původní práce
Nutnost posunu BCG vakcinace – poučení z komplikací a úmrtí dětí s vrozenými imunodeficiencemi Necessity of postpone BCG vaccination – lesson from complications and deaths of children with primary immunodeficiencies VOJTĚCH THON
Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU a FN u sv. Anny v Brně, Univerzitní centrum pro primární imunodeficience
SOUHRN BCG vakcína (atenuovaný kmen Mycobacterium bovis) je jedinou dostupnou vakcínou proti tuberkulóze. U imunokompetentních lidí je považována za bezpečnou. Jako součást očkovacího programu bývá aplikována v prvních dnech života. Avšak u imunokompromitovaných pacientů se po vakcinaci mohou rozvinout diseminované BCG infekce. Z tohoto důvodu se živá BCG vakcína podávaná záhy po narození stala neakceptovatelnou. Je proto nezbytné zavedení nového imunizačního schématu. Systematické vyšetřování a monitorování pacientů s primárními imunodeficiencemi (PID) bylo v České republice zahájeno v roce 1981. Národní databáze PID byla ustanovena v roce 1993 a propojena s Evropskou databází pro primární imunodeficience (ESID). Prevalence primárních imunodeficiencí v České republice (přibližně 10 100 000 obyvatel) je 5,8 na 100 tisíc obyvatel. Monitorujeme děti s těžkými kombinovanými imunodeficiencemi (SCID) i chronickými granulomatózními chorobami (CGD). Jak vyplývá z údajů Národní databáze primárních imunodeficiencí, 12 ze 14 dětí s později potvrzenou diagnózou SCID bylo očkováno po narození BCG vakcínou. U 9 z nich se projevily diseminované a generalizované BCG infekce. Pět dětí se SCID zemřelo. Nadto BCG reaktivace nastávají i u imunokompetentních dětí po aplikaci kombinované vakcíny obsahující hepatitidu B, podávané ve 13. týdnu života. Tyto reaktivace však byly eliminovány u tisíců vakcinovaných novorozenců HBsAg pozitivních matek; novorozenci byli, z důvodu onemocnění matky, nejprve očkováni neživou vakcínou proti hepatitidě B a až později BCG vakcínou. Dodržování zásad epidemiologické surveillance a vakcinace signifikantně snížily četnost tuberkulózy, včetně rizika rozvoje těžkých forem. V ČR je v současné době prevalence tuberkulózy 8,4 na 100 tisíc obyvatel. Přechodné přerušení BCG vakcinace ve třech krajích v období 1986 až 1993 bohužel vedlo ke zvýšení incidence tuberkulózy a k výskytu nových případů aviárních mykobakterióz. Aviární komplex se v současné době stává aktuálním světovým problémem. Uvedené komplikace nebyly pozorovány u očkovaných dětí a svědčí o ochranném účinku BCG. Doporučujeme změnu současné praxe BCG vakcinace s ohledem na nové imunizační schéma s hexavalentní vakcínou. Navrhujeme posunutí vakcinace proti tuberkulóze do druhé poloviny prvního roku věku dítěte, v souladu s WHO. Klíčová slova: BCG, vrozené imunodeficience, SCID, BCG-óza, očkování, interakce vakcín
SUMMARY The only available vaccine against tuberculosis is the BCG. The BCG vaccines, live attenuated strains of Mycobacterium bovis, were considered to be safe in the immunocompetent host. They are usually administered within the first few days of life as a part of community health program. Nevertheless, profoundly immunocompromised patients may develop disseminated BCG infection after vaccination. For this reason, the BCG vaccine given early after birth became unacceptable. The new immunization schedule is needed. In the Czech Republic systematic search and monitoring of patients with primary immunodeficiencies (PID) was initiated in 1981. The Czech national database of primary immunodeficiencies was established in 1993 and is connected with the European database of primary immunodeficiencies (ESID). The prevalence of PID in the Czech Republic (approximately 10 100 000 inhabitants) is 5.8 to 100 000. Among these patients there are children diagnosed with severe combined immunodeficiency (SCID) and chronic granulomatous disease (CGD) too. According to the Czech national database of PID, 12 out of 14 children with later proved SCID were immunised with BCG vaccine in the first days of life. Nine of them developed disseminated and generalized BCG infections. Five children with SCID died. Moreover, reactivation of BCG was also seen in healthy children after admission of combined vaccines with hepatitis B given at the age of twelve weeks. On the other hand, this was not the case in thousands of children of HBsAg positive mothers who were vaccinated against hepatitis B after delivery in the first place and later immunized with BCG vaccine. Epidemiological surveillance of tuberculosis (TB) and vaccination significantly lower the prevalence and risks of TB. In the Czech Republic, the prevalence of TB is currently 8.4 to 100 000 inhabitants. Unfortunately, temporary interruption of BCG vaccination in three large districts
