původní práce
Pacienti s chronickou granulomatózní nemocí v České a Slovenské republice Patients with chronic granulomatous disease in the Czech and Slovak Republic ALEŠ JANDA1, PETER ČIŽNÁR2, EVA DAŇKOVÁ3, HANA HOUŠŤKOVÁ4, HANA KAYSEROVÁ5, ANNA KOLÁČNÁ6, JIŘÍ LITZMAN7, ŠTĚPÁNKA MIKULOVÁ8, EVA PAŘÍZKOVÁ9, MICHAL PODRAZIL10, PAVEL ROZSÍVAL9, ANDREA POLOUČKOVÁ10, ANNA ŠEDIVÁ10, JIŘINA BARTŮŇKOVÁ10
1
Klinika dětské hematologie a onkologie 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole, Praha 1. detská klinika Lekárskej fakulty Univerzity Komenského a Detskej fakultnej nemocnice s poliklinikou v Bratislave 3 Immunia, spol. s.r.o., Praha 4 Pediatrická klinika, Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha 5 Ambulancia klinickej imunológie a alergológie, Fakultna nemocnice s poliklinikou v Bratislave 6 Astmacentrum, Česká Lípa 7 Ústav klinické imunologie a alergologie Fakultní nemocnice u sv. Anny, Brno 8 Dětská klinika Masarykovy nemocnice o.z., KZ a.s., Ústí nad Labem 9 Dětská klinika Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové a Fakultní nemocnice, Hradec Králové 10 Ústav imunologie 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole, Praha
2
SOUHRN Chronická granulomatózní nemoc patří mezi vzácné vrozené imunodeficience způsobené poruchou fagocytózy. Překládaná práce shrnuje dostupné informace o pacientech diagnostikovaných a léčených na území České a Slovenské republiky v letech 1957 až 2008. Jedná se o soubor 34 pacientů (31 mužů, 3 ženy) z 23 rodin; 26 pacientů z České, 8 pacientů ze Slovenské republiky. U 22 pacientů byla data získána pomocí dotazníku, u ostatních z publikovaných údajů. Odhadovaná incidence onemocnění v České republice je 1:280 000 živě narozených dětí. Dvacet čtyři pacientů trpělo X-vázanou formou nemoci, u 4 byl přítomen autozomálně recesivní typ, u 6 pacientů nebylo možné typ dědičnosti stanovit. U 16 pacientů byla diagnóza potvrzena molekulárně geneticky (15 pacientů s defektem v genu CYBB, 1 pacient v genu NCF1). Bylo identifikováno 14 přenašeček X-vázané formy, u 3 se vyskytly klinické příznaky související s haploinsuficiencí CYBB (kolitida, systémový lupus erythematodes, kožní obtíže). U většiny pacientů s X-vázanou formou se onemocnění manifestovalo již v kojeneckém věku, u autozomálně recesivní formy až v předškolním nebo v mladším školním věku. Nejčastějšími projevy před stanovením diagnózy byla lymfadenopatie (56 %), pneumonie (44 %) a jaterní abscesy (35 %). Medián stanovení diagnózy byl 3 roky (6 měsíců–19 let), u X-vázané formy byla diagnóza obecně časnější. Nejčastěji zastiženými infekčními patogeny byly Staphylococcus aureus, Salmonella spp. a Aspergillus spp. Medián přežití v celém souboru je 7 let (2 měsíce–37 let), zemřelo 13 pacientů. Medián věku žijících pacientů je 15 let (3–37 let). Ze 3 pacientů, kteří podstoupili transplantaci hematopoetických buněk, 1 pacient zemřel na komplikace neurochirurgického výkonu, ostatní jsou v dobrém klinickém stavu 17 a 19 měsíců po transplantaci. Klíčová slova: chronická granulomatózní nemoc, primární imunodeficience, porucha fagocytózy
SUMMARY Chronic granulomatous disease (CGD) is a rare primary immunodeficiency caused by impaired phagocytosis. This review summarizes available information on all patients who were diagnosed and treated in the Czech and Slovak Republic between years 1957 and 2008. The cohort consists of 34 patients (31 males, 3 females) from 23 families; 26 patients were treated in the Czech Republic, 8 patients in Slovakia. In 22 patients the data were acquired through questionnaire survey, data on the other patients were extracted from published studies. Estimated average live birth incidence of CGD in the Czech Republic is 1:280.000. Twenty-four patients suffered from X-linked form of the disease, in 4 patients the autosomal recessive trait was detected, in 6 patients the inheritance pattern could not be defined. In 16 patients the diagnosis was proved by molecular genetic analysis (15 patients had mutations in CYBB gene, 1 patient in NCF1 gene). There were 14 female carriers of Xlinked form detected; three of them suffered from clinical symptoms consistent with haploinsufficiency of CYBB gene (colitis, systemic lupus erythematodus, dermatitis). The clinical symptoms occured in infancy in most of the patients with X-linked form; in autosomal recessive form the disease manifested later (in pre-school or in school age). The most common symptoms leading to diagnosis were lymphadenopathy (56 %), pneumonia (44 %) and hepatic abscesses (35 %). Median age of diagnosis was 3 years (6 months – 19 years), in X-linked form the diagnosis was made earlier in general. The most common infectious pathogens detected were Staphylococcus aureus, Salmonella spp. and Aspergillus spp.
