Cardiotoxische effecten van angiogeneseremmers
M. Walraven, arts-onderzoeker, afdeling Medische oncologie, en H.M.W. Verheul, internist-oncoloog, VUmc, Amsterdam
In de toekomst zullen artsen steeds vaker geconfronteerd worden met de cardiotoxische effecten van behandelingen met angiogenese remmende middelen. Deze relatief onder schatte bijwerkingen hebben soms ernstige gevolgen. Een beter begrip van de onderliggende mechanismen is om twee redenen van belang. Ten eerste: cardiotoxiciteit snel herkennen en optimaal behandelen. Ten tweede: risicogroepen definiëren zodat cardiotoxische neveneffecten waar mogelijk voorkomen kunnen worden.
2
A
ngiogenese, de ontwikkeling van nieuwe bloedvaten vanuit de bestaande vasculatuur, is essentieel voor tumorgroei en metastasering. In gezonde personen vindt angiogenese alleen plaats gedurende de wond heling en tijdens de menstruele cyclus. Dit gegeven lag ten grondslag aan de ontwikkeling van targeted therapy met angiogeneseremmers die aangrijpen op specifiek tumor weefsel, waar de traditionele chemotherapie gericht was tegen alle sneldelende cellen in het lichaam. Doel is een zo specifiek mogelijke antitumoractiviteit te bereiken met zo min mogelijk neveneffecten. Aanvankelijk verwachtte men geen ernstige toxiciteit van angiogeneseremmers omdat zij – in principe althans – niet interveniëren met normale endotheelcellen maar slechts met tumorendotheelcellen. Resultaten uit preklinisch onderzoek leken dit te bevesti gen, maar inmiddels ziet men wel degelijk (soms ernstige) bijwerkingen bij patiënten. De cardiovasculaire toxiciteit van angiogeneseremmers is vooralsnog relatief onderbelicht gebleven. Deze bijwer king verdient echter zeker de aandacht, want een toene mend aantal patiënten zal ermee geconfronteerd worden.1 Voor een deel komt dit omdat pre-existent cardiovasculair lijden tot nog toe in de meeste onderzoeken een exclusie criterium was. In de toekomst zullen angiogenese remmers waarschijnlijk ook worden voorgeschreven aan patiënten met een cardiovasculaire voorgeschiedenis. Voor een ander deel komt het doordat de verrichte trials te kort gelopen hebben om de cardiovasculaire lange termijneffecten van angiogeneseremmers te kunnen bestuderen. En tot slot zijn in de meeste trials geen harde cardiale eindpunten gedefinieerd en werden klachten als dyspneu, thoracale pijn of duizeligheid vaak aangezien voor tumorprogressie. Wil men patiënten effectief en langdurig kunnen behan delen met angiogeneseremmers, dan moeten cardiale bijwerkingen zo vroegtijdig mogelijk gesignaleerd worden. En om in een vroeg stadium preventieve maatregelen te
Angiogenese Journaal 3-2009
kunnen nemen, moeten de onderliggende oorzaken van deze toxiciteit worden opgehelderd Er bestaan twee typen angiogeneseremmers2: humane monoklonale antilichamen (mAb’s) en small-molecule tyrosinekinaseremmers (TKI’s). Monoklonale antilicha men binden óf aan een groeifactor (antigeen) óf aan het extracellulaire domein van een receptortyrosinekinase en voorkomen zodoende de interactie tussen groeifactor en receptor. Tevens kunnen mAb’s een immuunrespons tegen de targeted tumorcel induceren. TKI’s blokkeren de intracel lulaire fosforylering van het kinasedomein van een receptor en/of van enzymen in de doelwitcel. Het is belangrijk om onderscheid te maken tussen ver wachte on-target en onverwachte off-target toxiciteit.2 In het eerste geval remt het middel een signaal dat zowel in de tumorgroei als in de biologie van hartweefsel een rol speelt. In het tweede geval remt het het signaal van een onbekend doelwit dat een rol speelt in de hartfunctie. Een voorbeeld van on-target toxiciteit is de remming van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF-) signaleringsroute, waarvan bekend is dat die betrokken is bij de vorming en homeostase van bloedvaten in het hart. Een voorbeeld van off-target toxiciteit is trastuzumab, een antilichaam dat de epidermale groeifactor (ERBB2, HER2/neu) remt