26
Alergie 1/2010
původní práce in the period of 1986 to 1993 led into higher incidence of TB and appearance of new cases of aviary mycobacteriosis. These complications were not observed in vaccinated children, indicating protective effect of BCG. We recommend a change of current practice of BCG vaccination considering new immunization schedule with hexavalent vaccine. We advise to postpone BCG vaccination until the second half of the child’s first year of life which is in accordance with WHO. Key words: BCG, primary immumunodeficiencies, SCID, BCG-osis, immunization, interactions of vaccines
Úvod Pozoruhodný rozvoj imunologie v posledních dvou dekádách vedl k zásadnímu poznání fyziologických a imunopatologických mechanismů imunitních reakcí na buněčné a molekulární úrovni. Přispěl k definování genové podstaty nově diagnostikovaných vrozených imunodeficiencí, umožnil zdokonalení transplantací kostní dřeně a následnou první úspěšnou genovou terapii. Počet poznaných kauzálních defektních genů u vrozených imunodeficiencí v současné době přesahuje 160. V populaci je výskyt primárních (vrozených) imunodeficiencí (PID) odhadován na 1 : 2 000 živě narozených dětí (1–3). V oblasti očkování se na základě znalostí buněčně molekulárních interakcí mezi hostitelem a patogenem rozvíjí biologicky i geneticky poučená příprava moderních vakcín, včetně imunologicky podložené bezpečné aplikace s vypracovanými novými imunizačními schématy. Genetická vnímavost k mykobakteriální infekci (MSMD, Mendelian susceptibility to mycobacterial disease) s poruchami aktivační dráhy IL-12/IL-23 - IFNgama (MIM 209950) přispěla k exaktnímu poznání kritických míst buněčné aktivace a umožnila definovat zásadní úlohu IFN-gama, IL-12 a Th1 buněčné odpovědi u mykobakteriálních infekcí (4). Také pro řadu dalších vrozených imunodeficiencí je charakteristická náchylnost k mykobakteriálním infekcím. Jedná se o poruchy NEMO - NF-κB aktivace a především o všechny formy těžkých kombinovaných imunodeficiencí (SCID, rozlišujeme minimálně 11 typů), chronické granulomatózní choroby (CGD), jakož i idiopatickou CD4 lymfocytopenii a X-vázaný hyper-IgM syndrom (CD40L deficience) (2,4). V České republice jsme schopni diagnostikovat a transplantací kostní dřeně zajistit účinnou léčbu vrozených buněčných a kombinovaných imunodeficiencí (5,6). Přestože je živá vakcína u vrozených imunodeficiencí kontraindikována, v mnoha porodnicích se očkují děti po narození proti tuberkulóze bez vyhodnocení rizik spojených s podáním živé BCG vakcíny, včetně opomenutí základní diagnostické rozvahy vyloučení imunodeficience. Z odpovědného zdravotnického personálu málokdo informuje rodiče o rizicích podání živé vakcíny a interakcích očkovacích látek a nebere v úvahu, že novorozenci nemohou být několik dní po porodu z důvodů pasivní imunitní ochrany dítěte matkou klinicky jako imunodeficientní ještě rozpoznáni. Takto dochází k jejich iatrogennímu poškození, včetně úmrtí, a to i před možností stanovení diagnózy imunodeficience (7). Údaje z Národní databáze primárních imunodeficencí ČR za posledních 15 let jsou alarmující. Registrují zá-
Alergie 1/2010
važné komplikace po BCG vakcinaci a dokládají zásadní snížení úspěšnosti náročné život zachraňující transplantační terapie. Zaznamenávají úmrtí po vakcinaci ještě před transplantací, kterou z důvodů komplikací a úmrtí není možné realizovat. Dokumentují i nezbytné nasazení toxické kombinace až sedmi antituberkulotik u takto postižených pacientů (8). Jedná se o předvídatelné komplikace, jimž můžeme snadno zabránit. Lze jim předejít bezpečným vakcinačním postupem. Nejprve je dětem aplikována neživá vakcína ve třech dávkách (v praxi hexavalentní očkovací látka) a po vyloučení imunodeficience v druhé polovině prvního roku věku dítěte je podána živá BCG vakcína.
