek, v důsledku čehož výsledky nedosahovaly potřebné statistické síly. Příčinou byly výrazné rozdíly v léčebné odpovědi mezi větvemi. Protokol studie byl dál modifikovaný. Komise uzavřela větev studie pouze s chemoterapií a rozhodla se zařadit dalších 22 pacientek do kombinované větve s trastuzumabem. Podle posledních publikovaných výsledků v mediánu sledování 36,1 měsíce dosáhly pacientky léčené kombinací s trastuzumabem signifikantně více pCR a delšího DFS (tabulka 1).6,8 Vzhledem ke konkomitantnímu podání trastuzumabu a antracyklinu byly očekávány i výsledky bezpečnosti léčby u pacientek v kombinované léčbě s trastuzumabem. Nebyla však prokázána vyšší kardiotoxicita kombinované léčby chemoterapie a trastuzumabu. Pacientky léčené pouze chemoterapií měly medián ejekční frakce levé komory srdeční (EFLK) 65 % (55–70 %), randomizované pacientky léčené kombinací s trastuzumabem 60 % (52–70 %) a 60 % (45–65 %) pacientky nerandomizované léčené kombinovanou léčbou. Žádná z pacientek léčených trastuzumabem neměla kardiální dysfunkci a nebylo zaznamenáno úmrtí způsobené srdečním selháním. Na ASCO 2007 Luca Gianni prezentoval předběžné výsledky randomizované klinické studie NOAH, která zařadila celkem 327 pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu. Studie má celkem tři větve: v první jsou pacientky s HER2-pozitivním karcinomem prsu (IHC nebo FISH) léčené třemi cykly paclitaxelu v kombinaci s doxorubicinem (175 mg/m2 a 60 mg/m2), následně třemi cykly paclitaxelu v třítýdenním podání (175 mg/m2) a dalšími třemi cykly CMF (cyclophosphamid 600 mg/m2 den 1, 8, methotrexát 60 mg/m2 den 1, 8 a 5-fluorouracil 600 mg/m2 den 1, 8) s konkomitantním podáním trastuzumabu v třítýdenním intervalu anebo bez něj. Studie má i kontrolní větev, ve které jsou pacientky s lokálně pokročilým HER2-negativním karcinomem prsu léčené stejným režimem bez trastuzumabu. Primárním cílem studie je přežívání bez události (EFS – event free survival), sekundárními cíli potom léčebná odpověď, dosažení pCR a toxicita. V analýze bylo hodnoceno celkem 228 pacientek HER2-pozitivních a 99 pacientek HER2-negativních. Přidání trastuzumabu signifikantně zvýšilo počet pCR (43 % vs 23 %; p = 0,000), přičemž nebyl signi-

Neoadjuvantní biologická léčba

33

fikantní rozdíl v dosažení pCR u pacientek HER2-pozitivních neléčených trastuzumabem a pacientek HER2-negativních (23 % vs 17 %; p = 0,29). Pokles EFLK na < 45 % byl zaznamenán u dvou pacientek léčených trastuzumabem, u obou symptomatický.13 Zajímavé byly dosažené léčebné výsledky u podskupiny pacientek s inflamatorním karcinomem prsu, které byly prezentovány na konferenci ECCO 2007. Celkem 30 % randomizovaných pacientek mělo inflamatorní karcinom prsu. Rozdíl v počtu dosažených pCR mezi pacientkami s overexpresí HER2 a bez overexprese byl výraznější než u skupiny pacientek bez inflamatorniho karcinomu prsu (55 % vs 19 %). Režim použitý ve studii NOAH vede k nejvyšší dosud publikované četnosti úplné patologické odpovědi inflamatorního karcinomu prsu. Mezi další biologické léky, které prokázaly přínos v léčbě metastatického karcinomu prsu, patří lapatinib a bevacizumab.

Lapatinib v neoadjuvanci Inflamatorní karcinom prsu je nejagresivnější forma karcinomu prsu, která je relativně chemorezistentní. Výsledky menší klinické studie II. fáze s lapatinibem v neoadjuvantním podání, vedené pod názvem EGF102580, byly prezentovány na 42. konferenci ASCO. Celkem 35 pacientek s nově diagnostikovaným inflamatorním karcinomem prsu s overexpresí HER2 nebo ErbB1 bylo léčeno 2 týdny samotným lapatinibem v dávce 1 500 mg a dalších 12 týdnů lapatinibem v kombinaci s paclitaxelem 80 mg/m2 v týdenním podání. Léčebnou odpověď (kompletní remise a parciální remise) mělo 23 % pacientek s overexpresí HER2 a 4 % pacientek s overexpresí ErbB1.13 Lapatinib se zdá být účinným u žen s inflamatorním karcinomem prsu, což by měly prokázat i další plánované klinické studie. V současné době probíhá klinická studie III. fáze BIG 1-06/EGF 106903 (NeoALTTO – Neoadjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation). Studie srovnává tři léčebné větve u pacientek s primárním karcinomem prsu větším než 2 cm, s prokázanou expresí HER2. Větev A: pacientky jsou léčeny lapatinibem v dávce 1 500 mg denně po dobu 6 týdnů, následně kombinací lapatinib a paclitaxel (80 mg/m2) v týdenním podání dalších 12 týdnů. Větev B: pacientky jsou léčeny trastuzumabem v týdenním podání ve standardním dávkování 6 týdnů, následně trastuzumab v kombinaci s paclitaxelem (80 mg/m2) v týdenním podání dalších 12 týdnů. Větev C: pacientky jsou léčeny lapatinibem v dávce 1 000 mg denně v kombinaci s trastuzumabem v týdenním podání ve standardním dávkování 6 týdnů, následně kombinací lapatinib plus trastuzumab plus paclitaxel (80 mg/m2) v týdenním podání dalších 12 týdnů. Operace následuje za 4 týdny po posledním podání paclitaxelu. Všechny pacientky jsou následně léčeny 3 cykly adjuvantní chemoterapie FEC a adjuvantní biologickou léčbou stejnou jako v neoadjuvantním podání po dobu 43 týdnů. Výsledky zatím nejsou dispozici.

Bevacizumab v neoadjuvanci Lapatinib i trastuzumab jsou biologické léky, které jsou účinné pouze u pacientek s overexpresí HER2, což znamená přibližně 20–25 % karcinomů prsu. Bevacizumab, monoklonální protilátka proti faktoru cévního endotelu, je biologická léčba, která by mohla zlepšit léčebné výsledky v neoadjuvanci zbylé skupině pacientek. Podle výsledků studie E2100 zlepšilo přidání bevacizumabu k paclitaxelu u pacientek s metastatickým karcinomem prsu léčebné výsledky v parametru doby do progrese. Na konferenci ASCO 2008 prezentoval Hurvitz předběžné výsledky randomizované studie II. fáze, ve které byly pacientky s karcinomem prsu III. klinického stadia léčeny 6 cykly neoadjuvantní chemoterapie TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamid) v kombinaci s bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg nebo v dávce 15 mg/kg nebo s placebem. Nebyl signifikantní rozdíl v počtu dosažených pCR, které dosáhlo 20 % pacientek léčených kombinací s placebem, 18 % pacientek léčených kombinací s nižší dávkou bevacizumabu a 19 % pacientek léčených kombinací s vyšší dávkou bevacizumabu. Nebyl signifikantní rozdíl ani v kardiotoxicitě (21 % při léčbě bevacizumabem vs 12 %; p = NS), ani hojení ran, i když 3 komplikace hojení ran grade 3 byly u pacientek léčených bevacizumabem.14

Závěr Na základě dosavadních výsledků jedné klinické studie III. fáze a menších studií II. fáze nelze dát jednoznačné doporučení pro použití biologické léčby v neoadjuvanci. Je možno předpokládat, že podobně jako neoadjuvantní chemoterapie může biologická léčba zvýšit počet záchovných operací a počet dosažených kompletních remisí. Žádný z uváděných biologických léků není v současné době schválen k neoadjuvantní léčbě u karcinomu prsu.

34


Literatura 1 Kaufmann M, von Minckwitz G, Bear HD, et al. Recommendation from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: new perspectives 2006. Ann Oncol 2007;18(12):1927–34. 2 Ring AE, Smith IE, Ashley S, et al. Oestrogen receptor status, pathological complete response and prognosis in patients receiving neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer. Br J Cancer 2004;91:2012–17. 3 Wenzel C, Bartsch R, Hussian D, et al. Invasice ductal carcinoma (IDC) and invasice lobular carcinoma (ILC) of breast differ in response following neoadjuvant therapy with epidoxorubicin and docetaxel + G-CSF. Breast Cancer Res Treat 2007;104:109–114. 4 Slamon D, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783–92. 5 PegramMD, Konecny GE, O’Callagham, et al. Rational combination of trastuzumab with chemotherapeutic drugstused in treatment of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004;96:739–49. 6 BuzdarA, Ibrahim NK, Francis D, et al. Significantly higher pathological complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal group factor receptor 2-positive disease. J Clin Oncol 2005;23(16):3676–85. 7 Buzdar A, Valero V, Ibrahim NK, et al. Prospective data of additional patients tretaed with neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by FEC chemotherapy with trastuzumab in HER2 positive operable breast cancer, and an update of initial study population (abstract). Breast Cancer Res Treat 2005;94(Suppl. 1):A5049.

8 BuzdarA, Valero V, Ibrahim NK, et al. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5-.fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamid chemotherapy and concurrent trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: an update of the initial randomised study population and data of additional patients with the same regimen. Clin Cancer Res 2007;13(1):228–33. 9 Wenzel C, Hussian D, Bartsch R, et al. Preoperative therapy with epidoxorubicin and docetaxel plus trastuzumab in patients with primary breast cancer: a pilot study. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:400–4. 10 Untch M, Stoeckl D, Konecny G, et al. A multicenter phase II study of preoperative epirubicin, cyclophosphamid (EC) followed by paclitaxel (P) plus trastuzumab (T) in Her-2 positive primary breast cancer. SABCS 2005 (abstract 1064). 11 Bustein H, Harris L, Gelman R, et al. Preoperative therapy with trastuzumab and paclitaxel followed by sequential adjuvant doxorubicin/cyclophosphamid for HER-2 overexpressing stage II or III breast cancer: a pilot study. J Clin Oncol 2003;21:46–53. 12 Chang H, Slamon D, Prati Ret, al. A phase II study of neoadjuvant docetaxel/carboplatin with or without trastuzumab in locally advanced btreast cancer: response and cardiotoxicity. J Clin Oncol 2006;24(supp):ASCO Annual Meeting Proceedings Part I.: 10515. 13 Cristofanilli M, Boussen H, et al. A phase II study of lapatinib and paclitaxel as neoadjuvant therapy in patients with newly diagnosed inflammatory breast cancer (IBC). Program and abstracts of the 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 14-17,2006; SanAntonio, Texas. Abstract 1. 14 Hurvitz A, Bosserman D, Leland-Jones B, et al. A multicenter, double-blind randomized phase II trial of neoadjuvant treatment with single-agent bevacizumab or placebo, followed by docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamid (TAC), with or without bevacizumab, in patients with stage II or stage III breast cancer. J Clin Oncol 2008;26(suppl): abstr 562.

Neoadjuvantní biologická léčba

35

Adjuvantní biologická léčba karcinomu prsu Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha

Adjuvantní systémová léčba představuje terapii hormonální, chemoterapii a eventuálně léčbu trastuzumabem po lokálním chirurgickém výkonu, jejímž cílem je eliminace zbytkové nemoci u časného karcinomu prsu. Minimální reziduální choroba je příčinou selhání lokální chirurgické léčby. Úkolem adjuvantní léčby je definitivní likvidace zbylých kmenových nádorových buněk, které by se mohly stát původcem znovuvzplanutí nemoci. Avšak ne všechny pacientky s časným karcinomem prsu profitují z adjuvantní systémové léčby. Přínos adjuvantní terapie závisí na správném odhadu rizika recidivy a správné volbě léčebné modality (hormonální léčba, cytostatická kombinace, trastuzumab), které ovlivňují prediktivní faktory související s typem a rozsahem nádoru. Z adjuvantní hormonální léčby mají prospěch jen pacientky s přítomností hormonálních receptorů na povrchu nádorových buněk, z biologické léčby potom ty, jejichž buňky nadměrně exprimují příslušný antigen. Přibližně 20 % karcinomů prsu vykazuje amplifikaci nebo overexpresi genu receptoru HER2/neu. Ta je příslibem léčebného účinku monoklonální protilátky trastuzumabu. Zároveň vyčleňuje ty nemocné, jejichž nádor bude pravděpodobně odpovídat lépe na léčbu antracykliny.8 Prospěch z adjuvantní léčby chemoterapií není u všech nádorů stejný. Přitom ale neexistuje žádný explicitní marker pravděpodobné účinZnovuzrození po operaci nádoru prsu©Kirsti Ottem Langeland nosti chemoterapie u jednotlivých nemocných s karcinomem prsu. Retrospektivní analýza dat studií s adjuvantní chemoterapií ukázala, že pacientky ER+ profitují z adjuvantní chemoterapie výrazně méně než nemocné s negativními receptory.6 Pacientky s pozitivními receptory a negativním antigenem HER2/neu jsou podle závěrů studií pravděpodobně tou skupinou nemocných, pro které je adjuvantní chemoterapie nejméně přínosná. Nepochybný účinek a příhodný bezpečnostní profil trastuzumabu v klinických studiích u metastatického nádoru prsu byly důvodem zavedení traObrázek 1 stuzumabu do adjuvantní léčby. Čtyři velké randoPřehled adjuvantních studií s trastuzumabem mizované studie a několik menších studií ukázaly BCIRG 006 NCCTG N9831 nepochybný přínos trastuzumabu v rámci adjuvantní a neoadjuvantní léčby.7 IHC nebo FISH

FISH

Adjuvantní léčba trastuzumabem Data z několika randomizovaných studií ukazují, že přidání trastuzumabu po jeden rok k chemoterapeutickým režimům přináší pacientkám s karcinomem prsu a overexpresí HER2/neu prodloužení celkového přežití a snížení počtu rekurencí nemoci. Ve většině adjuvantních studií je trastuzumab podáván sekvenčně po léčbě antracykliny

36

NSABP B-31

HERA

IHC nebo FISH

IHC nebo FISH

Sledování

Trastuzumab 1 vs 2 roky AC

P

D

DKarbo


Standard

Trastuzumab 1 rok

Obrázek 2 Studie HERA – přežití bez známek nemoci ITT analýza – střední doba sledování 2 roky

100

Nemocné (%)

80

6,3 %

kvůli obavě z kardiotoxicity kombinace protilátky a doxorubicinu, protože roční podávání adjuvantního trastuzumabu může být doprovázeno asymptomatickou, nebo dokonce symptomatickou srdeční dysfunkcí.1

Severoamerické studie

Ve studii NSABP B-31 bylo zařazeno 1 736 žen s HER2-pozitivním nádorem s postižením axilárních uzlin, které byly léčeny čtyřmi cykly AC (doxorubicin a cyclophospha40 mid) s následnou léčbou paclitaxelem (175 mg/m2) v třítý1 rok trastuzumabu 20 denním intervalu 4x. K léčbě paclitaxelem byl či nebyl přiSledování dán trastuzumab v nasycovací dávce 4 mg/kg, potom 0 2 mg/kg týdně po dobu jednoho roku.2 0 6 12 18 24 30 36 North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) koorMěsíce od randomizace dinovala studii N-9831, která testovala význam přidání trastuzumabu sekvenčně k chemoterapii AC/paclitaxel. Kromě Obrázek 3 účinnosti sledovali výzkumníci i toxicitu sekvenčního a paStudie HERA – celkové přežití ralelního podání trastuzumabu a paclitaxelu.2 Ve studii bylo léčeno 1 615 žen s HER2+ nádorem s postižením uzlin nebo 100 s negativními uzlinami, ale jinak vysokým rizikem (> 1 cm 2,7 % ER-negativní nebo > 2 cm ER-pozitivní [ER+]). Všechny 80 nemocné dostávaly AC následované léčbou ve třech různých ramenech: paclitaxel 1x týdně (80 mg/m2) 12 týdnů 60 p < 0,0115 bez další léčby (9831-A), stejné schéma následované trastu40 zumabem 52 týdnů (9831-B), třetí rameno bylo léčeno stejným způsobem s konkomitantním paclitaxelem a trastuzu1 rok trastuzumabu 20 mabem (9831-C). V obou studiích byly zařazeny pouze Sledování pacientky HER2 IHC3+ nebo FISH-pozitivní. Výsledky 0 byly konfirmovány referenční laboratoří. Shoda pro imuno0 6 12 18 24 30 36 histochemii byla 81 %, pro FISH vyšetření 87 %. Měsíce od randomizace Výzkumníci NDABP a NCCTG uveřejnili kombinovanou analýzu výsledků léčby v kontrolních ramenech obou studií (NSABP-1 plus 9831-A) vzhledem k výsledkům léčby v rameni sekvenční léčby (NSABP-2 plus 9831-C).2 V analýze po 2,9 letech byla popsána vysoce signifikantní 49% redukce rizika rekurence v rameni s trastuzumabem (4leté přežití bez známek nemoci [DFS – disease-free survival] 86 %, HR [hazard ratio] 0,51) a 37% redukce rizika smrti (4leté celkové přežití [OS – overall survival] 93 % vs 89 %, HR 0,63).2 Dosud nebyla jednoznačně uzavřena odpověď na otázku, zda je lepší současná léčba trastuzumabem a taxany, nebo její sekvenční použití. Nepředplánovaná vnitřní analýza studie N-9831 prokázala větší účinnost paralelního podání biologické léčby a chemoterapie proti sekvenčnímu trastuzumabu (HR pro DFS 0,64, 95% CI: 0,46–0,91).2 p < 0,0001

Nemocné (%)

60

Studie HERA Podobný výsledek ukázala i časná analýza dat velké multicentrické mnohonárodní studie HERA, do které bylo zařazeno 5 090 žen s HER2-pozitivním karcinomem prsu po standardní adjuvantní chemoterapii.3 Na rozdíl od severoamerické studie neměla většina zařazených žen v adjuvanci taxany a celá třetina nemocných měla onemocnění N0. Zpráva hodnotí roční léčbu trastuzumabem u 1 703 pacientek a sledování 1 698 kontrol.3 Došlo k 36% redukci rizika návratu nemoci (HR 0,64, 3letý DFS 81 % vs 74 %) a také k signifikantnímu zlepšení celkového přežití (HR 0,66, 3letý OS 92 % vs 90 %). Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly v rameni s trastuzumabem dvakrát častější (11 % vs 6 %), fatální toxicita byla naštěstí v obou ramenech velmi vzácná (grade 5) (9 [0,5 %] vs 3 [0,2 %]) v rameni s trastuzumabem proti samotnému sledování. Jediné úmrtí z kardiálních příčin bylo zaznamenáno v kontrolním rameni. Léčba trastuzumabem musela být přerušena u 72 žen (4 %) pro kardiální komplikace.