112
Alergie 2/2010
původní práce Median survival in the whole cohort was 7 years (2 months – 37 years), 13 patients deceased. Median age of the living patients is 15 years (3 – 37 years). Out of the 3 patients who underwent hematopoietic stem cell transplantation, 1 patient died due to complications of neurosurgical operation, the others are clinically well (17 and 19 months after transplantation). Key words: chronic granulomatous disease, primary immunodeficiency, defects of phagocytosis
Úvod Chronická granulomatózní nemoc (Chronic Granulomatous Disease, CGD) patří mezi vzácné vrozené imunodeficience způsobené poruchou fagocytózy s celosvětově udávanou incidencí 1:250 tisíc živě narozených dětí. Onemocnění bylo poprvé popsáno v roce 1957 (4,18), o dva roky později bylo přesněji charakterizováno a označeno jako fatální dětská granulomatózní nemoc, jelikož většina postižených dětí umírala na těžké infekce do deseti let věku (5). Se zlepšením terapie a prognózy pacientů bylo slovo „fatální“ z názvu nemoci odstraněno. Onemocnění je podmíněno defektem v genech kódujících součásti NADPH oxidázy zodpovědné za produkci reaktivních metabolitů kyslíku ve fagozómu při aktivaci neutrofilu po ingesci mikrobiálního agens. Absence těchto metabolitů vede ke snížení mikrobicidie fagocytujících buněk vůči některým mikroorganismům. Nejčastější a také nejzávažnější je X-vázaná forma onemocnění (XL, 70 % pacientů), u níž je postižen transmembránový glykoprotein 91phox (NOX2). Autozomálně recesivní (AR) formy způsobené mutacemi v genech pro jiné součásti NADPH komplexu (p47phox, p22phox, p67phox a p40phox) jsou vzácnější (25 %, < 5 %, < 5 % pacientů a 1 pacient). Postižené geny jsou v případě jednotlivých variant onemocnění CYBB na X chromozomu, CYBA, NCF1, NCF2 a NCF4 na 16., 7., 1., respektive 22. chromozomu. Chronická granulomatózní nemoc se projevuje vyšší náchylností k bakteriálním a mykotickým infekcím měkkých tkání. Většina infekcí je způsobena těmito 5 organismy: Staphylococcus aureus, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Serratia marcescens, Nocardia a Aspergillus spp. Častý je výskyt abscesů a granulomů postihujících kůži, lymfatické uzliny, plíce, játra a střevo. Relativně častěji se lze u pacientů setkat s osteomyelitidou, perianálními abscesy a gingivostomatitidou. Granulomy, které daly onemocnění název, jsou většinou sterilní. Nejčastějším vyvolavatelem abscesů je Staphylococcus aureus. Obsah abscesů je denzní a kaseózní, těžko drénovatelný. K jejich ošetření je nutný chirurgický zákrok (34). Až třetina pacientů má zažívací obtíže. Někteří pacienti mohou trpět malabsorpcí, časté jsou obstrukce trávicí trubice granulomy, které mohou být klinicky i makroskopicky těžko odlišitelné od Crohnovy choroby. Histologicky se liší pouze přítomností histiocytů s lipidovými inkluzemi (21). Intraluminální granulomy se také vyskytují v močovém měchýři, močovodech nebo v močové trubici, ztěžují odtok moči a přispívají tak k vyšší incidenci infekcí močových cest (32). Defektní funkce neutrofilů se projevuje obtížným hojením zranění i ran po chirurgických zákrocích. Pacienti jsou náchylnější k blefarokonjunktivitidě a zánětům zadního segmentu oka. Růstová dynamika
Alergie 2/2010
je u dětí díky recidivujícím infekcím nižší, nicméně většinou dosahují cílové výšky dané výškou svých rodičů. U některých jedinců byl pozorován jakýsi „catch-up“ růst až do 3. dekády života (8). Přenašečky s haploinsuficiencí CYBB genu mohou ve větší míře trpět autoimunitními chorobami. Nejčastěji je popisován systémový lupus erythematodes (SLE). Ve velmi vzácných případech může dojít k výrazné inaktivaci zdravé alely genu CYBB v rámci lyonizace. Postižené ženy pak mohou mít příznaky typické pro plně vyjádřenou chronickou granulomatózní nemoc. Všechny testy určené pro diagnostiku chronické granulomatózní nemoci vycházejí z vyšetření oxidoredukčního metabolismu neutrofilů. Současným zlatým diagnostickým standardem je cytometrický test oxidativního vzplanutí, nazývaný „burst“ test založený na detekci zeleně fluoreskujícího rhodaminu 123, který vzniká redukcí dihydrorhodaminu 123. Vyšetření je poměrně jednoduché, časově nepříliš náročné a objektivní. Jeho výhodou je možnost odhalení heterozygotů u XL formy a odlišení AR od XL formy CGD. Dosud nejrozšířenějším testem je NBT, který využívá k detekci radikálů změnu bezbarvé tetrazoliové soli na nerozpustný modře zabarvený formazan během intracelulární redukce. Výsledek je odečítán mikroskopicky a uvádí procento pozitivních buněk. Objektivnější variantou tohoto testu je metoda INT používající jodnitrotetrazoliovou sůl; barevná reakce je odečítána fotometricky. Chemiluminiscenční měření oxidativního vzplanutí využívá spontánní emise fotonů při změně energetických stavů elektronů při respiračním vzplanutí. Měření na chemiluminiscenčním přístroji umožňuje sledovat dynamiku reakce a ověření funkce NADPH i myeloperoxidázového systému (3). Je-li dostupné molekulárně genetické vyšetření, mělo by být provedeno u všech pacientů. Výsledek vyšetření je důležitý především v genetickém poradenství a prenatální diagnostice, svůj smysl má také při verifikaci X-vázané formy onemocnění, která většinou probíhá závažněji. V rámci defektu v genu CYBB však neexistuje těsná korelace mezi genotypem a fenotypem, a proto nelze z genetického vyšetření predikovat budoucí tíži onemocnění a zcela přesně stratifikovat léčbu pacientů. Ostatní laboratorní parametry nemusí být nápadné. Vídáme leukocytózu, anemii, zvýšenou sedimentaci erytrocytů a CRP, vyšší hladinu sérových imunoglobulinů, ale normální počty T- i B-lymfocytů, normální proliferační odpověď na stimulaci mitogeny či antigeny. U některých pacientů, především u starších, se vyskytuje vysoký titr protilátek proti sacharomycetám (ASCA), což je zřejmě vyvoláno postižením střeva (manifestním i latentním). Při vzplanutí infekce se zvyšují laboratorní známky zánětu, ale toto zvýšení může být méně výrazné než u imunokompetentních pacientů. Zrádné mohou být především mykotické infekce, které jsou typicky laboratorně němé (27).