Pacienti a metoda U najisto stanovených diagnóz těžké kombinované imunodeficience (SCID) byla z Národní databáze primárních imunodeficiencí ČR systematicky analyzována data za období posledních 15 let. Byl sledován vztah k BCG vakcinaci a rozvoj BCG-ózy po očkování a současně byl vyhodnocen klinický vývoj po transplantaci kostní dřeně. Nejedná se o pouhé pasivní vyhodnocení dat z databáze, která by mohla být neúplná, nýbrž o kritické a několikanásobnými zpětnými vazbami ověřené aktivní údaje. Metodika zpracování vychází ze systému, jímž data získává a vyhodnocuje mezinárodní centrum pro bioinformatiku university v Tampere, Finsko. V rámci pracovní skupiny Evropské databáze primárních imunodeficiencí byla data z ČR porovnána mezinárodně s výsledky center pro primární imunodeficience na Slovensku a dále v Polsku, Rusku a Maďarsku, tzn. států, které očkují novorozence BCG vakcínou a podílejí se na Evropské databázi primárních imunodeficiencí ESID (3).
Výsledky Prevalence primárních imunodeficiencí v České republice je 5,8 na 100 tisíc obyvatel. Převládají protilátkové imunodeficience, následované kombinovanými Ba T-buněčnými imunodeficiencemi, komplementovými deficiencemi a poruchami fagocytárních funkcí (obr. 1). Relativní zastoupení jednotlivých typů vrozených imunodeficiencí v ostatních evropských státech je obdobné. Přesto, že Česká republika vytvořila první Národní databázi primárních imunodeficiencí v Evropě, těžká kombinovaná imunodeficience (SCID) nebyla až do poloviny devadesátých let minulého století vůbec v ČR zachycena. První český pacient s SCID byl diagnostikován a úspěšně transplantován až v roce 1995. V klinickém nálezu progredoval miliární rozsev tuberkulózy. Pacientovi musela být
27
původní práce
protilátkové deficience (n = 450)
před i po transplantaci, která musela být nasazena ve dvou až sedmi kombinaci. Proti tuberkulóze vakcinovaní imunodeficientní novorozenci, u nichž se podařilo diagnózu primární imunodeficience po očkování kontraindikovanou živou vakcínou následně zachytit a transplantaci se podrobili, měli z důvodů antituberkulózní terapie komplikovanější potransplantační průběh. Z 12 BCG vakcinovaných pacientů se zachyceným a diagnostikovaným SCID v ČR 5 zemřelo, 3 před transplantací.
Kombinované deficience (n = 39)
Diskuse
13 %
2%
2%
7%
76 %
Komplementové deficience (n = 80)
Fagocytární poruchy (n = 11)
Ostatní vrozené deficience (n = 11)
Obr. 1: Zastoupení primárních imunodeficiencí v ČR
před transplantací zárodečnými buňkami, přičemž se jednalo o jednu z prvních haploidentických transplantací CD34+ zárodečnými buňkami v Evropě, podávána zajišťující kombinovaná antituberkulózní léčba. Tato pokračovala další 2 roky po transplantaci. Z Národní databáze primárních imunodeficiencí vyplývá, že ze 14 dětí s těžkou kombinovanou imunodeficiencí (SCID) referovaných k transplantaci kostní dřeně bylo po narození 12 očkováno BCG vakcínou proti tuberkulóze. U 9 z nich se projevila reakce po BCG vakcinaci v podobě abscesů, diseminované kožní infekce, miliární bronchopneumonie a také BCG osteomyelitida a generalizovaná BCG-óza (tab. 1). Děti byly očkovány živou vakcínou přesto, že u některých byla zřetelně pozitivní rodinná anamnéza (úmrtí nebo onemocnění chlapců z matčiny strany). Jak je z počtu komplikací zřejmé, u jednotlivých dětí se jednalo i o kombinaci více závažných komplikací najednou (tab. 1). U 2 pacientů se manifestovala BCG infekce (včetně diseminované) až po transplantaci, tj. v době, kdy dochází k obnově funkce imunitního systému, který začíná reagovat na antigenní stimulaci a signály nebezpečí. U všech těchto pacientů očkovaných BCG vakcínou je nezbytná dlouhodobá kombinovaná antituberkulózní léčba Tab. 1: Manifestace BCG infekce po vakcinaci proti tuberkulóze u 9 pacientů se SCID. Projevy
Počet
kožní abscesy
