Nieuwe ontwikkeling in migrainepreventie

3

Neurofarmacotherapie

Nieuwe ontwikkeling in migrainepreventie met CGRP(-receptor) antilichamen New development in migraine prevention with CGRP(-receptor) antibodies Prof. dr. E.L.H. Spierings1,2, dr. P.L.I. Dellemijn1,3 Samenvatting Voor de preventieve behandeling van migraine zijn wij voornamelijk aangewezen op geneesmiddelen die niet specifiek voor deze aandoening zijn ontwikkeld. Daar lijkt met de komst van de monoclonale antilichamen tegen ‘calcitonin-gene related peptide’ en de ‘calcitonin-gene related peptide’ -receptor een einde aan te komen. Vier van deze antilichamen, humaan of gehumaniseerd, zijn in ontwikkeling voor de preventieve behandeling van migraine. Van twee antilichamen hebben gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fase IIA-onderzoeken voorlopige effectiviteit aangetoond bij episodische migraine met en zonder aura alsook goede verdraagzaamheid. Van de andere twee zijn de fase IIA-onderzoeken bij episodische en chronische migraine heel recent en met goede resultaten afgesloten, maar de resultaten zijn alleen nog maar in samenvattingen en derhalve onvolledig gepubliceerd. (Tijdschr Neurol Neurochir 2015;116(3):146-150)

Summary For the preventive treatment of migraine, we mostly depend on medication not specifically developed for this condition. The advent of monoclonal antibodies against calcitonin gene-related peptide and the calcitonin gene-related peptide-receptor is probably going to change this. Four such antibodies, human or humanised, are in development for the preventive treatment of migraine. Of two antibodies, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase IIA studies have shown preliminary efficacy in episodic migraine with and without aura as well as good tolerability. Of the other two, phase IIA studies in episodic and chronic migraine have very recently been completed with positive results but the results have as yet not been published in full.

Inleiding Migraine is een veel voorkomende aandoening met een éénjaarsprevalentie in Nederland van 25% bij vrouwen en 7,5% bij mannen, van wie 25% ten minste twee aanvallen per maand heeft.1 Bij de preventie van migraineaanvallen gebruikt men grotendeels geneesmiddelen, die oorspronkelijk zijn ontwikkeld voor andere aandoeningen. Voorbeelden hiervan zijn de antihypertensiva uit

de groepen bètablokkers (propranolol en metoprolol), ACE-remmers (lisinopril) en angiotensine-II antagonisten (candesartan), de anticonvulsiva (natriumvalproaat en topiramaat) en de calcium-instroomblokker tegen duizeligheid (flunarizine). Botulinetoxine A is in de Verenigde Staten en Groot Britannië geregistreerd specifiek voor de profylaxe van chronische migraine.2,3

neuroloog, afdeling Hoofd- en Aangezichtspijn, Behandel Centrum Neurologie, Veldhoven 2Craniofacial Pain Center, Tufts University, Boston,

1

Massachusetts 3neuroloog, afdeling Anesthesiologie, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen Correspondentie graag richten aan: dr. P.L.I. Dellemijn, neuroloog, Behandel Centrum Neurologie, Provincialeweg 44, 5503 HG Veldhoven, e-mailadres: [email protected]. Belangenconflict/financiële ondersteuning: Prof. Spierings was consulent voor het LY2951742-onderzoek en nam als onderzoeker deel aan alle vermelde onderzoeken met CGRP(-receptor) antilichamen. Dr. Dellemijn heeft geen financiële betrokkenheid bij de onderzoeken. Trefwoorden: antilichamen, CGRP, CGRP-receptor, chronische migraine, episodische migraine, migraine, preventieve behandeling. Keywords: antibodies, CGRP, CGRP-receptor, chronic migraine, episodic migraine, migraine, preventive treatment. Ontvangen 5 januari 2015, geaccepteerd 13 april 2015.

Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie

vol 116 - nr. 3 - september 2015

14 6

Neurofarmacotherapie Hoofdpijnmechanismen Bij de zogenaamde trigeminovasculaire hypothese betreffende de pathogenese van de migraine wordt steriele ontsteking verondersteld door het vrijkomen van inflammatoire stoffen uit de perifere, nociceptieve C- en Adzenuwvezels.4-6 Deze zogenoemde neurogene ontsteking zou op haar beurt de extracraniële, arteriële vasodilatatie veroorzaken, die werd gezien als het mechanisme van de migrainehoofdpijn.7,8 De trigeminovasculaire hypothese is gebaseerd op onderzoek bij knaagdieren en bleek extracranieel niet van toepassing te zijn.9 Als gevolg daarvan verschoof het aandachtsveld naar de intracraniële structuur van de dura mater of pachymeninx, waar het tot nu toe nog steeds ligt. Bij de neurogene ontsteking zijn ten minste de volgende inflammatoire stoffen betrokken: neurokinine A, substantie P en ‘ calcitonin gene-related peptide’ (CGRP).10 Substantie P komt voornamelijk vrij uit de C-zenuwvezels en leidt tot extravasatie van plasma via stimulatie van de neurokininereceptor. CGRP komt voornamelijk vrij uit de Ad-zenuwvezels en leidt tot vasodilatatie. Blokkade van de neurokinine-receptor door ten minste drie geneesmiddelen, dat wil zeggen GR205171, L758298 en LY303870 (lanepitant), onderzocht in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken, liet geen abortieve of preventieve werking zien.11-15 In tegenstelling tot substantie P, bleek bij onderzoek CGRP tijdens de migraineaanval echter in verhoogde concentraties aanwezig te zijn in het bloed van de vena jugularis externa.16 Deze verhoogde concentraties konden met sumatriptan in de dosering van 3 of 6 mg subcutaan worden opgeheven.17 Dezelfde waarnemingen zijn gedaan bij clusterhoofdpijn, zowel bij spontane aanvallen alsook bij aanvallen uitgelokt door nitroglycerine.18,19 CGRP-receptorblokkers20 De ontwikkeling van specifieke CGRP-receptorblokkers, de zogenaamde gepanten, BI44370TA, BMS927711, BIBN4096BS (olcegepant) en MK0974 (telcagepant), leidde tot de bevinding dat blokkade van de CGRP-receptor zowel abortief als preventief kan helpen. 21-27 Hepatotoxiciteit, waarbij het ging om asymptomatische leverfunctiestoornissen, bracht deze ontwikkeling onverhoopt tot een vroegtijdig einde. CGRP en de CGRP-receptor bleven echter een aangrijpingspunt voor geneesmiddelontwikkeling met het ter beschikking komen van monoclonale antilichamen. Hiervoor zijn tot dusverre vier monoclonale antilichamen ontwikkeld, drie tegen CGRP (ALD403, LBR101 en LY2951742) en één tegen de CGRP-receptor (AMG334).

147


CGRP(-receptor) antilichamen Monoclonale antilichamen zijn in het begin van de jaren tachtig als therapieën geïntroduceerd en er zijn er nu meer dan twintig op de markt.28 Zij hebben in tegenstelling tot de traditionele geneesmiddelen een zeer specifieke werking en veelal een lange halfwaardetijd, alsook minder potentieel voor hepatotoxiciteit en geneesmiddelinteracties. Zo binden de CGRP-antilichamen zich alleen maar aan CGRP en bijvoorbeeld niet aan nauw gerelateerde eiwitten, zoals amyline en calcitonine.29 Over de veiligheid op de lange termijn van de antilichamen tegen CGRP c.q. de CGRP-receptor is echter nog niets bekend. Daar CGRP een krachtige vaatverwijder is, staan vooral de mogelijke cardiovasculaire bijwerkingen zoals hypertensie in de belangstelling. ALD403, LBR101 en LY2951742 zijn zogenaamde gehumaniseerde antilichamen, waarvan de eerste door gistcellen wordt geproduceerd en de andere twee door zoogdiercellen. AMG334 is – in tegenstelling tot deze drie – een humaan antilichaam en is niet gericht tegen CGRP maar tegen de CGRP-receptor. Als gevolg van deze laatste eigenschap staat het qua werkingsmechanisme dichterbij de gepanten met reeds bewezen effectiviteit bij migraine (vide supra). Van alle vier de monoclonale antilichamen is het fase Ionderzoek in gezonde proefpersonen voltooid en voert men nu fase II-onderzoeken uit, gericht op de preventieve behandeling van episodische migraine met en zonder aura en van chronische migraine. Fase II-onderzoeken Bij fase II-klinisch geneesmiddelonderzoek gaat het om proof-of-concept (IIA) en dose-finding (IIB). Het lopende onderzoek van de antilichamen tegen CGRP c.q. de CGRP-receptor is van het fase IIA-type en richt zich op episodische en chronische migraine. Episodische migraine is aanvalsgewijze optredende migraine, onderverdeeld in migraine met en migraine zonder aura, wat zich onderscheidt van chronische migraine. De International Headache Society (IHS) definieert deze laatste aandoening als migraine met ten minste vijftien hoofdpijndagen per maand, waarbij de aard van de hoofdpijn er niet toe doet, zolang zij ten minste vier uur duurt en er op ten minste acht dagen per maand sprake is van migraine, ook weer gedefinieerd door de IHS.30 Van het lopende fase IIA-onderzoek met de CGRP (-receptor) antilichamen bij episodische en chronische migraine zijn inmiddels zes onderzoeken afgerond, waarvan er twee bij episodische migraine volledig zijn gepubliceerd. Bij deze gepubliceerde onderzoeken gaat het om gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecon-