Studie BCIRG 006 Přínos biologické léčby trastuzumabem v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s antracykliny a bez antracyklinů potvrdila i tato studie, která porovnávala dva antracyklinové režimy AC-D (doxorubicin, cyclophosphamid a následně docetaxel) v jednom rameni bez trastuzumabu, ve druhém rameni s trastuzumabem konkomitantně podávaným s paclitaxelem, a neantracyklinový režim

Adjuvantní biologická léčba karcinomu prsu

37

Obrázek 4 Studie BCIRG 006 4x AC

4x docetaxel

4x AC

4x docetaxel

AC → T

HER2+ (central FISH)

AC → TH N+ nebo N– s vysokým rizikem (n = 3 222)

Trastuzumab 1 rok 6x docetaxel a carboplatina TCH

Stratifikováno podle uzlin a receptorového statusu

Trastuzumab 1 rok Pozorování Trastuzumab každé 3 týdny/12 měsíců Trastuzumab každé 3 týdny/24 měsíců

HERA (ex-USA) (n = 5 090)

Jakákoliv CT ± RT

NSABP B-31 (USA) (n = 2 030)

4x AC 4x AC

Paclitaxel každé 3 týdny 4x nebo 1x týdně 12x Paclitaxel každé 3 týdny 4x nebo 1x týdně 12x + trastuzumab 1x týdně 52x

NCCTG N9831 (USA) (n = 3 505)

4x AC 4x AC 4x AC

Paclitaxel 1x týdně 12x Paclitaxel 1x týdně 12x Trastuzumab 1x týdně 52x Paclitaxel 1x týdně 12x + trastuzumab 1x týdně 52x

BCIRG 006 (celosvětová) (n = 3 222)

4x AC 4x AC

FinHer (Finsko) (n = 232)

Docetaxel každé 3 týdny 3x nebo V 1x týdně 8x

CEF každé 3 týdny 3x

Docetaxel každé 3 týdny 3x nebo V 1x týdně 8x + trastuzumab 1x týdně 9x

CEF každé 3 týdny 3x

Docetaxel každé 3 týdny 4x Docetaxel každé 3 týdny 4x + trastuzumab 1x týdně 12x 6x D + carboplatina každé 3 týdny + 18x trastuzumab 1x týdně

Trastuzumab každé 3 týdny 13x Trastuzumab každé 3 týdny 11x

carboplatina s docetaxelem a trastuzumabem (režim TCH) u 3 222 žen s HER2-pozitivním karcinomem prsu s metastatickým postižením regionálních uzlin nebo velmi rizikových N0 nemocných.4 Hodnocení výsledků proběhlo po 23 a 36 měsících. Po 23 měsících bylo DFS statisticky významně lepší v obou ramenech s trastuzumabem proti samotné chemoterapii (HR pro DFS 0,49 a 0,61, pro AC/docetaxel/trastuzumab a docetaxel/carboplatina/trastuzumab).4 Nebyl signifikantní rozdíl mezi dvěma rameny obsahujícími trastuzumab, rozdíl ve 4letém DFS u antracyklinového režimu ve srovnání s TCH byl 4 % (84 % vs 80 %). Přidání trastuzumabu k adjuvantní léčbě s antracykliny zlepšuje DFS o 51 % a snižuje riziko smrti o 41 %. Ve skupině s režimem bez antracyklinů bylo zlepšení DFS o 39 % a OS o 34 %. Po 36 měsících byl rozdíl v DFS po 2, 3 a 4 letech 1 % (AC/docetaxel/trastuzumab vs docetaxel/carboplatina/trastuzumab: 93% vs 92 %, 87 % vs 86 %, resp. 83 % vs 82 %). Subanalýza dat nasvědčuje tomu, že současná amplifikace topoizomerázy II, jejíž gen je lokalizován blízko genu pro HER2 na 17. chromosomu, je výhodnou konstelací pro nejlepší odpověď na antracykliny. Krátkodobá a dlouhodobá kardiotoxicita je klíčovou limitací podání adjuvantního trastuzumabu. Ačkoliv definice kardiotoxicity je ve studiích různá, objevuje se zhruba u 4 % nemocných léčených adjuvantně trastuzumabem toxický vliv trastuzumabu na srdce, včetně symptomatického srdečního selhání.9–16 V rameni bez antracyklinů bylo méně kardiálních příhod a nižší incidence symptomatického snížení ejekční frakce levé komory srdeční (EFLK). Znamená to, že kombinace carboplatiny s docetaxelem a trastuzumabem může být srdce šetřící alternativou antracyklinových režimů.17

38


Obrázek 5

Kratší adjuvantní léčba trastuzumabem

BCIRG 006 – období bez příznaků nemoci (DFS) 1 Bez příznaků (%)

93 %

0,9 0,8

92 %

87 %

87 %

86 %

83 % 82 %

81 %

77 %

0,7 AC → T p < 0,0001 AC → TH p = 0,0003 TCH

0,6 0,5 0

1

2 3 Čas od randomizace (roky)

4

5

Všechny předchozí studie zahrnovaly ve svém schématu alespoň roční léčbu trastuzumabem. Možnost, že v období 9 týdnů může splnit trastuzumab svoji zajišťovací roli a přitom bude léčba doprovázena menší kardiální toxicitou, sledovala (kromě svých primárních cílů) finská studie FinHer.5 Celkem 1 010 žen s N+ nebo vysoce rizikovým N0 nádorem bylo randomizováno do dvou ramen s léčbou 3x docetaxel nebo vinorelbin s následnými třemi cykly FEC, tato léčba byla v jednom rameni (232 žen) následována devítitýdenním podáváním trastuzumabu. DFS bylo signifikantně lepší ve skupině s trastuzumabem (89 % vs 78 %, p = 0,01) s trendem lepšího přežití – OS (96 % vs 90 %, p = 0,07). Přínos je tedy podobný jako ve studiích s ročním podáváním trastuzumabu. Žádná pacientka léčená krátkým cyklem trastuzumabu neměla sníženou EFLK ani symptomatické srdeční selhání.

Mozkové metastázy Mozkové metastázy jsou velmi časnou formou selhání léčby trastuzumabem. Proto je dobré podívat se na incidenci mozkových metastáz ve třech velkých adjuvantních studiích (HERA, NSABP B31 a NCCTG 9831).2,3 V kombinované analýze N9831/NSABP B-31 byly mozkové metastázy pozorovány jako první známka selhání trastuzumabu (33 vs 15).2 Podobný trend byl zaznamenán i ve studii HERA (26 vs 22).3 Avšak celkové riziko mozkových metastáz je relativně nízké v obou ramenech studií, s trastuzumabem i u kontrol. V kombinované analýze všech tří studií je riziko mozkových metastáz jako prvního selhání v rameni s trastuzumabem 1,6 % vs 0,89 %.2 Ve studii NSABP B-31 jsou také zachyceny další rekurence, analýza ale neprokázala vyšší výskyt mozkových metastáz proti kontrolní skupině (28x s trastuzumabem, 35x v kontrolní skupině). Závěrem lze říci, že adjuvantní podání trastuzumabu ve všech studiích adjuvantní léčby nepochybně redukovalo počet relapsů, včetně rizika vzdálených metastáz. Zdá se nepravděpodobné, že by adjuvantní podání trastuzumabu zvyšovalo riziko mozkových metastáz.3 CNS je nejspíše místem, kde dojde k rozšíření nádoru proto, že trastuzumab pro velikost své molekuly neprochází hematoencefalickou bariérou. Je to tedy jediné místo, kde trastuzumab nepůsobí protektivně.18

Bezpečnost léčby Přidání alespoň roční léčby trastuzumabem k adjuvantní chemoterapii u pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu přináší nepochybný prospěch, jak v přežití bez známek nemoci (DFS), tak i v celkovém přežití (OS).19 Proto je trastuzumab doporučován k adjuvantní léčbě pacientek s HER2-pozitivním nádorem spolu s chemoterapeutickým režimem obsahujícím antracyklin, cyclophosphamid a taxan. Ve studii HERA mělo 7,0 % pacientek v rameni s trastuzumabem zkušenost alespoň s jedním závažným nežádoucím účinkem ve srovnání se 4,7 % pacientek v kontrolním rameni; 7,9 % pacientek léčených trastuzumabem mělo nežádoucí účinek stupně 3 a 4 (grade 3, 4) ve srovnání se 4,4 % v kontrolním rameni.3 Malý rozdíl v nežádoucích účincích byl zaznamenán v kombinované analýze B-31 a N9831, s výjimkou vzácných případů intersticiální pneumonitidy.2 Ve studii BCIRG 006 nebyl významný rozdíl v hematologické toxicitě grade 3 a 4 ve všech třech ramenech,4 ale v rameni s docetaxelem, carboplatinou a trastuzumabem bylo 9 úmrtí (0,8 %) v souvislosti s léčbou. Ve studii FinHer nebyl rozdíl mezi nežádoucími účinky v rameni s trastuzumabem a kontrolním rameni.5 Přes pečlivou monitoraci a intenzivní včasnou léčbu je kombinovaná léčba spojena s malým, ale reálným rizikem srdečního selhání a možných arytmií.15 Informace z adjuvantních studií ukazují, že zhruba 2–3 % pacientek léčených rok trastuzumabem vyvinou symptomatické srdeční selhání, vyšší počet potom asymptomatické snížení ejekční frakce. Selhání bývá zpravidla méně závažné než po léčbě antracykliny a většinou je zcela reverzibilní. Nicméně doba sledování pacientek v klinických studiích je relativně krátká a teprve čas ukáže případné nebezpečí dlouhodobých následků.10,12 Riziko kardiotoxicity musí být poměřováno rizikem návratu nádoru. Například ve studii HERA s DFS 3 roky dosahujícím 74 % zhruba jedna čtvrtina nemocných v kontrolním rameni recidivovala do dvou let bez další naděje na úplné uzdravení.3 V současnosti lze doporučit adjuvantní léčbu trastuzumabem všem nemocným s HER2-pozitivním karcinomem prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními uzlinami a nádorem > 1 cm. Ačkoliv závěry studií neumožňují posoudit, zda je přínosnější paralelní, nebo sekvenční podání trastuzumabu a taxanů, kardiální toxicita je horší u souběžného podání.20 Bezpečnost vysokodávkované chemoterapie s trastuzumabem není jasně prozkoumaná.


39

Možnost začlenit do léčby trastuzumabem neantracyklinové režimy i možné zkrácení doby podávání trastuzumabu adjuvantně musí potvrdit delší doba sledování příslušných klinických studií a eventuálně nové studie.21,22 Kardiotoxicita musí být pečlivě monitorována a při prvních známkách srdečního selhání je třeba trastuzumab vysadit.

Výběr pacientek pro léčbu trastuzumabem

Tabulka 1 Kardiální bezpečnost trastuzumabu (Podle 2,3,4,5) Studie

Rameno

LVEF

CHF (%)

HERA

0

≥ 55 %

0%

1

0,6 %

0

0,8 %cum

1

4,1 %cum

0

0,3 %cum

1

AC → P → H

2,5 %cum

1

AC → PH

3.5 %cum

0

H 1 rok NSABP B-31

AC → P

≥ 50 %

AC → PH NCCTG N9831

BCIRG 006

AC → P

AC → D AC → DH

≥ 50 %

≥ 50 %

Kardiální smrt

0,3 %

0

1,6 %

0

DCarboH 0,4 % 0 Testování HER2 se pomocí imunohistochemie proFinHer Bez H 3% 0 vádí již rutinně u všech pacientek s karcinomem prsu.8 H 0% 0 Nejlepší metoda stanovení HER2, a to jak typu diaVysvětlivky: AC – doxorubicin + cyclophosphamid; BCIRG – Breast Cancer gnostického kitu, tak i metody, není jednoznačná. Data International Research Group; Carbo – carboplatina; CHF – srdeční selhání; ze studií u metastatického karcinomu prsu léčeného tracum – kumulativní incidence; D – docetaxel; H – trastuzumab; HERA – Herceptin stuzumabem ukazují, že pozitivita HER2 je striktním Adjuvant; LVEF – left ventricular ejection fraction; NCCTG – North Central Cancer Treatment Group; NSABP – National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; prediktorem pro účinnost léčby protilátkou.23 Pacientky P – paclitaxel s imunohistochemickou pozitivitou IHC 3+ by mohly být léčeny trastuzumabem automaticky (konkordance s FISH je 97 %). HER2 2+ musí být konfirmován FISH vyšetřením k potvrzení genové amplifikace.7 Indikace adjuvantního trastuzumabu odpovídá zhruba zařazovacím kritériím do studií s adjuvantním nebo neoadjuvantním trastuzumabem, tedy pacientky s HER2-pozitivním nádorem (podle IHC nebo FISH+) po ukončení antracyklinové léčby nebo celé chemoterapie, s pokračováním monoterapie trastuzumabem po dobu 1 roku, ale vzhledem ke krátkému intervalu sledování nemocných ve studiích adjuvantní léčby a chybění definitivních dat ze studií stále probíhajících (HERA) zůstává ještě řada nezodpovězených otázek.20 Absolutní benefit pro dobu do progrese ve skupině pacientek s velmi nízkým rizikem, malým nádorem, pozitivními receptory a negativními uzlinami je nepatrný a není jasné, zda je tato skupina pro adjuvantní léčbu vůbec vhodná. Ověření dlouhodobé kardiální bezpečnosti adjuvantního trastuzumabu jistě napomůže k rozhodnutí o indikaci u těchto pacientek. Zatím se volba screeningu kardiotoxicity i kombinace biochemoterapie řídí ověřenými postupy klinických studií.

Lapatinib

HER2+

Lapatinib je duální kinázový inhibitor pro receptory HER1 a HER2. U pacientek s refrakterní chorobou, značně předléčených, včetně léčby trastuzumabem, prokázal lapatinib ve dvou studiích odpověď 5–10 %. Z pacientek trastuzumabem dosud neléčených odpověděla na léčbu lapatinibem v první linii celá čtvrtina. Na základě spolupráce evropských a severoamerických výzkumných skupin BIG (Breast International Group) a US Intergroup pod vedením Martiny Piccart a Edith Perez byla zahájena mezinárodní studie adjuvantní Obrázek 6 léčby porovnávající účinek lapatinibu a trastuzumabu v adjuvanci a neoadAdjuvantní studie ALTTO a neo-ALTTO juvanci (ALTTO, neo-ALTTO). Globální adjuvantní studie neo-ALTTO a ALTTO22 porovnávají účinek Trastuzumab x 1 rok lapatinibu a trastuzumabu v neoadjuvanci a adjuvanci v různých léčebných paralelních a sekvenčních schématech. Zároveň zařazují do léčby i kombinaci lapatinibu a trastuzumabu jako odezvu na provokativní výsledky stuLapatinib x 1 rok die dr. Joyce O’Shaughnessy,24 která prokázala, že kombinace lapatinibu a trastuzumabu je u pacientek předléčených trastuzumabem po jeho selhání účinnější než monoterapie lapatinibem. Studie také přísně kontroluje Trastuzumab + lapatinib x 1 rok případné známky toxicity, která je při kombinované léčbě pravděpodobnější. Účinnost adjuvantní terapie s lapatinibem proti placebu u pacientek, které nemohly dostávat adjuvantní trastuzumab, hodnotí i nedávno uzavřeSekvenčně trastuzumab a lapatinib ná studie TEACH. Léčba HER2 je zahajována po léčbě antracykliny a současně s léčbou taxany, pokud jsou podávány

40


Závěr Možnosti léčby HER2-pozitivního karcinomu prsu jsou dokladem paradoxů, které nás nepřestávají v medicíně překvapovat. Marker špatné prognózy, HER2/neu pozitivita, která stigmatizuje téměř jednu pětinu nemocných s karcinomem prsu, je zároveň vstupenkou k široké škále cílených biologických léčebných možností, jako je léčba monoklonálními protilátkami i intracelulárními kinázovými inhibitory. Přínos adjuvantní léčby je tak významný, že by ji měly podstoupit všechny indikované pacientky. Nejde totiž jen o to, zda je pacientka k biologické léčbě vhodná, ale i o dobu, kdy ji dostává. Pokud nemocná nemůže využít adjuvantní terapii, zbývá jí použití v paliativní indikaci. Paliativní kombinovaná biochemoterapie je sice velmi účinná léčba, ale bez vyhlídky na úplné uzdravení. Pokud je pacientka k adjuvanci indikovaná a nedostane ji, je tedy významně poškozená. Biologická léčba omezená na centra zajišťuje správnou indikaci i správné vedení terapie, nezajistí ale zahájení léčby v optimálním čase, pokud je pacientka adjuvantní chemoterapií léčená mimo centrum. Onkologická klinika v Praze (stejně jako ostatní KOC) nabízí pacientkám i ošetřujícím lékařům kdykoliv poradu ohledně vhodné indikace terapie i eventuální převzetí nemocných do péče po dobu biologické léčby. Lepší je pacientku odeslat do centra zbytečně než vhodnou nemocnou zanedbat. Časový interval pro optimální zahájení léčby je totiž relativně krátký.

Literatura 1 Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673–84. 2 Perez EA, Suman VJ, Davidson N, et al. NCCTG N9831, May 2005 update. Presented at the 45th annual meeting of the American Society of Clinical Oncology, Orlando, FL, May 16, 2005. 3 Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. 2-Year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2007;369:29–36. 4 Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (ACT) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (ACTH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her2neu positive early breast cancer patients. In: Proceedings of the 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 14–17, 2006. 5 Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006;354:809–20. 6 Carlson RW, Brown E, Burstein HJ, et al. NCCN task force report: adjuvant therapy for breast cancer. J Natl Compr Canc Netw 2006;4(Suppl 1):S1–26. 7 Kaufman B, Mackey J, Clemens M, et al. Trastuzumab plus anastrozole prolongs progression-free survival in postmenopausal women with HER2-positive, hormone-dependent metastatic breast cancer (MBC). Ann Oncol 2006;17:Suppl 17: LBA2–LBA2. 8 Piccart MJ. Proposed treatment guidelines for HER2-positive metastatic breast cancer in Europe. Ann Oncol 2001;12(Suppl 1):S89–S94. 9 Schneider JW, Chang AY, Rocco TP. Cardiotoxicity in signal transduction therapeutics: erbB2 antibodies and the heart. Semin Oncol 2001;28(Suppl 16):18–26. 10 Chien KR. Herceptin and the heart – a molecular modifier of cardiac failure. N Engl J Med 2006;354:789–90. 11 Klein PM, Dybdal N. Trastuzumab and cardiac dysfunction: update on preclinical studies. Semin Oncol 2003;30(Suppl 16):49–53.

12 Garratt AN, Ozcelik C, Birchmeier C. ErbB2 pathways in heart and neural diseases. Trends Cardiovasc Med 2003;13:80–6. 13 Negro A, Brar BK, Lee KF. Essential roles of Her2/erbB2 in cardiac development and function. Recent Prog Horm Res 2004;59:1–12. 14 Crone SA, Zhao YY, Fan L, et al. ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy. Nat Med 2002;8:459–65. 15 Ozcelik C, Erdmann B, Pilz B, et al. Conditional mutation of the ErbB2 (HER2) receptor in cardiomyocytes leads to dilated cardiomyopathy. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: 8880–5. 16 Perez EA, Rodeheffer R. Clinical cardiac tolerability of trastuzumab. J Clin Oncol 2004;22:322–9. 17 Keefe DL. Trastuzumab-associated cardiotoxicity. Cancer 2002;95:1592–600. Cancer 2003;97:1136. 18 Mass RD, Press M, Anderson S, et al. Improved survival benefit from Herceptin (trastuzumab) in patients selected by fluorescence in situ hybridization (FISH). Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:2. 19 Castrellon AB, Glück S. Adjuvant Therapy for HER2 Positive Breast Cancer: Are Anthracyclines Still Necessary? Clin Adv Hematol Oncol 2008;6:666–72. 20 Dinh P, de Azambuja E, Cardoso F, et al. Facts and controversies in the use of trastuzumab in the adjuvant setting. Nat Clin Pract Oncol 2008;5:645–54. 21 Jahanzeb M. Adjuvant trastuzumab therapy for HER2-positive breast cancer. Clin Breast Cancer 2008;8:324–33. 22 Cameron DA, Stein S Drug Insight: intracellular inhibitors of HER2-clinical development of lapatinib in breast cancer. Nat Clin Pract Oncol 2008;5:512–20. 23 Azim H, Azim HA Targeting Her-2/neu in breast cancer: as easy as this! Oncology 2008;74:150. 24 O’Shaugnessy J, Blackwell K, Burstein HJ, et al. A randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in heavily pretreated HER2+ metastatic breast cancer progressing on trastuzumab therapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2008;26:44s. Abstract 1015.


41

Trastuzumab a jeho postavení v léčbě metastatického karcinomu prsu MUDr. David Feltl, Ph.D. Klinika onkologická, Fakultní nemocnice, Ostrava

Úvod Trastuzumab (Herceptin) je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti extracelulární doméně receptoru erbB-2/ HER2/neu. Tento receptor patří do takzvané rodiny tyrosinkinázových receptorů typu I spolu s receptorem pro epidermální růstový faktor (EGFR – epidermal growth factor receptor – neboli HER1), HER3 a HER4. Receptory tvoří po navázání ligandu dimery a po dimerizaci dochází k přenosu signálu směrem do buňky. Za fyziologických podmínek je HER2 nezbytný v embryogenezi především pro rozvoj srdce a mozku, jak ukázaly experimenty na zvířatech. U dospělých jedinců je pozoruhodné, že tento receptor nemá svůj specifický ligand jako ostatní receptory. Současná literatura spatřuje hlavní funkci HER2 jako preferenčního partnera pro dimerizaci s jinými receptory z rodiny (pro přehled viz Yarden Y1) (obrázek 1). Žena držící květinu u prsu©Profimedia

Obrázek 1 Mechanismus aktivace receptorů skupiny HER HER2

Dimerizace

EGFR, HER3, HER4 Aktivace ligandem

Extracelulární doména

Transmembránová doména Kinázová doména P C-terminální konec

P

P

Vpravo vidíme navázání ligandu na receptory HER1, HER3 nebo HER4, vlevo pak je receptor HER2 bez specifického ligandu jako preferenční partner k dimerizaci. Vlivem dimerizace dochází k fosforylaci intracelulární domény receptoru.

42


Typickými ligandy rodiny receptorů HER jsou EGF (epidermální růstový faktor) a TNF-α (tumor necrosis factor-α), existuje jich ale více. Konečným účinkem navázání všech ligandů na receptory rodiny HER je mitogeneze, a tedy proliferace. Podle literárních údajů dochází přibližně u 15–20 % maligních nádorů prsu k nadměrné expresi receptorů HER2.2 Výsledkem je vysoká tyrosinkinázová aktivita intracelulární komponenty receptoru. Fosforylace tyrosinu má za následek excesivní proliferaci buňky, rezistenci k účinkům TNF-α, sníženou expresi adhezních molekul a také zvýšenou sekreci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF – vascular endothelial growth factor). Protilátka trastuzumab se vyrábí pro účely humánní medicíny od roku 1991. Její účinek je dvojí – jednak biochemický a jednak imunologický. Biochemický účinek nastává po navázání protilátky na receptor. Dochází k blokádě dimerizace receptoru, čímž je receptor inaktivován a signál není veden směrem do buňky (downstream). Je to v zásadě hlavní účel, pro který byl trastuzumab vyroben. Kromě toho však existuje i účinek imunologický. Spočívá ve vazbě Fc fragmentu trastuzumabu na receptor pro Fc fragment přítomný na povrchu polymorfonukleárních buněk (T-lymfocyty, monocyty, makrofágy, NK-buňky). Tím je aktivován jeden specifický typ imunitní odpovědi, a sice cytotoxicita závislá na protilátkách. Imunologickému účinku trastuzumabu se původně nepřikládal žádný zvláštní význam, ale novější zjištění z letošního roku6,7 ukazují, že mechanismus fungování trastuzumabu v klinické praxi je asi mnohem složitější, než se původně předpokládalo, a že jednou z příčin může být právě i podíl imunologického účinku.