en dat cardiotoxische bijwerkingen heeft zonder dat bekend is welk mechanisme daaraan ten grondslag ligt. Hierna bespreken wij welke mechanismen en targets moge lijk een rol spelen bij de cardiotoxische bijwerkingen van reeds geregistreerde angiogeneseremmers. Bevacizumab Bevacizumab is een monoklonaal antilichaam, gericht tegen VEGF-A. Overexpressie van VEGF gaat in verscheidene tumo ren gepaard met tumorprogressie en een slechtere prognose. Incidentie van cardiotoxiciteit In een onderzoek onder patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom was de incidentie van graad 3/4 con gestief hartfalen (CHF) bij een combinatiebehandeling van bevacizumab met paclitaxel 2,2%, versus 0,3% bij alleen paclitaxel.3 De incidentie onder patiënten die waren voor behandeld met antracycline was 3,8% voor de combinatie behandeling versus 0,6% voor paclitaxel.3 In een fase-IIIonderzoek, eveneens onder patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom, was de incidentie van graad 3/4 CHF bij een combinatiebehandeling van bevacizumab met capeci tabine 2,2% versus 0,5% bij alleen capecitabine.4 Adequate behandeling resulteerde bij bijna alle patiënten in afname van de cardiale klachten. Er bestaan nog geen duidelijke richtlijnen voor behandeling, maar aangeraden wordt om bevacizumab permanent te staken bij CHF en voorzichtig te
Cardiotoxische effecten van angiogeneseremmers
zijn in geval van voorafgaande antracyclinebehandeling of bestraling van de borstkas in combinatie met pre-existent CHF. Mechanisme van cardiotoxiciteit Hypertensie is een belangrijke bijwerking, die optreedt in 15-60% van de patiënten die met VEGF- en VEGFR-remmers worden behandeld. VEGF zorgt normaliter voor het vrijko men van de vasodilatator stikstofmonoxide (NO). Remming van de VEGF-signaleringsroute zou dus hypertensie kunnen veroorzaken, en bij patiënten met een slecht gecontroleerde hypertensie zou deze remming een normale reactie van car diomyocyten op drukbelasting kunnen belemmeren. In twee onderzoeken waar cardiale drukbelasting werd gegeven ter wijl de VEGF-VEGFR-signalering verstoord werd met behulp van een decoy VEGF-receptor, nam de capillaire dichtheid af en ontstonden contractiele disfunctie, fibrose en hartfalen.2 Antiangiogene TKI’s: sunitinib en sorafenib Sunitinib en sorafenib remmen VEGF-receptoren (sunitinib remt VEGFR1, 2 en 3, sorafenib remt VEGFR2 en 3), plateletderived groeifactorreceptoren (PDGFR’s), FMS-like tyro sinekinase 3 (FLT3) en c-KIT. Daarnaast remt sunitinib de rearranged during transfection receptortyrosinekinases (RET) en de colony-stimulating factor-1 receptor (CSFR1). Sorafenib remt RAF1 en V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BRAF). PDGF reguleert de proliferatie, differentiatie, groei en ont wikkeling van cellen, en is in het bijzonder betrokken bij de angiogenese. Mutaties en overexpressie zijn geassocieerd met verschillende tumortypes. FLT3, oftewel CD135, speelt een rol bij de overleving, proli feratie en differentiatie en is belangrijk bij de ontwikkeling van de lymfocyt. Deze cytokinereceptor komt tot expressie op hematopoëtische progenitorcellen. FLT3-mutaties kun nen leiden tot leukemie. c-KIT is de receptortyrosinekinase voor stamcelfactor die tot expressie komt op hemangioblasten. Puntmutaties, deleties of overexpressie van de receptor komen bij verscheidene tumor soorten voor. c-KIT reguleert de migratie van proangiogene stam- of progenitorcellen vanuit het beenmerg naar regionen met weefselschade, zoals een infarct, en kan dus pathologi sche remodellering na een hartinfarct tegengaan. RET is een receptor voor glial cell derived neurotrophic factor (GDNF). Mutaties in het RET-proto-oncogeen zijn geas socieerd met de ontwikkeling van onder andere medullair schildkliercarcinoom en multipele endocriene neoplasie (MEN-) syndroom. CSFR1 oftewel CD115 reguleert de productie, differentiatie en functie van macrofagen. Mutaties gaan gepaard met leu kemie.
