profily léčiv ❙
Nová duální kombinace aklidinium bromidu a formoterolu v léčbě nemocných s chronickou obstrukční plicní nemocí Prof. MUDr. Miloslav Marel, CSc. ❙ Pneumologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha Souhrn Marel M. Nová duální kombinace aklidinium bromidu a formoterolu v léčbě nemocných s chronickou obstrukční plicní nemocí. Farmakoterapie 2015;11(4):492–503. Prevalence chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) se v posledních letech neustále zvyšuje, ročně přibývá na pneumologických pracovištích přibližně 15 000 dispenzarizovaných. Základem léčby (vedle odstranění rizikových faktorů) je indikace bronchodilatačních léků. Po letech klidu, kdy jsme používali jeden anticholinergní lék a dvě dlouhodobě účinná β2-mimetika, přibývají v lékovém arzenálu i jejich kombinace. Dosud favorizované inhalační kortikosteroidy ustupují do pozadí. K dosud u nás známým „duálním“ kombinacím se přidá v brzké době kombinace nová, spojující v sobě výhody účinného anticholinergika aklidinium bromidu a výhody rychle působícího a dobře vyzkoušeného formoterolu, Duaklir. V tomto přehledovém sdělení jsou uvedeny výsledky studie AUGMENT, stručněji výsledky podobně uspořádané studie ACLIFORM i některé údaje ze sdružené analýzy těchto studií a dvě sdělení z výroční konference American Thoracic Society 2014. Z jejich výsledků vyplývá, že nová kombinace má rychlý nástup dostatečně silného účinku jak na usilovně vydechnutý objem za 1. sekundu (FEV1) měřený před podáním dávky léku a po něm, tak na zmírnění dušnosti. Za důležitý faktor se považuje i schopnost nové duální kombinace ovlivnit výskyt nočních a časně ranních symptomů, snížit používání záchranné medikace a zlepšit kvalitu života. Účinnost léku potvrdily jak dvě základní 24 týdnů trvající studie, tak i jejich prodloužená fáze do 52. týdne. Vedle dobrého účinku prokázaly studie i příznivý bezpečnostní profil, kdy se obvyklé mírné nežádoucí účinky vyskytly mezi všemi léčebnými modalitami stejně často.
492
Duální kombinace aklidinium/formoterol, která se vyznačuje podáváním 2x denně, rychlým nástupem účinku a schopností ovlivnit jak plicní funkce, tak i spektrum symptomů, rozšiřuje spektrum bronchodilatačních léků. Je vhodnou udržovací léčbou pro nemocné se středně těžkou až těžkou CHOPN, která podle nové klasifikace CHOPN odpovídá nemocným kategorie B až D. Klíčová slova CHOPN, bronchodilatace, aklidinium bromid, formoterol, duální kombinace Summary Marel M. A new dual combination aclidinium bromide and formoterol in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Farmakoterapie 2015;11(4):492–503. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) has been increasing steadily over recent years, with an annual accrual of approximately 15,000 patients attending regular follow-ups in pneumology workplaces. Basis of therapy (in addition to elimination of risk factors) is prescription of bronchodilator drugs. After many quiescent years of using one anticholinergic drug and two long-acting β2-mimetics our medication armoury is being improved by their combinations as well. The inhaled corticosteroids favoured so far are increasingly being backgrounded. The “dual” combinations we have known so far are soon going to be joined by a new combination connecting the advantages of the effective anticholinergic aclidinium bromide with those of the rapid-onset and well-tested formoterol, Duaklir. The present overview article reports the results of AUGMENT study, a somewhat briefer
www.farmakoterapie.cz
❙ profily léčiv summary of ACLIFORM, a similarly designed study plus some data from a pooled analysis of these studies, and also two communications from the annual conference of American Thoracic Society 2014. It follows from the results of these studies and communications that the new combination is characterised by rapid onset of sufficiently strong effect, both in terms of FEV1 as measured prior to and after administration of the dose of the drug and also in terms in dyspnoea relief. Another important factor is seen in the ability of the new dual combination to reduce the occurrence of nocturnal and early morning symptoms, to reduce consumption of rescue medication and improve quality of life. Efficacy of the drugs has already been confirmed both in two fundamental 24-week studies and in their 52-week extensions. Next to good effect the studies have also shown favourable a safety profile of the drug, the occurrence rate of mild undesirable effects being identical for all therapeutic modalities. The dual combination aclidinium/formoterol, administered twice daily, characterised by rapid onset of action and ability to influence both the lung function and symptom spectrum, extends the range of available bronchodilator drugs. It is suitable for maintenance therapy in patients with moderately severe to severe COPD, corresponding to patients in B to D categories according to new COPD classification.