Registrační studie u metastatického karcinomu prsu Do běžné klinické praxe se trastuzumab dostal ve druhé polovině devadesátých let minulého století na základě výsledků registračních studií. Vzhledem k tomu, že metastatický karcinom prsu s nadměrnou expresí HER2 má velmi špatnou prognózu, bylo klinické zkoušení trastuzumabu ideální příležitostí pro otestování principu cílené léčby v onkologii. Zmiňme tři klíčové studie: Ho648g (kombinace trastuzumab + paclitaxel), Ho649g (trastuzumab v monoterapii) a M77001 (trastuzumab + docetaxel). Ve studii Ho648g byl porovnáván účinek kombinace paclitaxel + trastuzumab s paclitaxelem v monoterapii.3 Do studie bylo zahrnuto 469 pacientek, dávkování trastuzumabu bylo 4 mg/kg jako nasycovací dávka a následně 2 mg/kg jedenkrát týdně. Pacientky v rameni se samotnou chemoterapií, u nichž nemoc progredovala, byly zařazeny do pokračovací studie Ho659g, v níž jim byl podáván trastuzumab samostatně nebo v kombinaci, podle rozhodnutí lékaře. Výsledky studie byly velmi přesvědčivé. Primární sledovaný ukazatel studie, čas do progrese, byl v rameni s trastuzumabem téměř dvojnásobný (tabulka 1). Vysoce signifikantní byly i rozdíly v trvání léčebné odpovědi (9,1 vs 6,1 měsíce; p = 0,0002) a celkovém procentu léčebných odpovědí (50 vs 32 %, p = 0,0001). Velmi zajímavá byla stratifikace podle HER2-pozitivity. U pacientek s imunohistochemickou pozitivitou HER2 2+ byly sice zaznamenány určité rozdíly v době do progrese a léčebné odpovědi, tyto rozdíly však nebyly nijak výrazné. Naproti tomu u pacientek s HER2 3+ byly rozTabulka 1 díly naprosto zásadní (tabulka 2). Studie Ho648g, doba do progrese Shrneme-li výsledky studie Ho648g, můžeme konstatovat, že trastuzumab statisticky signifikantně zvyšuje procento léčebných odpovědí a prodlužuje přežití bez progrese.

Medián doby do progrese

Trastuzumab + paclitaxel

Paclitaxel

7,4 měsíce

4,6 měsíce p = 0,0001

Tabulka 2 Účinek trastuzumabu v kombinaci s paclitaxelem v závislosti na imunohistochemickém stupni pozitivity HER2 (95% interval spolehlivosti) HER2 3+

HER2 2+

Parametr

HER + paclitaxel

Paclitaxel

HER + paclitaxel

Paclitaxel

Doba do progrese

7,1 měsíce (6,2–12 měsíců)

3,0 měsíce (2,0–4,4 měsíce)



Celkové přežití (měsíce)





Podíl léčebných odpovědí

49 % (36–61 %)

17 % (9–27 %)

21 % (7–42 %)

16 % (3–40 %)

Studie Ho649g testovala účinek trastuzumabu v monoterapii u metastatického karcinomu prsu s nadměrnou expresí HER2 ve druhé či třetí linii léčby.4 Jedná se tedy o skupinu pacientek s mimořádně nepříznivou prognózou. Ve skupině 222 pacientek zařazených do studie byly dvě třetiny předléčeny dvěma řadami chemoterapie, 70 % pacientek mělo viscerální metastázy. Dávkování trastuzumabu bylo stejné jako v předchozí studii. Přes tyto nepříznivé charakteristiky souboru bylo dosaženo 16 % léčebných odpovědí, přičemž medián trvání léčebné odpovědi byl 9 měsíců (rozmezí 1,6–26); 55 % pacientek bylo naživu jeden rok po zahájení léčby trastuzumabem.

Trastuzumab a jeho postavení v léčbě metastatického karcinomu prsu

43

Tabulka 3 Účinnost trastuzumabu v monoterapii v závislosti na stupni pozitivity HER2 Parametr

HER 2 3+ (n = 172)

Doba do progrese


HER2 2+ (n = 50) 1,9 měsíce (1,7–2,3 měsíce)

Celkové přežití

16,4 měsíce (12,3 měsíce–N. A.)


Podíl léčebných odpovědí

18 % (13–25 %)

6 % (1–17 %)

Tabulka 4 Shrnutí účinnosti v jednotlivých ramenech ve studii M77001 Účinnost

Trastuzumab + docetaxel

Docetaxel

Hodnota p

Celkový podíl léčebných odpovědí

61 %

34 %

0,0002

Doba trvání odpovědi

11,7 měsíce

5,7 měsíce

0,009

Čas do progrese

11,7 měsíce

6,1 měsíce

0,0001

Celkové přežití

31,2 měsíce

22,7 měsíce

0,0325

I zde byla zaznamenána silná závislost na stupni pozitivity receptorů HER2, kdy pozitivita HER2 3+ byla spojena s trojnásobným počtem léčebných odpovědí než u nemocných s pozitivitou HER2 2+ (tabulka 3). Tato studie prokázala vysokou účinnost trastuzumabu u HER2-pozitivního metastatického karcinomu prsu i u silně předléčených pacientek a v monoterapii. Zajímavá je především dlouhotrvající léčebná odpověď, což se odrazilo i v subjektivním hodnocení kvality života těchto pacientek. Konečně ve třetí zmiňované studii, M77001, byla porovnávána účinnost a bezpečnost trastuzumabu v první linii léčby metastatického karcinomu prsu v kombinaci s docetaxelem proti monoterapii docetaxelem.5 Na základě výsledků předchozích studií byl soubor studie omezen na pacientky s nádory s imunohistochemickou expresí HER2 3+ nebo pozitivitou fluorescenční in situ hybridizace (FISH). I zde bylo dávkování 4 mg/kg úvodní nasycovací dávka a následně 2 mg/kg týdně. Výsledek této studie byl vysoce pozitivní ve prospěch kombinace docetaxel + trastuzumab (tabulka 4). Bylo dosaženo dvojnásobného počtu léčebných odpovědí, dvojnásobné doby trvání léčebné odpovědi i doby do progrese, a navíc i signifikantního rozdílu v celkovém přežití. Tyto výsledky jsou o to přesvědčivější, že výsledky v kontrolním rameni (docetaxel v monoterapii) jsou lepší než ve studii Ho649g, a to i u podskupiny HER2 3+ (tabulka 2). K výsledkům celkového přežití je možné dodat ještě to, že 57 % pacientek v rameni s docetaxelem bylo při progresi léčeno trastuzumabem. Celkové přežití pacientek, kterým trastuzumab nebyl vůbec podáván, bylo pouhých 16,6 měsíce, tedy poloviční oproti experimentálnímu rameni. Výsledky studie byly publikovány v roce 2005, po dvouletém sledování od ukončení studie. V následujícím roce byl prezentován update po 36 měsících, přičemž výsledky v rameni trastuzumab + docetaxel nadále výrazně převyšovaly výsledky samotné chemoterapie (22 % pacientek v rameni s trastuzumabem přežívalo déle než 4 roky). Často zmiňovaným problémem je toxicita trastuzumabu, především kardiotoxicita. Jaké jsou skutečné údaje o toxicitě? Především je třeba uvést, že ve studii Ho648g bylo více závažných nežádoucích vedlejších příhod (SAE – serious adverse event) v rameni bez trastuzumabu. Naproti tomu nezávažné nežádoucí vedlejší účinky (AE – adverse event) převažovaly v rameni s trastuzumabem. Mezi „klasické“ vedlejší účinky patří reakce po infuzi (celková incidence 25 %, ale nikdy se závažným průběhem), leukopenie (41 % vs 26 % u samotného paclitaxelu), anemie (27 % vs 19 %), méně často se vyskytoval průjem nebo nauzea. Kardiotoxicita byla ve studii Ho648g poměrně častým projevem toxicity, a tudíž byla podrobena velmi pečlivé analýze. Při ní bylo zjištěno, že kardiotoxicita trastuzumabu je vysoká v kombinaci s antracykliny, přičemž pravděpodobným mechanismem je blokáda reparačních mechanismů u poškozeného myokardu, a nikoli samotný toxický vliv trastuzumabu. Kardiotoxicita samotného trastuzumabu je poměrně nízká (tabulka 5). Počet případů symptomatického srdečního selhání se mezi samotným paclitaxelem (4 pacientky, 4,2 %) a kombinací paclitaxel + trastuzumab (7 pacientek, 7,7 %, p = 0,314) signifikantně nelišil. Výsledky uvedených klinických studií jsou samy o sobě velmi přesvědčivé a vedly k zavedení trastuzumabu do standardní léčby metastatického HER2-pozitivního karcinomu prsu. Staly se rovněž impulsem ke klinickému testování trastuzumabu v adjuvantním podání, které bylo velmi úspěšné a trastuzumab se stal i v této indikaci novým standardem. Otázkou je, zda potenciál trastuzumabu u metastatického karcinomu prsu je tímto již vyčerpán, nebo zda lze od této protilátky očekávat ještě další přidanou hodnotu. Poslední rok přinesl v tomto ohledu pozoruhodné novinky.

Je progrese při trastuzumabu známkou rezistence? Na letošní výroční konferenci Americké společnosti klinické onkologie (ASCO – American Society of Clinical Oncology) byly prezentovány výsledky dvou klinických studií, které rozšiřují potenciál trastuzumabu u metastatického karcinomu prsu a prokazují, že

44


Tabulka 5 Kardiotoxicita ve studii Ho648g Trastuzumab

Jakýkoliv projev kardiotoxicity

Paclitaxel

(n = 213)

Trastuzumab + paclitaxel (n = 91)

(n = 93)

Trastuzumab s antracykliny (n = 143)

Antracykliny + cyclophosphamid (n = 135)

7%

11 %

1%

28 %

7%

i po deseti letech od uvedení na americký trh (a po osmi letech na evropském trhu) má přípravek co nabídnout. Nesmírně zajímavou a svým způsobem převratnou informaci přinesly výsledky klinické studie III. fáze GBG 26 u pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou receptorů HER2, které již dříve podstoupily standardní léčbu trastuzumabem a při této léčbě zaznamenaly progresi choroby.6 Tyto pacientky byly randomizovány do dvou ramen: v kontrolním rameni byly léčeny standardní chemoterapií (capecitabin v monoterapii) a v rameni experimentálním dostávaly rovněž capecitabin, ale zároveň se pokračovalo v aplikaci trastuzumabu. Pacientky v rameni s trastuzumabem zaznamenaly téměř dvojnásobné procento léčebných odpovědí oproti kontrolnímu rameni (48 vs 27 %), signifikantně vyšší byl i klinický prospěch (75 vs 54 %, p = 0,006). Tato studie jako první prokázala, že u biologické léčby nemusí být progrese synonymem rezistence na protilátku a že konkrétně účinek trastuzumabu nepodléhá klasickým mechanismům lékové rezistence a bude mnohem komplexnější, než se původně zdálo. Autoři studie uzavírají, že pokračování léčby trastuzumabem v kombinaci s capecitabinem při progresi HER2-pozitivního karcinomu prsu by mělo být novým standardem péče o tyto pacientky. Další atraktivní možností biologické terapie je kombinace více léků s různým mechanismem účinku s cílem více „zásahů“ specifických struktur exprimovaných v nádorových buňkách. Hypotéza byla testována opět u pacientek s HER 2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu, u nichž nemoc progredovala při léčbě trastuzumabem. Studie III. fáze s názvem EGF 104900 srovnávala účinnost nového tyrosinkinázového inhibitoru receptorů HER1 a HER2 lapatinibu v monoterapii s kombinovanou léčbou lapatinibem a trastuzumabem.7 Obě molekuly mají odlišný cíl: trastuzumab je monoklonální protilátka, která obsazuje extracelulární část receptoru HER2. Lapatinib naopak proniká dovnitř buňky a blokuje kinázovou aktivitu receptoru, tj. brání dalšímu vedení patologického signálu. Kombinace trastuzumabu a lapatinibu vedla ke zdvojnásobení klinického přínosu (24 vs 12 %, p = 0,01) a k prodloužení přežití bez progrese nemoci o měsíc (2,8 vs 1,9 měsíce, p = 0,008). Čísla jsou velmi nízká, je však třeba si uvědomit, že pacientky ve studii měly již za sebou několik linií chemoterapie a v průměru tři režimy s trastuzumabem. Jde o další studii, která mění paradigma ve vztahu k rezistenci vůči biologické léčbě. Pokračování v léčbě trastuzumabem a změna léku v kombinaci i zde prokazuje vyšší účinnost než změna léku samotná.

Trastuzumab a mozkové metastázy Mozkové metastázy byly považovány u karcinomu prsu za jev poměrně okrajový. Dokonalejší léčebné možnosti a prodlužování přežití pacientek však zvyšují pravděpodobnost, že se pacientky mozkových metastáz „dožijí“. Současná incidence metastáz do CNS se u karcinomu prsu popisuje v rozmezí 10–16 %, přičemž v sekčních nálezech je incidence až 30 %.8 Overexprese HER2 na povrchu nádorových buněk je rizikovým faktorem pro metastazování do CNS, tyto karcinomy mají 25–50% pravděpodobnost generalizace do mozku.9–12 Jaká je vlastně incidence mozkových metastáz po léčbě trastuzumabem? U výše zmíněné registrační studie Ho648g, tedy u pacientek s generalizovaným onemocněním, ale bez mozkových metastáz v době zařazení do studie, byla incidence metastáz do mozku 12,6 % v rameni s trastuzumabem a 6,5 % v rameni bez trastuzumabu. Tento rozdíl ovšem nebyl statisticky signifikantní (p = 0,37). Ve studiích s trastuzumabem v adjuvanci byla zjištěna následující incidence mozkových metastáz: studie NSABP B-3113 uvádí celkový počet pacientek s metastázami do CNS 28 v rameni s trastuzumabem a 35 v rameni bez trastuzumabu – rozdíl samozřejmě statisticky nesignifikantní. Ve studii HERA14 byl centrální nervový systém místem prvních metastáz u 26 pacientek (1,5 %) s trastuzumabem a 22 pacientek (1,3 %) bez trastuzumabu. I zde není rozdíl statisticky signifikantní. Jednou ze zásadních otázek ve strategii léčby HER2-pozitivního metastatického karcinomu prsu je, zda má smysl léčit nemocné s generalizací do mozku trastuzumabem. V registračních studiích bylo postižení CNS vylučujícím kritériem vzhledem ke dvěma faktorům: zaprvé, očekávaná doba přežití takových pacientek je považována za příliš krátkou, a zadruhé, prostupování trastuzumabu hematoencefalickou bariérou je velmi nízké. Podívejme se na tyto postuláty pohledem nejnovějších experimentálních i klinických poznatků. Koncentrace trastuzumabu v mozkomíšním moku je po intravenózním podání skutečně nízká. Významně se však zvyšuje při radioterapii mozku nebo při karcinomatóze mening. V obou případech totiž dochází k porušení hematoencefalické bariéry a trastuzumab prostupuje hematoencefalickou bariérou lépe15 (obrázek 2). Údaje o účinnosti trastuzumabu u pacientek s preexistujícími mozkovými metastázami jsou zatím skromné a retrospektivní, přesto však naznačují možnost, že by i v této indikaci mohl trastuzumab mít určitou nezanedbatelnou aktivitu. Retrospektivní analýza Kirsche16 naznačila, že přežití pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu generalizovaným do CNS je při léčbě trastuzumabem


45

Obrázek 2 Koncentrace trastuzumabu v mozkomíšním moku 400 350 Koncentrace (ng/ml)

lepší než bez léčby a že je navíc lepší než přežití pacientek s generalizací karcinomu HER2-negativního. Britská retrospektivní studie, zveřejněná zatím pouze jako abstrakt,17 udává jednoleté přežití 57 % u pacientek s mozkovými metastázami léčených trastuzumabem oproti 13 % u pacientek bez trastuzumabu. Počty pacientek jsou ovšem nízké, a tyto výsledky tak můžeme zatím chápat pouze jako podklad pro ověření hypotézy. Zajímavého zjištění o lepší penetraci trastuzumabu do mozku po ozáření krania využila studie rakouských autorů.18 Pacientky, u nichž došlo během léčby trastuzumabem ke generalizaci do mozku, byly ozářeny a aplikace trastuzumabu nebyla přerušena. Srovnání s historickými kontrolami prokázalo dva faktory, jež mají signifikantní vliv na celkové přežití: výkonnostní stav a pokračování v léčbě trastuzumabem. Závěrem studie autoři doporučují, aby u pacientek v dobrém celkovém stavu bylo při generalizaci do CNS provedeno ozáření mozku (což je standardní postup) a léčba trastuzumabem nebyla přerušena. Je dokonce možné, že výsledky studie zapadají do modelu „progrese není synonymem rezistence“, který byl podrobně rozebrán v předchozí kapitole.

300 250 200 150 100 50 0 Před radioterapií Po radioterapii Karcinomatóza mening

Koncentrace se významně zvyšuje při porušení hematoencefalické bariéry při radioterapii mozku nebo karcinomatóze mening. (Upraveno podle 15)

Existují další prediktivní faktory pro biologickou léčbu metastatického karcinomu prsu? Korelace mezi expresí HER2 a účinností trastuzumabu byla prokázána v registračních studiích. Vzhledem k velkému rozdílu v účinnosti při imunohistochemické pozitivitě 2+ a 3+ se za standardní prediktor účinnosti trastuzumabu považuje výsledek 3+ a nově i amplifikace genu pro HER2 pomocí FISH. Obdobná analýza byla provedena pro HER1 (EGFR) u metastatického karcinomu prsu s cílem zjistit, zda by exprese EGFR mohla zpřesnit výběr pacientek vhodných k terapii lapatinibem.19 Výchozí hypotézou bylo, že lapatinib blokuje HER1 i HER2, a nabízela se tudíž myšlenka, že současná pozitivita HER1 i HER2 by mohla vést k vytipování ideální pacientky pro léčbu tímto tyrosinkinázovým inhibitorem. Ze vzorků tkáně pacientek s karcinomem prsu získaných ze studií s lapatinibem byla imunohistochemicky stanovena exprese HER2, pomocí FISH byla stanovena amplifikace genu pro HER2 a dále exprese mRNA pro HER1 metodou RT-PCR, a konečně klasická exprese proteinu HER1 imunohistochemicky. Zkoumala se léčebná odpověď na lapatinib v závislosti na expresi HER2 a/nebo EGFR. Amplifikace genu pro HER2 byla zjištěna u 47 % vzorků, přičemž imunohistochemická pozitivita HER2 3+ byla popsána u 30,6 % vzorků. Četnost exprese HER1 (1+, 2+ nebo 3+) byla 27,9 %. Amplifikace genu pro HER2 signifikantně korelovala se zvýšením procenta léčebných odpovědí i s prodloužením doby do progrese nemoci. Obdobná korelace mezi léčebnými výsledky a expresí EGFR nebyla nalezena. Výsledkem studie je tedy zjištění, že přínos z léčby lapatinibem mají pouze pacientky s pozitivitou HER2 (imunohistochemicky 3+ a/nebo FISH), a nikoliv HER1. Nabízí se proto otázka, zda blokáda HER1 je v terapii karcinomu prsu žádoucí či nutná. Zatím se zdá, že na rozdíl od velmi dobrých výsledků u kolorektálního karcinomu či nádorů hlavy a krku představuje léčba cílená proti EGFR pro pacientky s karcinomem prsu spíše zvýšenou toxicitu a její přínos je nejistý.

Jaké jsou výsledky z klinické praxe? Základem medicíny založené na ověřených poznatcích (evidence based medicine) jsou přirozeně prospektivní klinické studie III. fáze. Velmi užitečné informace však přinášejí i takzvané studie observační. Jejich přitažlivost spočívá v tom, že popisují realitu každodenní praxe spíše než kontrolovaný klinický experiment. Na letošní výroční konferenci ASCO byla prezentována observační studie italských autorů,20 která popisuje dlouhodobé výsledky léčby trastuzumabem u metastatického karcinomu prsu. Studie zahrnuje 440 pacientek léčených v letech 2000–2001, z nich 70 % dostávalo trastuzumab v první linii léčby, ostatní v liniích dalších. Celková léčebná odpověď byla 55 %, polovina z pacientek odpovídajících na léčbu dosáhla kompletní remise. Při progresi pokračovala léčba trastuzumabem v kombinaci s jiným cytostatikem u 57 % pacientek, zatímco 43 % léčbu trastuzumabem ukončilo. Medián celkového přežití všech pacientek je 34 měsíců. Multivariační analýza odhalila čtyři nezávislé faktory spojené s dobrou prognózou: léčebnou odpověď (kompletní remise + parciální remise), lokalizace metastáz (viscerální mají horší prognózu), linie léčby

46


Obrázek 3

(trastuzumab v první linii má lepší výsledky) a pokračování v léčbě trastuzumabem po progresi (vysazení po progresi zhoršuje prognózu). Závěry studie shrnují autoři následují100 cím způsobem: 86,6 90 – odpověď na trastuzumab zlepšuje prognózu; 75,1 80 – nejlepší kombinací u HER2-pozitivního tumoru se zdá 70,2 být taxan + trastuzumab; 70 – pokračování v léčbě trastuzumabem při progresi zlepšuje 60 přežití; 50 – léčebná odpověď ve smyslu redukce nádorové masy není 40 vždy spojena se zlepšením celkového přežití. 30 Další retrospektiva prezentovaná na ASCO pochází 20 z texaského centra M.D. Anderson a týká se pacientek léče10 ných pro HER2-pozitivní metastatický karcinom prsu v le0 tech 1991–2007.21 Analýza tedy začíná v éře před trastuzuHER2– HER+ bez HER2+ mabem a hodnotí přínos zavedení cílené anti-HER2 terapie trastuzumabu s trastuzumabem v praxi. Velkým kladem observační studie je velikost sou(Upraveno podle 21) boru, který čítá 2 091 pacientek. Z obrázku 3 je patrné, že HER2-pozitivní metastatický karcinom prsu má bez biologické léčby horší prognózu než karcinom HER2-negativní, léčba trastuzumabem však z prognosticky nepříznivé formy činí formu relativně prognosticky příznivou. Z multivariační analýzy vyplývá, že pacientky s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu léčeným trastuzumabem mají o 44 % nižší riziko úmrtí než pacientky s HER2-negativním onemocněním.

