HVD Hradec Králové, 1-3.10.2009
Současnost a budoucnost vakcinace Prof. MUDr. Roman Prymula, CSc., PhD.
Vývoj konjugovaných Pn-vakcín Název
Výrobce
Rok registrace
Druh vakcíny
Pokrytí serotypy
Poznámka
Prevnar (Prevenar)
Wyeth
2000 2001 ČR
Konjugovaná 7valentní
4, 6B, 9V, 14, 18C, PCV7 19F, 23F
9-CRM197
Wyeth
Ve vývoji
Konjugovaná 9valentní
1, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F
9-OMPC
Merck
Ve vývoji
Konjugovaná 9valentní
1, 4, 5, 6B, 9V, 14, Vývoj přerušen 18C, 19F, 23F
Conj11-valent
SanofiPasteur
Ve vývoji
Konjugovaná 11valentní
1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F
11-PN-PD
GSK
Ve vývoji
Konjugovaná 11valentní
1, 3, 4, 5, 6B, 7F, Přechod na 9V, 14, 18C, 19F, 10val. vakcínu 23F
Synflorix (PHiD-CV)
GSK
III/2009
Konjugovaná 10valentní
1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F
13vPnC
Wyeth
Ve vývoji
Konjugovaná 13valentní
1, 3, 4, 5, 6A, 6B, Registrace 7F, 9V, 14, 18C, QIV/2009 ? 19A, 19F, 23F 2
Hypotéza: Použití GSK vakcíny ve Finsku Použití PCV-7 v ČR
11Pn-PD (POET formulace) PCV-7
VE všechny Spn
VE Hi
51.5%
35.6%
34%
-11%
(Prymula Lancet a Eskola NEJM)
Celk. bakt. AOM VE
Finsko
Česká Rep.
11Pn-PD
24.9%
39.8%
PCV-7
8.6%
18.6%
Porovnání očkovacích látek, očkovací schémata
Místní příznaky po primárním schématu
Procento dávek
100 80 60
PHiD-CV (N=3663)
PCV7 (N=1240)
Intezita stupně 2
Intenzita stupně 3
Zarudnutí/otok stupně 2 >20mm Zarudnutí/otok stupně 3 >30mm
40 20 0
Bolest
Zarudnutí
Otok
Porovnání očkovacích látek, očkovací schémata
Celkové příznaky po primárním schématu 100
Pracento dávek
80 60
PHiD-CV (N=3663)
PCV7 (N=1240)
Intenzita stupně 2
Intenzita stupně 3
Horečka >38°C Horečka stupně 2 >39°C Horečka stupně 3 >40°C
40 20 0 Ztráta chuti
Ospalost
Podrážděnost
Horečka
Procento subjektů Pn IgG Ab ≥0.35 μg/mL (po základním schématu) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
4
6B
9V
14 18C 19F 23F
PCV13
1
3
5
6A
7F 19A
PCV7
1. Bryant KA, et al. Abstract presented at: 25th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases. May 2-4, 2007; Porto, Portugal. 2. Block SL, et al. Abstract presented at: Pediatric Academic Societies' Annual Meeting. May 5-8, 2007; Toronto, Ontario, Canada. 3. Bryant KA, et al. Abstract presented at: Vaccine Congress. Movenpick Hotel Amsterdam City Centre, The Netherlands, 2007.
Procento subjektů s Pn sérotypově specifickým OPA Ab titrem ≥1:8 (post booster) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
4 6B 9V 14 18C 19F 23F PCV13
1
3
5 6A 7F 19A
PCV7
1. Bryant KA, et al. Abstract presented at: 25th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases. May 2-4, 2007; Porto, Portugal. 2. Block SL, et al. Abstract presented at: Pediatric Academic Societies' Annual Meeting. May 5-8, 2007; Toronto, Ontario, Canada. 3. Bryant KA, et al. Abstract presented at: Vaccine Congress. Movenpick Hotel Amsterdam City Centre, The Netherlands, 2007.