Principy léčby CHOPN
COPD, bronchodilation, aclidinium bromide, formoterol, dual combination
Dle doporučení GOLD6 i ČPFS7 je cílem léčby nemocných s CHOPN zmírnění symptomů (zejména dušnosti), zlepšení plicních funkcí, zkvalitnění života, omezení počtu akutních exacerbací (a omezení počtu nutných hospitalizací) a zmírnění progresivního zhoršování plicních funkcí i snížení mortality. Základním krokem léčby je eliminace všech rizikových faktorů (zejména kouření, prašné prostředí aj.). Druhým krokem je bronchodilatační léčba vhodná pro všechny nemocné s CHOPN (tzv. paušální léčba), kam patří jak krátkodobá, tak dlouhodobě účinná bronchodilatancia. Třetím krokem je fenotypově určená léčba (např. inhalační kortikosteroidy, inhibitory PDE-4) pro nemocné s vyhraněnými formami CHOPN. Dle Doporučení ČPFS rozeznáváme 6 fenotypů – vedle nejčastěji se vyskytujících fenotypů bronchitického a emfyzematického i fenotyp překryvu CHOPN a astmatu (ACOS), fenotyp kachexie, častých exacerbací a komorbidity s bronchiektaziemi. Součástí komplexní léčby je i péče o nemocné s respirační insuficiencí (čtvrtý stupeň), kam patří např. neinvazivní ventilační podpora, domácí oxygenoterapie, speciální chirurgické i nechirurgické volumredukční výkony (zmenšení objemu plic s obnovením jejich elastických vlastností) a dechová rehabilitace. Základní farmakologickou léčbou CHOPN jsou po mnoho let bronchodilatancia, spadající do dvou základních skupin – β2-mimetika a anticholinergika. Na úvod popíši stručně, jakým historickým vývojem tyto léky prošly.8
Úvod
b-mimetika
Počty nemocných s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) v současnosti rychle narůstají jak ve světě, tak i v České republice – celosvětová prevalence se udává od 6 % do 15 %. CHOPN získává pozornost i kvůli svým zdravotním důsledkům a ekonomické zátěži. V posledních letech je třetí nejčastější příčinou úmrtí v USA a čtvrtou nejčastější v Kanadě.1 Podle Marchettiho2 lze celosvětově odhadovat, že přibližně 10 % lidí starších 40 let má CHOPN ve stadiu 2 nebo těžší (FEV1/FVC < 0,7 a FEV1 < 80 % náležitých hodnot [n. h.]) a dle výsledků prevalenční studie v Kentucky3 až 19,6 % z nich má CHOPN ve stadiu 1 (FEV1 ≥ 80 % n. h., FEV1/FVC < 0,7) (FEV1 – usilovně vydechnutý objem za 1. sekundu; FVC – usilovná vitální kapacita). Dalším známým faktem je poddiagnostikování CHOPN. Dle výsledků studie PLATINO lze předpokládat, že až 60–85 % nemocných s CHOPN (nejčastěji mírné či střední intenzity) není diagnostikováno.4 V České republice se udává tradičně prevalence CHOPN 7,7 %, v roce 2013 bylo pro ni jen na pneumologických pracovištích dispenzarizováno 268 609 nemocných (nárůst oproti roku 2008 byl o 71 000, tedy o cca o 15 000 ročně) a zemřelo na ni 3 031 („jiná CHOPN“), 221 („chronická bronchitida“) a 159 („emfyzém“) osob, tedy dle statistiky z roku 2013 celkem 3 411 osob.5
V čínské medicíně měla významné místo již před 2000 lety rostlina Ephedra equisetina, produkující alkaloid efedrin se schopností krátkodobě a rychle zlepšit respirační obtíže. Neselektivní α- a β-agonista adrenalin (epinefrin) byl použit k léčbě akutního astmatu v roce 1903. Pravidelnými nežádoucími účinky byly hypertenze a tachykardie, účinek trval krátkou dobu a lék musel být podáván parenterálně. V roce 1940 byl izolován první neselektivní β-agonista isoprenalin, ale jelikož měl i β1 účinek, bylo jeho podávání doprovázeno často arytmií a tachykardií. Moderní éru léčby selektivními β2-agonisty zahájil objev salbutamolu (1968) sirem Davidem Jackem ve Velké Británii. Později byly objeveny další krátkodobě účinná β2-mimetika (SABA) fenoterol a terbutalin. V roce 1980 začala éra dlouhodobě účinných β-mimetik formoterolu a salmeterolu (obrázek 1).8
Key words
2015;11(4):385–548
Anticholinergika Historie užívání anticholinergik je často spojována s ájurvédskou medicínou 17. století (ájurvéda je 5 000 let stará indická medicína těla a mysli), která doporučovala kouření rostlinných alkaloidů (atropin, stramonium) k léčbě astmatu. V 19. století tento způsob léčby přivezli do Velké
493
profily léčiv ❙ obrázek 1 M ilníky vývoje β-mimetik, anticholinergik a xantinů
Británie cestovatelé, kteří navštívili Indii, a tak se kouření sušené Atropa belladonae (rulíku zlomocného) a Datura stramonium (durmanu obecného) dostalo do Evropy a následně i do Spojených států.8 „Léčivý kouř“ k léčbě nemocí spojených s bronchiální obstrukcí však obsahoval vedle atropinu i další alkaloidy, jako jsou skopolamin a hyoscy amin, které vyvolávaly další účinky, včetně intoxikace a halucinací. Bylo prokázáno, že účinek atropinu je zprostředkován inhibicí parasympaticko-cholinergního systému. Jiný autor9 uvádí, že již Egypťané užívali anticholinergika k léčení respiračních nemocí, a existují důkazy o jejich použití řeckými lékaři éry Hippokrata. Postupně se atropin stal standardním bronchodilatan ciem pro respirační onemocnění. Po dalších studiích vlivu anticholinergik na změny průsvitu dýchacích cest bylo jasné, že jde o perspektivní skupinu léků, která může významně ovlivnit proudění vzduchu v plicích. Proto se v uplynulých 40 letech tyto léky postupně zaváděly do léčby CHOPN (ipratropium bromid 1974, oxitropium 1990 a tiotropium bromid 2004).