113
původní práce V rámci diferenciální diagnostiky abnormálně nízkého respiračního vzplanutí je třeba zvážit deficit glukózo-6-fosfát dehydrogenázy, která bývá spojena s určitým stupněm hemolýzy; infekci některými patogeny, které snižují expresi glykoproteinu 91phox, a tak negativně ovlivňují produkci reaktivních kyslíkových metabolitů (Legionella pneumophila, Toxoplasma gondii, Chlamydia spp., Entamoeba histolytica, Ehrlichia risticii) (1); a hypozinkémii (10). V léčbě pacientů s chronickou granulomatózní nemocí je na prvním místě prevence infekcí pomocí režimových opatření (zákaz koupání ve stojatých vodách, vyhýbání se prašnému prostředí a místům se zvýšeným výskytem plísní, prevence zranění) a celoživotní antibiotické (trimetoprim-sulfometoxazol, 5 mg/kg/den, maximálně 160 mg trimetoprimu denně, v 1–2 dávkách) a antimykotické profylaxe (itrakonazol 100 mg denně u dětí mladších 13 let, 200 mg u starších) (7). V případě akutních infekcí je třeba postupovat razantněji, častěji používat kombinace antibiotik a vždy se snažit o mikrobiologické stanovení vyvolávajícího agens. V léčbě granulomů jsou používány kortikoidy (Prednison, iniciální dávka 1 mg/kg/den) (21), eventuálně chirurgická léčba. Spornou je aplikace interferonu gama (0,05 mg/kg, třikrát týdně) (22); ve výjimečných případech je indikována transfuze granulocytů (34). U pacientů s XL formou bez přesného průkazu molekulárního defektu je vhodné znát tzv. Kell fenotyp. Kell antigeny exprimované na povrchu hematopoetických buněk jsou kódovány genem, který leží na X chromozomu v těsné blízkosti genu CYBB. V případě rozsáhlejší delece, která zasahuje i tento gen, nejsou Kell antigeny exprimovány a po podání Kell-pozitivního krevního preparátu se vytváří protilátky, které mohou ztížit aplikaci následných transfuzí (9). Genová terapie CGD je v současné době pouze experimentální možností se značně omezenou úspěšností (15). Jedinou kurativní metodou zatím zůstává alogenní transplantace hematopoetických buněk (HSCT). Indikací k jejímu provedení je minimálně jedna život ohrožující infekce nebo těžké granulomatózní poškození životně důležitých orgánů. Pacienti s chronickými, resp. těžce probíhajícími infekcemi (především aspergillovými), případně s refrakterní granulomatózou jsou považováni za pacienty vysoce rizikové. Podmínkou transplantace je dostupnost vhodného dárce (28). Přes zlepšující se technologii je však třeba vzít při indikaci transplantace v úvahu podstatnou toxicitu zákroku, infekční rizika po myeloablaci a možnost rejekce štěpu nebo vzniku reakce štěpu proti hostiteli (GvHD). Většina pacientů dříve umírala v první dekádě života. Se zlepšující se péčí, danou především profylaktickým používání antimikrobiálních léků, se v současnosti jejich prognóza výrazně zlepšila. Snížil se výskyt infekcí v dětství a zlepšilo se přežití do dospělého věku. Se stoupajícím věkem však přibývá kromě infekcí i množství neinfekčních komplikací a lze těžko odhadnout délku a kvalitu života v dospělosti u pacientů, kteří byli od dětství léčeni podle moderních standardů. V současné době je udávaná roční mortalita u XL formy 1–5 %, přibližně polovina pacientů se dožije 4. dekády života. Hlavní příčinou úmrtí zůstávají infekce, a to především aspergillové, na druhém místě je Burkholderia cepacia (34). Prognóza u AR-vázané formy je příznivější.
114
V následujícím textu předkládáme přehled pacientů s chronickou granulomatózní nemocí, kteří byli diagnostikováni a léčeni na území České a Slovenské republiky v letech 1957 až 2008.
Metodika Pacienti s potvrzenou diagnózou chronické granulomatózní nemoci (klinické projevy svědčící pro toto onemocnění a alespoň jednou laboratorní metodou prokázaný defekt respiračního vzplanutí v rámci rodiny) byli identifikováni pomocí dotazníků rozeslaných na česká a slovenská pracoviště, která poskytují péči pacientům s primárními imunodeficiencemi. Typ dědičnosti onemocnění byl stanoven na základě postižení členů rodiny nebo výsledků molekulárně genetického vyšetření. Předpokladem X-vázané formy je heterozygotní stav matky (mozaika, přítomnost granulocytů neschopných oxidativního vzplanutí) a eventuálně postižení mužských členů rodiny. U autozomálně recesivní formy bylo očekáváno postižení sourozenců různého pohlaví. Do přehledu byla také začleněna data publikovaných pacientů. Ke zpracování dat o přežití pacientů byl použit program StatView 5.0 firmy SAS Institute Inc.