3
RAF1 en BRAF ten slotte zijn betrokken bij de RAS/RAF/ MEK/ERK-signaleringscascade. Activatie van deze cascade resulteert in celgroei, differentiatie en overleving dan wel apoptose. Mutaties in RAS en BRAF komen bij veel verschil lende tumoren voor. Incidentie van cardiotoxiciteit In een analyse naar cardiale bijwerkingen van sunitinib, gebaseerd op een fase-I/II-onderzoek onder 75 patiënten met een imatinibresistente gemetastaseerde gastro-intes tinale stromale tumor (GIST) constateerden de onderzoe kers bij 8 patiënten (11%) een cardiale bijwerking (CHF, myocardinfarct of cardiale dood). Bij 6 patiënten (8%) ging het om CHF.5 De toxiciteit trad op na een mediane behan delduur van meer dan dertig weken. Bij 10 (28%) van de 36 patiënten die werden behandeld met 50 mg sunitinib per dag was de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) met 10% afgenomen; bij 7 (19%) patiënten met 15%. Preexistent coronarialijden bleek significant geassocieerd te zijn met het ontstaan van CHF. De linkerventrikeldisfunctie en de symptomatologie namen bij bijna alle patiënten met CHF af na dosisinterruptie/modificatie en nadat ze gericht behandeld waren. Na herstart met sunitinib bleef CHF achterwege. Endomyocardiale biopten van twee patiënten met CHF en linkerventrikeldisfunctie toonden hypertrofe hartspiercellen met gezwollen mitochondria. Hetzelfde is aangetoond in muismodellen. Bij symptomatisch CHF wordt aangeraden sunitinib te staken.6 Bij een asymptomatische LVEF die minder dan 50% is of meer dan 20% verlaagd is ten opzichte van de baseline, wordt onderbreking van behandeling en/of verla ging van de dosis geadviseerd. Tot slot is het aan te raden om de LVEF-meting na de baselinebepaling periodiek te herhalen bij patiënten die in het jaar voor de start van de behandeling een cardiaal event hebben gehad. Van sunitinib is tevens beschreven dat het een dosisafhan kelijke QT-tijdverlenging kan veroorzaken met een mogelijke torsade de pointes (< 0,1%).6 Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die een voorgeschiedenis van QT-tijdverlenging hebben, die behandeld worden met antiaritmica of die bekend zijn met bradycardie of elektrolytstoornissen. Sorafenib kan resulteren in een acuut coronariasyndroom of myocardinfarct. In een fase-III-onderzoek onder patiën ten met gemetastaseerd niercelcarcinoom werd cardiale ischemie geconstateerd bij 3% van de sorafenibgroep, versus 0,3 bij placebobehandeling.7 Bij patiënten met hepa tocellulair carcinoom bedroegen deze incidenties 2,7% versus 1,3%.7 Geadviseerd wordt de behandeling tijdelijk of permanent te staken wanneer zich cardiale ischemie en/of infarcering ontwikkelen.
4
In een observationeel onderzoek onder 74 patiënten die behandeld werden met sunitinib of sorafenib bleek bijna 34% van de behandelde patiënten meer of minder ernstige cardiotoxiciteit te hebben. Dat dit percentage veel hoger is dan de bevindingen uit eerdere onderzoeken, wordt verklaard door de brede definitie van cardiaal event in dit onderzoek, dat tot doel had eventuele cardiale schade reeds vroeg te detecteren. De onderzoekers concludeer den dat het risico op cardiovasculaire schade door TKI’s ernstig wordt onderschat.8 Zij suggereren een mogelijke relatie met de hoge freqentie van hypertensie, omdat rem ming van de VEGF-VEGFR-signaleringsroute een normale angiogene respons tegengaat met als gevolg een inade quate reactie van hartspiercellen op drukbelasting. Bij alle symptomatische patiënten waren de klachten reversibel bij gerichte behandeling en kon de TKI-behandeling worden hervat. Omdat de hartklachten reversibel bleken, pleiten de onderzoekers voor individueel cardiovasculair manage ment. Men zou de patiënt a priori kunnen behandelen met ACE-remmers en in gevallen waarin cardiotoxiciteit optreedt carvedilol en eventueel simvastatine toe kunnen voegen, die een positieve invloed hebben op mitochondria en cardiomyocyten. Men