494
(Podle 8)
Princip funkce dlouhodobě účinných β2-mimetik (LABA) včetně formoterolu Formoterol, stejně jako ostatní LABA (salmeterol, indakaterol), působí přes β2-receptory na buňkách hladké svaloviny dýchacích cest. Způsobují jejich relaxaci a tím rozšíření průdušek, tzv. bronchodilataci. Po navázání na buněčnou membránu se díky své lipofilitě (rozpustnost v tucích) pomalu uvolňuje (obrázek 2). b2-mimetika aktivují intracelulární enzym adenylcyklázu, která katalyzuje změnu adenosintrifosfátu (ATP) na cyklický adenosinmonofosfát (cAMP). Tento mediátor způsobuje přímou relaxaci buněk hladké svaloviny díky zabránění fosforylaci myosinu a tím nemožnosti jeho interakce s aktinem. Toto příznivé působení je však doprovázeno i nežádoucími účinky, jako jsou zrychlená činnost srdce, zvýšená hladina cukru a snížení draslíku – hypokalemie. Závažnost těchto vedlejších účinků závisí na velikosti podané dávky β2-mimetik. Pro formoterol je charakteristický rychlý nástup účinku, maximální koncentrace v séru (96 ng/l) je dosaže-
www.farmakoterapie.cz
❙ profily léčiv obrázek 2 L ipofilita β2-mimetik
(Podle 10)
na již za 5 minut, a jeho účinek na plicní funkce trvá minimálně 12 hodin. Zejména rychlost, kdy formoterol začíná zlepšovat situaci nemocného, je pro jeho indikace i pro srovnání s ostatními β2-mimetiky klíčová. Proto je uváděn nejen jako LABA, ale i jako RABA (R = rapid). Formoterol je metabolizován v játrech pomocí cytochromu P450, poločas odstranění z plazmy je 10 hodin. Formoterol není dlouhodobě účinný, podá-li se per os. Bronchodilatační účinek má jen při inhalačním podání. U astmatiků jeho účinek nastupuje po několika minutách stejně jako po salbutamolu.8
Princip účinku anticholinergik včetně aklidinium bromidu
Účinek acetylcholinu je mediován pěti muskarinovými receptory M1–M5, z nichž v lidských bronších se nacházejí pouze receptory M1–M3 (obrázek 3). Receptory M1 jsou v parasympatických gangliích, kde umožňují neurotransmisi, presynaptické receptory M2 modulují uvolňování acetylcholinu a jejich blokace vede ke zvýšenému uvolňování acetylcholinu a tím ke zvýšení bronchokonstrikce na cholinergní podněty. Receptory M3 se nacházejí v hladké svalovině dýchacích cest, dále v submukózních žlázkách i v endotelu plicních cév.13
obrázek 3 S chéma lokalizace muskarinových
receptorů na nervosvalovém zakončení (Podle 13)
Anticholinergika jsou antagonisté muskarinových receptorů bez dalších významných farmakologických účinků.11 Působení acytelycholinu na muskarinové receptory v buňkách hladkého svalstva malých dýchacích cest způsobuje jejich zúžení. Anticholinergika jsou schopna blokovat přenášení bronchomotorického tonu nervus vagus (blokace působení uvolněného acetylcholinu) na hladkou svalovinu dýchacích cesta a tím zabránit reflexní cholinergní bronchokonstrikci. I u zdravého člověka přetrvává v hladké svalovině dýchacích cest klidový mírný svalový tonus, indukovaný acetylcholinem. U pacientů s CHOPN je klidový vagový bronchomotorický tonus výrazně zvýšen. Podání anticholinergika i zdravým osobám vede k mírné bronchodilataci. Anticholinergika mají výrazně lepší bronchodilatační účinek oproti β2-mimetikům. Přidání β2-mimetika po předchozí inhalaci anticholinergika již bronchodilataci nezvýší, avšak pokud je pořadí podaných leků opačné, pak následná inhalace anticholinergika po β2-mimetiku vede k další bronchodilataci.12 Parasympatická aktivita je tedy u CHOPN dominantní reverzibilní komponentou obstrukce dýchacích cest.
2015;11(4):385–548
495
profily léčiv ❙ Aklidinium bromid Aklidinium bromid prokázal v in vitro studiích dlouhodobý poločas vazby na receptory M3 (t1/2 = 29,2 hodiny) a přibližně devětkrát kratší vazbu na receptor M2 (t1/2 = 4,7 hodiny).14 Tato selektivita aklidinia pro receptor M3 je předpokladem dobré účinnosti (bronchodilatace) a přijatelného spektra vedlejších účinků léčby, plynoucích z kratší doby blokace receptorů M2 v srdečním svalu. Předností aklidinia je i rychlost nástupu účinku. Na zvířecím modelu in vivo byl prokázán nástup účinku za 30 minut, což bylo stejně rychle jako nástup účinku krátkodobého anticholinergika ipratropia, ale výrazně dříve než nástup účinku tiotropia (80 minut). Po podání inhalační dávky se aklidinium rychle vstřebává v plicích, přičemž maximální koncentrace v plazmě se dosahuje do 5 minut u zdravých subjektů a obvykle během prvních 15 minut u pacientů s CHOPN. Účinek nastupuje do 30 minut po první dávce (zvýšení FEV1 oproti výchozímu stavu o 124 až 133 ml). Maximální bronchodilatace bylo dosaženo do 1 až 3 hodin po podání, přičemž průměr maximálního zlepšení FEV1 oproti výchozímu stavu byl 227 až 268 ml. Aklidinium bromid prokázal dobrou klinickou účinnost při podávání 2x denně ve 4 randomizovaných dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných placebem – jedné studii fáze IIa,15 jedné studii fáze IIb16 a dvou studiích III. fáze ACCORD I (Aclidinium in Chronic Obstructive Respiratory Disease COPD I)17 a ATTAIN (Aclidinium To Treat Airway obstruction IN COPD patiens).18 Všechny dávky aklidinia byly podávány 2x denně pomocí inhalačního systému pro práškové formy léků (DPI) Genuair. Aklidinium jak v dávce 200 μg, tak i 400 μg 2x denně významně zlepšilo plicní funkce a zdravotní stav pacientů, omezilo užití záchranné medikace a snížilo výskyt symptomů. Bronchodilatace nastala již po prvním podání dávky a přetrvávala po celou dobu užívání. Dále bylo prokázáno,
obrázek 4 U spořádání studie AUGMENT, ACL400/FOR12
496
že dávka aklidinia 400 μg byla přínosnější než dávka 200 μg po celou dobu 12 i 24 týdnů trvajících studií. Několik preklinických studií prokázalo příznivý bezpečnostní profil aklidinium bromidu a nízký výskyt nežádoucích vedlejších účinků léčby typických pro anticholinergika (sucho v ústech, obstipace). Bylo prokázáno, že aklidinium se v plazmě rychle hydrolyzuje na kyselinu a alkohol, které již nemají afinitu k muskarinovým receptorům.19 Díky rychlé hydrolýze aklidinium udržuje v plazmě nízkou koncentraci, a proto je riziko nežádoucích lékových interakcí minimální. Aklidinium je významně méně metabolizováno jaterními mikrosomy a hepatocyty, proto je snížena jeho hepatotoxicita,20 stejně tak byla prokázána i nízká kardiotoxicita.14 Vzhledem k nízkému vylučování aklidinia ledvinami (0,1 %) není nutné měnit podanou dávku u nemocných s omezením renálních funkcí.21 Výše uvedené potvrdil i výsledek metaanalýzy 10 randomizovaných studií s aklidinium bromidem,22 která zahrnovala celkem 3 922 nemocných. Aklidinium bylo bezpečné a dobře snášené dlouhodobě účinné anticholinergikum (LAMA) s poměrně rychlým nástupem účinku. V porovnání s tiotropiem prokázalo minimálně stejné zlepšení FEV1, zlepšení zdravotního stavu, snížení počtu užívání záchranné medikace i zmírnění dušnosti u nemocných se středně těžkou a těžkou CHOPN. Autoři oceňovali zvláště snížení výskytu nočních obtíží při podávání léku 2x denně.