Koncentrace (ng/ml)

Jednoleté přežití u pacientek v závislosti na stavu receptorů HER2 a léčbě trastuzumabem

Závěrečné shrnutí Trastuzumab zásadním způsobem změnil prognózu nemocných s HER2-pozitivním karcinomem prsu. Z prognosticky nepříznivé choroby učinil onemocnění s poměrně příznivou prognózou a postavil základy pro adjuvantní podání, které má již kurativní potenciál. Nejnovější údaje u metastatické choroby prokazují nutnost trvalé blokády receptorů HER2, protože progrese choroby nemusí znamenat rezistenci na trastuzumab. Pozitivita HER2 je zatím jediným spolehlivým předpovědním faktorem pro cílenou biologickou léčbu metastatického karcinomu prsu.

Literatura 1 Yarden Y. Biology of HER2 and its importance in breast cancer. Oncology 2001; 61(Suppl 2):1–13. 2 Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987;235:177–82. 3 Eiermann W, International Herceptin Study Group. Trastuzumab combined with chemotherapy for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer: pivotal trial data. Ann Oncol 2001;12(Suppl 1):S57–62. 4 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783–92. 5 Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol 2005;23:4265–74. 6 Minckwitz von G, Zielinski C, Maartense E, et al. Capecitabine vs. Capecitabine + trastuzumab in patients with HER2 positive metastatic breast cancer progressing during trastuzumab treatment – the TBP phase III study (GBG-26/BIG 3-05). J Clin Oncol 2008;26(Suppl 1): abstract 1025. 7 O’Shaughnessy J, Blackwell KL, Burstein H, et al. A randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in heavily pretreated HER2+ metastatic breast cancer progressing on trastuzumab therapy. J Clin Oncol 2008;26(Suppl 1):abstract 1015. 8 Miller KD, Weathers T, Haney LG, et al. Occult central nervous system involvement in patients with metastatic breast cancer: prevalence, predictive factors and impact on overall survival. Ann Oncol 2003;14:1072–7. 9 Lear-Kaul KC, Yoon H-R, Kleinschmidt-DeMasters BK, et al. HER-2/neu status in breast cancer metastases to the central nervous system. Arch Pathol Lab Med 2003;127:1451–7. 10 Bendell JC, Domchek SM, Burstein HJ, et al. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 2003; 97:2972–7.

11 Clayton AJ, Danson S, Jolly S, et al. Incidence of cerebral metastases in patients treated with trastuzumab for metastatic breast cancer. Br J Cancer 2004;91:639–43. 12 Souglakos J, Vamvakas L, Apostolaki S, et al. Central nervous system relapse in patients with breast cancer is associated with advanced stages, with the presence of circulating occult tumor cells and with the HER2/neu status. Breast Cancer Res 2006;8:R36. 13 Romondo EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353 (16):1673–84. 14 Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353(16):1659–72. 15 Stemmler HJ, Schmitt M, Willems A, et al. Ratio of trastuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid is altered in HER2-positive breast cancer patients with brain metastases and impairment of blood-brain barrier. Anticancer Drugs 2007;18:23–8. 16 Kirsch DG, Ledezma CJ, Mathews CS, et al. Survival after brain metastases from breast cancer in the trastuzumab era [letter]. J Clin Oncol 2005;23:2114–6. 17 Church DN, Modgil R, Guglani S, et al. Extended survival in women receiving trastuzumab for brain metastases from HER2 positive metastatic breast cancer. Eur J Cancer Suppl 2006;4:163, abstract 394. 18 Bartsch R, Rottenfusser A, Wenzel C, et al. Trastuzumab prolongs overall survival in patients with brain metastases from HER2 positive breast cancer. J Neurooncol 2007 8 June. [Epub ahead of print] 19 Press MF, Finn A, Di-Leo D, et al. Correlation of HER2 gene amplification and EGFR expression (protein and mRNA) with lapatinib efficacy in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008;26(Suppl 1):abstract 1007. 20 Menard S, on the behalf of Demetra Group. Observational Demetra Study: survival of metastatic breast carcinoma patients after treatment with trastuzumab. J Clin Oncol 2008;26(Suppl 1):abstract 1062. 21 Dawood SS, Kristine B, Hortobagyi GN, et al. Prognosis of women with stage IV breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment: An institutional based review. J Clin Oncol 2008;26(Suppl 1):abstract 1018.


47

Bevacizumab v léčbě karcinomu prsu MUDr. Katarína Petráková Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno

Úvod Karcinom prsu je nejčastější zhoubný nádor u žen v České republice. Tvoří přibližně čtvrtinu všech zhoubných nádorů a postihuje 6 % ženské populace. V roce 2003 bylo hlášeno celkem 5 784 nových případů zhoubného nádoru prsu a celkem 2 032 žen v důsledku tohoto onemocnění zemřelo (ÚZIS nebo SVOD). Incidence má v posledních letech výrazně stoupající tendenci, mortalita nicméně stagnuje. Znamená to, že v důsledku karcinomu prsu umírá relativně méně žen. Tuto příznivou skutečnost lze připsat jak zavedení mammárního screeningu, a tedy vyhledávání časných stadií karcinomu prsu, tak i zlepšení léčebných výsledků adjuvantní léčby; snížení úmrtnosti je rovněž výsledkem léčby metastatického onemocnění, ke které nepochybně přispívá i léčba biologická. Karcinom prsu byl první zhoubný nádor v historii, u kterého byla cílená biologická léčba použita. Již od osmnáctého století se u tohoto nádoru ovarektomie stala součástí léčebné strategie. Ženský akt, nástěnná malba©Isifa Další pokrok do léčby karcinomu prsu přinášejí léky zaměřené na cévní síť nádoru, tedy antiangiogenní látky. Bevacizumab, protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru, patří k nejlépe prozkoumaným lékům této skupiny – bylo s ním provedeno nejvíce studií III. fáze u řady diagnóz.

Klinické studie III. fáze V klinických studiích II. fáze prokázal bevacizumab přínos v léčbě pacientek s metastatickým karcinomem předléčených chemoterapií. Je zajímavé, že nejlepšího léčebného účinku bez zvýraznění nežádoucích účinků bylo dosaženo při dávce 10 mg/kg. Tato dávka je dvakrát vyšší než dávka bevacizumabu doporučená pro léčbu kolorektálního karcinomu.

Klinická studie AVF2119g Randomizovaná studie III. fáze porovnává capecitabin (v dávce 2 500 mg/m2 1.–14. den každé tři týdny) s kombinací capecitabin (ve stejné dávce) plus bevacizumab (v dávce 10 mg/kg každé tři týdny) u nemocných s již léčeným metastatickým karcinomem prsu. Do studie bylo zařazeno celkem 462 nemocných. Z tohoto souboru bylo 85 % nemocných předléčeno jednou nebo více liniemi chemoterapie. Primárním cílem studie byla doba přežívání bez progrese onemocnění. Nebyl pozorován signifikantní rozdíl v incidenci průjmů, plantárního a palmárního erytému, tromboembolických příhod a závažného krvácení. Kombinovaná léčba vedla k signifikantnímu zvýšení procenta léčebných odpovědí (19,8 % vs 9,1 %; p = 0,001), což se však neodrazilo v prodloužení doby přežívání bez progrese (4,86 vs 4,17 měsíce; poměr rizik [hazard ratio – HR]: 0,098) ani v celkovém přežívání (15,1 vs 14,5 měsíce). S velikostí nádoru však roste i počet exprimovaných proangiogenních růstových faktorů. Navíc většina pacientek ve studii měla pokročilé nádorové onemocnění, což může být příčinou toho, že i při zvýšené četnosti odpovědí nebylo dosaženo prodloužení doby přežívání bez progrese onemocnění.1

48


Tabulka 1 Bevacizumab je schválen pro první linii léčby metastatického karcinomu prsu v kombinaci s paclitaxelem – nežádoucí účinky léčby Vybrané nežádoucí příhody stupně 3 a 4

Paclitaxel (n = 346)

Bevacizumab + paclitaxel (n = 362)

Stupeň 3

Stupeň 4

Stupeň 3

Stupeň 4

Senzorická neuropatie

17,1 %

0,6 %

23,0 %

0,5 %

Únava

4,6 %

0,3 %

8,8 %

0,3 %

Neutropenie

0

0,3 %

0

0

Hypertenze

0

0

14,5 %

0,3 %

Cerebrovaskulární ischemie

0

0

0,8 %

1,1 %

Žilní tromboembolické příhody a embolie

0,6 %

0,9 %

1,6 %

0,5 %

Krvácení

0

0

0,5 %

0

Proteinurie

0

0

2,7 %

0,8 %

Dysfunkce levé komory srdeční

0

0,3 %

0,8 %

0

Studie E2100 Bevacizumab (Avastin) je schválen pro první linii léčby metastatického karcinomu prsu v kombinaci s paclitaxelem. Podkladem pro registraci byly výsledky studie III. fáze E2100, která porovnávala paclitaxel (90 mg/m2 1., 8. a 15. den každé čtyři týdny) s kombinací paclitaxel (ve stejném režimu) plus bevacizumab (10 mg/kg každé dva týdny). Primárním cílem studie bylo stanovení doby přežívání bez progrese onemocnění, a ta byla v rameni s bevacizumabem téměř dvojnásobná – 5,9 vs 11,8 měsíce. Poměr rizik 0,60 znamená snížení rizika progrese nebo úmrtí o 40 % a je vysoce signifikantní (p < 0,001). Významné je, že prodloužení doby do progrese onemocnění bylo pozorováno i ve všech předem definovaných podskupinách nemocných. Pozoruhodný je výsledek u nemocných léčených taxany v adjuvanci, u nichž bylo zaznamenáno prodloužení střední doby přežívání bez progrese onemocnění o 207 % – ze 4,6 na 14,1 měsíce. Celková četnost odpovědí u pacientek s měřitelným onemocněním byla v rameni s bevacizumabem více než dvojnásobná (23 % vs 48 %; p < 0,001). Při hodnocení doby celkového přežívání byl stanoven poměr rizik 0,82, nedosáhl však statistické významnosti (p = 0,16). Četnost jednoletého přežívání je u pacientek léčených bevacizumabem signifikantně vyšší (73,4 % vs 81,2 %; p = 0,01). Ve studii nebyly shromažďovány údaje o léčbě v dalších liniích, a proto nelze stanovit, proč se tento rozdíl v době přežívání v dalším průběhu vytrácí. Výskyt nejvýznamnějších nežádoucích účinků léčby je shrnut v tabulce 1. Při hodnocení údajů je třeba zohlednit délku léčby, která byla u pacientek léčených bevacizumabem téměř dvojnásobná. Kromě toho některé známé nežádoucí účinky bevacizumabu byly povinně sledovány pouze v jednom rameni. Podle očekávání se výrazně zvýšila incidence hypertenze.2

Obrázek 1 Studie AVADO: přežití bez progrese onemocnění (ITT populace) Placebo + docetaxel (n = 241) Bevacizumab 15 mg/kg à 3 týdny + docetaxel (n = 247)

Placebo + docetaxel (n = 241) Bevacizumab 7,5 mg/kg à 3 týdny + docetaxel (n = 248) 1 Odhad přežití bez progrese (PFS)

Odhad přežití bez progrese (PFS)

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

0,8

0,6

0,4

0,2

0 0

6

12 Čas (měsíce)

18

0

Bevacizumab v léčbě karcinomu prsu

6

12 Čas (měsíce)

18

49

Tabulka 2 Studie AVADO: odpověď na léčbu (nemocné s měřitelným onemocněním) Placebo + docetaxel (n = 207) Celková četnost odpovědí (ORR) Statistická významnost (porovnání s kontrolním ramenem)

Bevacizumab 7,5 mg/kg à 3 týdny) Bevacizumab 15 mg/kg à 3 týdny + docetaxel (n = 201 + docetaxel (n = 206)

44 %

55 %

63 %

–

0,0295

0,0001

Nejlepší odpověď Úplná odpověď (CR)

1%

3%

1%

Částečná odpověď (PR)

44 %

52 %

62 %

Stabilizace nemoci (SD)

39 %

35 %

25 %

Progrese nemoci (PD)

12 %

5%

4%

Studie AVADO Pochybnosti, zda by dávka 5 mg/kg nebyla stejně účinná, měla vyloučit především randomizovaná, dvojitě zaslepená studie III. fáze s bevacizumabem v kombinaci s docetaxelem v první linii léčby nemocných s HER2-negativním lokálně rekurentním nebo metastatickým karcinomem prsu – AVADO. Do studie byly zařazeno celkem 736 pacientek s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu. Pacientky léčené adjuvantní chemoterapií mohly být zařazeny pouze v případě relapsu onemocnění více než 6 měsíců po skončení adjuvantní léčby s antracykliny a 12 měsíců po skončení léčby taxany. Pacientky byly randomizovány do 3 skupin: docetaxel 100 mg/m2 + placebo à 3 týdny, docetaxel + bevacizumab 7,5 mg/kg à 3 týdny, nebo docetaxel + bevacizumab 15 mg/kg à 3 týdny. Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS), sekundárními cíli celková četnost odpovědí, trvání odpovědi, doba do selhání, celkové přežití, bezpečnost a kvalita života. Výsledky jsou uvedeny na obrázku 1 a v tabulce 2 a 3. Studie AVADO potvrzuje klinický přínos kombinace bevacizumabu v kombinaci s taxany v první linii léčby nemocných s HER2-negativním metastatickým karcinomem prsu. Obě dávky – 7,5 i 15 mg/kg – významně prodlužují dobu do progrese nemoci a četnost odpovědí ve srovnání s placebem. Údaje o celkovém přežití nejsou dosud konečné. Bevacizumab měl minimální vliv na profil toxicity docetaxelu.

Tabulka 3 Studie AVADO: celkové přežití (ITT populace)

Úmrtí Střední doba přežití (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) Přežití 1 rok Nemocné dosud v riziku (počet)

Placebo + docetaxel (n = 241)

Bevacizumab 7,5 mg/kg à 3 týdny + docetaxel (n = 248)

Bevacizumab 15 mg/kg à 3 týdny + docetaxel (n = 247)

50 (21 %)

49 (20 %)

37 (15 %)

Nedosažena

Nedosažena

Nedosažena

–

0,92 (0,62–1,37)

0,68 (0,45–1,04)

73 %

78 %

83 %

63

73

79

Závěr Na základě výsledků klinické studie E2100 byl bevacizumab doporučen pro léčbu karcinomu prsu u pacientek bez nadměrné exprese HER2 nebo u pacientek s kontraindikací k léčbě trastuzumabem pro první linii léčby metastatického karcinomu prsu. V současné době není znám prediktivní faktor odpovědi na léčbu bevacizumabem ani podskupina pacientek, které by měly z léčby větší prospěch. Léčbu lze tedy zvažovat u všech pacientek, které nemají kontraindikaci k léčbě bevacizumabem. Vzhledem k tomu, že hlavním cílem léčby metastatického karcinomu prsu je především kontrola symptomů a zlepšení kvality života, je nutné ocenit délku doby do progrese onemocnění ve studii E2100: 11,8 měsíce je výrazně lepší výsledek, než jakého je dosahováno při většině režimů s kombinovanou chemoterapií. Preklinické studie prokázaly, že po ukončení blokády angiogeneze se velmi rychle obnoví nádorová cévní síť, která umožní růst nádoru. Proto je v současné době léčba bevacizumabem doporučena až do progrese onemocnění nebo výskytu závažných nežádoucích účinků.

Další výzkum bevacizumabu u karcinomu prsu U metastatického karcinomu prsu, kromě již zmíněné studie AVADO, probíhá řada dalších studií. Komplex studií RIBBON hodnotí účinnost bevacizumabu v kombinaci s různými režimy chemoterapie, a to jak v první, tak ve druhé linii. Další studie bude sle-

50


dovat účinnost bevacizumabu podávaného i po progresi onemocnění společně s další linií chemoterapie. Studie AVEREL porovnává kombinaci docetaxel + trastuzumab ± bevacizumab, v dalších dvou studiích budou bevacizumab nebo placebo přidány k hormonální léčbě (tamoxifen nebo inhibitor aromatázy). Preklinické testy prokázaly, že bevacizumab významně snižuje počet i velikost jaterních metastáz; to je spolu s mechanismem účinku racionálním základem výzkumu bevacizumabu v adjuvantní léčbě časného onemocnění. Jedna z plánovaných studií vyhodnotí přidání bevacizumabu ke standardní chemoterapii u nemocných s „triple negativitou“, tedy negativními estrogenními i progesteronovými receptory a negativitou HER2. Studie E5103, do které má být zařazeno téměř 5 000 nemocných, hodnotí sekvenci AC (doxorubicin, cyclophosphamid) – paclitaxel ± bevacizumab, a v plánované studii BETH bude bevacizumab přidán ke standardní adjuvantní léčbě s trastuzumabem. Studie B-40 hodnotí účinnost bevacizumabu v neoadjuvantním podání společně se sekvenční chemoterapií docetaxel ± capecitabin nebo gemcitabin – AC. Literatura 1 Miller K, Chap L, Frankie A, et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005:23:792–9. 2 Miller K, Molin W, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007;357:2666–76.

Bevacizumab v léčbě karcinomu prsu

51

Možnosti léčby nemocných s mozkovými metastázami HER2-pozitivního karcinomu prsu Doc. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D. Onkologické a radioterapeutické oddělení FN, Plzeň

Alegorie dne, náhrobek Giuliana de’ Medici, Michelangelo Buonarotti©Profimedia

Metastázy do mozku jsou závažnou komplikací mnoha různých nádorů. Jsou spojeny s celou řadou příznaků a výrazně nepříznivě ovlivňují kvalitu života nemocných. Z hlediska léčebných možnosti mají mozkové metastázy naprosto výjimečné postavení: chirurgické odstranění je možné, jen pokud nehrozí významná ztráta funkce, dávka záření je limitována citlivostí mozkové tkáně a systémová léčba přítomností hematoencefalické bariéry. Tato anatomicko-fyziologická hranice využívá pasivních prvků těsného mezibuněčného spojení endotelových buněk, podporovaného astrocyty, které neumožní velkým molekulám pronikat netěsnostmi v cévní stěně. Možný je pouze transport malých molekul prostřednictvím lipidového mechanismu. Kromě toho existuje řada aktivních transportních mechanismů, které jsou schopny odstranit řadu molekul z intersticia mozkové tkáně. Některé práce však naznačují, že v nádorových cévách mozkových metastáz nejsou tyto mechanismy plně funkční.

Výskyt mozkových metastáz HER-2 pozitivných nádorů prsu HER2-pozitivní karcinom prsu je nádor vysoce agresivní, jeho agresivita se projevuje i vyšší četností metastáz do mozku ve srovnání s nádory HER2-negativními. Zavedením léčby blokující receptor HER2 (trastuzumab) se významně změnil průběh onemocnění, nemocné s pokročilým nádorem při léčbě přežívají déle a léčebné výsledky jsou přinejmenším srovnatelné s výsledky u nemocných s HER2-negativními nádory. Paradoxně se však dále zvýšila četnost mozkových metastáz. I když někteří autoři naznačují přímou souvislost mezi léčbou trastuzumabem a vznikem mozkových metastáz, většina přisuzuje trastuzumabu spíše pasivní roli – při kontrole systémového onemocnění nemocné žijí déle, a mozkové metastázy tak mají delší čas, aby se projevily. To ukazuje i retrospektivní analýza dvou klinických studií léčby pokročilého karcinomu – v rameni s trastuzumabem byl celkový počet nemocných, u nichž došlo ke vzniku mozkových metastáz, vyšší, avšak při delším celkovém přežití. Pokud se zohlednila délka přežití, byla incidence mozkových metastáz podobná jak u nemocných léčených trastuzumabem, tak u nemocných, kterým trastuzumab podáván nebyl. Ve studii HERA s trastuzumabem v adjuvantní léčbě byl při mediánu sledování dva roky počet nemocných s metastázami do CNS jako prvním projevem relapsu vyrovnaný – 1,5 % v rameni s trastuzumabem a 1,3 % v rameni se pouhým sledováním. Ve studii NSABP B-31 byl počet nemocných s mozkovými metastázami jako prvním místem relapsu lehce vyšší v rameni s trastuzumabem (21 vs 11 v rameni se sledováním), celkově se však mozkové metastázy projevily u menšího počtu nemocných léčených trastuzumabem než při samotném sledování – 28 vs 35 (HR 0,79), při malém počtu pacientek nejsou tyto rozdíly statisticky významné. Pokud se již mozkové metastázy projeví, je nutno rozhodnou, jaký bude další léčebný postup. Jak bylo výše uvedeno, léčebný arzenál je podstatně omezenější než při léčbě metastáz v jiných orgánech a tkáních. To se samozřejmě týká i léčby cílené na HER2.

