NL translation of the US Neoprofen Prescribing Information
VOLLEDIGE VOORSCHRIJFINFORMATIE 1
INDICATIES EN GEBRUIK NeoProfen is geïndiceerd voor het sluiten van een klinisch significante open ductus arteriosus (patent ductus arteriosus, PDA) bij prematuren die tussen de 500 en 1500 g wegen en die een gestatieleeftijd hebben van minder dan 32 weken en bij wie de gebruikelijke medische behandeling (bijv. vloeistofrestrictie, diuretica, ademhalingsondersteuning) niet effectief is. Het klinische onderzoek werd uitgevoerd bij zuigelingen met een asymptomatische PDA. De gevolgen na 8 weken zijn echter niet beoordeeld; daarom dient de behandeling voorbehouden te blijven aan zuigelingen met een duidelijk bewijs van klinisch significante PDA.
2
DOSERING EN TOEDIENING
2.1
Aanbevolen dosis Een behandelkuur bestaat uit drie doses intraveneus toegediende NeoProfen (toediening via een navelarterie-katheter is niet beoordeeld). Een aanvangsdosis van 10 mg per kilogram wordt gevolgd door twee doses van 5 mg per kilogram elk, na 24 en 48 uur. Alle doses dienen gebaseerd te worden op geboortegewicht. Als anurie of sterke oligurie (urineproductie <0,6 ml/kg/u) duidelijk blijkt op de geplande tijd van de tweede of derde dosis NeoProfen dient er geen aanvullende toediening plaats te vinden totdat laboratoriumonderzoek uitwijst dat de nierfunctie weer normaal is geworden. Als de ductus arteriosus sluit of aanzienlijk minder groot is na de eerste kuur NeoProfen zijn aanvullende doses niet nodig. Als tijdens voortgezette medische behandeling de ductus arteriosus niet sluit of weer opengaat, kan een tweede kuur met NeoProfen, een andere farmacologische behandeling of een operatie nodig zijn.
2.2
Gebruiksaanwijzing Uitsluitend voor intraveneuze toediening. Parenterale geneesmiddelen dienen voor toediening visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring indien de oplossing en verpakking dit toestaan. Voor toediening dient NeoProfen te worden verdund tot een geschikte hoeveelheid met dextrose of zoutoplossing. NeoProfen dient te worden voorbereid voor infusie en te worden toegediend binnen 30 minuten na bereiding en continu geïnfundeerd te worden gedurende een periode van 15 minuten. Het geneesmiddel dient te worden toegediend via de intraveneuze toegang die zich het dichtst bij de inbrengplaats bevindt. Na het eerste optrekken uit de flacon moet eventuele resterende oplossing worden weggegooid omdat NeoProfen geen bewaarmiddel bevat. Omdat NeoProfen mogelijk weefsels irriteert, dient het zorgvuldig te worden toegediend om extravasatie te voorkomen. NeoProfen dient niet gelijktijdig te worden toegediend in dezelfde intraveneuze katheter als totale parenterale voeding (Total Parenteral Nutrition, TPN). Indien nodig dient TPN gedurende een periode van 15 minuten te worden onderbroken voorafgaand
1
aan en na toediening van het geneesmiddel. De doorgankelijkheid van de katheter dient te worden gewaarborgd met dextrose of zoutoplossing. 3
FORMULARIA EN STERKTEN 10 mg/ml als een heldere steriele oplossing zonder bewaarmiddel van het L-lysinezout van ibuprofen in een flacon van 2 ml voor eenmalig gebruik.
4
CONTRA-INDICATIES NeoProfen is gecontra-indiceerd bij: • prematuren met een bewezen of vermoede infectie die niet wordt behandeld; • prematuren met een aangeboren hartaandoening bij wie doorgankelijkheid van de PDA nodig is voor een toereikende pulmonaire of systemische doorbloeding (bijv. longatresie, ernstige tetralogie van Fallot, ernstige coarctatie van aorta); • prematuren met bloedingen, met name die met een actieve intracraniële of gastrointestinale bloeding; • prematuren met trombocytopenie; • prematuren met stollingsstoornissen; • prematuren met necrotiserende enterocolitis of bij wie dat vermoed wordt; • prematuren met een aanzienlijke verslechtering van de nierfunctie.