Kombinace LABA a LAMA Dle současných světových doporučení lze LAMA a LABA podávat samostatně nebo v kombinaci symptomatickým nemocným s postbronchodilatační hodnotou FEV1 60–80 % n. h., striktně jsou pak tyto léky dopo ručovány u symptomatických nemocných s postbronchodilatační hodnotou FEV1 pod 60 % n. h. (GOLD). Z výše uvedeného je zřejmé, že LAMA nepřímo ovlivňují bronchokonstrikci blokádou účinku acetylcholinu, zatímco
(Podle 6)
www.farmakoterapie.cz
profily léčiv ❙ obrázek 5 Z měny FEV1 po podání léků v porovnání se vstupními hodnotami: A – ve 24. týdnu; B – během celé studie Analýza byla provedena pomocí smíšeného modelu opakovaných měření. Ve všech aktivně léčených skupinách bylo zaznamenáno významné zlepšení v porovnání se skupinou placeba (p < 0,0001).
A 24. týden
B Během celé studie
*p < 0,05 vs. placebo; §p < 0,05 vs. aklidinium, formoterol a placebo
Vysvětlivky FEV1 – usilovně vydechnutý objem za 1. sekundu; LS – nejmenší čtverce
LABA přímo působí na β2-adrenoreceptory, a způsobují tak svalovou relaxaci. Působí jiným mechanismem, a jsou proto vhodnou léčbou u pacientů, u nichž není nemoc plně kontrolována monoterapií. K dosud u nás používaným duálním bronchodilatačním kombinacím (indakaterol/glykopyrronium) v brzké době (2016) přibude nová kombinace LABA a LAMA, aklidinium bromid s formoterolem, pod názvem Duaklir.
Studie III. fáze k posouzení účinnosti a bezpečnosti duální kombinace aklidinium bromid/formoterol podávané pomocí inhalátoru Genuiar Dvojitě zaslepená studie AUGMENT23 trvala 24 měsíců. Nemocní z 222 center byli randomizováni do pěti skupin, v nichž byly podávány aklidinium bromid/formoterol 400 µg/12 µg, aklidinium bromid/formoterol 400 µg/6 µg, aklidinium bromid 400 µg, formoterol 12 µg a placebo. Studijní medikace byly podávány 2x denně pomocí mnohodávkového práškového inhalátoru Genuair. Zařazeni byli nemocní starší 40 let, kuřáci či exkuřáci s nejméně 10 balíčkoroky, s lehkou až těžkou CHOPN (FEV1/FVC < 70 % a FEV1 ≥ 30 % a < 80% n. h.). Jiná dlouhodobě účinná bronchodilatancia než studijní medikace nebyla povolena,
498
povoleny ale byly inhalační kortikosteroidy a teofyliny. Uspořádání studie je znázorněno na obrázku 4. Primárně sledovaným ukazatelem byly změny plicních funkcí (FEV1) měřené 1 hodinu po užití léků (postdose) a před jejich podáním (trough FEV1) po 24týdenním podávání. Dále byla sledována kvalita života podle dotazníku nemocnice Sv. Jiří (SGRQ – St George's Respiratory Questionnaire), změny dušnosti hodnocené dle Transitional Dyspnoe Indexu (TDI), užití záchranné medikace, výskyt denních a nočních symptomů a výskyt nežádoucích účinků léčby, včetně kardiovaskulárních příhod. Navíc byla sledována i rychlost nástupu účinků, definovaná jako zlepšení FEV1 o 15 % oproti výchozí hodnotě 5 minut až 3 hodiny po podání léku v 1. den. Randomizováno bylo 1 692 nemocných (53 % mužů, průměrný věk 64 let). Ve 24. týdnu se zlepšila FEV1 měřená po podání dávky při podávání obou fixních kombinací (400 µg/12 µg i 400 µg/6 µg) oproti aklidiniu o 108 ml a 87 ml (p < 0,05), oproti placebu byly plicní funkce významně zlepšené ve všech skupinách s aktivní léčbou (p < 0,0001). Během celé studie byly hodnoty FEV1 měřené po podání léků významně vyšší ve skupinách s lékovou kombinací oproti monoterapii a placebu (obrázek 5). Hodnota FEV1 měřená před podáním ranní dávky (trough) byla ve 24. týdnu významně vyšší v porovnání se samotným formoterolem (o 45 ml) pouze u kombinace
www.farmakoterapie.cz
❙ profily léčiv 400 µg/12 µg, zlepšení po slabší dávce (o 26 ml) statistické významnosti nedosáhlo. Nástup účinku (mezi 5. minutou a 3. hodinou) byl u obou fixních kombinací rychlejší než po podání aklidinia a placeba jak v 1. den, tak na konci studie ve 24. týdnu (p < 0,0001). V žádném z provedených měření nebyly zjištěny významné rozdíly mezi oběma fixními kombinacemi (obrázek 6). Významně více nemocných s oběma fixními kombinacemi a s formoterolem dosáhlo většího než 15procentního zvýšení FEV1 5 minut po podání v porovnání s nemocnými léčenými aklidiniem (p < 0,0001) a placebem (p < 0,01). Vedle změn plicních funkcí byla hodnocena i změna vnímané dušnosti v jednotlivých skupinách účastníků studie. Výsledky jsou uvedeny na obrázku 7. Ve 24. týdnu významně menší dušnost pociťovali nemocní při léčbě oběma kombinacemi i monoterapií v porovnání s placebem (p ≤ 0,001 a p ≤ 0,01). Rozdíly mezi kombinační léčbou a monoterapií (aklidiniem a formoterolem) nebyly statisticky významné. Vyšší procento nemocných dosáhlo ve 24. týdnu úrovně významného zlepšení dušnosti (TDI > 1) při kombinační léčbě i monoterapii v porovnání s placebem (p < 0,0001). Kvalita života byla sledována dle SGRQ. Ve 24. týdnu byla kvalita života významně zlepšena u nemocných léčených kombinací i monoterapií v porovnání s nemocnými na placebu (p < 0,05). Stejně tak významně více nemoc-