52


Trastuzumab Trastuzumab je monoklonální protilátka s molekulární hmotností 1 454 kDa a dosavadní poznatky naznačují, že není schopen proniknout hematoencefalickou bariérou – koncentrace trastuzumabu v mozkomíšním moku nemocných s mozkovými metastázami je více než čtyřistakrát nižší než jeho koncentrace v séru. Pokud však předcházelo ozáření mozku, byl poměr koncentrací již jen 76:1 a v případě karcinomatózy mening 49:1. Na myším modelu bylo rovněž prokázáno, že koncentrace trastuzumabu v mozkové tkáni významně stoupne, pokud je mozek vystaven působení ultrazvuku. Ačkoli trastuzumab pravděpodobně hematoencefalickou bariérou neproniká, některé výsledky naznačují, že i tak přináší léčba trastuzumabem nemocným s mozkovými metastázami prospěch delšího přežití. V randomizované studii EGF104900 byly nemocné předléčené několika režimy s trastuzumabem léčeny kombinací trastuzumab + lapatinib vs lapatinibem samotným. Poměr rizik (HR) pro přežití bez progrese (PFS – progression-free survival) činil u 34 nemocných 0,62 ve prospěch kombinace. Při malém počtu nemocných je rozdíl nesignifikantní. Použití trastuzumabu u nemocných s mozkovými metastázami podporuje i několik retrospektivních analýz, které dokládají delší přežití žen léčených trastuzumabem. Žádná z prací se však nezaměřila přímo na hodnocení samotných mozkových metastáz. Hematoencefalickou bariéru je ovšem možno obejít. V modelu s krysami byl trastuzumab aplikován v mikroinfuzi přímo do mozku. Takto léčená zvířata žila významně déle než zvířata, jimž byl trastuzumab podáván systémově nebo jimž byla do mozku aplikována kontrolní protilátka. V humánní medicíně je ovšem schůdnější intratékální aplikace. Účinnost takové léčby dokládá několik kazuistik.

Lapatinib Druhým lékem registrovaným k léčbě HER-pozitivního karcinomu prsu je lapatinib. Jedná se o malou molekulu duálního inhibitoru tyrosinkináz receptorů HER2 a HER1/EGFR. U malé molekuly je předpoklad průniku hematoencefalickou bariérou, a tedy i účinnosti přímo na mozkové metastázy. Přesvědčivé klinické údaje, jež by prokazovaly účinnost lapatinibu u mozkových metastáz, však zatím chybějí. Do dosud největší studie bylo zařazeno 241 nemocných s mozkovými metastázami. Všechny v minulosti podstoupily ozáření celého mozku a byly léčeny trastuzumabem. Ve studii byly nemocné léčeny lapatinibem v monoterapii. Primárním cílem bylo zhodnocení odpovědí mozkových metastáz. Statistický plán proti sobě postavil nulovou hypotézu, podle níž je dosaženo odpovědi (CR + PR) u ≤ 10 % nemocných, a hypotézu alternativní s ≥ 20 % odpovědí. Ve studii nebylo dosaženo žádné úplné odpovědi, částečná odpověď byla zaznamenána v 15 (6 %) případech. U nemocných s odpovědí bylo zaznamenáno delší PFS (23,5 vs 15,3 týdne). Při progresi byla nemocným nabídnuta účast v extenční studii, v níž byl k pokračující léčbě lapatinibem přidán capecitabin. Odpovědi mozkových metastáz bylo dosaženo u 8 ze 40 (20 %) nemocných. Obdobný počet odpovědí při kombinaci lapatinib + capecitabin (CR 2 %, PR 16 %) byl zaznamenán při retrospektivním hodnocení 138 nemocných s mozkovými metastázami léčených v rámci programů Lapatinib Expanded Access Program (LEAP) a French Authorisation Temporaire d'Utilisation (ATU). Tyto údaje však nebyly shromažďovány pomocí standardních CRF (Case Report Form). V menší studii bylo lapatinibem léčeno 39 nemocných, u kterých vznikly mozkové metastázy v průběhu léčby trastuzumabem. Částečná odpověď byla zaznamenána u jedné nemocné (2,6 %) Chybění přesvědčivých údajů o účinnosti lapatinibu u mozkových metastáz je jedním z důvodů, proč lapatinibu byla v EU udělena zatím jen podmíněná registrace.

Jaká léčba je u žen s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu optimální? I přes určité pokroky zůstává stále ještě mnoho nezodpovězených otázek. Optimální léčebný postup u žen s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu musí být teprve stanoven. Při vyšší incidenci mozkových metastáz u této podskupiny nemocných se nabízí na jedné straně pravidelný screening mozku, který by umožnil včasnou detekci mozkových metastáz a dřívější zahájení jejich léčby, na straně druhé preventivní opatření. Ta mohou spočívat v preventivním ozáření mozku, jak je známe v případě malobuněčného plicního karcinomu, popřípadě v intratékálním podání chemoterapie (a trastuzumabu?), používaném u některých lymfomů. Tyto postupy by však bylo nutno ověřit v prospektivní kontrolované studii a prokázat nejen jejich účinnost, ale především jejich bezpečnost. Pečovat však musíme i o nemocné, u nichž již mozkové metastázy vznikly. Dostupné údaje naznačují, že by bylo chybou těmto nemocným nepodat léky cílené na HER2. Ani v tomto případě však optimální postup není jasný, studie, které by porovnávaly různé režimy, dosud provedeny nebyly. Režim léčby trastuzumabem vede k prodloužení života nemocných, lapatinib s capecitabinem navozují odpovědi mozkových metastáz. Optimálním postupem by mohly být kombinace obou léků. I to by však musela potvrdit prospektivní studie.

Možnosti léčby nemocných s mozkovými metastázami HER2-pozitivního karcinomu prsu

53

Literatura 1 Bartsch R, Rottenfusser A, Wenzel C, et al. Trastuzumab prolongs overall survival in patients with brain metastases from HER2 positive breast cancer. J Neurooncol 2007;85:311–7. 2 Bendell JC, Domchek SM, Burstein HJ, et al. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 2003;97:2972–7. 3 Blackwell KL. A randomized study of the efficacy and safety of lapatinib in combination with trastuzumab and as monotherapy after progression on trastuzumab in heavily pretreated erbb2 metastatic breast cancer (mbc). Ann Oncol 2008;19(Suppl 8):Abstract 137P. 4 Boccardo FB, Kaufman J, Baselga J, et al. Evaluation of lapatinib (Lap) plus capecitabine (Cap) in patients with brain metastases (BM) from HER2+ breast cancer (BC) enrolled in the Lapatinib Expanded Access Program (LEAP) and French Authorisation Temporaire d’Utilisation (ATU). ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). J Clin Oncol 2008;26(Suppl):Abstract 1094. 5 Burstein HJ, Lieberman G, Slamon DJ, et al. Isolated central nervous system metastases in patients with HER2-overexpressing advanced breast cancer treated with first-line trastuzumab-based therapy. Ann Oncol 2005;16:1772–7. 6 Clayton AJ, Danson S, Jolly S, et al. Incidence of cerebral metastases in patients treated with trastuzumab for metastatic breast cancer. Br J Cancer 2004;91:639–43. 7 Gabos Z, Sinha R, Hanson J, et al. Prognostic significance of human epidermal growth factor receptor positivity for the development of brain metastasis after newly diagnosed breast cancer. J Clin Oncol 2006;24:5658–63. 8 Grossi PM, Ochiai H, Archer GE, et al. Efficacy of intracerebral microinfusion of trastuzumab in an athymic rat model of intracerebral metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 2003;9:5514–20. 9 Church JA. Extended survival in women receiving trastuzumab for brain metastases from HER2 positive metastatic breast cancer. EJC 2006;Abstract 394. 10 Kallioniemi OP, Holli K, Visakorpi T, et al. Association of c-erbB-2 protein over-expression with high rate of cell proliferation, increased risk of visceral metastasis and poor long-term survival in breast cancer. Int J Cancer 1991;49:650–5. 11 Kinoshita M, McDannold N, Jolesz FA, et al. Noninvasive localized delivery of Herceptin to the mouse brain by MRI-guided focused ultrasound-induced blood–brain barrier disruption. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:11719–23. 12 Kirsch, Ledezma CJ, Mathews CS, et al. Survival after brain metastases from breast cancer in the trastuzumab era [letter]. J Clin Oncol 2005;23:2114–6. 13 Laufman LR, Forsthoefel KF. Use of intrathecal trastuzumab in a patient with carcinomatous meningitis [letter]. Clin Breast Cancer 2001;2:235. 14 Lin NU, Paul D, Dieras V, et al. EGF105084, a phase II study of lapatinib for brain metastases in patients (pts) with HER2+ breast cancer following trastuzumab (H) based systemic therapy and cranial radiotherapy (RT). ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. J Clin Oncol 2007;25(Suppl):1012.

54

15 Lin NU, Carey LA, Liu MC, et al. Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2008;26:1993–9. 16 Lindrud S, Orlick M, Barnard N, et al. Central nervous system progression during systemic response to trastuzumab, humanized anti-HER-2/neu antibody, plus paclitaxel in a woman with refractory metastatic breast cancer. Breast J 2003;9:116–9. 17 Lower EE, Drosick DR, Blau R, et al. Increased rate of brain metastasis with trastuzumab therapy not associated with impaired survival. Clin Breast Cancer 2003;4:114–9. 18 Melisko ME, Glantz M, Rugo HS. New challenges and opportunities in the management of brain metastases in patients with ErbB2-positive metastatic breast cancer. Nat Clin Pract Oncol 2008 Oct 21. [Epub ahead of print]. 19 Mir O, Ropert S, Alexandre J, et al. High-dose intrathecal trastuzumab for leptomeningeal metastases secondary to HER-2 overexpressing breast cancer. Ann-Oncol 2008;19:1978–80. 20 Pestalozzi BC, Brignoli S. Trastuzumab in CSF. J Clin Oncol 2000,18:2349–51. 21 Platini C, Long J, Walter S. Meningeal carcinomatosis from breast cancer treated with intrathecal trastuzumab. Lancet Oncol 2006;7:778–80. 22 Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673–84. 23 Shmueli E, Wigler N, Inbar M. Central nervous system progression among patients with metastatic breast cancer responding to trastuzumab treatment. Eur J Cancer 2004;40:379–82. 24 Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2007;369:29–36. 25 Stemmler HJ, Schmitt M, Willems A, et al. Ratio of trastuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid is altered in HER2-positive breast cancer patients with brain metastases and impairment of blood–brain barrier. Anticancer Drugs 2007;18:23–8. 26 Stemmler HJ, Kahlert S, Siekiera W, et al. Characteristics of patients with brain metastases receiving trastuzumab for HER2 overexpressing metastatic breast cancer. Breast 2006;15:219–25. 27 Stemmler HJ, Schmitt M, Harbeck N, et al. Application of intrathecal trastuzumab (Herceptin™) for treatment of meningeal carcinomatosis in HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Oncol Rep 2006;15:1373–7. 28 Tham YL, Sexton K, Kramer R, et al. Primary breast cancer phenotypes associated with propensity for central nervous system metastases. Cancer 2006;107:696–704. 29 Toth K, Vaughan MM, Peress NS, et al. MDR1 P-glycoprotein is expressed by endothelial cells of newly formed capillaries in human gliomas but is not expressed in the neovasculature of other primary tumors. Am J Pathol 1996;149:853–8. 30 Yau T, Swanton C, Chua S, et al. Incidence, pattern and timing of brain metastases among patients with advanced breast cancer treated with trastuzumab. Acta Oncol 2006;45:196–201.


Radioterapie karcinomu prsu Doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D. Onkologické centrum J. G. Mendela, Nový Jičín

Radioterapie je velmi důležitou součástí multimodální terapie karcinomu prsu. Uplatňuje se v léčbě adjuvantní po parciální i radikální mastektomii i u inoperabilních karcinomů či metastatického onemocnění. Radioterapeutické postupy u karcinomu prsu jsou velmi komplexní, ale také velmi kontroverzní. Postavení radioterapie se neustále vyvíjí, zejména v souvislosti se stále se rozšiřující systémovou léčbou i u časných stadií karcinomu prsu. Vyvíjejí se také techniky radioterapie, přičemž v popředí zájmu radioterapeutů je stálé snižování nežádoucích účinků léčby zářením za současného zvyšování lokální kontroly onemocnění. Nezanedbatelný je i výsledný kosmetický efekt lokální léčby.

Adjuvantní radioterapie Do konce 70. let byla radioterapie po radikální mastektomii indikována u všech pacientek. Tato indikace se dramaticky změnila v 80. letech, kdy byly publikovány výsledky metaanalýzy ukazující nepříznivý vliv radioterapie na přežití v souvislosti se zvýšenou kardiotoxicitou.1 Zájem o použití radioterapie po mastektomii se znovu objevil po publikaci studií ukazujících zlepšené přežití u premenopauzálních žen s pozitivními lymfatickými uzlinami.2,3 Velké randomizované klinické studie (např. Danish Breast Cancer Group trials 82b a 82c a BriUvězněná©Kirsti Ottem Langeland tish Columbia trial) a metaanalýzy prokazují snížení lokoregionální recidivy a zlepšené přežití v případě indikace adjuvantní radioterapie po radikální mastektomii.2–5 Potenciální přínos radioterapie po mastektomii musí být vyvážen proti akutním a chronickým postradiačním změnám. Moderní techniky radioterapie umožňují podstatně redukovat dávky záření aplikované na srdce a velké cévy. Zajímavá je i ekonomická analýza (cost-benefit) adjuvantní radioterapie po mastektomii. V roce 2002 byla publikována práce autorů z USA, kteří vytvořili model pro karcinom prsu s pozitivními lymfatickými uzlinami založený na roční incidenci relapsů.6 Tento model umožnil předpovídat výsledky léčby u pacientek s karcinomem prsu a pozitivními axilárními uzlinami po pooperační radioterapii nebo bez ní. Výsledky použitého modelu prokázaly příznivý vztah mezi náklady a účinností adjuvantní radioterapie u premenopauzálních pacientek s karcinomem prsu a pozitivními axilárními uzlinami. Radioterapie představuje modalitu s nízkými náklady, současně tato investice významně snižuje riziko lokální a regionální recidivy. Po radikální mastektomii a radioterapii se riziko lokoregionální recidivy sníží z 29 % na 8 % a 15letá specifická mortalita se zlepší o 5 % u nemocných s pozitivními lymfatickými uzlinami. U pacientek s negativními uzlinami radioterapie po radikální mastektomii nepřináší žádný prospěch. Metaanalýza provedená skupinou EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) prokázala, že radioterapie snižuje výskyt lokoregionální recidivy o 70 % u všech pacientek, přičemž největší přínos byl prokázán u žen s vysokým rizikem lokální recidivy (T3, T4, 4N+, invaze do pektorálního svalu).7 Jelikož byly zahrnuty staré radioterapeutické techniky, metaanalýza ukázala i signifikantní zvýšení výskytu karcinomu kontralaterálního prsu a zvýšenou úmrtnost v důsledku onemocnění srdce a plic. Avšak další metaanalýza větší souvislost s levostrannou radioterapií a onemocněním srdce již nepotvrdila.8 Donedávna bylo hlavní indikací pro ozáření svodné lymfatické oblasti po radikální mastektomii postižení čtyř a více uzlin nebo extrakapsulární šíření. Změna konsensu byla provedena po subanalýze studie DBCG 82 b&c, která zahrnula 1 152 pacientek s pozitivními uzlinami. Patnáctileté přežití bylo 39 % ve skupině ozářených pacientek a pouze 29 % ve skupině neozářených (p = 0,015).9

Radioterapie karcinomu prsu

55

Obrázek 1

Radioterapie redukovala 15leté lokoregioPotvrzení přínosu radioterapie po radikální mastektomii nální selhání z 51 % na 10 % u skupiny žen se 4 a více pozitivními uzlinami (p < NSABP B-06 0,001) a z 27 % na 4 % u žen s 1–3 poziUppsala-Orebro tivními uzlinami (p < 0,001). Patnáctileté St. George’s přežití po RT bylo signifikantně zlepšeno Ontario ve skupině pacientek se 4 a více pozitivScottish ními uzlinami (21 % vs 12 %, p = 0,03) Tokyo i ve skupině pacientek s 1–3 pozitivními St. Petersburg CRC UK uzlinami (57 % vs 48 %, p = 0,03). Milan III Podobné výsledky byly prezentovány NSABP B-21 také v kanadské analýze, kde byl vliv RT Tampere na přežití rovněž prokázán i u pacientek SweBCG s 1–3 pozitivními uzlinami.10 Největší Toronto BASO II studie, které potvrzují přínos radioterapie CALGB 9343 po mastektomii, jsou znázorněny v grafu (obrázek 1). Dohromady Problematice indikace adjuvantní radioterapie, zejména u pacientek se střed0,1 0,3 1 2 3 5 10 20 100 1 000 ním rizikem rekurence (tabulka 1), se Vynechání radioterapie Provedení radioterapie věnuje např. studie SUPREMO (Selective Use of Postoperative Radiotherapy after Mastectomy). Pacientky s 1–3 pozitivními uzlinami nebo s invazivním duktálním karcinomem pT2 pN0 G3, event. s lymfangioinvazí jsou zde randomizovány k radioterapii nebo do ramene bez radioterapie. Součástí hodnocení budou i quality assurance (QA) program, kvalita života, kardiální substudie apod. Rizikové faktory pro lokální recidivu po mastektomii jsou uvedeny v tabulce 1. Nicméně jsou zkoumány rovněž nové faktory, a to i s použitím micro-array analýz, které by pomohly lépe identifikovat individuální riziko pacientek.11,12 Cílový objem po radikální mastektomii s disekcí axily a s pozitivními uzlinami zahrnuje hrudní stěnu a supraklavikulární, infraklavikulární a axilární apikální uzlinovou oblast. Kůže není součástí cílového objemu, vyjma lokálně pokročilých onemocnění s invazí do kůže. Stále jsou velmi sporné indikace ozáření uzlin podél a. mammaria interna. Invaze do těchto uzlin se pohybuje od 3 % do 65 %, v závislosti na lokalizaci a velikosti primárního tumoru.13 Klinicky zjevné postižení je popisováno pouze ve 2 %. Přesná lokalizace klinicky negativních uzlin je velmi obtížná a morbidita radioterapie může být vysoká. V současné době nejsou k dispozici výsledky velkých studií zkoumajících význam radioterapie. Význam ozáření těchto uzlin by mělo osvětlit několik studií, jejichž výsledky se očekávají až po roce 2010. Přibližně 80 % pacientek s karcinomem prsu v časném stadiu může dnes podstoupit konzervativní výkon – v praxi se jedná o více než 50 % žen. Toto procento se bude pravděpodobně zvyšovat i díky záchytu časnějších stadií karcinomu. O významu ozáření prsu po parciálním výkonu není v současné době pochyb. Parciální mastektomie s následnou radioterapií zajišťuje srovnatelnou lokální kontrolu i přežití jako radikální mastektomie. Metaanalýza prospektivních studií prokázala, že radioterapie snižuje pětileté riziko lokální recidivy z 26 % na 7 %.7 U pacientek s negativními uzlinami po parciálním výkonu radioterapie snižuje riziko lokoregionální recidivy z 29 % na 10 %, u pacientek s uzlinami pozitivními ze 47 % na 13 %. Po 15 letech je tento přínos převeden na 5% snížení rizika smrti v případě N0 a 7% snížení při pozitivních uzlinách. Ročně by riziko lokálních recidiv nemělo přesáhnout 1 %, nicméně u žen mladších 40 let, které jsou nejvíce ohroženy vznikem lokální recidivy, je tato hodnota vyšší.14 Avšak i u starších pacientek, u nichž je předpokládané přežití (life expectancy) delší než 5 let, je adjuvantní radioterapie Tabulka 1 po parciální mastektomii indikována. Nejvíce nejasRizikové faktory pro vznik lokální recidivy po mastektomii ností je v indikaci ozáření uzlinové oblasti u pacientek Rizikové kategorie Nízká Střední Vysoká s postižením méně než čtyř uzlin, údaje získané ve velRiziko < 10 % 10–20 % > 20 % kých studiích nejsou dostatečně zralé, a proto je tato T klasifikace T1–2 T1–2 T3–4 indikace v doporučení NCCN 2.2008 (National ComPočet pozitivních uzlin 0 1–3 >3 pehensive Cancer Network, www.nccn.org) označena Grading G1–2 G3 kategorií 2B. Vaskulární invaze – + Zlepšení lokální kontroly onemocnění je dále doHistologie Duktální Lobulární saženo doozářením lůžka nádoru (tzv. boost). Studie

56


Tabulka 2 Prognostické faktory lokální recidivy Prognostický faktor

Vliv

Věrohodnost údaje

Věk

Nízký věk zvyšuje riziko lokálního relapsu

Vícenásobné studie Podpořeno analýzou náhodných proměnných Několik odporujících si zpráv

Okraje

Pozitivní okraje zvyšují riziko lokálního relapsu

Vícenásobné studie Podpořeno analýzou náhodných proměnných Několik odporujících si zpráv

Systémová léčba

Systémová terapie (chemo- a hormono-) snižuje riziko lokálního relapsu

Vícenásobné studie Několik odporujících si zpráv

Radiační dávka

Vyšší dávka snižuje riziko lokálního relapsu

Vícenásobné studie Potvrzeno v randomizovaných studiích (boost vs no boost) Protichůdné údaje s ohledem na dávku nad 50 Gy

Extenzivní intraduktální komponenta

EIC-pozitivní tumory mají vyšší pravděpodobnost lokálního relapsu

Iniciální studie Několik potvrzujících studií Několik odporujících si studií

Přítomnost LCIS jako složky

Přítomnost zvyšuje riziko lokálního relapsu

Protichůdné údaje s nejasnou shodou

Lobulární histologie

Lobulární histologie má vyšší pravděpodobnost lokálního relapsu

Protichůdné údaje s nejasnou shodou

BRCA1–2

Vyšší riziko lokálního relapsu u BRCA1–2 pacientek

Několik potvrzujících studií Protichůdné údaje

Velikost tumoru

Větší tumory mají vyšší riziko lokálního relapsu

Několik potvrzujících studií Několik odporujících si studií

Uzlinový status

Vyšší riziko lokálního relapsu u postižení LU

Několik odporujících si studií

Receptorový status

Vyšší riziko lokálního relapsu u ER/PR-negativních pacientek

Několik potvrzujících studií Několik odporujících si studií Nejasný konsensus

Vysvětlivky: EIC – extensivní intraduktální komponenta; ER/PR – estrogenový receptor/progesteronový receptor; LCIS – lobulární karcinom in situ.