Výsledky Dvanáct lékařů z 10 pracovišť vyplnilo dotazníky pro 22 pacientů s chronickou granulomatózní nemocí a 2 přenašečky X-vázané formy (nezahrnuty do celkového přehledu). Někteří z těchto pacientů byli v písemnictví již zmíněni (2,6,12,13,19,23,30). U dalších 12 pacientů byly informace dostupné pouze z publikovaných prací (11,16,17,20,29,31,33). Celkem byla získána data o 34 pacientech (3 ženy, 31 mužů) z 23 rodin; 26 pacientů bylo sledováno na území České republiky, 8 na Slovensku. Dvacet čtyři pacientů trpělo X-vázanou formou nemoci, u 4 byl přítomen autozomálně recesivní typ, u 6 pacientů nebylo možné typ dědičnosti stanovit. Přehled pacientů je uveden v tabulce 1. Pět příbuzných (sourozenci pacientů či jejich matek) onemocnění podlehlo, detaily klinického průběhu nebylo možno zjistit. Bylo identifikováno 14 přenašeček X-vázané formy, u 3 (z toho 2 byly matky pacientů) se vyskytly klinické obtíže související s haploinsuficiencí genu CYBB. Jedna pacientka trpěla ulcerózní kolitidou, druhá měla časté ekzémy, recidivující infekce, stomatitidu a SLE, u třetí dominovalo postižení kůže (kožní abscesy, které se manifestovaly až po 20. roce života) (6). Odhad incidence pro jednotlivá desetiletí v rámci České republiky kolísal mezi 1 pacientem na 90 tisíc až 1 milión živě narozených dětí; průměrná incidence za 50 let je 1 pacient na 280 tisíc živě narozených dětí.
Diagnóza Datum stanovení diagnózy je známo u 21 pacientů; medián věku, ve kterém byla diagnóza stanovena, je 3 roky (rozmezí 6 měsíců–19 let), v kojeneckém věku byla diagnóza stanovena jen u 3 pacientů (všichni s XL
Alergie 2/2010
původní práce Tab. 1: Přehled všech pacientů s chronickou granulomatózní nemocí léčených v České a Slovenské republice v letech 1957 až 2008 (n = 34). Pacienti jsou řazeni podle roku narození (sestupně).
ID*
Rok nar.
Věk stanovení diagnózy (roky)‡
Dědičnost
Věk při poslední kontrole (roky)‡
PK(9)m
2006
2
XL
3
Obtíže, event. příčina úmrtí
Ref.
lymfadenopatie, stomatitida lymfadenopatie, recidivující kožní infekce, neprospívání, osteomyelitida kalvy s intrakraniální penetrací, hepatosplenomegalie, anemie; TKD (12 m, štěp: nepříbuzný dárce, dřeň, HLA shoda 9/10), komplikace po TKD: GvHD II. stupně, CMV aktivace, ascites, hepatopatie, nefropatie, AIHA; nyní 19 měsíců po transplantaci, klinicky v pořádku jaterní abscesy; TKD (21 m, štěp: nepříbuzný dárce, dřeň, HLA shoda 9/10), komplikace po TKD: intersticiální pneumonie, GvHD II. stupně; nyní 17 měsíců po transplantaci, klinicky v pořádku
LK(12)m
2006
6m
XL
3
PB(13)m
2006
17 m
XL
3
SV(18)m
2006
1
XL
3
lymfadenopatie, granulomy, hepatopatie, pneumonie, GIT, sepse, splenomegalie, dermatitida
AL(19)m
2006
1
XL
3
lymfadenopatie, pneumonie, abscesy (játra, uzliny)
DS(3)m
2005
3
XL
4
lymfadenopatie, bronchitidy, pneumonie, GIT, anemie
DČ(6)m
2005
10 m
XL
4
lymfadenopatie, pneumonie, abscesy (perineum, tvář), GIT, močové infekce, recidivující obstrukční bronchitidy
MP(4)m
2001
6m
XL
8
lymfadenopatie, abscesy (perianální oblast, uzliny), hepatomegalie, anemie, kolitida
PŠ(8)m
2000
2
NA
9
kožní infekce
CV(18)m
1998
post mortem
XL
3†
lymfadenopatie, GIT, granulomy, sepse, enteritida; příčina úmrtí: multiorgánové selhání při sepsi
TS(17)m
1994
13
XL
15
lymfadenopatie, pneumonie, GIT, sepse, hepatomegalie, anemie, plicní fibróza
(12)
(12)
(13)
TF(11)m
1990
6m
XL
18†
lymfadenopatie, abscesy (játra, kůže), sinusitidy, pneumonie, hyperplastická cystitida, refrakterní granulomatózní kolitida spojená s perianálními píštělemi a abscesy; TKD (17 let, štěp: nepříbuzný dárce, periferní buňky, HLA shoda 10/10), zemřel na intrakraniální krvácení po opakovaných neurochirurgických intervencích pro aspergillový absces mozku 6 měsíců po transplantaci
MK(15)m
1988
11
XL
21
lymfadenopatie, abscesy (játra, uzliny), hepatosplenomegalie, anemie, plicní fibróza
JR(7)m
1986
2
NA
23
lymfadenopatie, pneumonie, abscesy (podkoží), GIT, hepatomegalie
SK(15)m
1986
13
XL
23
lymfadenopatie, pneumonie, GIT, sepse, hepatosplenomegalie
MM(16)m
1986
12
XL
23
lymfadenopatie, pneumonie, sinusitidy, abscesy (játra, uzliny, podkoží), GIT, hepatomegalie, anemie
JK(5)ž
1980
19
AR
29
lymfadenopatie, abscesy (játra), dermatitida
PB(14)m
1980
3
XL
28†
lymfadenopatie, neprospívání, pneumonie, sepse, osteomyelitida; příčina úmrtí: sepse, pneumonie
PS(2)m
1979
8
NA
30
lymfadenopatie, pneumonie, sepse, bronchitidy, otitidy, tonzilitidy, abscesy (játra), stomatitida
LH(10)m
1979
6
XL
30
lymfadenopatie, pneumonie, sinusitidy, abscesy (kůže, játra, plíce, uzliny), GIT, sepse, dermatitida
FT(23)m$
1979
NA
NA
30
lymfadenopatie, pneumonie, kožní infekce, recidivujicí mykobakteriální infekce
(16)
5†
GIT, periproktální fistula, osteomyelitida, pneumonie, sepse, hepatosplenomegalie, jaterní abscesy; sekční nález: granulomatózní meninoencefalitida, granulomatózní pneumonie, granulomatóza jater i ledvin, generalizovaná kandidóza
(33)
$
AB(20)m
1978
NA
NA
(2,12)
(19,29)
Pokračování na další straně Legenda: * identifikace pacientů vychází z počátečních písmen jejich jmen, eventuálně z označení v jednotlivých publikacích, v závorce je uvedeno číslo rodiny v naší databázi, následuje označení pohlaví pacienta; ‡ zaokrouhleno (do 2 let věku uváděny měsíce); $ data pouze z literatury; § – datum narození v rozmezí let 1957–1968; † – úmrtí; AIHA – autoimunní hemolytická anemie; AR – dědičnost autozomálně recesivní; GIT – gastrointestinální obtíže (zvracení, průjem, dyspepsie), kromě kolitidy; GvHD – reakce štěpu proti hostiteli; m – měsíce, muž; NA – údaje nejsou k dispozici; ND – neprovedeno; TKD – transplantace kostní dřeně; XL – dědičnost vázaná na chromozóm X; ž – žena
Alergie 2/2010
115
původní práce pokrač. tab. 1
ID*
Rok nar.