5
WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN
5.1
Algemeen Er zijn geen langetermijnbeoordelingen bij zuigelingen die met ibuprofen behandeld worden van na de observatieperiode van 36 weken na de conceptie. De effecten van ibuprofen op de gevolgen voor de neurologische ontwikkeling en groei evenals ziekteprocessen die verband houden met prematuriteit (zoals prematurenretinopathie en chronische longaandoening) zijn niet beoordeeld.
5.2
Infectie NeoProfen kan de gebruikelijke tekenen van een infectie veranderen. De arts moet continu alert zijn en dient het geneesmiddel met extra zorg te gebruiken in het geval van een gecontroleerde infectie en bij zuigelingen die een infectierisico lopen.
5.3
Plaatjesaggregatie Net als andere niet-steroïdale ontstekingsremmers kan NeoProfen plaatjesaggregatie remmen. Prematuren dienen te worden geobserveerd optekenen van bloedingen. Van ibuprofen is aangetoond dat het de bloedingstijd verlengt(maar binnen het normale bereik) bij normale volwassen proefpersonen. Dit effect kan versterkt worden bij patiënten met onderliggende hemostatische stoornissen (zie CONTRA-INDICATIES).
5.4
Verschuiving van bilirubine Van ibuprofen is aangetoond dat het bilirubine verschuift van bindingsplaatsen van albumine; daarom dient het met de nodige zorgvuldigheid te worden gebruikt bij patiënten met verhoogde totale bilirubine.
5.5
Toediening 2
NeoProfen dient met de nodige zorgvuldigheid te worden toegediend om extravasale injectie of lekken te voorkomen, aangezien de oplossing het weefsel kan irriteren. 6
BIJWERKINGEN
6.1
Klinische onderzoeken De meest gemelde bijwerkingen met NeoProfen waren zoals weergegeven in tabel 1. Tabel 1.Bijwerkingen binnen 30 dagen na behandeling in het multicenteronderzoek* % incidentie Bijwerking NeoProfen Placebo Sepsis 43 37 Anemie 32 25 Totaal aantal bloedingen** 32 29 Intraventriculaire bloeding, graad 1/2 15 13 Intraventriculaire bloeding, graad 3/4 15 10 Overige bloedingen 6 13 Intraventriculaire bloedingen, alle graden 29 24 Apneu 28 26 Maagdarmstelselaandoeningen 22 18 niet-necrotiserende enterocolitis Totaal aantal renale bijwerkingen** 21 15 Renaal falen 1 3 Renale insufficiëntie, nierfunctie verminderd 6 4 Verminderde urineproductie 3 1 Bloedcreatinine verhoogd 3 1 Bloed-ureum verhoogd met hematurie 1 1 Bloed-ureum verhoogd 7 4 Respiratoire infectie 19 13 Huidlaesie/-irritatie 16 6 Hypoglykemie 12 6 Hypocalciëmie 12 9 Respiratoir falen 10 4 Urineweginfectie 9 4 Bijnierinsufficiëntie 7 1 Hypernatriëmie 7 4 Oedeem 4 0 Atelectase 4 1 *Binnen 30 dagen na behandeling met een bijwerkingenfrequentie die groter is bij NeoProfen dan bij placebo, en meer dan 2 bijwerkingen met NeoProfen. **Eén proefpersoon kan meer dan één specifieke bijwerking hebben gehad binnen deze bijwerkingencategorieën. Alleen de ernstigste IVH-graad telde per proefpersoon.