ných na kombinační léčbě dosáhlo úrovně klinicky významné diference (–4 jednotky) oproti nemocným na placebu. Užívání záchranné medikace bylo významně nižší ve všech aktivně léčených skupinách než u nemocných na placebu (p < 0,0001). Numericky vyšší omezení této léčby bylo zaznamenáno u nemocných léčených oběma kombinacemi oproti nemocným na monoterapii. Statisticky lepší byly v tomto ohledu obě kombinace v porovnání s aklidiniem (p < 0,01). Symptomy CHOPN byly hodnoceny podle dotazníku EXACT-RS (Respiratory Symptoms) (obrázek 8). U všech nemocných na aktivní léčbě bylo dosaženo zlepšení v porovnání s nemocnými na placebu (p < 0,01). Změny v průměrném denním výskytu symptomů oproti vstupním hodnotám byly při užívání fixní kombinace aklidinium/ formoterol 400 μg/12 μg numericky zlepšené oproti monoterapiím, při užívání fixní kombinace aklidinium/formoterol 400 μg/6 μg zlepšení oproti monoterapiím dosáhlo statistické významnosti (p < 0,05). Dále byl hodnocen výskyt nočních a časně ranních obtíží. Obě kombinace významně snížily výskyt nočních symptomů v porovnání s placebem (p < 0,01). Duální kombinace byly lepší v redukci nočních symptomů i oproti monoterapii, statistické významnosti však změny dosáhly jen u nemocných léčených kombinací aklidinium/formoterol 400 μg/6 μg vs. aklidiniem (p < 0,05).
obrázek 6 P růměrné změny FEV1 oproti výchozí hodnotě v 0.–3. hodině: A – v 1. dni; B – ve 24. týdnu Analýzy byly založeny na smíšeném modelu opakovaných měření.
*p < 0,05 vs. placebo; †p < 0,05 vs. aklidinium a placebo; §p < 0,05 vs. aklidinium, formoterol a placebo; ¥p < 0,05 vs. fixní kombinace aklidinium/formoterol 400 µg/6 µg a placebo Vysvětlivky FEV1 – usilovně vydechnutý objem za 1. sekundu; LS – nejmenší čtverce
2015;11(4):385–548
499
profily léčiv ❙ obrázek 7 Z lepšení TDI bylo posouzeno: A – jako změna oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu; B – jako procento pacientů, kteří dosáhli minimálního klinicky významného rozdílu ≥ 1 jednotku ve 24. týdnu
Průměrné změny byly analyzovány s použitím smíšeného modelu opakovaných měření
A Průměrné změny ve 24. týdnu
B Odpověď na léčbu ve 24. týdnu
*p < 0,01 vs. placebo; **p ≤ 0,001 vs. placebo
Vysvětlivky LS – nejmenší čtverce; TDI – Transition Dyspnoe Index
Podobně obě kombinace zmírnily ranní symptomy v porovnání s placebem. Na konci studie bylo významného zlepšení těchto symptomů dosaženo u nemocných s oběma fixními kombinacemi v porovnání s aklidiniem (p < 0,05), nikoliv však v porovnání s formoterolem. Ve studii byla sledována i bezpečnost podávání fixní kombinace oproti monoterapii i placebu. Celkový výskyt nežádoucích účinků u nemocných s lékovou kombinací byl během studie stejný jako u nemocných s aklidiniem a numericky vyšší než u nemocných s formoterolem. Nebyl zaznamenán rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků mezi oběma „sílami“ fixní kombinace. Nejčastěji udávanými nežádoucími příhodami byly kašel a nasofaryngitida. Většinou se jednalo o lehké či středně těžké nežádoucí příhody. Nebyly shledány významné rozdíly v procentu pacientů odstoupivších ze studie pro nežádoucí účinky mezi všemi skupinami nemocných (aklidinium/formoterol 400 μg/12 μg 6,3 %, aklidinium/formoterol 400 μg/6 μg 6,6 %, placebo 6,3 %, aklidinium 4,7 % a formoterol 4,2 %). Významně se nelišil ani výskyt nežádoucích účinků typických pro užívání anticholinergik, např. sucho v ústech se vyskytlo u nemocných léčených aklidinium/formoterolem 400 μg/12 μg ve 2,4 %, při užívání aklidinia v 0,6 %. Z nežádoucích účinků typických pro užívání β2-mimetik byly při léčbě kombinací aklidinium/formoterol 400 μg/12 μg zjištěny kašel u 5,1 % a bolest hlavy u 4,8 % pacientů, zatímco u nemocných léčených formoterolem v monoterapii se tyto příznaky vyskytly ve 3,0 % a 3,6 %. Závažné nežádoucí příhody jako např. pneumonie se vyskytly častěji u všech aktivně léčených skupin v porovnání se skupinou placeba, ale rozdíly nedosáhly statistické významnosti. Kardiovaskulární nežádoucí účinky byly zjištěny u 12 nemocných bez rozdílu mezi jednotlivými skupinami, všechny byly zhodnoceny jako „na léčbě nezávislé“, holterovské monitorování neprokázalo žádný vliv léčby na EKG.