zou ook een antitrombotische behandeling kunnen overwegen om het ontstaan van micro-embolieën, een mogelijke oorzaak van cardiotoxici teit, te voorkomen. Mechanisme van cardiotoxiciteit De veronderstelling is geuit dat cardiotoxiciteit bij suni tinib een off-target effect is.1 Remming van ribosomaal S6-kinase, eiwitten betrokken bij signaaltransductie die geactiveerd worden via de MAPK/ERK-signaleringsroute, zou mogelijk leiden tot vrijkomen van de pro-apoptotische factor BCL2. Dit zou op zijn beurt resulteren in het vrijko men van cytochroom c, dat de intrinsieke apoptotische route activeert, met sterfte van myocyten en ATP-depletie tot gevolg. Vervolgens zou linkerventrikeldisfunctie ontstaan. Sunitinib zou bovendien het AMP-geactiveerde eiwitkinase inactief maken dat een cruciale rol speelt bij de reactie van cellen op hypoxie, en daardoor de overleving van myocyten schaden. De inactivatie van AMP-geactiveerd eiwitkinase zou tevens hypertrofie kunnen veroorzaken door toege nomen activiteit van eukaryotic elongation factor-2 (EEF2), dat essentieel is voor de eiwitsynthese, en van mammalian target of rapamycin (mTOR), dat celgroei, proliferatie, over leving en angiogenese reguleert. Aan de hand van muizenproeven is gerapporteerd dat suni tinib in combinatie met cardiale drukbelasting apoptose van cardiomyocyten induceert als gevolg van het vrijkomen van cytochroom c en activatie van caspase-9 (betrokken bij de mitochondriale apoptose).5
Angiogenese Journaal 3-2009
PDGFR’s worden tot expressie gebracht in hartspiercellen en in muizenproeven blijkt PDGF bij cardiale ischemie een beschermende functie te hebben.2 Bij patiënten zijn er voor alsnog echter geen aanwijzingen dat remming van PDGF resulteert in cardiotoxiciteit. Sorafenib remt de activiteit van RAF1 en BRAF.1 Dit kan resulteren in remming van de ERK-cascade, die een belangrijke rol speelt bij de overleving van spiercellen. Muismodellen toonden dat RAF1 het hart beschermt. Deletie van RAF1 in het hart leidde tot een gedilateerd, hypocontractiel hart met verhoogde apoptose van cardiomyocyten en fibrose. Blokkering van het RAFsignaal in combinatie met cardiale drukbelasting resul teerde in apoptose van hartspiercellen en significante mortaliteit. Andere targeted agents met een gedeeltelijk antiangiogene werking mTOR-remmers: everolimus en temsirolimus mTOR is belangrijk voor de regulatie van celgroei, pro liferatie, overleving en angiogenese en is een belangrijk onderdeel van de PI3K/AKT-signaleringsroute. mTOR is een serine-threoninekinase en is onder andere betrokken bij cellulaire processen zoals transcriptie en translatie. Afwijkende mTOR-signalering komt voor bij verschillende tumoren. Van mTOR-remmers zoals everolimus (RAD001) en tem sirolimus is, in tegenstelling tot VEGF-remmers, geen evidente cardiotoxiciteit beschreven. In een fase-III-trial met temsirolimus versus IFNa werden in 16% versus 9% thoracale pijnklachten beschreven.9 Cardiale ischemie of hartfalen werden echter niet gerapporteerd. ERBB2-remmers: trastuzumab en lapatinib Trastuzumab is een monoklonaal antilichaam tegen de humane epidermale groeifactorreceptor 2 (ERBB2, HER2/ neu) en heeft ook een remmend effect op de angiogenese. On-target cardiotoxiciteit bleek bij dit middel een groot pro bleem.8 Het landmark fase-III-onderzoek resulteerde in 27% cardiale disfunctie in de antracycline-cyclofosfamidetrastuzumabgroep versus 8% in de antracycline-cyclofos famidegroep.10 Linkerventrikeldisfunctie trad op bij 13% van de patiënten die, na een voorbehandeling met antracycline, een combinatiebehandeling kregen van paclitaxel met trastuzumab. Gelijktijdige behandeling met deze middelen wordt dan ook zeker afgeraden. De incidentie van CHF in onderzoeken naar adjuvante behandelingen varieerde tus sen 1,7% en 4,1%. ERBB2 en zijn ligans neuregulin-1 (NRG1) zijn belangrijk voor de ontwikkeling van het hart, en kiemcelmutaties zijn letaal.1 Muizen die na een normale cardiale ontwikkeling