3 Figuur 1 en 2 bij CGRP(-receptor) antilichamen bij migraine.

70 60 50 40 30 20 10 0

61 33

33 16

9 >50%

0

>75% ALD403

100%

Placebo

Figuur 1. Het percentage respondenten met ≥50%, ≥75% en 100% vermindering in migrainedagen in week vijf tot en met acht ten opzichte van de 28 dagen vóór de behandeling in het onderzoek met ALD403. Het ging hierbij om eenmalige intraveneuze toediening van 1000 mg verum (n = 81) óf placebo (n = 82).31

80 70 60 50 40 30 20 10 0

70 45

49.0 32

27

>50%

17

>75% LY2951742

100% Placebo

Figuur 2. Het percentage respondenten met ≥50%, ≥75% en 100% vermindering in migrainedagen in week negen tot en met twaalf ten opzichte van de 28 dagen vóór de behandeling in het onderzoek met LY2951742. Het ging hierbij om subcutane toediening van 150 mg verum (n = 108) óf placebo (n = 110), iedere twee weken gedurende drie maanden.32

troleerde onderzoeken met ALD403 en LY2951742 in de preventieve behandeling van migraine.31,32 Beide onderzoeken rekruteerden patiënten met episodische migraine met en/of zonder aura, mannen en vrouwen, 18 tot 55 jaar (ALD403) of 18 tot 65 jaar (LY2951742). De migraine begon vóór de leeftijd van 50 jaar en was gedurende ten minste één jaar aanwezig. De vereiste migrainefrequentie was 5 tot 14 dagen tijdens de 28 dagen vóór toediening van verum óf placebo (ALD403) of 4 tot 14 dagen (LY2951742). Patiënten met vijftien of meer hoofdpijndagen per maand, dat wil zeggen, met chronische migraine volgens de IHS-criteria, waren uitgesloten van de onderzoeken, net als zij die migraineprofylactica gebruikten. Na randomisatie kre-


gen 163 patiënten in het ALD403-onderzoek eenmalig intraveneus 1000 mg verum toegediend óf placebo en zij werden gedurende drie maanden gevolgd. In het LY2951742-onderzoek kregen 218 patiënten om de twee weken subcutaan 150 mg verum toegediend óf placebo gedurende drie maanden en zij werden ook deze drie maanden gevolgd. Zowel het onderzoek met ALD403 als dat met LY2951742 had als primair eindpunt de absolute verandering in het aantal migrainedagen per 28 dagen in week vijf tot en met acht (ALD403) of week negen tot en met twaalf (LY2951742) ten opzichte van de 28 dagen vóór toediening van verum óf placebo, prospectief vastgelegd. In het ALD403-onderzoek was de ge-