6.2
Nierfunctie In vergelijking met placebo was er een kleine verlaging van de urineproductie in de ibuprofengroep op levensdag 2-6, met een compenserende verhoging van de urineproductie op dag 9. In andere onderzoeken werden bijwerkingen die geclassificeerd waren als nierinsufficiëntie waaronder oligurie, verhoogde BUN, 3
verhoogde creatinine of renaal falen gemeld bij zuigelingen die met ibuprofen zijn behandeld. 6.3
Bijkomendebijwerkingen De bijwerkingen die zijn gemeld in het multicenteronderzoek en waarvan het verband onbekend is zijn onder andere tachycardie, hartfalen, abdominale distensie, gastrooesofageale reflux, gastritis, ileus, liesbreuk, injectieplaatsreacties, cholestase, verschillende infecties, voedingsproblemen, convulsies, geelzucht, hypotensie en verschillende afwijkende laboratoriumwaarden, waaronder neutropenie, trombocytopenie en hyperglykemie.
6.4
Postmarketingervaring De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld op basis van spontane postmarketingmeldingen of gepubliceerde literatuur: gastro-intestinale perforatie en necrotiserende enterocolitis. Omdat deze reacties vrijwillig gemeld zijn in een populatie van een onbekende grootte is het niet altijd mogelijk een betrouwbare schatting van de frequentie ervan te doen of een causaal verband vast te stellen met blootstelling aan het geneesmiddel.
7
GENEESMIDDELINTERACTIES Geneesmiddelinteracties van NeoProfen bijpasgeborenen zijn niet beoordeeld.
10
OVERDOSERING De volgende tekenen en symptomen zijn voorgekomen bij personen (niet noodzakelijk bij prematuren) na een overdosis met orale ibuprofen: ademhalingsmoeilijkheden, coma, suf voelen, onregelmatige hartslag, nierfalen, lage bloeddruk, insulten en braken. Er zijn geen specifieke maatregelen om een acute overdosering met NeoProfen te behandelen. De patiënt dient gedurende een aantal dagen gevolgd te worden omdat een ulceratie en bloeding van het maagdarmstelsel kan voorkomen.
11
BESCHRIJVING NeoProfen® is een heldere, steriele oplossing zonder bewaarmiddel van het Llysinezout van (±)-ibuprofen, het werkzame bestanddeel. (±)-Ibuprofen is een nietsteroïdale ontstekingsremmer (NSAID). L-lysine wordt gebruikt om een wateroplosbaar geneesmiddelzout te produceren dat geschikt is voor intraveneuze toediening. Elke ml NeoProfen bevat 17,1 mg ibuprofenlysine (overeenkomend met 10 mg (±)-ibuprofen) in water voor injectie, USP. De pH is aangepast naar 7,0 met natriumhydroxide of zoutzuur. De structuurformule is:
4
De chemische benaming van NeoProfen is lysinezout van α-methyl-4-(2methylpropyl)-benzeenazijnzuur. Het moleculaire gewicht is 352,48. De empirische formule is C19H32N2O4. Het komt voor als een witte kristallijne vaste stof die oplosbaar is in water en enigszins oplosbaar is in ethanol. 12
KLINISCHE FARMACOLOGIE
12.1
Werkingsmechanisme Het werkingsmechanisme waarmee ibuprofen de sluiting van een open ductus arteriosus (PDA) veroorzaakt bij pasgeborenen is niet bekend. Bij volwassenen is ibuprofen een prostaglandinesyntheseremmer.