4
diseminované kožní infekce
6
lymfadenitida
1
miliární bronchopneumonie infiltrace sleziny CNS absces
2 3 1
osteomyelitidy a/nebo patologické fraktury
2
28
Systematické vyšetřování a monitorování pacientů s primárními imunodeficiencemi (PID) bylo v České republice zahájeno v roce 1981. Národní databáze PID byla s podporou Ministerstva zdravotnictví ustanovena v roce 1993 a v následujícím roce propojena se vznikající databází Evropské společnosti pro primární imunodeficience (ESID). Prevalence primárních imunodeficiencí v České republice je 5,8 na 100 tisíc obyvatel. Tento údaj svědčí o výrazném poddiagnostikování pacientů s PID, neboť odhadovaný počet vrozených imunodeficiencí je 1 : 2 000 živě narozených dětí (1–3). Skutečnost, že byl v ČR první pacient se SCID diagnostikován až v roce 1995, kontrastuje s faktem, že ve Spojených státech proběhla úspěšná transplantace pacienta s touto diagnózou již v roce 1968 (9). Je nad veškerou pochybnost zřejmé, že novorozenci s nerozpoznanou imunodeficiencí po vakcinaci živou BCG vakcínou umírají, aniž by stačili být správně diagnostikováni a k transplantaci odesláni (7). Navíc novorozenci očkovaní proti tuberkulóze, u nichž se podaří následně imunodeficienci zachytit, mají komplikovanější potransplantační průběh, což negativně ovlivňuje úspěšnost transplantace (6,8). Totéž zdůrazňuje recentní studie z Tabrizké univerzity s úmrtím všech pacientů se SCID a BCG-ózou, s doporučením posunutí BCG vakcinace o několik měsíců (10). Proto monitorujeme v ČR v průměru ročně pouze 1–2 pacienty se zachyceným SCID, jejich skutečný počet je však vyšší (7,8). Nyní, např. jen za poslední dva měsíce (počátek r. 2010), byli díky správné diferenciální diagnostice dermatologů odesláni další 2 pacienti s odlišnými formami SCID k transplantaci. Podobnou negativní zkušenost s diseminovanou BCG-ózou u pacientů s PID po očkování BCG, pokud je provedeno záhy po narození, mají také v dalších evropských státech, např. na Slovensku, v Polsku, v Rusku. V Dětské nemocnici v Moskvě z 22 pacientů s chronickou granulomatózní chorobou (CGD) 18 rozvinulo diseminovanou BCG-ózu, taktéž se diseminovaná BCG-óza projevila u 7 z 8 sledovaných pacientů se SCID (10, osobní komunikace). Komplikace neřeší ani využití méně reaktogenního kmene, než je vakcinační kmen Copenhagen 1331, používaný v České republice. V Polsku užívaný brazilský kmen Moreau (Biomed, Lublin, Polsko) nezabránil diseminovaným BCG infekcím, včetně osteomyelitidy, ani úmrtí po vakcinaci. Diseminované BCG infekce se rozvinuly u 8 dětí z 35 sledovaných SCID
Alergie 1/2010
původní práce pacientů, 3 děti zemřely s projevy BCG-ózy s multiorgánovým postižením (12, osobní komunikace). Navíc i u imunokompetentních dětí v případě aplikace BCG vakcíny záhy po porodu nastávají časté komplikace, a to zejména při interakci BCG vakcíny s vakcínou proti hepatitidě B, podané bez dostatečného časového odstupu po BCG ve 13. týdnu věku dítěte. Závažnými důsledky jsou přerušení preventivní vakcinace dětí a ošetřování BCG komplikací. Tyto byly také příčinou zbytečného tragického úmrtí 4měsíčního kojence na pertusi v ČR v roce 2007, neočkovaného bezpečnou neživou očkovací látkou proti pertusi (13). Uvedené nežádoucí reakce jsou však eliminovány u tisíců vakcinovaných novorozenců HBsAg pozitivních matek. Novorozenci jsou nejprve očkováni neživou vakcínou proti hepatitidě B a až později, v druhé polovině prvního roku věku, BCG vakcínou (14,15). Vypracovaný a v praxi ověřený lege artis postup prováděný záměnou pořadí vakcinace s aplikací nejprve bezpečné neživé vakcíny ve třech dávkách (např. hexavalentní očkovací látka) a až následně živé vakcíny (BCG) umožňuje návrat očkování proti pertusi do 9. týdne věku dítěte, a tím též řádnou včasnou aktivní prevenci kombinovanou očkovací