500
Zemřelo celkem 5 nemocných, 1 léčený kombinací aklidi nium/formoterol 400 μg/12 μg, 3 ve skupině s aklidiniem a 1 ve skupině s formoterolem, žádné úmrtí nebylo způsobeno léčbou. V diskusi autoři vyzdvihují potenciaci obou typů dlouhodobě účinných bronchodilatancií a výhodu jejich podání v jednom inhalátoru, aniž by přitom bylo pozorováno více nežádoucích příhod. Fixní kombinace aklidinium/formoterol 400 μg/12 μg dokázala více než aklidinium samotné zlepšit plicní funkce hodnocené po podání dávky a významně zlepšit FEV1 než formoterol před podáním ranní dávky (trough). Ve studii byly potvrzeny očekávané příznivé účinky kombinace těchto léků – jak rychlý nástup účinku díky formoterolu, tak významné zlepšení plicních funkcí (aklidinium, formoterol). Během studie fixní kombinace prokázaly lepší bronchodilataci než oba léky podané samostatně, přičemž nevýznamně větší zlepšení bylo pozorováno po silnější dávce 400 μg/12 μg. Oproti placebu bylo dosaženo klinicky významného zlepšení FEV1 měřeného 1 hodinu po podání o více než 100 ml od zahájení studie až do 24. týdne. Studie rovněž potvrdila rychlý nástup účinku (do 5 minut), zlepšení kvality života, snížení pocitu dušnosti i příznivý bezpečnostní profil. Tato fixní kombinace dokázala spojit již dříve známé účinky 2x denně podávaného aklidinia a formoterolu a významně zlepšila noční a časně ranní obtíže nemocných s CHOPN, zatímco zlepšení po samostatně podaných lécích statistické významnosti nedosáhlo. Autoři soudí, že tato nová kombinace je vhodnou udržovací léčbou nemocných se středně těžkou a těžkou CHOPN. V témže roce (2014) byly publikovány i výsledky studie ACLIFORM.24 Tato šestiměsíční studie měla podobné uspořádání jako studie AUGMENT a měla i shodné cíle – tedy posoudit účinnost stejných sil fixních kombinací aklidinium/ formoterol (400 μg/12 μg a 400 μg/6 μg) s aklidiniem
www.farmakoterapie.cz
❙ profily léčiv obrázek 8 P růměrné změny ve 24. týdnu oproti
výchozímu stavu: A – výskyt symptomů; B – noční symptomy; C – časně ranní symptomy
Průměrné změny byly analyzovány za použití smíšeného modelu pro opakovaná měření. *p < 0,05 vs. placebo; †p < 0,05 vs. aklidinium a placebo; p < 0,05 vs. aklidinium, formoterol a placebo
§
A Celkové skóre symptomů
B Závažnost nočních symptomů
C Závažnost příznaků časně ráno
Vysvětlivky LS – nejmenší čtverce
400 μg a formoterolem 12 μg podávanými samostatně a s placebem. Nemocní byli randomizováni do skupin v poměru 2 : 2 : 2 : 2 : 1. Vedle plicních funkcí po podání léků a před podáním léků byly sledovány změny četnosti symptomů CHOPN se zvláštním zřetelem na dušnost, na ranní a noční symptomy, sledovaly se i změny kvality života a nežádoucí účinky léčby.
2015;11(4):385–548
Hlavními výsledky studie byly průkaz lepší účinnosti obou kombinací nejen oproti placebu, ale také oproti monoterapii. Ve 24. týdnu fixní kombinace aklidinium/formoterol 400 μg/12 μg a 400 μg/6 μg významně zvýšily FEV1 měřený 1 hodinu po podání oproti aklidiniu o 125 ml, resp. o 69 ml (p < 0, 001) a FEV1 měřený před podáním ranní dávky (trough) oproti formoterolu o 85 ml, resp. o 53 ml (p < 0,001 a p < 0,01). Obě kombinace, aklidinium/formoterol 400 μg/12 μg a 400 μg/6 μg, významně zmírnily dušnost měřenou pomocí TDI v porovnání s placebem o 1,29 jednotky, resp. o 1,16 jednotky (p < 0,001). Více nemocných dosáhlo zlepšení o klinicky významnou úroveň 4 jednotek při hodnocení kvality života dle SGRQ při léčbě kombinací aklidinium/formoterol 400 μg/6 μg v porovnání s placebem. Léčba byla dobře snášena, bezpečnostní profil fixní kombinace byl podobný jako při monoterapii či při podávání placeba. Stejně jako autoři studie AUGMENT i výzkumníci studie ACLIFORM uzavírají, že obě „síly“ nové fixní kombinace mají významně lepší bronchodilatační účinek než léky podané v monoterapii, významně zmírňují dušnost nemocných v porovnání s placebem, aniž by se zvyšoval výskyt nežádoucích účinků, a lék doporučují nemocným se středně těžkou až těžkou CHOPN. V polovině roku 2015 byly publikovány výsledky sdružené analýzy obou studií – AUGMENT a ACLIFORM.25 Celkem do ní bylo zařazeno 3 394 nemocných. K výše uvedeným výsledkům přibyl i průkaz významného ovlivnění (snížení) počtu symptomů u osob léčených kombinací aklidinium/ formoterol 400 μg/12 μg v porovnání s placebem i s oběma monoterapiemi a významného snížení výskytu akutních exacerbací CHOPN u osob léčených kombinací aklidinium/ formoterol 400 μg/12 μg v porovnání s placebem. Na výročním kongresu American Thoracic Society v roce 2014 byly prezentovány další zajímavé výsledky týkající se kombinace aklidinium/formoterol. V prvním posteru, o kterém se zmíním,26 byly uvedeny výsledky dlouhodobého sledování pěti skupin nemocných randomizovaných ve studii AUGMENT (aklidinium/formoterol 400 μg/12 μg, aklidinium/formoterol 400 μg/6 μg, aklidinium 400 μg, formoterol 12 μg, placebo) po skončení studie do 52. tý dne, tedy dalších 28 týdnů. Do této „prodloužené fáze“ studie postoupilo 921 nemocných. Hodnoty plicních funkcí měřených 1 hodinu po podání udržely dosažené rozdíly na stejné úrovni po celou dobu sledování, obě fixní kombinace a monoterapie byly významně lepší než placebo v rozsahu 156 ml (formoterol) až 299 ml (aklidinium/formoterol 400 μg/12 μg) (p < 0,0001). Obě fixní kombinace předčily v tomto ukazateli i obě monoterapie (p < 0,05) (obrázek 9). Po celou dobu byly hodnoty FEV1 po podání dávky numericky lepší po dávce 400 μg/12 μg než po dávce 400 μg/6 μg. Podobně byly fixní kombinace i monoterapie lepší v hodnocení trough FEV1 (měřeno před podáním ranní dávky) než placebo. Fixní kombinace aklidinium/formoterol 400 μg/12 μg byla od 4. do 24. týdne lepší než formoterol, zatímco slabší kombinace 400 µg/6 µg byla lepší pouze ve 4. dni a ve 4. a 18. týdnu (p < 0,05). Obě síly kombina-
501
profily léčiv ❙ obrázek 9 H odnoty plicních funkcí měřených 1 hodinu po podání
(Podle 26)
jako byl stejný výskyt závažných kardiovaskulárních nežádoucích příhod (MACE). Během studie zemřelo 6 nemocných, žádná smrt nebyla v souvislosti s podávanou léčbou. Nejčastější nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 1. Během studie byly měřeny i plicní funkce, trough FEV1 byl na konci 52. týdne u nemocných léčených fixní kombinací o 81,5 ml vyšší než u nemocných na monoterapii formoterolem (p < 0,05). I tato studie potvrdila příznivé ovlivnění plicních funkcí v porovnání s monoterapií LABA a příznivý bezpečnostní profil, kdy nežádoucí účinky se vyskytly v podobném počtu při obou léčebných modalitách.