12.2
Farmacokinetiek en onderzoeken naar biologische beschikbaarheid De farmacokinetische gegevens werden verkregen uit 54 prematuren die met NeoProfen werden behandeld en die waren opgenomen in een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd multicenteronderzoek. De zuigelingen hadden een gestatieleeftijd van minder dan 30 weken, wogen tussen 500 en 1000 g en vertoonden asymptomatische PDA met bewijs van echocardiografische documentatie van ductale shunts. De dosering was aanvankelijk 10 mg/kg gevolgd door 5 mg/kg na 24 en 48 uur. De gemiddelde waarden voor klaring en verdelingsvolume in de populatie van racemische ibuprofen voor prematuren bij geboorte waren respectievelijk 3 ml/kg/u en 320 ml/kg. De klaring nam snel toe met postnatale leeftijd (een gemiddelde toename van ongeveer 0,5 ml/kg/u per dag). Interindividuele variabiliteit in klaring en verdelingsvolume waren respectievelijk 55% en 14%. In het algemeen is de halfwaardetijd bij zuigelingen meer dan 10 keer langer dan bij volwassenen. Het metabolisme en de uitscheiding van ibuprofen bij prematuren zijn niet onderzocht. Bij volwassenen vertegenwoordigt de renale eliminatie van onveranderde ibuprofen slechts 10-15% van de dosis. De uitscheiding van ibuprofen en metabolieten treedt snel op in zowel urine als ontlasting. Ongeveer 80% van de oraal toegediende dosis wordt teruggevonden in urine als respectievelijk hydroxyl- en carboxylmetabolieten, als een mengsel van geconjugeerde en niet-geconjugeerde vormen. Ibuprofen wordt primair geëlimineerd door metabolisme in de lever waar CYP2C9 de 2- en 3hydroxylaties van R- en S-ibuprofen medieert. Ibuprofen en de metabolieten ervan worden verder geconjugeerd tot acyl-glucuroniden. Bij pasgeborenen zijn de nierfunctie en de enzymen die worden geassocieerd met geneesmiddelmetabolisme nog onderontwikkeld bij de geboorte en nemen deze aanzienlijk toe in de dagen na de geboorte. 5
14
KLINISCHE ONDERZOEKEN In een dubbelblind, klinisch multicenteronderzoek werden prematuren met een geboortegewicht tussen 500 en 1000 g, met een zwangerschapsduur van minder dan 30 weken en echocardiografisch bewijs van een PDA gerandomiseerd naar placebo of NeoProfen. Deze zuigelingen waren asymptomatisch door hun PDA op het moment van opname. De primaire werkzaamheidsparameter was de behoefte aan noodbehandeling (indomethacine, openlabel ibuprofen of operatie) om een hemodynamisch significante PDA te behandelen op onderzoeksdag 14. Een zuigeling had noodmedicatie nodig wanneer er klinisch bewijs was van een hemodynamisch significante PDA die werd bevestigd met echocardiografie. Een hemodynamisch significante PDA werd gedefinieerd door drie van de volgende vijf criteria ― steil opkomende polsgolf, hyperdynamisch precordium, longoedeem, vergroot hartsilhouet of systolisch hartgeruis ― of hemodynamisch significante ductus zoals beoordeeld door een neonatoloog. Honderdzesendertig prematuren kregen placebo of NeoProfen (10 mg/kg bij de eerste dosis en 5 mg/kg na 24 en 48 uur). Gemiddelde leeftijd na geboorte was 1,5 dag (bereik: 4,6 – 73,0 uur), gemiddelde gestatieleeftijd was 26 weken (bereik: 23 – 30 weken) en het gemiddelde gewicht was 798 g (bereik: 530 – 1015 g). Alle zuigelingen hadden een vastgestelde PDA met bewijs van ductale shunts. Zoals getoond in tabel 2 had 25% van de zuigelingen die NeoProfen kregen een noodbehandeling nodig versus 48% van de zuigelingen die placebo kregen (p=0,003 uit de logistieke regressiecontrole voor de instelling). Tabel 2.Samenvatting van de werkzaamheidsresultaten, n (%) NeoProfen N=68 Benodigde noodmedicatie tot en met onderzoeksdag 14 17 (25) Totaal Per leeftijd bij behandeling 3/14 (21) Geboorte tot <24 uur 9/32 (28) 24-48 uur > 48 uur Door echocardiografie bewezen PDA voor noodbehandeling Redenen voor noodbehandeling Hemodynamisch significante PDA volgens neonatoloog Steil opkomende polsgolf Systolisch hartgeruis Longoedeem Hyperdynamisch precordium Vergroot hartsilhouet