14 8

Neurofarmacotherapie middelde verandering in het aantal migrainedagen -5,6 ± 3,0 (S.D.) met 67% vermindering bij verum en -4,6 ± 3,6 met 52% vermindering bij placebo (p = 0,03); in het LY2951742-onderzoek was de gemiddelde verandering respectievelijk -4,2 ± 3,1 met 62% vermindering en -3,0 ± 3,0 met 42% vermindering (p = 0,003). De effectiviteitsparameter die voor de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de voorkeur verdient, is het percentage respondenten met ≥50% vermindering in migrainedagen ten opzichte van de prospectief vastgelegde uitgangswaarde. In Figuur 1 en 2 zijn respectievelijk de percentages ≥50%, ≥75% en 100% respondenten aangegeven, gebaseerd op de procentuele verandering ten opzichte van de prospectief vastgelegde uitgangswaarde, zoals waargenomen in de onderzoeken met ALD403 en LY2951742. Het verschil in de ≥50% percentages tussen verum en placebo is 28% voor ALD403 en 25% voor LY2951742 (p-waarden niet vermeld). Voor de ≥75% respondenten, zijn deze verschillen respectievelijk 24% en 20% en voor de 100% respondenten, 16% en 15%. P-waarden, noodzakelijk voor de juiste interpretatie van de bevindingen, zijn niet vermeld omdat het respectievelijk om post-hoc analyses en exploratoire eindpunten gaat. De bijwerkingen van ALD403 verschilden in aard en frequentie niet van placebo; LY2951742 gaf meer injectieplaatsreacties (17% versus 6%), infecties van de bovenste luchtwegen (17% versus 9%) en buikpijn dan placebo (6% versus 3%). P-waarden zijn ook hier niet vermeld, wat bij het weergeven van bijwerkingen veelal niet wordt gedaan. De overige vier fase IIA-onderzoeken, verricht met AMG334 en LBR101 bij episodische en chronische migraine, zijn heel recent en met goede resultaten afgesloten maar de resultaten zijn alleen nog maar in samenvattingen en derhalve onvolledig gepubliceerd. Discussie Net zoals de abortieve behandeling, heeft de preventieve behandeling van migraine behoefte aan specifieke geneesmiddelen, die door hun specificiteit effectief, verdraagzaam en veilig zijn. De beschikbare geneesmiddelen voor migrainepreventie komen allemaal uit andere therapeutische gebieden, behalve methysergide en pizotifeen. De ontwikkeling van de monoclonale antilichamen tegen CGRP c.q. de CGRP-receptor is hiertoe een eerste aanzet. De eerste resultaten zijn – zoals bovenbeschreven – hoopgevend, hoewel nog veel onderzoek zal moeten worden verricht voordat deze groep geneesmiddelen beschikbaar zal zijn. Het gaat hierbij om humane of gehumaniseerde antilichamen die parenteraal wor-

149


den toegediend, waarschijnlijk op maandelijkse basis maar mogelijk minder frequent. De doelgroep van deze potentieel nieuwe groep geneesmiddelen bestaat uit patiënten met frequente episodische migraine met en/of zonder aura en die met chronische migraine. In de twee hierboven beschreven onderzoeken was het placebo-effect voor de absolute verandering in het aantal migrainedagen (primair eindpunt) relatief hoog: 52% in het ALD403-onderzoek en 42% in het LY2951742onderzoek. Een meta-analyse van gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken van migraineprofylactica liet een gemiddelde placeborespons zien van 18% bij de parameter “aantal migraine-aanvallen per maand”.33 Bij de parameter “respondenten met ≥50% vermindering in migraineaanvallen” was de gemiddelde placeboresponse 21% (95% CI: 13%-28%). In de hierboven beschreven onderzoeken was de placeborespons voor de respondenten met ≥50% vermindering in migrainedagen 33% in het ALD403-onderzoek en 45% in het LY2951742-onderzoek. Het is mogelijk dat deze relatief hoge placeboresponsen het gevolg zijn van de parenterale toediening van de geneesmiddelen, waarbij LY2951742 aanzienlijk vaker werd toegediend dan ALD403, dat wil zeggen zesmaal versus eenmaal, met een navenant hogere placeborespons. De verdraagzaamheid van de CGRP(-receptor) antilichamen lijkt goed, maar ook in dit opzicht moeten de hierboven beschreven resultaten als voorlopig worden beschouwd. Onderzoek naar de veiligheid bij langdurig gebruik is geboden, zoals dat overigens al loopt voor AMG334. De eerste indicaties voor wat de effectiviteit betreft, die uit het gedeeltelijk gepubliceerde fase II-onderzoek komen, zijn bemoedigend; dit geldt zowel voor episodische als chronische migraine, maar de resultaten van het bevestigende fase III-onderzoek moeten worden afgewacht. Hopelijk zal bij het bevestigende fase III-onderzoek ook een vergelijking met bestaande profylactica, zoals bètablokkers, natriumvalproaat en topiramaat, worden gemaakt. Na een halve eeuw staat de preventieve behandeling van migraine weer in het teken van specifieke farmacologische ontwikkeling. Antilichamen tegen CGRP c.q. de CGRP-receptor beloven goede verdraagzaamheid en effectiviteit bij migraine. De ontwikkeling is gebaseerd op de veronderstelling dat CGRP, een krachtige vaatverwijder, een rol speelt in de pathogenese van de migrainehoofdpijn. Patiënten met frequente migraineaanvallen en/of inadequate abortieve behandeling zullen baat kunnen hebben bij deze nieuwe en veelbelovende ontwikkeling.