EORTC 22881/10882 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) „boost versus no boost“ jednoznačně potvrdila snížení pravděpodobnosti vzniku lokální recidivy po dosycení lůžka nádoru dávkou 16 Gy.15 V současné době je publikována 10letá analýza, která však vliv na celkové přežití neprokázala. Účinek eskalace dávky byl prokázán zejména Obrázek 2 u mladších pacientek.16 K doozáření lůžka nádoru je možIntersticiální brachyterapie s použitím plastových vodičů né použít jednu ze tří technik – zevní fotonové záření, elektronový svazek nebo intersticiální brachyterapii. Nejdůležitějším prognostickým faktorem pro vznik lokální recidivy je mladý věk (tabulka 2), právě zde má eskalace dávky největší přínos. Dalším důležitým prognostickým faktorem je dosažení negativních okrajů. U vybrané skupiny pacientek s nízkým rizikem lokální recidivy je možné provést ozáření pouze lůžka nádoru, tzv. accelerated partial breast irradiation (APBI). Tato metoda je však v současné době stále pouze součástí klinických studií. K ozáření lůžka tumoru lze použít techniku intersticiální brachyterapie, elektronový svazek, konformní radioterapii, techniku IMRT nebo ortovoltážní zdroj, resp. speciální aplikátor (MammoSite). Každá metoda má své výhody a nevýhody. Největší zkušenosti jsou s intersticiální brachyterapií (obrázek 2).17 V současné době je otevřeno několik velkých mezinárodních studií


57

III. fáze, které porovnávají tuto metodu s ozářením celého prsu. V budoucnu bude tato metoda pravděpodobně u určité skupiny pacientek standardní součástí léčebných postupů. Cílový objem v tomto případě zahrnuje lůžko tumoru označené klipy s bezpečnostním lemem. Velkými výhodami tohoto způsobu ozáření jsou zkrácení celkové doby adjuvantní radioterapie, menší ozářený objem a snížení ekonomických nákladů. Nezodpovězenými otázkami v indikaci adjuvantní radioterapie po parciální mastektomii zůstávají indikace ozáření lymfatických uzlin v případě postižení 1–3 uzlin a identifikace pacientek s nízkým rizikem lokální rekurence vhodných pro ozáření pouze lůžka nádoru.

Radioterapie po neoadjuvantní chemoterapii a následném chirurgickém výkonu Radioterapie po mastektomii snižuje pravděpodobnost vzniku lokoregionální recidivy.18 Je však otázkou, zda je u všech pacientek po neoadjuvantní chemoterapii (CHT) a následné mastektomii radioterapie potřebná. Dr. Buchholz publikoval práci o riziku vzniku lokoregionální recidivy po neoadjuvantní CHT a mastektomii u pacientek s reziduálním nálezem. Toto riziko bylo 28 %, ale i v případě patologické kompletní odpovědi (pCR) bylo poměrně vysoké – 19 %. Dr. Buchholz proto navrhuje, aby indikace pacientek k radioterapii nebyla založena pouze na odpovědi na léčbu, ale je třeba, aby se vztahovala i k předléčebné klasifikaci.19 S následnou radioterapií po mastektomii je výskyt recidiv u pacientek ve stadiu III snížen na 9 %, a to i v případě patologické kompletní odpovědi, ale není signifikantně snížen u pacientek ve stadiu II (pouze z 9 % na 5 %).20 Důvodem pro indikaci adjuvantní radioterapie podle předléčebného stagingu je předpoklad rozsáhlého onemocnění, které vyžadovalo i po neoadjuvantní léčbě provedení radikální mastektomie, a neschopnost přesného určení iniciálního patologického stadia. Nicméně jsou potřebné další údaje z prospektivních studií.

Sekvence radioterapie a systémové léčby Optimální sekvence chemoterapie, hormonoterapie, popřípadě biologické léčby a radioterapie se stále ještě hledá.21 Chemoterapie by měla být zahájena co nejdříve po chirurgickém výkonu. Většina onkologů preferuje nejdříve po operaci podání systémové léčby, v některých případech se aplikuje chemoterapie a radioterapie současně. V případě pozitivních okrajů je vhodné provedení adjuvantní radioterapie co nejdříve. Při současném (konkomitantním) podání radioterapie a chemoterapie by toxicita chemoterapie mohla vést k přerušení radiační léčby, což je z radiobiologického hlediska nevýhodné. Byla též zjištěna větší akutní toxicita, zejména kožní,22,23 která by opět mohla vést k nucenému přerušení léčby. Současné podání antracyklinů a radioterapie levého prsu může vést také ke značnému zvýšení kardiotoxicity.24 Zda ovlivňuje délka intervalu mezi operací a radioterapií léčebné výsledky, se nepodařilo prokázat. Willers a spol. se ve své práci snažili na tuto otázku odpovědět. Interval mezi operací a radioterapií (méně než 20 týdnů ve srovnání s více než 20 týdny) neměl statisticky významný vliv na bezpříznakové období ani na lokální kontrolu onemocnění.25 Na druhé straně zde byla pozorována tendence ke zvýšení počtu relapsů při intervalu kratším, což bylo důsledkem nižšího počtu podaných cyklů chemoterapie. Ve studii International Breast Study Group bylo ozáření provedeno 4–7 měsíců po operaci, u pacientek s adjuvantním podáním chemoterapie nedošlo ke zvýšení míry lokálních recidiv ani ke zhoršení celkového přežití.26 Na základě mezinárodních doporučení by interval mezi operací a radioterapií neměl být delší než 12 týdnů, právě s výjimkou pacientek, které absolvovaly adjuvantní chemoterapii. Někteří autoři uvádějí zvýšení toxicity, zejména plicní a podkožní fibrózy, při současném podání tamoxifenu a radioterapie.27,28 Tyto údaje se ovšem opírají o poměrně malé soubory pacientů. Další studie nepotvrdily zhoršení výsledků při současném podání tamoxifenu a radioterapie.29–31 Pro kombinaci adjuvantní biologické léčby a radioterapie také neexistuje jednoznačné doporučení. Ve studiích prokazujících přínos adjuvantního podání trastuzumabu bylo zařazení radioterapie většinou ponecháno na jednotlivých pracovištích.32,33 Vzhledem k nutné velmi dlouhé době sledování bylo dosud publikováno jen velmi málo údajů.34

Technika radioterapie V současné době je jednoznačně doporučeno používat plánování radioterapie s využitím plánovacího CT (3D konformní radioterapie), je rovněž nutné provádět přesnou konturaci cílových objemů a kritických struktur. Homogenní ozáření hrudní stěny patří vzhledem k jejímu geometrickému tvaru mezi technicky nejnáročnější. Nezbytné je kvalitně vybavené radioterapeutické pracoviště. Nejčastěji užívanou technikou při ozařování hrudní stěny nebo prsu jsou dvě protilehlá tangenciální fotonová pole. Z dalších technik používaných při ozáření hrudní stěny je vhodné zmínit techniku přímého elektronového pole nebo pohybovou techniku (elektronový kyv). Při volbě vhodné techniky radioterapie je nutné řídit se individuálními anatomickými poměry každé pacientky. Použití bolusu umístěného na povrchu kůže je vhodné zvláště v případě ozařování fotonovými svazky. K ozáření regionálních lymfatických uzlin se používá technika s asymetrickými clonami. Ozáření uzlin podél arteria mammaria interna je technicky velmi náročné, je možné použít kombinaci fotonových a elektronových polí. Rutinní použití radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT)

58


u karcinomu prsu není v současné době považováno za standardní. K indikacím této techniky patří nepříznivě vyklenutý tvar hrudníku, ozáření vnitřních mammárních lymfatických uzlin a objemnější prsa (obrázek 3). K ozáření lůžka tumoru je možné použít intersticiální brachyterapii, přímé elektronové pole nebo konformní radioterapii. Studie EORTC 22881/10882 též zkoumala možný vliv jednotlivých technik na lokální kontrolu a vznik fibrózy. Žádné signifikantní rozdíly nebyly zjištěny.35 K ozáření lůžka tumoru je možné použít i techniku tzv. konkomitantního boostu (obrázek 4), tzn. současné ozáření celého prsu a vyšší dávky aplikované do lůžka nádoru, což vede ke zkrácení celkové doby léčby.36,37 Poměrně značným problémem je zajištění vhodné a reprodukovatelné polohy pacientky. Existuje celá řada pomůcek včetně polohovacího klínu, držáku horní končetiny, termoplastové fixace hrudníku apod. Největ-

Obrázek 3 Technika intenzitně modulované radioterapie u karcinomu prsu

Obrázek 4

ší dávková heterogenita je pozorována u objemných prsů (více než 500 cm3). U této skupiny žen s objemnými a pendulujícími prsy je vhodná poloha na břiše (pronační) s použitím tzv. breast boardu (obrázek 5).38 K technickým novinkám patří i technika respiratory gating, tzn. ozáření jen v určité fázi dechového cyklu, která by měla opět vést ke snížení zatížení zejména srdce a plicní tkáně.39 Radioterapeutické pracoviště musí být dobře vybaveno a musí mít možnost nabídnout různé techniky radioterapie pro různé indikace a cílové objemy. Neexistuje též konsensus, jaký frakcionační režim a jaká dávka záření jsou opti-

Technika konkomitantního boostu

mální. Nejčastěji používanou dávkou je 50 Gy ve 25 frakcích za 5 týdnů, boost na lůžko tumoru v dávce 16 Gy v 8 frakcích. Hyperfrakcionační režim, zejména u žen s inflamatorním karcinomem, je používán např. v M.D. Anderson Cancer Center.40 Naopak hypofrakcionační režimy používající různá dávková schémata, např. 42,5 Gy v 16 frakcích, opět mohou zkrátit délku léčby bez vlivu na lokální kontrolu a toxicitu.41,42

Obrázek 5 Pronační poloha pacientky a použití tzv. breast boardu

Paliativní radioterapie Paliativní radioterapie se u karcinomu prsu uplatňuje v léčbě inoperabilních primárních tumorů (obrázek 6) či lokálních recidiv, nebyla-li ještě vyčerpána tolerance zdravých tkání, a v případě diseminace onemocnění do skeletu či mozku. Jejím cílem je zmírnění obtíží pacientky a zlepšení kvality života.


59

Techniky používané k ozáření skeletu jsou jednoduché – přímé pole nebo dvě protilehlá pole. Používají se většinou akcelerované režimy (1x 8 Gy, 5x 4 Gy, 10x 3 Gy). K radioterapii mozku je možné též použít v indikovaných případech tzv. stereotaktické ozáření.

Obrázek 6 Exulcerovaný inoperabilní nádor prsu

Závěr V posledních letech došlo z pohledu radioterapie k těmto stěžejním změnám: – Indikace radioterapie po radikální mastektomii i u pacientek s postiženými 1–3 uzlinami. – Použití trojrozměrné (3D) konformní radioterapie. Radioterapeutická oddělení musí být vybavena tak, aby mohla techniku radioterapie přizpůsobit různým indikacím, cílovým objemům a individuálním charakteristikám pacientky. – Diskuse o léčebném postupu musí být vedena multidisciplinárně, radioterapie je nedílnou a integrovanou součástí léčby. Přes uvedené skutečnosti a značné pokroky v léčbě časných stadií nádorů prsu hledání optimální léčebné strategie stále pokračuje. Radioterapie se stává vysoce konformní metodou zohledňující individuální parametry každé pacientky. Optimální léčebná technika je nutná k optimálnímu pokrytí cílových objemů. K jednoznačnému prokázání vlivu všech nových technik na léčebné výsledky a pozdní toxicitu je ovšem potřebná velmi dlouhá doba sledování. I přes všechny technické novinky by pacientky po provedené radioterapii měly být pravidelně sledovány se zaměřením na možný výskyt srdečních a plicních onemocnění.43 Zůstává stále nevyřešena řada otázek, na které se budou snažit odpovědět velké studie. Radioterapie v léčbě karcinomu prsu tedy není zdaleka jednoznačnou záležitostí a vyžaduje velké zkušenosti a znalosti celého týmu.

60


Literatura 1 Cuzick J, Stewart H, Peto R. et al. Overview of randomized trials of postoperative adjuvant radiotherapy in breast cancer. Cancer Treat Rep 1987;71:15–29. 2 Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal woman with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 1997;337: 949–55. 3 Ragaz J, Jackson S, Le N, et al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 1997;337: 956–62. 4 Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group 82c Trial. Lancet 1999;353:1641–8. 5 Van De Steene J, Soete G, Storme G, et al. Adjuvant radiotherapy for breast cancer significantly improves overall survival: the missing link. Radiat Oncol 2000;55:263–72. 6 Lee JH, Glick HA, Hayman JA, et al. Decision-analytic model and cost-effectiveness evaluation of postmastectomy radiation therapy in high-risk premenopauzal breast cancer patients. J Clin Oncol 2002;20:2713–25. 7 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;366:2087–106. 8 Patt DA, Goodwin JS, Kuo YF, et al. Cardiac morbidity of adjuvant radiotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:7475–82. 9 Overgaard M, Nielsen HM, Overgaard J. Is the benefit of postmastectomy irradiation limited to patients with four or more positive nodes, as recommended in international consensus reports? A subgroup analysis of the DBCG 82 b&c randomized trials. Radiother Oncol 2007;82:247–53. 10 Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, et al. Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the British Columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005;97:116–26. 11 van de Vijver MJ, He YD, van’t Veer LJ, et al. A geneexpression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 2002;347:1999–2009. 12 van’t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, et al. Expression profiling predicts outcome in breast cancer. Breast Cancer Res 2003;5:57–8. 13 Farrus B, Vidal-Sicart S, Velasco M, et al. Incidence of internal mammary node metastases after a sentinel lymf node technique in breast cancer and its implication in the radiotherapy plan. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:715–21. 14 Poortmans P. Evidence based radiation oncology: Breast cancer. Radiother Oncol 2007;84:84–101. 15 Poortmans PM, Collette L, Bartelink H, et al. The addition of a boost dose on the primary tumour bed after lumpectomy in breast conserving treatment for breast cancer. A summary of the results of EORTC 22881–10882 ”boost versus no boost” trial. Cancer Radiother 2008 Aug 27. [Epub ahead of print]. 16 Antonini N, Jones H, Horiot JC. et al. Effect of age and radiation dose on local control after breast conserving treatment: EORTC trial 22881–10882. Radiother Oncol 2007;82:265–71. 17 Ott OJ, Lotter M, Sauer R, Strnad V. Accelerated partial-breast irradiation with interstitial implants: the clinical relevance of the calculation of skin doses. Strahlenther Onkol 2007;183:426–31. 18 Huang EH, Tucker S, Strom EA, et al. Postmastectomy radiation improves local-regional control and survival in patients with locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy. J Clin Oncol 2004;22:4639–47. 19 Buchholz TA, Tucker SL, Masullo L, et al. Predictors of local-regional recurrence after neoadjuvant chemotherapy and mastectomy without radiation. J Clin Oncol 2002; 20:17–23. 20 Huang EH, Strom EA, Perkins GH. Comparison of risk of local-regional recurrence after mastectomy or breast conservation therapy for patients treated with neoadjuvant chemotherapy and radiation stratified according to a prognostic index score. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66:352–57. 21 Recht A, Edge SB, Solin LJ, et al. Postmastectomy radiotherapy: Clinical practise guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001;19: 1539–69. 22 Fiets WE, Helvoirt van RP, Nortier JWR, et al. Acute toxicity of concurrent adjuvant radiotherapy and chemotherapy (CMF versus AC) in breast cancer: a prospective comparative study. Eur J Cancer 2003;39:1081–8 .

23 Recht A. Integration of systemic therapy and radiation therapy for patients with early-stage breast cancer treated with conservative surgery. Comprehensive review. Clin Breast Cancer 2003;4:104–13. 24 Dalloz F, Maingon P, Cottin Y, et al. Effects of combined irradiation and doxorubicin treatment on cardiac function and antioxidant defenses in the rat. Free Radic Biol Med 1999;26:785–800. 25 Willers H, Wurschmidt F, Janik I, et al. Combined breast-preserving surgery, chemotherapy and radiotherapy in the treatment of breast carcinoma. Effect of the interval between surgery and the beginning of radiotherapy. Strahlen Onkol 1997; 173:148–54. 26 Wallgren A, Bernier J, Gelber RD. Timing of radiotherapy and chemotherapy following breast conserving surgery for patients with node positive breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;35:649–59. 27 Azria D, Gourgou S, Sozzi WJ, et al. Concommitant use of tamoxifen with radiotherapy enhances subcutaneous breast fibrosis in hypersensitive patients. Br J Cancer 2004; 91:1251–60. 28 Bentzen S, Skoczylas J, Overgaard M, et al. Radiotherapy related lung fibrosis enhanced by tamoxifen. J Natl Cancer Inst 1996;88:918–22. 29 Pierce LJ, Hutchins LF, Green SR, et al. Sequencing of tamoxifen and radiotherapy after breast-conserving surgery in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:24–9. 30 Harris EE, Christensen VJ, Hwang WT, et al. Impact of concurrent versus sequential tamoxifen with radiation therapy in early-stage breast cancer patients undergoing breast conservation treatment. J Clin Oncol 2005;23:11–6. 31 Ahn PH, Vu HT, Lannin D, et al. Sequence of radiotherapy with tamoxifen in conservatively managed breast cancer does not affect local relapse rates. J Clin Oncol 2005;23:17–23. 32 Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team.Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;20:1659–72. 33 Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al. Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2007, Abstr 512. 34 Theodoulou M, Seidman AD. Cardiac effects of adjuvant therapy for early breast cancer. Semin Oncol 2003;30:730–9. 35 Poortmans P, Bartelink H, Horiot JC, et al. The influence of the boost technique on local control in breast conserving treatment in the EORTC ‘‘boost versus no boost’’ randomised trial. Radiother Oncol 2004;72:25–33. 36 Jalali R, Malde R, Bhutani R, et al. Prospective evaluation of concomitant tumour bed boost with whole breast irradiation in patients with locally advanced breast cancer undergoing breast-conserving therapy. Breast 2008;17:64–70. 37 Horton JK, Halle JS, Chang SX, et al. Comparison of three concomitant boost techniques for early-stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:168–75. 38 Buijsen J, Jager JJ, Bovendeerd J, et al. Prone breast irradiation for pendulous breasts. Radiother Oncol 2007;82:337–40. 39 Korreman SS, Pedersen AN, Josipovic_ M, et al. Cardiac and pulmonary complication probabilities for breast cancer patients after routine end-inspiration gated radiotherapy. Radiother Oncol 2006;80:257–62. 40 McNeese MD, Liao Z, Strom EA, et al. Twice-daily fractionation for inflammatory breast cancer: The effectivenes of dose escalation. Cancer J Sci Am 1999;4:140–2. 41 Whelan T, MacKenzie R, Julian J, et al. Randomized trial of breast irradiation schedules after lumpectomy for women with lymph node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 2002;94:1143–50. 42 Yarnold J, Ashton A, Bliss J, et al. Fractionation sensitivity and dose response of late adverse effects in the breast after radiotherapy for early breast cancer: long-term results of a randomised trial. Radiother Oncol 2005;75:9–17. 43 Hooning MJ, Botma A, Aleman BM, et al. Long-term risk of cardiovascular disease in 10-year survivors of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007;99:365–75.