Složení pneumokokových konjugovaných vakcín 7-valentní
10-valentní
+NTHi
13-valentní
8
Pokrytí vakcinačních sérotypů u dětí pod 2 roky věku v jednotlivých zemí Evropy
Cumulative weekly number of reports of Invasive Pneumococcal Disease due to any of the seven serotypes in Prevenar™ : Children aged < 2 Years in England and Wales by Epidemiological Year: July-June (2003- To Date)
Cumulative weekly number of reports of Invasive Pneumococcal Disease due to any of the seven serotypes in Prevenar™ : Children aged < 2 Years in England and Wales by Epidemiological Year: July-June (2003- To Date)
Cumulative weekly number of reports of Invasive Pneumococcal Disease due to any of the serotypes NOT IN Prevenar™ : Persons aged >5 Years in England and Wales by Epidemiological Year: July-June (2003- To Date)
Proteinové pneumokokové vakcíny À Mnoho kandidátních vakcín Pneumolysin,
vazebné proteiny PspA, PspC, LytA, lipoproteiny např. PsaA
À Výhody: rozšířené spektrum, cíleny na
specifické fáze patogenezy, dobře imunogenní, nižší náklady
À Nevýhody: komplikovaný a nákladný vývoj,
pravděpodobně nutná vícečetná kombinace (Pneumolysoid+PspA+PspC), reaktogenita (myokard) Siber, 2008
Porovnání očkovacích látek, očkovací schémata
Doporučení pro HPV vakcinaci
Wright TC Gynecol Oncol. 2008 May;109(2 Suppl):S40-7
Porovnání očkovacích látek, očkovací schémata
Věk prvního pohlavního styku v České republice
Dívky (procento dívek, které zahájily sexuální život): Do 13 let - 0,1% Do 14 let - 1,6% Do 15 let - 6,5% Celkem do 15 let - 8,2% dívek Chlapci (procento chlapců, kteří zahájili sexuální život): Do 12 let - 0,3% Do 13 let - 0,8% Do 14 let - 2,7% Do 15 let - 5,9% Celkem pod 15 let - 9,7% chlapců Weiss P., Zvěřina J.: Sexuální chování obyvatel ČR. Dema, Praha 2003.
Technologe intradermální aplikace 2000 vakcíny
Charles Mantoux 1877-1947 2005
1908
1960 - 2000 Po roce 2000
Tloušťka kůže-etnické skupiny Impact of ethnos group on the skin thickness
pas
stehno
Asian > Caucasian : p=0.022
Caucasian> Black : p<0.0001 Caucasain > Asian : p<0.0001
2.80
Overall p-value : p=0.446 suprascapul árně
deltoid
Overall p-value : p=0.847
2.60
Skin thickness (mm)
2.40 2.20 2.00 1.80 1.60 1.40 1.20 1.00
Caucasian
Black
Asian
Caucasian
Waist
Black
Asian
Caucasian
Thigh
Black
Asian
Caucasian
Deltoid
Black
Asian
Suprascapular
Lsmean
1.91
1.94
2.02
1.71
1.57
1.55
2.12
2.10
2.12
2.58
2.58
2.53
95% CI lower
1.82
1.85
1.94
1.65
1.51
1.49
2.03
2.02
2.03
2.47
2.48
2.43
95% CI upper
2.00
2.02
2.11
1.78
1.63
1.61
2.21
2.18
2.20
2.69
2.68
2.63
20 MHz – 2 D Ultrasound Echography, Laurent A et al. Vaccine, 2007
Prospěch ID aplikace À Kůže je snadno dostupná À Kůže jako biologická bariéra je
jednou z nejúčinnějších tkání pro zpracování antigenů a indukci imunitní odpovědi À Prokázaná účinnost a bezpečnost ID vakcíny - BCG, variola, tyfus, vzteklina, hepatitis B, chřipka, spalničky À Poprvé publikováno již 1930 À Avšak ID aplikace se nepoužívá plošně, neboť klasická technika (Mantoux) je velmi obtížně proveditelná konsistentně
BD Soluvia
Konzistence dávkového objemu
100
200
300
(n = 985 injekcí)
0
number of injection
400
Předpln ěný BD™ kroinjekwith ční syst ém (naplněmicro-needle ný objem 125±7 µl) Pre-filled idmi syringe pre-attached
0
20
40
60
80
100
120
140
Extractable Fluidopbjem Volumetekutiny from id(µSyringe (µl) Injikovaný l)
Limitace konvenčního přístupu k vakcinologii pro prevenci onemocnění MenB À Kapsulární přístupy – Vakcíny na bázi jednoduchého polysacharidu 1,2 • Chabě imunogenní • Riziko autoimunitní reakce – N-propionylatované polysacharidové konjugáty3 • Není funkční aktivita protilátek indukovaných vakcínou
À Ne-kapsulární přístupy4 – OMV vakcíny5,6 • Sekvenční a antigenní variabilita • Ochrana pouze proti homologním kmenům – S výjimkou NspA, všechny povrchově exponované proteiny popsané v posledních 30 letech mají omezené využití pro antigenní variabilitu.7
1. Häyrinen J et al. J Infect Dis. 1995; 171:1481-1490. 2. Finne J et al. J Immunol. 1987; 138:4402-4407. 3. Bruge J et al. Vaccine. 2004; 22:1087-1096. 4. Pizza M et al. Science. 2000; 287:1816-1820. 5. Zimmer SM and Stephens DS. Curr Opin Investig Drugs. 2007; 7:733-739. 6. Poolman JT. Infect Agents Dis. 1995; 4:13-28. 7. Martin D et al. J Exp Med. 1997; 185:1173-1183.