Cardiotoxische effecten van angiogeneseremmers
een ERBB2-deletie ondergaan zijn vitaal, maar ontwikkelen als zij ouder worden wel een hartdilatatie en hebben een kortere levensduur bij ernstige hypertensie. De cardiotoxici teit is gedeeltelijk reversibel. Lapatinib, een middel dat ERBB2 en de epitheliale groei factorreceptor (EGFR) remt, geeft slechts een milde vermin dering van de cardiale functie.1 Mogelijk wordt dit verschil met trastuzumab mede veroorzaakt door immuungemedi eerde effecten van laatstgenoemd middel op de hartspier cel, of door een verschil in duur of mate van activatie dan wel inhibitie van de downstream pathways. Een alternatieve verklaring is een unieke intracellulaire respons in de hart spiercel na de binding van trastuzumab aan ERBB2. ABL-remmers: imatinib, dasatinib, nilotinib ABL is onder andere betrokken bij differentiatie en deling van cellen. Mutaties in ABL zijn geassocieerd met chroni sche myeloïde leukemie. Voor imanitinib zijn niet veel geval len van CHF beschreven. In vitro en in biopten van muizen en patiënten met linkerventrikeldisfunctie zijn wel schade lijke effecten van imanitinib op hartspiercellen aangetoond.1 ABL werd geïdentificeerd als het relevante doelwit. Behandeling met dasatinib heeft bij 4% van de patiënten CHF of linkerventrikeldisfunctie tot gevolg (graad 3/4 in de helft van de gevallen).2 Voor nilotinib beschikt men nog niet over voldoende gege vens. In zeldzame gevallen zijn QT-tijdverlenging en plotse linge dood beschreven.2 Tot slot Het lijkt erop dat men de cardiotoxische bijwerkingen van angiogeneseremmers, die soms ernstig kunnen zijn, tot nog toe relatief onderschat heeft. Met name bij patiënten met een cardiovasculaire voorgeschiedenis dient men rekening te houden met deze bijwerkingen wanneer men een anti angiogene behandeling overweegt. Er is nog weinig bekend over preventieve strategieën. Daarom is het belangrijk meer zicht te krijgen op de onderliggende mechanismen, zodat cardiotoxische effecten beter voorspeld en waar mogelijk voorkomen kunnen worden. Wanneer men cardiale toxici teit vroegtijdig weet te herkennen, kan men haar adequaat behandelen en zo nodig de antiangiogene behandeling tijdig onderbreken. Literatuur 1 Force T, Krause DS, Van Etten RA. Molecular mecha nisms of cardiotoxicity of tyrosine kinase inhibition. Nature reviews 2007;7(5):332-44. 2 Chen MH, Kerkelä R, Force T. Mechanisms of cardiac dysfunction associated with tyrosine kinase inhibitor cancer therapeutics. Circulation 2008;118(1):84-95.
5
3 National Cancer Institute. FDA approval for bevacizumab. http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/ fda-bevacizumab [updated 2009 Aug 5, cited 2009 Sep]. 4 Miles D. Management of toxicity in patients receiving therapy with bevacizumab. European Journal of Cancer Supplements 2008;6(6):29-39. 5 Chu TF, Rupnick MA, Kerkelä R, Dallabrida SM, Zurakowski D, Nguyen L, et al. Cardiotoxicity asso ciated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet 2007;370(9604):2011-9. 6 National Cancer Institute. FDA approval for sunitinib malate. http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/ fda-sunitinib-malate [updated 2009 Feb 5, cited 2009 Sep]. 7 National Cancer Institute. FDA approval for sorafenib tosylate. http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/ fda-sorafenib-tosylate [updated 2007 Nov 19, cited 2009 Sep]. 8 Schmidinger M, Zielinski CC, Vogl UM, Bojic A, Bojic M, Schukro C, et al. Cardiac toxicity of sunitinib and sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26(32):5204-12. 9 National Cancer Institute. FDA approval fot temsiro limus. http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/ fda-temsirolimus [posted 2007 Jun 1, cited 2009 Sep]. 10 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344(11):783-92.
6
Angiogenese Journaal 3-2009