61

Kardiotoxicita léčby metastatického karcinomu prsu Prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc. Interní hematoonkologická klinika, LF MU a FN, Brno

Úvod Karcinom prsu je nejčastější malignitou u žen téměř na celém světě. S ohledem na vysokou incidenci je v popředí zájmu onkologů. I když je incidence vysoká, v poslední době klesá mortalita. Na tomto faktu se podílí jednak časná diagnostika, jednak účinnější terapie. Agresivnější terapie s sebou přináší lepší léčebné výsledky, ale taktéž riziko toxicity poškozující jednotlivé orgánové systémy. Závažnou komplikací protinádorové léčby je poškození srdce. Je popsáno po podání cytostatik i po ozáření srdce. Nejvíce zkušeností s kardiotoxickými režimy máme u nemocných s hematologickými malignitami. U solidních nádorů je věnována pozornost kardiotoxicitě právě u chemoterapie a při biologické léčbě metastatického karcinomu prsu. Značná pozornost je stále věnována kardiotoxicitě chemoterapie režimy, které obsahují antracykliny, zejména doxorubicin a epirubicin (např. klasické protokoly FAC a FEC). Významné studie byly provedeny u nemocných s metastatickým karcinoŽena z profilu©Profimedia mem prsu léčených antracykliny za účelem potvrzení kardioprotektivního účinku dexrazoxanu. Kombinace antracyklinů s taxany (paclitaxel, docetaxel) nebo taxanů s capecitabinem či gemcitabinem přinesla další problém týkající se kardiotoxicity. Biologická léčba by měla cíleněji postihovat nádorovou tkáň a tím by měla být spojena s nižším výskytem nežádoucích účinků. Asi 20 % pacientek má overexpresi proteinu HER2 nebo amplifikaci genu HER2. U těchto pacientek je schválena léčba monoklonální protilátkou trastuzumabem (Herceptin). Nicméně i léčba touto látkou je spojena s výskytem kardiotoxicity. Jestliže se přežívání pacientek s karcinomem prsu výrazně prodlužuje, je nutné počítat s vedlejšími účinky onkologické léčby na kardiovaskulární systém, včas je diagnostikovat a léčit. Významnou roli hraje i prevence kardiotoxicity.

Kardiotoxicita antracyklinů Antracykliny jsou asi nejextenzivněji studovaná cytostatika s nežádoucím účinkem na srdce. Termín „antracyklinová kardiomyopatie“ je pevně zakotven v kardiologických učebnicích. Poškození myocytů je multifaktoriální a toxicita je kumulativní. Nedoporučuje se u doxorubicinu překročit kumulativní dávku (KD) 450–550 mg/m 2 a u epirubicinu 800–1 000 mg/m2. Výskyt srdečního selhání ve vztahu k podané KD je po překročení těchto dávek již exponenciální a je doprovázen vysokou mortalitou. U pacientek s karcinomem prsu je popsán výskyt kardiálních komplikací zahrnujících i srdeční selhání při KD doxorubicinu 400–500 mg/m2 ve 28 %, při překročení KD nad 500 mg/m2 dosahuje až 54 % (obrázek 1A, B). Překročení KD 900 mg/m2 epirubicinu je doprovázeno 15% výskytem srdečního selhání s 38% mortalitou na tuto komplikaci. Ozáření levého prsu je závažným kofaktorem těchto komplikací.1,2

62


Obrázek 1A Výskyt všech kardiálních komplikací v závislosti na podané kumulativní dávce doxorubicinu 70 60

Výskyt (%)

50 40 30 20 10 0 150 250 350 450 > 550 Kumulativní dávka doxorubicinu (mg/m2)

K poškození myokardu může dojít kdykoliv v průběhu terapie. Z toho pohledu dělíme kardiotoxicitu na akutní (v úvodu léčby) a subakutní (v průběhu léčby). Velmi často se projevuje arytmiemi (až u 40–60 % pacientů), přičemž nejčastěji se jedná o síňové i komorové extrasystoly, fibrilaci síní apod. Výskyt maligních arytmií byl též popsán. Může dojít k výskytu srdeční insuficience. Subklinická poškození bývají přítomna u 26–53 % nemocných. Změny funkce levé komory srdeční (LK) však mohou být v tomto období přechodné a jsou špatnými prediktory pozdních následků. Významnými kofaktory vzniku kardiotoxicity v tomto období jsou malnutrice, poruchy vnitřního prostředí, infekce, anemie, radioterapie, doprovodná kardiovaskulární onemocnění apod. Závažná je pozdní kardiotoxicita, charakterizovaná vývojem srdečního selhání pod obrazem kardiomyopatie. Pokud ji diagnostikujeme do jednoho roku po ukončené léčbě, hovoříme o chronické kardiotoxicitě, v období delším než jeden rok o pozdní kardiotoxicitě. S ohledem na hodnotu mediánu přežití nemáme o pozdní kardiotoxicitě u diagnózy karcinomu prsu stále dostatek informací.3

Kardiotoxicita taxanů

Obrázek 1B Výskyt klinicky manifestního srdečního selhání v závislosti na podané kumulativní dávce doxorubicinu

Výskyt (%)

Paclitaxel vyvolává vznik srdečních arytmií, jedná se především o bradyarytmie. Vzácně se mohou vyskytnout síňo-komorové blokády vyššího stupně, popřípadě úplná blokáda 3. stupně. V prvních stuVýsledky retrospektivní analýzy ze dvou studií léčby diích byl popsán výskyt těchto arytmií až ve 30 % případů, převážně karcinomu prsu a jedné studie s karcinomem plic se jednalo o asymptomatické nálezy. Velmi vzácně byly zaznamenány komorové arytmie, ischemie myokardu nebo vznik srdečního in60 farktu. Incidence těchto komplikací byla ve velkých studiích pouze v 0,1 %. 50 Nicméně paclitaxel je často kombinován s antracykliny. Byl zaznamenán vyšší výskyt kardiotoxicity v kombinované léčbě s doxo40 rubicinem než při podávání antracyklinu bez taxanu, navíc srdeční selhání se vyskytlo při podání nižších KD antracyklinu. Při kombinaci 30 doxorubicin-paclitaxel se nedoporučuje překračovat KD doxorubicinu nad 360 mg/m2. Dodnes není jasné, zda se jedná o aditivní toxic20 ký účinek na myokard, nebo je kardiotoxický účinek zprostředkován snížením renální exkrece doxorubicinu paclitaxelem.4 Kombinace 10 epirubicinu s paclitaxelem je pravděpodobně méně toxická a doporučuje se nepřekročit KD epirubicinu 990 mg/m2.5 0 400 500 550 700 Obdobně jako paclitaxel vede i podání docetaxelu k výskytu braKumulativní dávka doxorubicinu (mg/m2) dyarytmií a ischemie myokardu. Nicméně přesvědčivé důkazy, že se jedná o přímý vliv tohoto léku, nemáme. Studie zabývající se neoadjuvantní a adjuvantní léčbou karcinomu prsu kombinací doxorubicinu a docetaxelu poukazují na výskyt srdečního selhání u 10,5 % pacientek a pokles ejekční frakce levé komory (EFLK) o 25 %. K těmto změnám došlo po podání KD doxorubicinu ≤ 400 mg/m2. Vzájemná potenciace kardiotoxického účinku bude tedy u docetaxelu pravděpodobná.6

Kardiotoxicita trastuzumabu Kardiotoxicita trastuzumabu nebyla v prvních studiích očekávána a byla překvapením7,8 (tabulka 1). Objevila se v prvních studiích u pacientek, kterým byl též podáván doxorubicin. Výskyt srdečního selhání byl zaznamenán u 27 % pacientek léčených kombinací trastuzumabu s antracyklinem, u 8 % léčených kombinací trastuzumabu s paclitaxelem a u 4 % léčených jen trastuzumabem.9 Současně s těmito výsledky bylo zjištěno, že vyšší výskyt kardiotoxicity je při sekvenčním podání léků.10 V roce 2005 FDA a výrobce varovali před vyšším výskytem kardiotoxicity trastuzumabu. Kumulativní tříletý výskyt srdečního selhání a úmrtí po léčbě trastuzumabem byl spojen s rizikem 4,1 % oproti 0,8 % v kontrolních skupinách.

Kardiotoxicita léčby metastatického karcinomu prsu

63

Tabulka 1 Kardiotoxicita trastuzumabu v některých klinických studiích hodnotících léčbu metastatického karcinomu prsu Autor

Rok

Počet pacientů

Definice kardiotoxicity

Kardiotoxicita

Srdeční selhání

Burstein

2001

40

EFLK < 50 % nebo pokles > 15 %

Esteva

2002

30


26 %

3%

Leyland-Jones

2003

32


34,4 %

3,1 %

Burstein

2003

54

EFLK < 40 %

15 %

2%

Bianchi

2003

32

EFLK < 50 % nebo pokles > 10 % pod hodnotu 55 %

12,5 %

Untch

2004

47


Symptomatická dysfunkce LK

Předčasné přerušení chemoterapie

18 %

10 %

31,3 %

15,6 %

13 % 12,5 %

6,4 %

Burris

2004

61

EFLK < 40 %

Venturini

2006

45


22,2 %

8,1 %

11 %

1,6 %

11 %

6,5 %

Guarneri

2006

173


28,3 %

10,9 %

24,8 %

3%

17,9 %

Vysvětlivky: EFLK – ejekční frakce levé komory; LK – levá komora srdeční

Tabulka 2 Kardiotoxicita trastuzumabu ve studiích adjuvantní léčby Studie

Vstupní EFLK (%)

Srdeční selhání (%)

Asymptomatický pokles EFLK (%)

Přerušení léčby Léčba trastuzumabem trastuzumabem (%) nezahájena z kardiálních důvodů (%)

3

4,3

HERA

≥ 55

0,6

NSABP

≥ 50

3,8

Smrt z kardiálních příčin (n) 0 0

NCCTG

≥ 50

3,5

14,2

BCIRG

≥ 50

1,9

18

18,9

6,7

1

2,2

0

Vysvětlivky: HERA – Herceptin Adjuvant Trial; NSABP – National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; NCCTG – North Central Cancer Treatment Group; BCIRG – Breast Cancer International Research Group; EFLK – ejekční frakce levé komory

Tabulka 3

Řada studií prokázala kardiotoxicitu trasSrovnání kardiotoxicity doxorubicinu a trastuzumabu tuzumabu v sekvenční terapii po adjuvantní Doxorubicin Trastuzumab léčbě doxorubicinem, cyclophosphamidem Smrt myocytu Dysfunkce myocytu a paclitaxelem. Až 18,6 % pacientek léčbu Typický histologický nález z EMB Není typický histologický obraz kardiotoxicity přerušilo jednak z důvodu asymptomatického Kumulativní toxicita Není kumulativní toxicita poklesu EFLK (14,2 %), jednak z důvodu Trvalé poškození Reverzibilní poškození rozvoje těžkého srdečního selhání (3,8 %) Vysvětlivky: EMB – endomyokardiální biopsie (tabulka 2).11,12 Mechanismus kardiotoxicity trastuzumabu souvisí s receptorem HER2 (Erb-2). Experimentální práce prokázaly, že funkce receptorů HER2 v myocytech je ochranná proti vzniku kardiomyopatie, tedy ovlivňuje pozitivně adaptaci myocytů vůči stresorům. Exprese receptorů HER2 je vysoká především ve fetálním myokardu. Trastuzumab ovliňuje uvolnění mediátoru neuregulinu-1 a blokuje vazbu na ErbB-4-2, čímž uvolňuje cestu apoptóze. Tato cesta je sice vítaná při léčbě nádoru, ale u srdce sníží adaptaci myocytů vůči noxe, kterou může být např. i předchozí podání antracyklinů. Z tohoto tvrzení můžeme logicky vyvodit, že pro snížení toxicity trastuzumabu je zapotřebí eliminovat v první řadě toxicitu antracyklinů. Na druhé straně, aniž pro to máme důkazy, z toho vyplývá, že trastuzumab je potenciálem pro rozvoj pozdní kardiotoxicity, podobné té, kterou způsobují samotné antracykliny.13 Podání trastuzumabu před aplikací antracyklinů může snížit toxický účinek na myokard, ale není jasné, zda to nebude na úkor protinádorového léčebného účinku. Kombinace trastuzumabu, antracyklinů a cyclophosphamidu vede ke vzniku srdečního selhání asi u 16 % pacientek, avšak kardiotoxicita může být reverzibilní14 (tabulka 3).

64


Tabulka 4 Srovnání klasifikací kardiotoxicity definované jako srdeční selhání v souvislosti s onkologickou léčbou Klasifikace

Stupeň I

Stupeň II

Stupeň III

Stupeň IV

NYHA

Není fyzické omezení

Mírné fyzické omezení

Jen lehká fyzická aktivita

Klidové potíže

ACC/AHA

Bez strukturálních srdečních změn a bez symptomů

Strukturální změny a bez symptomů

Strukturální změny se symptomy

Srdeční selhání vyžadující specializovanou intervenci

Clinical cardiotoxicity criteria

Asymptomatický pokles EFLK ≥ 10 %, ale < 20 % ve srovnání se vstupní hodnotou

Asymptomatický pokles Srdeční selhání EFLK pod dolní limit nebo reagující na o > 20 % ve srovnání běžnou léčbu se vstupní hodnotou

Závažné nebo refrakterní srdeční selhání vyžadující intubaci

Common terminology criteria for adverse events

Asymptomatické, klidová EFLK 50–60 %

Asymptomatické, klidová EFLK 40–49 %

Symptomatické srdeční selhání, EFLK 20–39 %

Závažné, refrakterní srdeční selhání, EFLK < 20 %. Intubace, mechanická srdeční podpora, srdeční transplantace

Cardiac review and evaluation committee

Pokles EFLK > 10 % pod hodnotu 55 % bez symptomů srdečního selhání

Globální systolická dysfunkce LK

Symptomy srdečního selhání

Pokles EFLK > 5 % pod hodnotu 55 % se symptomy srdečního selhání

(Upraveno podle 14) Vysvětlivky: EFLK – ejekční frakce levé komory, ACC – American College of Cardiology; AHA – American Heart Association; NYHA – klasifikace srdečního selhání New York Heart Association

Na základě závěrů některých klinických studií hodnotících kardiotoxicitu trastuzumabu v adjuvantní léčbě byla navržena doporučení k vyhodnocení rizika kardiotoxicity, popřípadě k vyloučení trastuzumabu z léčebného protokolu:15 • Přítomnost srdečního selhání, nebo EFLK < 50 %, nebo obojí (kontraindikace podání trastuzumabu) • Individuální vyhodnocení podání trastuzumabu v následujících případech: – pacientka s EFLK < 50 % s vysokým rizikem progrese onemocnění – pacientka s ischemickou chorobou srdeční nebo chlopenní vadou – EFLK před podáním trastuzumabu v rozmezí 50–54 % – pokles EFLK > 15 % (absolutní hodnoty) v průběhu léčby trastuzumabem, i když EFLK zůstává nad referenčním limitem pro danou echokardiografickou laboratoř • Další rizikové faktory, které je nutno zohlednit (přístup k pacientce je individuální): – věk > 50 let – léčená hypertenze – předchozí podání antracyklinů s klidovou EFLK 50–54 %

Diagnostika, monitorování a léčba kardiotoxicity Nejzávažnějším projevem kardiotoxicity uvedených léčiv je poškození funkce myokardu levé komory srdeční s dalším vývojem srdečního selhání. Primárně dochází k subklinickému poškození, které můžeme nejčastěji diagnostikovat echokardiograficky jako poruchu diastolické funkce levé komory srdeční. U malého procenta pacientek může již tato porucha vyvolat klinické projevy srdečního selhání. Jedná se ale především o nemocné s primárním poškozením myokardu jiné etiologie, např. hypertenze, ischemická choroba srdeční apod. V další fázi dochází ke snížení kontrakční schopnosti myokardu a k poruše systolické funkce. Tu nejčastěji hodnotíme pomocí EFLK. Není to ideální ukazatel, ale prozatím není nahrazen jiným. I přes svá omezení dobře koreluje s tíží srdečního poškození, prognózou pacienta, je důležitý pro vyhodnocení terapie srdečního selhání. EFLK byla původně stanovována v onkologických indikacích stran diagnostiky kardiotoxicity radionuklidovým vyšetřením. V současné éře kvalitní a dostupné echokardiografie upřednostňujeme s ohledem na komplexní pohled na srdce tuto metodu. Avšak diagnostika a kvantifikace kardiotoxicity vyžadují vedle echokardiografie i podrobný laboratorní a klinický pohled. Symptomy srdečního selhání mohou být u onkologického pacienta zastřeny vlastním onemocněním či jinými vedlejšími účinky che-


65

Obrázek 2 Navrhovaný algoritmus pro monitorování kardiotoxicity trastuzumabu na podkladě echokardiografického stanovení ejekční frakce a diastolické funkce levé komory srdeční (Mayo Clinic, 2008)

Vysvětlivky: EFLK – ejekční frakce levé komory; T – týden; LK – levá komora srdeční

moterapie (tabulka 4). Mezi další metody, které používáme v diagnostice kardiotoxicity, patří mimo jiné i stanovení kardiomarkerů (troponiny, BNP, NT-proBNP) či zátěžové testy. Invazivní vyšetření (endomyokardiální biopsie) není v současné době v popředí diagnostických testů.16 S ohledem na signifikantní výskyt kardiotoxicity léčebných režimů karcinomu prsu je u všech pacientek indikováno stanovení EFLK před léčbou, v průběhu terapie a po jejím ukončení, dále stanovení a eliminace všech rizikových faktorů, především doprovodných kardiovaskulárních onemocnění. Pravidelné monitorování po ukončené terapii je nutné již s ohledem na podané antracykliny. Doporučujeme provádět echokardiografické vyšetření po ukončené léčbě jednou ročně minimálně po dobu 3–5 let.7,8 V případě vzniku srdečního selhání nebo změn EFLK je přístup individuální. Obecně uznávané a akceptované doporučení pro monitorování dnes v podstatě neexistují. Při jejich tvorbě a zavedení do klinické praxe je nutná dohoda s kardiologickým pracovištěm. V letošním roce publikovala skupina kardiologů z Mayo Clinic návrh na echokardiografické monitorování kardiotoxicity trastuzumabu.17 Z doporučení je patrná obava z kardiotoxicity tohoto léku a je navrženo velmi intenzivní echokardiografické monitorování. Na druhé straně se domnívám, že realizace tohoto algoritmu je pro řadu onkologických pracovišť nereálná (obrázek 2). Provedení zátěžových testů má význam nejen pro monitorování doprovodných kardiovaskulárních chorob s ohledem na kardiotoxicitu, ale též pro stanovení rehabilitace po ukončené léčbě.18 Léčba arytmií či srdečního selhání se řídí obecnými pravidly, neexistují specifické postupy pro kardiotoxicitu onkologické léčby.1 Výskyt kardiálních komplikací v průběhu léčby obvykle znamená její přerušení. Dále je nutné vyloučit ostatní možné příčiny vedoucí k srdečnímu selhání.