látkou. Dodržování zásad epidemiologické surveillance a vakcinace signifikantně snížily četnost tuberkulózy, včetně rizika rozvoje těžkých forem. V ČR je v současné době prevalence tuberkulózy 8,4 na 100 tisíc obyvatel (ÚZIS 2009). Přechodné přerušení BCG vakcinace ve třech krajích v období 1986 až 1993 bohužel vedlo ke zvýšení incidence tuberkulózy a k výskytu nových případů aviárních mykobakterióz (14,15). Aviární komplex se v současné době stává aktuálním světovým problémem, jeho léčba je obtížná z důvodů rezistence na většinu antituberkulotik (16). Uvedené komplikace nebyly pozorovány u vakcinovaných dětí a svědčí o ochranném účinku BCG vakcinace (14,15,8). Bylo by proto naprosto nevhodné v migraci otevřené střední Evropě případným přerušením vakcinace, namísto jejího posunutí, navíc ztratit unikátní protektivní efekt BCG proti terapeuticky závažným netuberkulózním mykobakteriózám, které by vzrostly. Kompletní zmapování genomu mykobakterií umožnilo přípravu nových účinnějších kandidátních vakcín proti tuberkulóze (17). Tyto jsou nyní v klinickém testování. Vychází jednak z genovým inženýrstvím upraveného BCG, indukujícího také CD8+ T-buněčnou odpověď, jakož i z antigenů připravených na úrovni rekombinantních proteinů (17–19). Dalšími autory byla laboratorně sledována produkce cytokinů IL-2, IFN-gama, TNF-alfa. Ve studii byla prokázána vyšší účinnost specifické imunitní reakce po očkování, když BCG vakcína nebyla podávána ihned po narození, nýbrž s časovým odstupem, kdy již imunitní systém dítěte vyzrává (20). Pozitivní se jeví také imunomodulační efekt BCG vakcinace a interakce s ostatními vakcínami na úrovni ovlivnění dendritických buněk, s důsledkem zesílení specifické imunitní reakce (21).
Alergie 1/2010
Závěr Závažné komplikace a úmrtí pacientů s vrozenými imunodeficiencemi po očkování živou BCG vakcínou záhy po narození vedou k realizaci nového bezpečného preventivního imunizačního schématu s posunem BCG vakcinace do druhé poloviny prvního roku věku dítěte. Jednoduchou změnou pořadí vakcín je nejprve dětem aplikována bezpečná neživá vakcína ve třech dávkách (hexavalentní očkovací látka) a po vyloučení imunodeficience v druhé polovině prvního roku věku dítěte je podána živá BCG vakcína. Tímto lege artis postupem je: 1. Odstraněno riziko očkování dětí s vrozenou imunodeficiencí a nedodržování kontraindikace BCG vakcinace. Zabraňuje se vážným komplikacím a úmrtí. 2. Eliminují se druhotné BCG komplikace, které vznikají u zdravých dětí reaktivací BCG po aplikaci dalšího očkování s antigenem hepatitidy B s nedostatečným časovým odstupem. 3. Zůstává zachováno proočkování populace (migrace, epidemiologická surveillance). Při riziku TB očkování ihned. 4. Vymizí výskyt kostních komplikací po BCG vakcinaci, které se pozorují při očkování po narození, avšak ne při očkování v pozdějším věku. 5. Je zajištěna účinná ochrana proti aviárním mykobakteriózám. 6. Je umožněno navrácení preventivního očkování proti pertusi do 9. týdne věku dítěte. 7. Vymizí problémy s technikou aplikace vakcíny v porodnicích a neinformovanost rodiny o rizicích, etická pochybení a iatrogenní poškození; vysoké náhrady (zdrav. zařízení, státu) při prohraných soudních sporech a nerespektování kontraindikace podání živé vakcíny u vrozených imunodeficiencí. Z posunu BCG vakcinace do druhé poloviny prvního roku věku dítěte, jež odpovídá doporučení WHO, profitují nemocné i zdravé děti, nikdo není poškozen. Tímto postupem je navíc zajištěna také preventivní ochrana populace proti obtížně léčitelným aviárním mykobakteriózám. Podpořeno grantem IGA MZ ČR NR 9035-4 a 7. RP EU EURO-PADnet No. 201549. Přetištěno se svolením časopisu Studia pneumologica et phthiseologica (č. 1/2010, s. 30-35). LITERATURA 1. Report of an IUIS Scientific Committee. International Union of Immunological Societies. Primary immunodeficiency diseases. Clin Exp Immunol. 1999; 118(S1): 1-28. 2. International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies. Primary immunodefi-