3 Referenties 1. Launer LJ, Terwindt GM, Ferrari M. The prevalence and characteristics of

activation in cluster headache. Neuropeptide changes and effects of acute

migraine in a population-based cohort. The GEM study. Neurology 1999;53:

attack therapies. Brain 1994;117:427-34.

537-42.

19. Fanciullacci M, Alessandri M, Figini M, et al. Increase in plasma calcitonin

2. Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, et al, on behalf of the PREEMPT Chronic

gene-related peptide from the extracerebral circulation during nitroglycerine-

Migraine Study Group. OnabotulinumtoxinA for the treatment of chronic

induced cluster headache attack. Pain 1995;60:119-23.

migraine: pooled results from the double-blind, randomized, placebo-controlled

20. Van Oosterhout WPJ, Maassen van den Brink A, Terwindt GM, et al. De

phases of the PREEMPT clinical program. Headache 2010;50:921-36.

potentiële rol van CGRP-receptorantagonisten in de behandeling van migraine;

3. Aurora SK, Winner P, Freeman MC, et al. Onabotulinumtoxin A for treatment

een blink in de nabije toekomst. Tijdschr Neurol Neurochirur 2010;111:53-9.

of chronic migraine: pooled analyses of the 56-week PREEMPT clinical pro-

21. Diener H-C, Barbanti P, Dahlöf C, et al. BI 44370 TA, an oral CGRP antago-

gram. Headache 2011;51:1358-73.

nist for the treatment of acute migraine attacks: results from a phase II study.

4. Moskowitz MA, Reindhard JF, Romero J, et al. Neurotransmitters and the fifth

Cephalalgia 2010;31:571-84.

cranial nerve: is there a relation to the headache phase of migraine. Lancet

22. Marcus R, Goadsby PJ, Dodick D, et al. BMS-927711 for the acute treat-

1979;2:883-5.

ment of migraine: a double-blind, randomized, placebo controlled, dose-rang-

5. Chapman LF, Ramos AO, Goodell H, et al.. Neurohumoral features of afferent

ing study. Cephalalgia 2014;34:114-25.

fibers in man. Their role in vasodilatation, inflammation, and pain. Arch Neurol

23. Olesen J, Diener HC, Husstedt IW, et al; BIBN 4096 BS Clinical Proof of

1961;4:49-82.

Concept Study Group. Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist

6. Geppetti P, Holzer P. Neurogenic inflammation. Boca Rotan (Florida): CRC

BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine. N Engl J Med 2004;

Press;1996.

350:1104-10.

7. Chapman LF, Ramos AO, Goodell H, et al. A humoral agent implicated in

24. Ho TW, Mannix LK, Fan X, et al. Rapoport AM; MK-0974 Protocol 004 Study

vascular headache of the migraine type. Arch Neurol 1960;3:223-9.

Group. Randomized controlled trial of an oral CGRP receptor antagonist,

8. Spierings ELH, Sánchez del Río M (red.). Migraine: a neuroinflammatory

MK-0974, in acute treatment of migraine. Neurol 2008;70:1304-12.

disease? Basel: Birkhäuser Verlag;2002.