Věk stanovení diagnózy (roky)‡
Dědičnost
Věk při poslední kontrole (roky)‡
MP(1)m
1977
6
AR
JV(1)ž
1972
9
AR
Obtíže, event. příčina úmrtí
Ref.
32
pneumonie, kolitida, abscesy (perianální oblast)
(30)
37
lymfadenopatie, pneumonie, abscesy (uzliny, podkoží), stomatitida, kolitida
(30)
(20)
PK(21)ž$
1969
NA
NA
7†
lymfadenopatie, kožní infekce, pneumonie, sepse, hepatosplenomegalie, jaterní abscesy, konjunktivitida, dermatitida, osteomyelitida; sekční nález: srdeční selhání, oboustranná pneumonie, hepatosplenomegalie s miliárními uzlíky, atrofický thymus, osteomyelitida, nekrotizující pneumonie, několik granulomů
BP(1)m $
1968
post mortem
AR
6†
bronchitidy, pneumonie; příčina úmrtí: sepse
(11)
HK(22)m$
§
NA
XL
7 m†
příčina úmrtí: otogenní sepse po oboustranné mastoidektomii
(17)
HM3(22)m$
§
NA
XL
21 m†
příčina úmrtí: pneumonie
(17)
HP7A(22)m$
§
NA
XL
14 m†
lymfadenopatie, sepse, hepatosplenomegalie, jaterní abscesy; sekční nález: kaseózní změny střev, mezenteriláních lymfatických uzlin, jater, sleziny a plic
(17,31)
HP7B(22)m$
§
NA
XL
2 m†
pyodermie, hnisavá rýma, GIT, pneumonie; sekční nález: pneumonie, ulcerózní ileitida s perforací, multiorgánové selhání
(17,31)
HP8(22)m$
§
NA
XL
5†
lymfadenopatie, pyodermie, GIT, otitida, dermatitida, plicní granulomy, sepse, jaterní absces; sekční nález: difuzní plicní proces
(17,31)
LD(22)m$
§
NA
XL
7†
lymfadenopatie, pneumonie, hepatosplenomegalie, plicní granulomy, sepse; sekční nález: nekrotizující granulomatóza v plicích, slezině a játrech
(17,31)
(17)
(17)
SM(22)m
§
NA
XL
4†
lymfadenitida, dermatitida, hepatosplenomegalie, jaterní absces, GIT, sepse; sekční nález: rozsáhlá kaseósní nekróza v játrech, tyfoidní uzlíky v parechymu, sepse, hepatodystrofie, toxická nefritida, myokarditida, leptomeningitida
HM14(22)m$
§
NA
XL
NA
gastroenteritida, hnisavá rýma, dermatitida, dyspepsie, bronchitidy
$
Legenda: * identifikace pacientů vychází z počátečních písmen jejich jmen, eventuálně z označení v jednotlivých publikacích, v závorce je uvedeno číslo rodiny v naší databázi, následuje označení pohlaví pacienta; ‡ zaokrouhleno (do 2 let věku uváděny měsíce); $ data pouze z literatury; § – datum narození v rozmezí let 1957–1968; † – úmrtí; AIHA – autoimunní hemolytická anemie; AR – dědičnost autozomálně recesivní; GIT – gastrointestinální obtíže (zvracení, průjem, dyspepsie), kromě kolitidy; GvHD – reakce štěpu proti hostiteli; m – měsíce, muž; NA – údaje nejsou k dispozici; ND – neprovedeno; TKD – transplantace kostní dřeně; XL – dědičnost vázaná na chromozóm X; ž – žena
formou); u pacientů s X-vázanou formou (15 pacientů) je medián věku stanovení diagnózy 2 roky (6 měsíců – 13 let), u pacientů s AR formou (3 pacienti) je medián 9 let (6–19 let), u 3 pacientů s nejasným typem dědičnosti je medián 2 roky (2–8 let). U 17 pacientů byl patologický výsledek NBT testu, u 16 cytometrického „burst“ testu, u 7 pacientů byla zjištěna nízká chemiluminiscence, u 1 pacienta snížená baktericidie Staphylococcus aureus. Diagnóza byla potvrzena dvěma testy u 9 pacientů, u 3 pacientů byly provedeny 3 testy. U 7 pacientů byla diagnóza stanovena retrospektivně na základě rodinné anamnézy, bez laboratorní verifikace. U 15 pacientů byla molekulárně geneticky prokázána mutace v genu CYBB, u 1 pacienta v genu NCF1, u 4 pacientů vyšetření v současné době probíhá, u 2 dalších žijících pacientů nebylo molekulárně genetické vyšetření provedeno.
projevilo v kojeneckém věku (19 s X-vázanou formou, 4 pacienti s nejasným typem dědičnosti). X-vázaná forma se projevila obecně dříve, pouze u 5 pacientů to bylo až po prvním roce života – v 17 měsících, ve 2, 6, 10 a 13 letech věku. Medián věku manifestace pacientů s autozomálně recesivní formou je 7,5 roku (rozmezí 5–9 let, 4 pacienti). U více než poloviny pacientů byla před stanovením diagnózy přítomna lymfadenopatie, téměř polovina prodělala závažnou pneumonii, více než třetina měla jaterní absces (tabulka 2). Komplikace v průběhu onemocnění jsou uvedeny v tabulce 3. Údaje o detekovaných infekčních agens byly k dispozici od 27 pacientů, nejčastěji byl u pacientů zjištěn Staphylococcus aureus, Salmonella spp. a Aspergillus spp. (tabulka 4).