29
původní práce ciencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol 2009;124:116178. 3. Gathmann B, Grimbacher B, Beauté J, Dudoit Y, Mahlaoui N, Fischer A, Knerr V, Kindle G; ESID Registry Working Party. The European internet-based patient and research database for primary immunodeficiencies: results 2006-2008. Clin Exp Immunol. 2009; 157 Suppl 1: 3-11. 4. Bustamante J, Boisson-Dupuis S, Jouanguy E, Picard C, Puel A, Abel L, Casanova JL. Novel primary immunodeficiencies revealed by the investigation of paediatric infectious diseases. Curr Opin Immunol. 2008; 20: 39-48. 5. Bartůňková J, Litzman, J, Thon V, Šedivá A. Těžké kombinované defekty imunity: existují tyto choroby v České republice? Čs. Pediat., 1996; 51: 604-607. 6. Formánková R, Bartůňková J, Šedivá A et al. Problematika včasného stanovení diagnózy těžkého kombinovaného imunodeficitu. Čs. Pediat. 2007; 62: 5-15. 7. Roitt I. Imunita proti infekcii. In: Základy imunológie. Bratislava, Osveta, 1981; 189. 8. Thon V, Litzman J, Lokaj J. Necessity of postpone BCG vaccination – Lesson from primary immunodeficiencies. Eur J Immnol. 2009; 39: S 261. 9. Gatti RA, Allen HD, Meuwisen HJ, Hong R. Good RA. Immunological reconstitution of sex-linked lymphopenic immunological deficiency. 1968; Lancet 2: 1366-1368. 10. Sadeghi-Shabestari M, Rezaei N. Disseminated bacille Calmette-Guérin in Iranian children with severe combined immunodeficiency. Int J Infect Dis. 2009; 13: e420-423. 11. Galkina E, Kondratenko I, Bologov A. Mycobacterial infections in primary immunodeficiency patients. Adv Exp Med Biol. 2007; 601: 75-81. 12. Bernartowska E, Wolska-Kuśnierz B, Pac M et al. Risk of BCG infection in primary immunodeficiency children. Proposal of diagnostic, prophylactic and therapeutic guidelines for disseminated BCG based on experience in the Department of Immunology, Children’s Memorial Health Institute in Warsaw between 1980-2006. Centr Eur J Immunol 2007; 32: 221225. 13. Fabiánová K, Maixnerová M, Kříž B. Příčina úmrtí: pertuse?! Zprávy CEM 2007; 16: 359-362.
30
14. Křepela K. Problematika dětské tuberkulózy a BCG vakcinace. Pediatrie po promoci 2004; 1: 55-59. 15. Křepela K, Mladá J. Problematika BCG vakcinace v České republice. Vakcinologie 2008; 2: 97-111. 16. Finegold I. Nontuberculous mycobacterial infection in the differential diagnosis of chronic cough. Allergy Asthma Proc. 2008; 29: 343-4. 17. Zvi A, Ariel N, Fulkerson J, Sadoff JC, Shafferman A. Whole genome identification of Mycobacterium tuberculosis vaccine candidates by comprehensive data mining and bioinformatic analyses. BMC Med Genomics. 2008; 28:1-25. 18. Girard MP, Fruth U, Kieny MP. A review of vaccine research and development: tuberculosis. Vaccine. 2005; 23: 57255731. 19. Hoft DF, Blazevic A, Abate G et al. A new recombinant bacille Calmette-Guérin vaccine safely induces significantly enhanced tuberculosis-specific immunity in human volunteers. J Infect Dis. 2008; 198: 1491-1501. 20. Kagina BM, Abel B, Bowmarker M et al. Delaying BCG vaccination from birth to 10 weeks of age may result in an enhanced memory CD4 T cell response. Vaccine. 2009; 27: 5488-5495. 21. Ota MO, Vekemans J, Schlegel-Haueter SE et al. Influence of Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin on antibody and cytokine responses to human neonatal vaccination. J Immunol. 2002; 168: 919-925.
MUDr. Vojtěch Thon, Ph.D. Koordinátor Národní a Evropské databáze primárních deficiencí ESID Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU a FN u sv. Anny v Brně Pekařská 53 656 91 Brno tel.: 54318 3128 fax: 54318 3143 e-mail:
[email protected]
Alergie 1/2010