Placebo N=68 33 (48)
5/22 (23) 17 (100)
8/16 (50) 16/37 (43) 9/15 (60) 32 (97)
14 (82)
25 (76)
6 (35) 6 (35) 3 (18) 2 (12) 1 (6)
12 (36) 15 (45) 5 (15) 3 (9) 5 (15)
Van de zuigelingen die een noodbehandeling nodig hadden in de eerste 14 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen werd er geen statistisch significant verschil waargenomen tussen de NeoProfen- en placebogroep wat betreft gemiddelde leeftijd 6
bij het begin van de eerste noodbehandeling (8,7 dagen, bereik 4-15 dagen, voor de NeoProfen-groep en 6,9 dagen, bereik 2-15 dagen, voor de placebogroep). De groepen waren vergelijkbaar in het aantal sterfgevallen op dag 14, het aantal patiënten op een respirator of die zuurstoftoevoer nodig hadden op dag 1, 4 en 14, het aantal patiënten bij wie de PDA operatief geligeerd moest worden (12%), het aantal gevallen van longbloeding of pulmonaire hypertensie op dag 14 en bronchopulmonaire dysplasie op dag 28. Daarnaast werden er geen significante verschillen gezien in de incidenties van necrotiserende enterocolitis stadium 2 en 3, intraventriculaire bloeding graad 3 en 4, periventriculaire leukomalacie en prematurenretinopathie tussen de groepen zoals vastgesteld op een aangepaste gestatieleeftijd van 36±1 weken. In twee ondersteunende onderzoeken werd ook vastgesteld dat ibuprofen, profylactisch (n=433, gewichtsbereik: 400 – 2165 g) en als behandeling (n=210, gewichtsbereik: 400 – 2370 g) superieur was aan placebo (of geen behandeling) bij het voorkomen van de noodzaak van een noodbehandeling voor een symptomatische PDA. 16
HOE GELEVERD/OPSLAG EN HANTERING Hoe geleverd NeoProfen (ibuprofenlysine) injectievloeistof wordt verstrekt in heldere glazen flacons voor eenmalig gebruik, die elk 2 ml steriele oplossing bevatten (NDC 67386-122-52). De oplossing is niet gebufferd en bevat geen bewaarmiddelen. Elke milliliter bevat 17,1 mg/ml (±)-ibuprofen L-lysine [overeenkomend met 10 mg/ml (±)-ibuprofen] opgelost in water voor injectie, USP. NeoProfen wordt geleverd in een doos met 3 flacons voor eenmalig gebruik. Opslag en hantering Bewaren bij 20 – 25°C (68 – 77°F); afwijkingen toegestaan 15 – 30°C (59 – 86°F) [zie USP gecontroleerde kamertemperatuur]. Beschermen tegen licht. Bewaar flacons in de doos tot de inhoud is gebruikt.
17
INFORMATIE VOOR HET VOORLICHTEN VAN PATIËNTEN
17.1
Algemeen Aan de verzorgers van patiënten dient verteld te worden dat de effecten van ibuprofen op de gevolgen voor de neurologische ontwikkeling, groei en ziekteprocessen bij prematuriteit niet zijn beoordeeld in langetermijnonderzoeken.
17.2
Infectie NeoProfen kan de tekenen van een infectie veranderen. Aan de verzorgers van patiënten dient verteld te worden dat de zuigeling nauwlettend wordt gecontroleerd op eventuele tekenen van een infectie.
17.3
Plaatjesaggregatie Aan de verzorgers van patiënten dient verteld te worden dat NeoProfen, net als andere NSAIDS’s, trombusvorming kan remmen en dat hun zuigeling daarom wordt gecontroleerd op eventuele tekenen van een bloeding. 7
17.4
Verschuiving van bilirubine Aan de verzorgers van patiënten dient verteld te worden dat het bloed van de zuigeling wordt getest op verhoogde concentraties totalebilirubine.
17.5
Toediening Aan de verzorgers van patiënten dient verteld te worden dat de huid en weefsels van de zuigelingen worden gecontroleerd, omdat lekken door de toediening irriterend voor weefsel kunnen zijn.
Manufactured by AAIPharma Services, Charleston, SC 29405, USA. For: Recordati Rare Diseases Inc. Lebanon, NJ 08833, USA. ®Trademark of Recordati Rare Diseases Inc Revision date : February 2013
8