Manifestace a projevy nemoci
Medián doby přežití všech pacientů je 7 let (2 měsíce–37 let). V současné době žije 21 pacientů, s mediánem věku 15 let (3–37 let).
Věk při prvních projevech onemocnění je znám u 33 pacientů. U 23 pacientů (70 %) se onemocnění
116
Přežití
Alergie 2/2010
původní práce
Lymfadenopatie
19 (56)
Pneumonie
15 (44)
Jaterní absces
12 (35)
Kožní infekce
11 (32)
Septikémie/sepse
10 (29)
Gastrointestinální obtíže
7 (21)
Osteomyelitida
4 (12)
V průběhu sledování zemřelo 13 pacientů (38 %) s mediánem přežití 5 let od narození (rozpětí 2 měsíce–28 let), 10 z nich trpělo X-vázanou, 1 autozomálně recesivní formou, u dvou byl typ dědičnosti nejasný (graf 1 a 2). Nejvíce pacientů zemřelo v padesátých a šedesátých letech (v období: 1957–1969 zemřelo 7 pacientů, 1970–1979 2 pacienti, 1980–1989 1 pacient, v devadesátých letech nezemřel nikdo, od roku 2000 do konce roku 2008 zemřeli 3 pacienti (1 pacient po HSCT). Většina z těchto pacientů nedostávala pravidelnou antimikrobiální profylaxi, 1 pacient užíval dlouhodobě pouze kotrimoxazol. Pacient, který zemřel po HSCT, měl profylaxi řádnou. Příčiny úmrtí jsou uvedeny v tabulce 1.
Dermatitida
4 (12)
Profylaxe a léčba
Recidivující respirační infekce (bronchitidy, otitidy, sinusitidy, hnisavé rhinitidy)
4 (12)
Granulomy (gastrointestinální trakt, plíce)
4 (12)
Horečka nejasného původu
1 (3)
Hepatopatie
1 (3)
Tab. 2: Klinické příznaky před stanovením diagnózy chronické granulomatózní nemoci (n = 34) Obtíže
Počet pacientů (%)
Všichni žijící pacienti užívají profylakticky trimetoprim-sulfometoxazol, 18 pacientů v kombinaci s itrakonazolem, u 1 pacienta je použit flukonazol. Jedna pacientka s AR formou nemá antimykotickou profylaxi.
Tab. 3: Klinické příznaky pacientů s chronickou granulomatózní nemocí v průběhu sledování (n = 34) Obtíže
Počet postižených pacientů (%) Celkem (n = 34)
XL (n = 24)
AR (n = 4)
neznámé (n = 6)
Lymfadenopatie
25 (74)
19
2
4
Život ohrožující infekce
24 (71)
17
3
4
Pneumonie
22 (65)
14
3
5
Abscesy
23 (68)
16
3
4
jater
13 (38)
9
1
3
lymfatických uzlin
11 (32)
8
1
2
kůže
8 (24)
6
0
2
perianální oblasti
4 (12)
2
1
1
Septikémie/sepse
17 (50)
13
1
3
Hepatomegalie
16 (47)
12
0
4
Gastroenteritida
12 (35)
8
0
4
Splenomegalie
11 (32)
9
0
2
Dermatitida
11 (32)
7
1
3
Komplikace BCG vakcinace (n = 19)
6 (32)
6
0
0
Kolitida
10 (29)
6
2
2
Osteomyelitida
4 (12)
2
0
2
Sinusitida
4 (12)
3
0
1
Gingivitida, stomatitida
3 (9)
1
1
1
Obstrukce způsobené granulomy
3 (9)
3
0
0
Plicní fibróza
2 (6)
2
0
0
Meningitida
1 (3)
1
0
0
Mozkový absces
1 (3)
1
0
0
Konjunktivitida
1 (3)
0
0
1
Legenda: AR – dědičnost autozomálně recesivní; XL – dědičnost vázaná na chromozóm X
Alergie 2/2010
117
původní práce
Graf 1: Celkové přežití pacientů s CGD, rozdělení dle genotypu. Modrá čára – pacienti s X-vázanou formou (n = 24), zelená čára – pacienti s autozomálně recesivní formou (n = 4), červená čára – pacienti s nejasným typem dědičnosti CGD (n = 6).
Graf 2: Celkové přežití pacientů s CGD, rozdělení podle profylaxe. Červená čára – pacienti užívající antibakteriální a antimykotickou profylaxi (n = 18). Modrá čára – pacienti bez profylaxe (n = 16).
Interferon gama byl v preventivním režimu použit u 6 pacientů, léčebně, tj. při akutně probíhajícím infekčním onemocnění u 5 pacientů. Délka použití kolísala od 6 týdnů do 3 let. Většina respondentů hodnotila vliv interferonu gama pozitivně, přesná kvantifikace efektu však není možná. Chirurgické výkony podmíněné stavy vyvolanými CGD podstoupilo 13 pacientů. Tři pacienti absolvovali transplantaci hematopoetických buněk.
Kvalita života
Tab. 4: Infekční agens zjištěná u pacientů s chronickou granulomatózní nemocí v průběhu sledování (n = 27) Infekční agens
Počet pacientů (%)
Staphylococcus aureus
16 (59)
Salmonella spp. (1× bareilly, 1× enteritidis, 1× infantis, 1× typhimurium)
8 (30)
Aspergillus spp. (2× fumigatus, 1× ustus)
7 (26)
Escherichia coli
2 (7)
Klebsiella oxytoca
2 (7)
Klebsiella pneumoniae
2 (7)
Nocardia spp. (1× asteroides)
2 (7)
Acinetobacter
1 (4)
Burkholderia cepacia
1 (4)
Enterococcus faecalis
1 (4)
Haemophilus influenzae
1 (4)
Hafnia spp.