Na základě Rappuoli R. Vaccine. 2001;19:2688-2691; Tettelin H, et al. Science. 2000;287:1809-1815; Modified from Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388
Přístup reverzní vakcinologie Založen na sekvenaci genomu MC58, identifikováno 570 ORFs, které potenciálně kódují povrchové struktury či proteiny 2,200,000 2,100,000
1
IHTA
100,000
200,000
2,000,000
IHTC
~350 proteinů úspěšně vyjádřeno v E.coli, purifikováno, a použito k imunizaci myší
exprese a purifikace
300,000
1,900,000
400,000
1,800,000
500,000
1,700,000
IHT-B
Purifikované proteiny
600,000
1,600,000
700,000
1,500,000
800,000
1,400,000 1,300,000 1,200,000
900,000 1,000,000 1,100,000
Identifikováno 91 nových povrchově exponovaných proteinů imunizace
Identifikováno 28 nových proteinových antigenů s baktericidní aktivitou
Polysacharidová kapsula Vnější membrána Periplasmatický prostor Cytoplasmatická membr. Cytolasmatický prostor
Kapsula PorA PorB Opa Opc LPS Pili
Novartis MenB vakcína obsahuje 4 povrchově exponované, vysoce konzervované proteinové antigeny
fHBP 1.1
1
NadA
GNA2132
PorA (prezentována jako část OMV1)
Outer membrane vessicle Source: Vandeputte-Rutten et al., J.Biol.Chem. 278: 24825-24830; Cantini et al., .Biol.Chem. 281: 7220-7227; Novartis Vaccines Research analysis and modelling’ Rappuoli et. Al PNAS
Rekombinantní vakcína proti meningokokům typu B Tři proteinové antigeny (dva fusion proteiny a jeden jednoduchý polypeptid) Outer Membrane Vesicle (OMV) komponent N
GNA2132
GNA1030
C
Class 5
PorA
N
GNA2091
fHBP
Class 4
OMV
C
PorB
N
NadA
C LPS
rMenB + OMV NZ Dávka 1
0.5ml
OMV 25 μg
Alum 0.5 mg
2132-1030 (287-953)
2091-fHBP (936-741)
NadA (961c)
50 μg
50 μg
50 μg
Důvod pro složení kandidátní vakcíny À Multivalentní proteinová vakcína:
– – – –
Nejvyšší imunogenita u myší Široké pokrytí 85 reprezentativních kmenů z USA a EU Limitovaný potenciál pro únikové varianty Potenciál pro synergické baktericidní aktivity mnohočetnými cílovými antigeny À OMV1: – Poskytuje pokrytí globálně hypervirulentního kmenu NZ – Poskytuje pokrytí PorA variant a obdobných kmenů – Má imunomodulační efekt À Fusion Proteiny: Umožňují masivní produkci
1
Outer membrane vesicle
Studie 10PN-PD-DIT-010 À 2 studijní skupiny (N=460, poměr 1:1):
– Synflorix + Infanrix hexa + Rotarix s profylaktickým antipyretikem – Synflorix + Infanrix hexa + Rotarix bez profylaktického antipyretika – Obě skupiny vakcinovány 3, 4 a 5 měsíců À Průměrný věk při první dávky: 12.3 ± 2.1 týdny Imunologický subset v POET: 14.3 ± 3.1 týdny