66


Tabulka 5 CREC (Cardiac Review and Evaluation Committe) – kritéria pro diagnostiku kardiotoxicity Kritéria CREC 1. Kardiomyopatie charakterizovaná poklesem EFLK globálního charakteru nebo jen na podkladě poruchy funkce levé komory srdeční v septální oblasti 2. Symptomy srdečního selhání 3. S3 galop, tachykardie 4. Pokles EFLK > 5 % pod hodnotu EFLK 55 % se symptomy srdečního selhání nebo pokles EFLK > 10 % pod hodnotu EFLK 55 % bez symptomů srdečního selhání Pozor: K diagnóze kardiotoxicity postačuje přítomnost jednoho z těchto kritérií! Vysvětlivky: EFLK – ejekční frakce levé komory, S3 – třetí srdeční ozva

Analýza CREC (Cardiac Review and Evaluation Committee) ukázala, že 79 % nemocných se srdečním selháním po podání trastuzumabu reaguje příznivě na standardní terapii srdečního selhání. Příznivější odpověď byla pozorována u nemocných, kteří nedostali antracykliny (tabulka 5).17

Prevence kardiotoxicity Pokud dojde k pozdnímu poškození funkce myokardu s rozvojem srdečního selhání, jedná se obvykle o progredující stav mnohdy obtížně reagující na standardní farmakoterapii a v případě příznivého efektu léčby onkologického onemocnění může vyústit v provedení srdeční transplantace. Je proto nutné zaměřit se na prevenci kardiotoxicity. Mezi strategická opatření patří: – diagnostika všech rizikových faktorů a jejich eliminace před léčbou; – monitorování EFLK v průběhu léčby a včasné přerušení terapie při jejím definovaném poklesu pro dané pracoviště, včasná léčba srdečního selhání a eliminace ostatních faktorů zesilujících v průběhu chemoterapie kardiotoxicitu léků (kumulativní dávky doxorubicinu 200–250 mg/m2 mohou vést k asymptomatickému poklesu EFLK do patologických hodnot!); – nepřekročení doporučených kumulativních dávek i jednotlivých dávek u antracyklinů; – použití antracyklinů s nižším kardiotoxickým potenciálem (např. epirubicin místo doxorubicinu), eventuálně použití protokolu bez antracyklinů (týká se nemocných se srdeční dysfunkcí); – použití liposomálního doxorubicinu;

Tabulka 6 Kardioprotektivní látky a postupy použité k redukci kardiotoxicity antracyklinů Látka

Charakteristika

Mechanismus

Studie

Dexrazoxan

Chelatační látka

Prevence vzniku volných kyslíkových radikálů

Humánní

N-acetylcystein

Mukolytikum

Antioxidační

Humánní

Vitamin E

Vitamin

Antioxidační

Humánní

Koenzym Q10

Dietní součást

Antioxidační

Humánní

Karnitin

Dietní součást

Antioxidační

Humánní

Probucol

Hypolipidemikum

Antioxidační

Zvířecí model

Trimetazidin

1. Využití energetického substrátu myocytu

Metabolismus a stabilita myocytů

Humánní

2. Snížení intracelulární acidózy 3. Snížení Ca overloadu Amifostin

Cytoprotektivní látka

Scavenger volných radikálů

Zvířecí model

Carvedilol

β-blokátor

Prevence tvorby volných kyslíkových radikálů

Zvířecí model

Vitaminy A a C

Dietní součást

Antioxidační

Zvířecí model

Selen

Stopový prvek

Antioxidační

Zvířecí model

Glutathion

Tripeptid

Antioxidant

Zvířecí model

Inhibitory ACE

Blokátor osy RAAS

Snížení afterloadu

Humánní

Fyzická zátěž

Aerobní trénink

Ovlivnění:

Humánní

1. hemodynamiky

Zvířecí model

2. metabolismu 3. antioxidační aktivity


67

– úprava doby aplikace cytostatika (dlouhodobé podání antracyklinu je méně kardiotoxické, není ovšem jasné, zda toto opatření sníží incidenci pozdní kardiotoxicity!); – podání kardioprotektivních látek. U taxanů ani u trastuzumabu nemáme k dispozici specifickou kardioprotektivní látku. Nejvíce informací ohledně kardioprotekce existuje u antracyklinů (tabulka 6). V současné době je v klinické praxi používána vůči kardiotoxicitě antracyklinů jediná látka, dexrazoxan (ICRF-187). Původně vyvíjené cytostatikum s chelatačním účinkem blokuje vyvázáním molekul Fe v myocytech toxický účinek antracyklinů, zprostředkovaný tvorbou cytotoxických volných kyslíkových radikálů. O kardioprotektivitě dexrazoxanu v léčbě karcinomu prsu máme dostatek pozitivních klinických informací týkajících se eliminace kardiotoxicity doxorubicinu i epirubicinu.18 V roce 1997 publikovala dr. Sweinová výsledky dvou randomizovaných studií v USA u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, kde byl hodnocen kardioprotektivní účinek dexrazoxanu v režimu FAC. Ve větvích s dexrazoxanem byl výskyt srdečních abnormit ve 14 % oproti 31 % u placeba a výskyt srdečního selhání 1 % oproti 8 % u placeba. Nicméně subanalýza výsledků jedné větve studie prokázala rozdíl v léčebné odpovědi 61 % oproti 48 % ve prospěch placebové podskupiny. Pokud byl dexrazoxan aplikován až po podání kumulativní dávky doxorubicinu 300 mg/m2, nebyl již rozdíl v neprospěch kardioprotektiva patrný. I když v žádných jiných studiích nebyl prokázán negativní vliv dexrazoxanu na léčebnou odpověď, je podle rozhodnutí FDA doporučeno podání tohoto kardioprotektiva u nemocných léčených pro metastazující karcinom prsu se záměrem podání vysokých kurativních dávek doxorubicinu až po podání kumulativní dávky doxorubicinu 300 mg/m2.19 Dexrazoxan v současné době není standardní součástí žádného léčebného protokolu v onkologii ani v hematoonkologii.

Závěr Zlepšení výsledků léčby karcinomu prsu v současné době je doprovázeno dalšími problémy, které zahrnují i kardiotoxicitu. V podstatě všechny léčebné postupy, snad vyjímaje chirurgickou léčbu, mají kardiotoxický potenciál. Každý lék, jenž je dnes zaváděn do onkologické léčby, je testován stran kardiotoxicity. Avšak laboratorní testy, studie na zvířecím modelu, ale i klinické studie ještě nemusí poskytnout konečné údaje. Kardiotoxicita je multifaktoriální proces, který lze velmi obtížně namodelovat, navíc do procesu pozdní toxicity vstupuje i faktor času, jejž řada studií vůbec nepostihla. Pokud budou v léčbě karcinomu prsu používány léky s kardiotoxickým potenciálem, zůstávají dále časná diagnostika, prevence a monitorování kardiotoxicity nezbytnou součástí péče o tyto pacientky. Role kardiologa je zde nezastupitelná.

Literatura 1 Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patiens treated with doxorubicin. Cancer 2003;97:2869–79. 2 Shapiro CL, Hardenbergh PH, Gelman R, et al. Cardiac effects of adjuvant doxorubicin and radiation therapy in breast cancer patiens. J Clin Oncol 1998;16:3493–501. 3 Barry E, Alvarez JA, Scully RE, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: course, pathophysiology, prevention and management. Expert Opin. Pharmacother 2007;8: 1039–58 4 Perez EA. Paclitaxel cardiotoxicity. J Clin Oncol 1998;16:3481–2. 5 Gennari A, Salvadori B, Donati S, et al. Cardiotoxicity of epirubicin/paclitaxel-containing regimens: role of cardiac risk factors. J Clin Oncol 1999;17:3596–602. 6 Malhotra V, Dorr VJ, Lyss AP, et al. Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy with doxorubicin and docetaxel with surgery and radiation in locally advanced breast cancer. Proc Ann Soc Clin Oncol 2001;66:19. 7 Bublin M, Cutro R, Mishkin JD. Trastuzumab-induced cardiomyopathy. J Cardiac Fail 2008; 14:437–44. 8 Ewer SM, Ewer MS. Cardiotoxicity profile of trastuzumab. Drug Safety 2008;31:459–67. 9 Keefe DL. Trastuzumab-associated cardiotoxicity. Cancer 2002;95:1592–600. 10 Piccard-Gebhart MJ, Procter M, Leyand-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl Med 2005;353:1659–72. 11 Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Eng J Med 2005;353:1673–84.

68

12 Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, et al. Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:7811–19. 13 Oczelik C, Erdman B, Pilz B et al. Conditional mutation of the ErbB2 (HER2) receptor in cardiomyocytes leads to dilated cardiomyopathy. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:8880–5. 14 Ewer MS, Vooletich MT, Durand J-B et al. Reversibility of trastuzumab-related cardiotoxicity: new insights based on clinical course and response to medical treatment. J Clin Oncol 2005;223:7820–6. 15 Mackey JR, Clemons M, Cote MA, et al. Cardiac management during adjuvant trastuzumab therapy: recommendations of the Canadian Trastuzumab Working Group. Current Oncol 2008;15:24–34. 16 Ganz WI, Sridhar KS, Ganz SS, et al. Review of tests for monitoring doxorubicin-induced cardiomyopathy. Oncology 1996;53:461–70. 17 Sengupta PP, Northfelt DW, Gentile F, et al. Trastuzumab-induced cardiotoxicity: Heart failure at the crossroads. Mayo Cinic Proc 2008;83:197–203. 18 Kirshbaum MN. A review of the benefits of whole body exercise during and after treatment for breast cacer. J Clin Nursing 2006;16:104–21. 19 Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 2002;20:1215–21. 20 Cvetkovic RS, Scott LJ. Dexrazoxane. Drugs 2005;66:1005–24. 21 Swain SM, Vici P. The current and future role of dexrazoxane as a cardioprotectant in anthracycline treatment: expert panel review. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:1–7.


Je trastuzumab farmakoekonomicky výhodným způsobem léčby? MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D. Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

Úvod Farmakoekonomika je interdisciplinární obor (součást zdravotní ekonomie – health economy), který spojuje metody farmakologické, klinické, ekonomické a epidemiologické a má za cíl připravit podmínky pro co nejracionálnější využití přirozeně omezených zdrojů ve zdravotnictví, a zejména v lékové politice. Jejím úkolem není rozhodovat. Rozhodnutí o přiznání či nepřiznání úhrady, o její výši či způsobu regulace léčiv je vždy závislé také na jiných faktorech, než jsou nákladová efektivita či dopad na rozpočet. Farmakoekonomická teorie vychází z předpokladu, že zdravotní rozpočty jsou vždy omezené, a jejím cílem je maximalizovat prospěch pro co možná největší okruh populace. Farmakoekonomické analýzy dávají určitá doporučení pro alokaci finančních prostředků v definovaném časovém horizontu. Farmakoekonomika rozlišuje tzv. přímé výdaje (výdaje na zdravotní péči – léky, hospitalizace, ambulantní péče, laboratorní a přístrojové vyšetření apod.) Vyšetření prsu©Profimedia a výdaje nepřímé (ztráta produktivity, pracovní neschopnost, invalidizace, ošetřovatelská péče apod.) Farmakoekonomika klade také důraz na kvalitu života (každé onemocnění různě postihuje kvalitu života) a metodologicky je schopna s touto hodnotou počítat (QALY – quality-adjusted life years) (obrázek 1). Farmakoekonomické údaje lze shromažďovat různými způsoby. Je možné plánovat a provádět primárně farmakoekonomické studie, což je přirozeně nejnákladnější a časově nejdelší. Dalším způsobem je sběr údajů o nákladech společně s klinickými studiemi – takový postup se nazývá „piggy-bag studie“. Nejčastějším postupem, který zabírá nejméně času a umožňuje flexibilní přístup, je vytváření farmakoekonomických modelů. Farmakoekonomické modely umožňují integraci různých typů údajů ze studií randomizovaných, retrospektivních, z pacientských databází i údajů o nákladech na terapii a péči. Další výhodou modelů je, že nám dávají relativní volnost ve volbě časového horizontu, po který simulujeme vývoj nákladů a přínosů.

Náklady na karcinom prsu Karcinom prsu je pro svou vysokou prevalenci a incidenci zásadním zdrojem nákladů v onkologii. Americké studie ukazují, že náklady na karcinom prsu tvoří kolem 20 % všech onkologických nákladů a rostou společně s postupem onemocnění. Autoři Široký a spol. publikovali v roce 2004 odhad nákladů na různá stadia karcinomu prsu v podmínkách České republiky. Náklady na onkologickou léčbu ve stadiu I byly 51 124 Kč, ve stadiu II 63 027 Kč, ve stadiu III již 97 668 Kč a ve stadiu IV pak 123 139 Kč.

Je trastuzumab farmakoekonomicky výhodným způsobem léčby?

69

Trastuzumab v terapii karcinomu prsu

Obrázek 1 Hodnocení kvality života z pohledu farmakoekonomiky QALY pacientů užívajících lék B

0,75 Utilita (kvalita života)

Jak bylo uvedeno, pozdní stadia karcinomu prsu jsou nákladnější než časný karcinom prsu. Náklady rostou se stadiem nemoci, především kvůli vyšším nákladům na hospitalizaci u pacientek diagnostikovaných s pokročilým karcinomem prsu ve srovnání s časně diagnostikovanou malignitou. Časnou diagnózou pacientky lze zlepšit prognózu a prodloužit dobu přežití, a redukovat tak náklady.

Plocha: QALY přidané lékem A oproti B

0,5

0,25

QALY pacientů užívajících lék A

Trastuzumab patří mezi cílenou biologickou léčbu, která mění terapeutické postupy v onkologii. Přináší výhody ve smyslu vyšší účinnosti a nižšího výskytu nežádoucích účinků, zároveň však jsou náklady na léčbu mnohonásobně vyšší

Tabulka 1 Kvalita života (utilita) u pacientek s karcinomem prsu Stadium onemocnění

Utilita (na stupnici 0 až 1)

Bez progrese (první rok)

0,749

Bez progrese (následující roky)

0,847

Metastazující onemocnění

0,484

5 let

10 let

Čas (roky)

ve srovnání s klasickou chemoterapií. Trastuzumab byl používán nejprve v metastazující fázi onemocnění, posléze začal být používán také v adjuvantní léčbě karcinomu prsu. V paliativní terapii u generalizovaného onemocnění je podání trastuzumabu spojeno s 20–30% celkovou klinickou odpovědí v monoterapii a 50–70% odpovědí při kombinaci s chemoterapií. V adjuvantní léčbě došlo k poklesu celkové mortality v horizontu sledování dvou až tří let o 40 % (studie HERA) až 60 % (studie FINHER).1

Modelování ve farmakoekonomice Při analýze nákladů a přínosů onkologické léčby je standardně používáno farmakoekonomické modelování. Modelování je nezbytné pro co nejvěrnější vyjádření prognózy pacientů v různých stadiích onkologického onemocnění. Při farmakoekonomické analýze nestačí použít jen výsledek jedné klinické studie, ale je nezbytné modelovat náklady v co nejdelším časovém horizontu. Model také integruje různé zdroje údajů. Vedle výsledků klinických a epidemiologických studií je nutno integrovat údaje o kvalitě života (tzv. utilita) a nákladech na zdravotní péči (hospitalizace, léky, ambulantní péče, léčba nežádoucích účinků). Ve farmakoekonomice je pro analýzu, která využívá parametr QALY, potřeba stanovit tzv. utilitu, což je vlastně ohodnocení kvality života v daném stavu. Utilitu, která je hodnotou na škále od 0 (smrt) do 1 (absolutní pocit zdraví), stanovujeme pomocí specifických nástrojů udávajících preference pacienta (standard gamble, time trade-off) nebo ji můžeme získat konverzí z generických škál (z EQ-5D nebo SF-6D). Nejjednoduším měřením preferencí pacienta je tzv. vizuální analogová škála (VAS), která udává kvalitu života na stupnici od 0 do 1. Pacient je dotázán, jakým bodem na této stupnici hodnotí svůj okamžitý pocit kvality života. V tabulce 1 jsou uvedeny hodnoty utility pro různá stadia karcinomu prsu. Farmakoekonomický model, který popisuje různá stadia karcinomu prsu, vystihuje všechny možné fáze onemocnění, progresi do metastazujícího stadia, lokální rekurenci nebo úmrtí. V případě trastuzumabu také vyjadřuje určitou pravděpodobnost vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků. Každý definovaný klinický stav má svou hodnotu kvality života a své náklady na jejich léčbu. Přechody mezi těmito stavy jsou pak vyjádřeny pravděpodobnostmi, které se zakládají na výsledcích klinických studií.2 Na obrázku 2 je takový model uveden.

Nákladová efektivita trastuzumabu v paliaci V této fázi onemocnění bylo provedeno několik farmakoekonomcikých analýz. Také britský úřad NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) posuzoval trastuzumab u této podskupiny pacientek. Výsledkem byl poměr nákladů a přínosů ve výši 19 000 až 37 500 GBP/QALY. Jiná analýza, která byla založena na podmínkách menší francouzské studie s přežitím prodlouženým o 17 měsíců, ukázala nákladovou efektivitu ve výši 15 370 EUR/QALY.3 Výsledky těchto analýz jsou přímo úměrné celkové délce přežití, která je v analýze použita. Vzhledem k tomu, že v různých analýzách byly použity různé vstupní údaje (přežití 4 až 17 měsíců), také výsledky výpočtu nákladové efektivity jsou různé. Součástí kalkulací jsou i náklady na testování pozitivity HER2, které může být provedeno různými postupy s různými náklady.4

70


Nákladová efektivita trastuzumabu v adjuvanci

Obrázek 2

Ve srovnání s paliativním podáním je klinický přínos trastuzumabu v adjuvantní léčbě karcinomu prsu mnohem větší. První výsledky ukazovaly prodloužení doby do progrese o 50 % a celkového přežití o 30 %.5 Analýzy nákladové efektivity založené na výsledcích studie HERA, s jednoročním sledováním a rizikem progrese 0,54, vykazovaly velmi příznivé výsledky (tabulka 2). Například zhodnocení NICE ukázalo poměr nákladů a přínosů ve výši 18 000 GBP/QALY při celoživotní perspektivě. Australská analýza do-

Model přechodů mezi klinickými stavy

Přežití bez projevů nemoci Smrt

Smrt

Srdeční příhoda

Lokální rekurence

Smrt

Smrt Metastázy

Tabulka 2 Nákladová efektivita trastuzumabu v adjuvantní léčbě Horizont nákladů a přínosů

Nákladová efektivita

Jednoleté sledování NICE

Celoživotní

37 127 USD/QALY

Austrálie

50 let

20 061 USD/QALY

Švýcarsko

15 let

29 060 USD/QALY

Dvouleté sledování Japonsko

50 let

23 706 USD/QALY

Kanada

25 let

70 292 USD/QALY

spěla k výsledku ve výši 20 061 USD/QALY v horizontu 50 let.6 A třetí, tentokrát analýza v podmínkách Švýcarska, měla výsledek 19 891 EUR/QALY v horizontu 15 let.7 Analýzy byly následně aktualizovány podle dvouletého sledování ve studii HERA, kde bylo riziko progrese o něco vyšší než při jednoročním sledování (zvýšení HR z 0,54 na 0,63).8 Tento výsledek mírně zhoršuje poměr nákladů a přínosů, ale dosažené hodnoty jsou stále pod akceptovatelnými hranicemi v daných systémech.

Například japonská analýza, která použila údaje Tabulka 3 z dvouletého sledování s 50letým horizontem sledování náRozdíly ve vstupních parametrech kladů a přínosů, dosáhla poměru nákladů a přínosů ve výši farmakoekonomických analýz mezi zeměmi 23 706 USD na rok získaného života (LYG – life-year gai• Demografické rozdíly a epidemiologické charakteristiky populace ned).9 Kanadská analýza dospěla k poměru nákladů a pří• Definice cílové populace nosů ve výši 70 770 USD/QALY. • Volba komparátoru Výše uvedené výsledky analýz nákladové efektivity • Povaha běžné klinické praxe ukazují, jak je obtížná interpretace mezi různými státy • Dostupnost technologií včetně léčiv a zdravotními systémy. Každý zdravotní systém má rozdíl• Náklady (přímé i nepřímé) né ceny a náklady a odlišnou klinickou praxi. Rovněž je • Intenzita čerpání zdrojů třeba vzít v potaz strukturu modelu, časový horizont kalku• Ceny/úhrady jednotlivých výkonů lace, diskontování nákladů a přínosů aj. V tabulce 3 jsou • Diskontování nákladů a přínosů uvedeny příčiny nepřenositelnosti výsledků farmakoekonomických analýz mezi jednotlivými zeměmi. Další otázkou je optimální délka podávání trastuzumabu, která bude mít zásadní vliv na stránku nákladů i přínosů. Zatímco většina analýz je založena na protokolu studií HERA, NSABP-B31 a NTCTG-N9831, v nichž byl podáván trastuzumab po dobu jednoho roku, menší studie FINHER ukazuje, že podobného přínosu lze dosáhnout již po devítitýdenní léčbě.10 V analýze nákladů vychází devítitýdenní režim významně lépe, a může být dokonce dominantní (nižší náklady při lepším klinickém výsledku) ve srovnání s chemoterapií.7

Je trastuzumab farmakoekonomicky výhodným způsobem léčby?

71

Závěr Závěrem lze shrnout, že použití trastuzumabu v adjuvantní léčbě přináší vyšší hodnotu („value for money“) než jeho použití v paliativní léčbě matastazujícího onemocnění. Toto zjištění není nikterak překvapivé, protože účinnost je v této fázi onemocnění vyšší a tím je ovlivněn poměr nákladů a přínosů. Oba způsoby podání jsou z pohledu hranice ochoty platit za medicínský přínos v daných systémech (USA 100 00 USD/QALY, západní Evropa cca 50 000 EUR/QALY) považovány za nákladově efektivní. Analýzy nákladové efektivity navíc nepočítaly s nepřímými náklady (ztráta produktivity), a pokud by je do svých kalkulací zahrnuly, byl by poměr nákladů a přínosů ještě příznivější. Do budoucna nezbývá než aktualizovat farmakoekonomické modely a srovnávat je s reálnými výsledky z pokračujících klinických sledování v běžné klinické praxi. Nicméně již dnes je možné konstatovat, že trastuzumab je nákladově efektivním standardem léčby karcinomu prsu, zejména ve fázi adjuvantní léčby.

Literatura 1 McKeage K, Lyseng-Williamson KA. Trastuzumab: a pharmacoeconomic review of its use in early breast cancer. Pharmacoeconomics 2008;26:699–719. 2 Neyt M, Huybrechts M, Hulstaert F, et al. Trastuzumab in early stage breast cancer: a cost-effectiveness analysis for Belgium. Health Policy 2008;87:146–59. 3 Poncet B, Bachelot T, Colin C, et al. Use of the monoclonal antibody anti-human epidermal growth factor receptor 2 (anti-HER2), trastuzumab, in the treatment of metastatic breast cancer: a cost-effectiveness analysis. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2007;19:162–3. 4 Lidgren M, Jonsson B, Rehnberg C, et al. Cost-effectiveness of HER2 testing and 1-year adjuvant trastuzumab therapy for early breast cancer. Ann Oncol 2008;19:487–95. 5 Piccart-Gebhart MJ, Procter M, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659–72.

72

6 Millar JA, Millward MJ. Cost effectiveness of trastuzumab in the adjuvant treatment of early breast cancer: a lifetime model. Pharmacoeconomics 2007;25:429–42. 7 Dedes KJ, Szucs TD, Imesch P, et al. Cost-effectiveness of trastuzumab in the adjuvant treatment of early breast cancer: a model-based analysis of the HERA and FinHer trial. Ann Oncol 2007; 18:1493-1499. 8 Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2007;369:29–36. 9 Shiroiwa T, Fukuda T, Shimozuma K, et al. The model-based cost-effectiveness analysis of 1-year adjuvant trastuzumab treatment: based on 2-year follow-up HERA trial data. Breast Cancer Res Treat 2008;109:559–66. 10 Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006;354:809–20.


Biologická léčba karcinomu prsu

Recommend Documents