1 (4)
Mycobacterium avium
1 (4)
Mycoplasma spp.
1 (4)
Proteus spp.
1 (4)
Pseudomonas aeruginosa
1 (4)
Serratia marcescens
1 (4)
Staphylococcus epidermidis
1 (4)
Streptococcus agalactiae
1 (4)
Streptococcus pneumoniae
1 (4)
118
Údaje o růstu jsou k dispozici u 17 pacientů (50 %). Pouze výškově podprůměrní byli 3 pacienti (18 %), pouze váhově jiní 3 pacienti (18 %), výškově i váhově 5 pacientů (30 %). Dvacet pacientů bylo hospitalizováno maximálně pětkrát v průběhu života. Je třeba však zdůraznit, že některé hospitalizace byly dlouhé. Školní docházka (údaje k dispozici od 13 pacientů) nebyla u většiny pacientů významně narušena, zvláštní režim byl nutný u 4 pacientů. Částečný invalidní důchod byl zjištěn u 2 pacientů (u jednoho pacienta pouze přechodně), průkaz ZTP (zvláště těžké postižení) vlastnili 3 pacienti.
Diskuse V této práci jsou shrnuty údaje týkající se všech českých a slovenských pacientů, u kterých byla diagnóza chronické granulomatózní nemoci stanovena do konce roku 2008. Prognóza pacientů s X-vázanou formou chronické granulomatózní nemoci je z dlouhodobého hlediska nejistá. V literatuře je uváděno, že asi polovina pacientů zemře i přes dlouhodobou antimikrobiální profylaxi do 30–40 let věku, a to především z důvodu závažné (nejčastěji mykotické) infekce. Nejvyšší výskyt infekčních komplikací se udává ve 3. dekádě života, což může souviset s kolonizací pacientů, s orgánovými komplikacemi, ale také s horší compliance v tomto věku. Nejčastější příčinou úmrtí bývá pneumonie způsobená aspergilem nebo Burkholderia cepacia, eventuálně septický stav, což koresponduje s našimi nálezy (26,28,34). Stejně jako Muoy et al. (25) vidíme výrazné zlepšení prognózy, srovnáme-li pacienty, kteří se narodili před a po roce 1978. Ve shodě s literaturou (14,24,34) byl věk v době prvních příznaků onemocnění u X-vázané formy pacientů nižší než v případě autozomálně recesivní formy. Stejně tak i příznaky, detekované infekční agens a komplikace
Alergie 2/2010
původní práce onemocnění nevybočuje z údajů zjištěných v jiných studiích (26,34). Naprostá většina žijících pacientů je léčena dle platných standardů (7). Výsledky publikovaných studií týkající se profylaktického, resp. terapeutického použití interferonu gama nejsou jednoznačné (28), v současné době není tento preparát dlouhodobě aplikován žádnému pacientovi z našeho souboru. Jedinou, v současnosti standardně dostupnou, kurativní metodou je alogenní transplantace krvetvorných buněk (28). Na rozdíl od pacientů s těžkými kombinovanými imunodeficiencemi (SCID), kdy je HSCT bezprostředně život zachraňujícím výkonem, vstupuje do diskuse o léčbě pacientů s chronickou granulomatózní nemocí relativně mírnější průběh onemocnění a stále významná toxicita transplantace. Se zvyšujícím se věkem pacientů však roste riziko komplikací v průběhu transplantace, a proto se intenzivně diskutuje o provádění transplantací u pacientů s X-vázanou formou i přesto, že neprodělali život ohrožující komplikaci a v zásadě nesplňují výše uvedená indikační kritéria (28). U všech tří našich transplantovaných pacientů byl výkon indikován z důvodu život ohrožujícího stavu (infekce, refrakterní granulomatóza) a u všech byl použit štěp od nepříbuzného dárce (2× kostní dřeň, 1× periferie). Zásadní rozdíl mezi pacienty byl v jejich věku v době transplantace a v předtransplantační morbiditě. Nejmladší pacienti byli transplantováni časně po diagnóze, záhy po první závažné infekci. Na rozdíl od nich, třetí chlapec vstupoval do transplantace jako vysoce rizikový, léčený pro opakované infekce, aktuálně s floridní granulomatózou střeva. Mykotický absces mozku, který se mu stal osudným, souvisel pravděpodobně s jeho klinicky němou kolonizací danou věkem a délkou expozice infekčním agens. Délka sledování našich transplantovaných pacientů je zatím příliš krátká na vyvozování rozsáhlých závěrů, ale dosavadní průběh slibuje, že HSCT by u ostatních dvou pacientů mohla přispět ke zvýšení kvality i k prodloužení jejich života.
Závěr Prognóza pacientů s chronickou granulomatózní nemocí se od padesátých let 20. století, kdy bylo toto onemocnění poprvé popsáno, výrazně zlepšila. Při adekvátní profylaxi probíhá onemocnění u mnoha pacientů relativně mírně. Vzhledem k tomu, že neexistuje spolehlivá korelace genotyp-fenotyp a budoucí vývoj nemoci se nedá přesně odhadnout, však tato nemoc stále zůstává terapeutickou výzvou. U každého pacienta je třeba na základě jeho klinického stavu pečlivě zvažovat indikaci k transplantaci hematopoetických buněk. Poděkování Poděkování patří panu prof. MUDr. Karlu Křepelovi, CSc. a prof. MUDr. Jindřichu Lokajovi, CSc. za pomoc při identifikaci některých pacientů a všem kolegům, kteří se podíleli a podílí na diagnostice a léčbě pacientů s chronickou granulomatózní nemocí. Práce byla podpořena granty MZOFNM2005 a VZ MSM 0021620812.