25. Ho TW, Ferrari MD, Galet V, et al. Efficacy and tolerability of MK-0974

9. Markowitz S, Saito K, Moskowitz MA. Neurogenically mediated leakage of

(telcagepant), a new oral antagonist of calcitonin gene-related peptide receptor,

plasma protein occurs from blood vessels in dura mater but not brain. J Neuro-

compared with zolmitriptan for acute migraine: a randomized, placebo-

sci 1987;7:4129-36.

controlled, parallel-treatment trial. Lancet 2008;372:2115-23.

10. Foreman JC. Peptides and neurogenic inflammation. Br Med Bull

26. Connor KM, Shapiro RE, Diener H-C, et al. Randomized, controlled trial of

1987;43:386-400.

telcagepant for the acute treatment of migraine. Neurol 2009;73:970-7.

11. Connor HE, Bertin L, Gillies S, et al and the GR205171 Clinical Study Group.

27. Ho TW, Connor KM, Zhang Y, et al.. Randomized controlled trial of the

Clinical evaluation of a novel, potent, CNS penetrating NK1 receptor antagonist

CGRP receptor antagonist telcagepant for migraine prevention. Neurol 2014;

in the acute treatment of migraine (abstract). Cephalalgia 1998;18:392.

83:958-66.

12. Norman B, Panebianco D, Block GA, for the L-758,030 Study Group. A

28. Bigal ME, Escadon R, Bronson M et al. Safety and tolerability of LBR-101, a

placebo-controlled, in-clinic study to explore the preliminary safety and efficacy

humanized monoclonal antibody that blocks the binding to its receptor: results

of intravenous L-758,298 (a prodrug of the NK1 receptor antagonist L-754,030)

of the phase I program. Cephalalgia 2014;34:483-92.

in the acute treatment of migraine (abstract). Cephalalgia 1998;18:407.

29. Bigal ME, Walter S. Monoclonal antibodies for migraine: preventing calci-

13. Goldstein DJ, Wang O, Saper JR, et al. Ineffectiveness of neurokinin-1

tonin gene-related peptide activity. CNS Drugs 2014;28:389-99.

antagonists in acute migraine: a crossover study. Cephalalgia 1997;17:785-90.

30. Headache Classification Committee of the International Headache Society

14. Goldstein DJ, Offen WW, Klein EG, et al.. Lanepitant, an NK-1 antagonist, in

(IHS). The international classification of headache disorders, 3rd edition (beta

migraine prevention. Cephalalgia 2001;21:102-6.

version). Cephalalgia 2013;33:629-808.

15. Spierings ELH. Inhibition of neurogenic inflammation in abortive migraine

31. Dodick DW, Goadsby PJ, Silberstein SD, et al; ALD403 study investigators.

treatment. In: Spierings ELH, Sánchez del Río M (red.). Migraine: a neuroinflam-

Safety and efficacy of ALD403, an antibody to calcitonin gene-related peptide,

matory disease? Basel: Birkhäuser Verlag; 2002. Pp. 133-43.

for the prevention of frequent episodic migraine: a randomized, double-blind,

16. Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the

placebo-controlled, exploratory phase 2 trial. Lancet Neurol 2014;13:1000-7.

extracerebral circulation of human during migraine headache. Anns Neurol

32. Dodick DW, Goadsby PJ, Spierings ELH, et al. CGRP monoclonal antibody

1990;28:183-7.

LY2951742 for the prevention of migraine: a phase 2, randomized, double-blind,

17. Goadsby PJ, Edvinsson L. The trigeminovascular system and migraine:

placebo-controlled

studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in

70128-0.

humans and cats. Ann Neurol 1993;33:48-56.

33. Macedo A, Baños J-E, Farré M. Placebo response in the prophylaxis of

18. Goadsby PJ, Edvinsson L. Human in vivo evidence for trigeminovascular

migraine: a meta-analysis. Eur J Pain 2008;12:68-75.


study.

Lancet

Neurol

2014:10.1016/S1474-4422(14)


150

Nieuwe ontwikkeling in migrainepreventie

Recommend Documents