À Průměrný interval mezi primárními dávkami:
32.5 dne
Účinnostní subset v POET: 33.5 dnů
10PN-PD-DIT-010 antipyretická À V profylaktické antipyretické skupině:
paracetamol (acetaminophen)
– Protokolem definovaná dávka (max 60 mg / kg / 24h): Hmotnost Denní dávky Dávka /kg /24h 4.5 - 7 kg 3x80 mg 53.3 - 34.3 mg / kg ≥7 kg 3x125 mg ≤ 53.6 mg / kg – 1. dávka podána studijním personálem přímo po očk. 2. dávka podána doma 6-8 hodin po očkování 3. dávka podána doma 6-8 hodin po 2nd dose À Průměrná hmotnost 1. dávka: 5.9 ± 0.8 kg POET: 6.0 ± 0.88 kg
10PN-PD-DIT-010 antipyretická Horečka (°C) (Rektálně)
Celkem
S profyl. paracetamolem 95 % CI N n % LL UL Celkem/dávka 675 134 19.9 16.9 23.1
>38.5 >39.0 >39.5 >40.0 Ve vztahu Med adv
675 675 675 675 675 675
18 4 1 1 127 3
Horečka (°C) (Rektálně)
Celkem
226
>38.5 >39.0 >39.5 >40.0 Ve vztahu Med adv
226 226 226 226 226 226
Druh
Bez profyl. paracetamolu 95 % CI N n % LL UL 697
272
39.0
35.4
42.8
697 697 697 697 697 697
70 20 3 0 267 4
10.0 2.9 0.4 0.0 38.3 0.6
7.9 1.8 0.1 0.0 34.7 0.2
12.5 4.4 1.3 0.5 42.0 1.5
94
2.7 1.6 4.2 0.6 0.2 1.5 0.1 0.0 0.8 0.1 0.0 0.8 18.8 15.9 22.0 0.4 0.1 1.3 Celkem/subjekt 41.6 35.1 48.3
233
154
66.1
59.6
72.1
17 4 1 1 92 3
7.5 1.8 0.4 0.4 40.7 1.3
233 233 233 233 233 233
53 17 3 0 151 4
22.7 7.3 1.3 0.0 64.8 1.7
17.5 4.3 0.3 0.0 58.3 0.5
28.7 11.4 3.7 1.6 70.9 4.3
4.4 0.5 0.0 0.0 34.2 0.3
11.8 4.5 2.4 2.4 47.4 3.8
Studie10PN-PD-DIT-010 80
Reaktogenita
70
S profylaktickým paracetamolem
Stupeň 2
Bez profylaktického paracetamolu
Stupeň 3
60 50 40 30 20 10 0
t les o B
ru a Z
tí u dn
O
k to r Zt
ac át
ti u h
O
a sp
lo
st Po
o ěn d áž r d
st H
o
a čk e r
Study 10PN-PD-DIT-010
ELISA Type 1
Type 4
Type 5
Type 6B
Lowest RCC is always paracetamol group except if indicated otherwise
Závěr - Antipyretika
Study 10PN-PD-DIT-010
À Primární cíl: redukce febrilních reakcí naplněn
– Paracetamol (acetaminophen) redukoval reaktogenitu v antipyretické skupině À Další pozorování – užití paracetamolu jako profylaktického antipyretika ovlivňuje imunitní odpověď: – GMT a % OPA>=8 – rozdíly jsou statisticky významné (SS) pro sérotypy: 1 (34.8% vs 55.1%, SS), 5 (79.9% vs 93.0%, SS) a 6B (82.2% vs 93.2%, SS) – % ELISA>=0.2 sérotyp 6B is ovlivněn (62.1% vs 75.6%, SS) – ELISA GMCs jsou redukovány pro všechny sérotypy (SS)
Závěr: Aktuální informace À Pneumo23, PPV23 À Zilbrix À Úmrtí Cervarix À Pandemická chřipka (dávky, vztah k sezónní
chř.) À Varilrix x Varivax