Alergie 2/2010
LITERATURA 1. Banerjee R et al. Cutting edge: infection by the agent of human granulocytic ehrlichiosis prevents the respiratory burst by downregulating gp91phox. J Immunol. 2000; 1648: 3946-9. 2. Bartůňková J and Honzová S. Nové poznatky o chronické granulomatózní chorobě. Čs. Pediat. 1993; 481: 1-4. 3. Bartůňková J and Paulík M. Vyšetřovací metody v imunologii. 2005. Praha: Grada Publishing. 4. Berendes H, Bridges RA, and Good RA. A fatal granulomatous disease of childhood: The clinical study of a new syndrome. Minn Med. 1957; 40: 309-312. 5. Bridges RA, Berendes H, and Good RA. A fatal granulomatous disease of childhood. Am J Dis Child. 1959; 97: 387-408. 6. Daňková E et al. Funkční defekt granulocytů s kožními projevy připomínajícími akné. Čes.-slov. Derm. 2001; 763: 135-137. 7. Gallin JI et al. Itraconazole to prevent fungal infections in chronic granulomatous disease. N Engl J Med. 2003; 34824: 2416-22. 8. Gallin JI et al. NIH conference. Recent advances in chronic granulomatous disease. Ann Intern Med. 1983; 995: 657-74. 9. Giblett ER, Klebanoff SJ, and Pincus SH. Kell phenotypes in chronic granulomatous disease: a potential transfusion hazard. Lancet. 1971; 17711: 1235-6. 10. Honzík T et al. Prolonged Impairment of Polymorphonuclear Cells Functions in One Infant with Transient Zinc Deficiency: A Case Report. Prague Med Rep. 2008; 1092-3: 184-193. 11. Houštěk J et al. Primární plicní nocardóza u pětiletého chlapce. Čs. Pediat. 1977; 329: 537-540. 12. Janda A. et al. Transplantace hematopoetických buněk u pacientů s chronickou granulomatózní nemocí (CGD) v ČR. XXV. Sjezd ČSAKI, XII. Kongres ČSI, 29.10.-1.11.2008. Alergie. 2008; 102: 107-8. 13. Jílek D. et al. Chronic granulomatous disease – a case report with complex laboratory diagnostics. XXVII Congress of EAACI, 7.–11. 6. 2008, Barcelona. Allergy. 63Suppl. 88: 488. 14. Jones LB et al. Special article: chronic granulomatous disease in the United Kingdom and Ireland: a comprehensive national patient-based registry. Clin Exp Immunol. 2008; 1522: 211-8. 15. Kang EM and Malech HL. Advances in treatment for chronic granulomatous disease. Immunol Res. 2009; 431-3: 77-84. 16. Křepela K. Protrahovaný průběh aviární mykobakteriózy u pacienta s vrozeným defektem imunity. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL, příloha. 2007; 4Suplementum 2: S19. 17. Křepela K et al. Fatální familiární granulomatóza u dětí. Čs. Pediat. 1970; 253: 127-131. 18. Landing BH and Shirkey HS. A syndrome of recurrent infection and infiltration of viscera by pigmented histiocytes. Pediatrics. 1957; 20: 408-431. 19. Lukáč J et al. Aspergilové infekcie u imunokopromitovaných pacientov. Čs. Pediat. 1998; 531: 9-11. 20. Machálek J et al. Chronická granulomatózní nemoc. Čs. Pediat. 1980; 357: 348-350. 21. Marciano BE et al. Gastrointestinal involvement in chronic granulomatous disease. Pediatrics. 2004; 1142: 462-8. 22. Marciano BE et al. Long-term interferon-gamma therapy for patients with chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis. 2004; 395: 692-9. 23. Markelj G. et al. Molecular analysis in 25 patients with chronic granulomatous disease from Central/Eastern Europe and characterization of nine novel mutations in the CYBB gene.
119
původní práce XIIIth Meeting of European Society for Immunodeficiencies. Clin Exp Immunology. 2008; 154Suppl. 1: 148-149. 24. Martire B et al. Clinical features, long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with Chronic Granulomatous Disease: an Italian multicenter study. Clin Immunol. 2008; 1262: 155-64. 25. Mouy R. [Chronic septic granulomatosis. Clinical and therapeutic aspects]. Ann Pediatr (Paris). 1989; 366: 374-8. 26. Roos D, Kuijpers TW, and Curnutte J, Chronic granulomatous disease, a Molecular and Cellular Approach., in Primary Immunodeficiency Diseases, H.D. Ochs, E. Smith, and J.M. Puck, Editors. 2006, Oxford University Press: Oxford. 27. Segal BH et al. Aspergillus nidulans infection in chronic granulomatous disease. Medicine (Baltimore). 1998; 775: 345-54. 28. Seger RA. Modern management of chronic granulomatous disease. Br J Haematol. 2008; 1403: 255-66. 29. Staršia Z et al. Cielené imunologické vyšetrenie pacienta s chronickou granulomatóznou chorobou a jeho rodiny. Prakt. Lék. 1984; 6421: 786-791.
120
30. Suková B. Kazuistika. Čs. Pediat. 1986; 414: 235-236. 31. Vortel V, Plachý V, and Benešová D. Význam plísní v morfogeneze plicních změn při chronické granulomatóze dětského věku. Čes.-slov. Patol. 1975; 114: 180-186. 32. Walther MM et al. The urological manifestations of chronic granulomatous disease. J Urol. 1992; 1475: 1314-8. 33. Wiedermannová D et al. Fatal course of chronic granulomatous disease in a five-year old boy. Scripta medica. 1986; 592: 67-74. 34. Winkelstein JA et al. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients. Medicine (Baltimore). 2000; 793: 155-69.
MUDr. Aleš Janda, MSc. Zentrum für Chronische Immundefizienz Universitätsklinikum Freiburg Breisacher Str. 117 79106 Freiburg im Breisgau Německo
Alergie 2/2010