tabulka 1 N ežádoucí účinky léčby fixní kombinací aklidinium/formoterol 400 μg/12 μg (Podle 27)
Nežádoucí účinek
*p < 0,05 vs. placebo; § p < 0,05 vs. formoterol, aklidinium a placebo Vysvětlivky FEV1 – usilovný výdech za 1. sekundu; LS – nejmenší čtverce
ce tuto hodnotu významně zlepšily i oproti aklidiniu v monoterapii, a sice ve 4. dni a silnější dávka 400 µg/12 μg i ve 12. týdnu (p < 0,01). Numericky vyšší hodnoty tohoto ukazatele byly ve studii dosaženy po kombinaci 400 µg/12 μg oproti kombinaci 400 µg/6 μg. Obě síly fixní kombinace i v prodloužené fázi sledování do 52. týdne významně zmírnily dušnost. Oproti placebu významně více nemocných léčených fixními kombinacemi a aklidiniem (nikoliv formoterolem) v monoterapii dosáhlo klinicky významného zlepšení TDI o více než 1 jednotku. Autoři uzavírají, že i dlouhodobé výsledky sledování nemocných randomizovaných do pěti skupin prokazují, že léková kombinace významně a trvale zlepšuje plicní funkce a dušnost u nemocných s CHOPN, přičemž lepších výsledků bylo dosaženo kombinací s vyšší dávkou formoterolu 12 μg. Nová fixní kombinace má dobrý bronchodilatační účinek, dokáže příznivě ovlivnit symptomy dušnosti, a je tedy indikovaná u nemocných se středně těžkou až těžkou CHOPN. Druhý poster uvedl výsledky 52 týdnů trvající studie, v níž byla dlouhodobě sledována bezpečnost podání fixní kombinace aklidinium/formoterol 400 μg/12 μg v porovnání se samotným formoterolem 12 μg.27 Randomizováno bylo 590 nemocných starších 40 let s FEV1 ≥ 30 % a < 80 %, kuřáků či exkuřáků, povolenou medikací byly inhalační nebo perorální kortikosteroidy (do 10 mg/den) a teofyliny, záchrannou medikací byl salbutamol. Během studie byly numericky četnější nežádoucí účinky (AE) pozorovány u nemocných léčených kombinací v porovnání s monoterapií formoterolem (71,4 % vs. 65,7 %). Závažné nežádoucí účinky léčby a odstoupení ze studie byly v obou skupinách nemocných stejné, podobně
502
Aklidinium/ formoterol 400 µg/12 µg (n = 392)
Formoterol 12 µg (n = 198)
Infekce močového traktu
26 (6,6 %)
11 (5,6 %)
Nasofaryngitida
25 (6,4 %)
9 (4,5 %)
Anxieta
23 (5,9 %)
5 (2,5 %)
Sinusitida
20 (5,1 %)
11 (5,6 %)
Infekce horních cest dýchacích
18 (4,6 %)
12 (6,1 %)
Kašel
10 (2,6 %)
10 (5,1 %)
Nauzea
7 (1,8 %)
11 (5,6 %)
Závěr Výše uvedené studie potvrdily výhody spojení dvou již osvědčených bronchodilatačních léků v nové duální kombinaci s názvem Duaklir. Tato kombinace má velmi rychlý nástup účinku i dostatečnou bronchodilatační schopnost, vedoucí ke zmírnění symptomů a zlepšení kvality života nemocných s CHOPN. Ve sdružené analýze studií AUGMENT a ACLIFORM byla prokázána také schopnost kombinace aklidinium/formoterol 400 μg/12 μg snížit počet akutních exacerbací v porovnání s placebem. Kombinace se podává 2x denně pomocí mnohodávkového inhalátoru Genuair. Užívání obou léků v kombinaci nezvýšilo významně výskyt nežádoucích účinků léčby. Tento lék vhodně rozšíří spektrum již dnes dostupných bronchodilatancií patřících mezi „paušální“ léčbu pro neustále se zvětšující populaci nemocných s CHOPN. Indikační šíře by dle nové klasifikace měla zahrnovat nemocné v kategorii B až D, speciální podskupinou nemocných vhodných k této léčbě by pak mohli být nemocní, kterým nevadí podávání 2x denně, kteří udávají častější noční či ranní příznaky a kteří ocení rychlý nástup účinku srovnatelný s užitím klasické záchranné medikace.
Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 (FN Motol)
www.farmakoterapie.cz
❙ profily léčiv Literatura 1C riner GJ, Bourbeau J, Diekemper RL, et al. Prevention of acute exacerbations of COPD: American College of Chest Physicians and Canadian Thoracic Society Guideline. Chest 2015;147:894–942. 2 Marchetti N, Criner GJ, Albert RK, et al. Preventing acute exacerbations and hospital admissions in COPD. Chest 2013;143:1444–54. 3 Methvin JN, Mannin DM, Casey BR. COPD prevalence in southeastern Kentucky: the burden of lung disease study. Chest 2009;135:102–7. 4 Moreira GL, Manzano BM, Gazzotti MR, et al. PLATINO, a nine-year follow-up study of COPD in the city of São Paulo, Brazil: the problem of underdiagnosis. J Bras Pneumol 2014;40: 30–7. 5 Tuberkulóza a respirační nemoci 2013. Praha: ÚZIS, 2013. 6 www.goldcopd.com 7 www.pneumologie.cz 8 Cazzola M, Page CP, Calzetta L, et al. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharm Rev 2012;64:450–504. 9 Brewis RAL. Classic papers in asthma. London: Science Press Ltd,1990. 10 Anderson GP. Long acting inhaled beta-adrenoceptor agonists the comparative pharmacology of formoterol and salmeterol. Agents Actions Suppl 1993;43:253–69. 11 Celli BR. Pharmacotherapy in chronic obstructive pulmonary disease. New York: Marcel Dekkr Inc, 2004. 12 Gross NJ, Skorodin MS. Role of the parasympathetic system in airway obstruction due to emphysema. N Engl J Med 1984;311:421–5. 13 Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343:269–80.
14 G avalda A, Miralpeix M, Ramos I, et al. Characterization of aclidinium bromide, a novel inhaled muscarinic antagonist, with long duration of action and a favorable pharmacological profile. J Pharmacol Exp Ther 2009;331:740–51. 15 Fuhr R, Magnussen H, Sarem K, et al. Efficacy of aclidinium bromide 400 microgram twice daily compared with placebo and tiotropium in patients with moderate to severe COPD. Chest 2012;141:745–52. 16 Singh D, Magnussen H, Kirsten A, et al. A randomised placebo- and active-controlled dose-finding study of aclidinium bromide administered twice a day in COPD patients. Pulm Pharmacol Ther 2012;25:248–53. 17 Kerwin E, D'Urzo A, Gelb A, et al. Efficacy and safety of a 12-week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD 2012;9:90–101. 18 Jones P, Singh D, Bateman E, et al. Efficacy and safety of twice-daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study. Eur Respir J 2012;40:830–6. 19 Sentellas S, Ramos I, Alberti J, et al. Aclidinium bromide, a new, long-acting, inhaled muscarinic antagonist: in vitro plasma inactivation and pharmacological activity of its main metabolites. Eur J Pharm Sci 2010;39:283–90. 20 Alberti J, Sentellas S, Salva M. In vitro liver metabolism of aclidinium bromide in preclinical animal species and humans: identification of the human enzymes involved in its oxidative metabolism. Biochem Pharmacol 2011;81:761–76. 21 Schmid K, Pascual S, Gil E, et al. Pharmacokinetics and safety of aclidinium bromide, a muscarinic antagonist, in adults with normal or impaired renal function: A phase I, open-label, single-dose clinical trial. Clin Ther 2010;32:1798–812. 22 Suppli Ulrik C. Aclidinium bromide: clinical benefit in patients with moderate to severe COPD. Open Respir Med J 2012;6:150–4.
23 D ’Urzo1 A, Rennard SI, Kerwin EM, et al; on behalf of the AUGMENT COPD study investigators. Efficacy and safety of fixed-dose combinations of aclidinium bromide/formoterol fumarate: the 24-week, randomized, placebo-controlled AUGMENT COPD study. Respiratory Research 2014;15:123. 24 Singh D, Jones PW, Bateman ED, et al. Efficacy and safety of aclidinium bromide/formoterol fumarate fixed-dose combinations compared with individual components and placebo in patients with COPD (ACLIFORM-COPD):a multicentre, randomised study. BMC Pulm Med 2014;14:178. 25 Bateman ED, Chapman KR, Singh D, et al. Aclidinium bromide and formoterol fumarateas a fixed-dose combination in COPD: pooled analysis of symptoms and exacerbations from two six-month, multicentre, randomised studies (ACLIFORM and AUGMENT). Respiratory Research 2015;16:92. 26 D'Urzo AD, Rennard SI, Erwin EM, et al. Efficacy of fixed-dose combination aclidinium bromide/formoterol fumarate on bronchodilation over 1 year: AUGMENT COPD extension trial in patients with moderate to severe COPD. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:A6006. 27 Make BJ, Donohue JF, Soong W, et al. Lung function and safety of aclidinium bromide/formoterol fumarate fixed-dose combination: results of a 1-year trial in patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:A6010.
❙ klinické studie Ovlivnění tělesné hmotnosti liraglutidem Analog glukagon-like peptidu-1 (GLP-1, liraglutid, v denní dávce 3 mg je schopen společně s příslušnými dietními opatřeními a pohybovou aktivitou výrazně přispět ke snížení tělesné hmotnosti. Vyplývá to z 56týdenní dvojitě zaslepené studie čítající 3 731 nemocných bez přítomnosti diabetu 2. typu s hodnotou BMI nejméně 30 kg/m2 nebo nejméně 27 kg/m2 společně s dyslipidemií nebo hypertenzí. Průměrný věk nemocných byl 45 let, průměrná tělesná hmotnost u nich činila 106 kg a průměrná hodnota BMI byla 38 kg/m2; 78,5 % souboru tvořily ženy a prediabetes byl přítomen u 61,2 % osob. Na konci studie činil průměrný úbytek hmotnosti při užívání liraglutidu 8,4 ± 7,3 kg vs. 2,8 ± 6,5 kg u placeba (p < 0,001). Ve skupině aktivní léčby dosáhlo nejméně 5% poklesu hmotnosti 63,2 % osob, zatímco ve skupině placeba pouze 27,1 % osob (p < 0,001) a 10% poklesu hmotnosti 33,1 % vs. 10,6 % osob. Literatura Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management. N Engl J Med 2015;373:11–22.
2015;11(4):385–548
503
