32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
Mauceri HJ, Hanna NN, Beckett MA, Gorski DH, Staba MJ, Stellato KA, et al. Combined effects of angiostatin and ionizing radiation in antitumour therapy. Nature 1998;394:287-91. Ji WR, Barrientos LG, Llinas M, Gray H, Villarreal X, DeFord ME, et al. Selective inhibition by kringle 5 of human plasminogen on endothelial cell migration, an important process in angiogenesis. Biochem Biophys Res Commun 1998;247:414-9. Homandberg GA, Williams JE, Grant D, Schumacher B, Eisenstein R. Heparin-binding fragments of fibronectin are potent inhibitors of endothelial cell growth. Am J Pathol 1985;120:327-32. O’Reilly MS, Boehm T, Shing Y, Fukai N, Vasios G, Lane WS, et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell 1997;88:277-85. Boehm T, Folkman J, Browder T, O’Reilly MS. Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance. Nature 1997;390:404-7. Molema G, Griffioen AW. Rocking the foundations of solid tumor growth by attacking the tumor’s blood supply. Immunol Today 1998;19:392-4. D’Amato RJ, Loughnan MS, Flynn E, Folkman J. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91: 4082-5. Voest EE, Kenyon BM, O’Reilly MS, Truitt G, D’Amato RJ, Folkman J. Inhibition of angiogenesis in vivo by interleukin 12. J Natl Cancer Inst 1995;87:581-6. Verheul HMW, Panigrahy D, Yuan J, D’Amato RJ. Combination oral antiangiogenic therapy with thalidomide and sulindac inhibits tumor growth in rabbits. Br J Cancer 1999;79:114-8. Klauber N, Parangi S, Flynn E, Hamel E, D’Amato RJ. Inhibition of angiogenesis and breast cancer in mice by the microtubule inhibitors 2-methoxyestradiol and taxol. Cancer Res 1997;57:81-6.
42
43 44
45 46
47
48
49
50
Schirner M, Hoffmann J, Menrad A, Schneider MR. Antiangiogenic chemotherapeutic agents: characterization in comparison to their tumor growth inhibition in human renal cell carcinoma models. Clin Cancer Res 1998;4:1331-6. Kong HL, Crystal RG. Gene therapy strategies for tumor antiangiogenesis. J Natl Cancer Inst 1998;90:273-86. Gasparini G, Harris AL. Clinical importance of the determination of tumor angiogenesis in breast carcinoma: much more than a new prognostic tool. J Clin Oncol 1995;13:765-82. Weidner N. Intratumor microvessel density as a prognostic factor in cancer. Am J Pathol 1995;147:9-19. Vartanian RK, Weidner N. Endothelial cell proliferation in prostatic carcinoma and prostatic hyperplasia: correlation with Gleason’s score, microvessel density, and epithelial cell proliferation. Lab Invest 1995;73:844-50. Dirix LY, Vermeulen PB, Pawinski A, Prove A, Benoy I, Pooter C de, et al. Elevated levels of the angiogenic cytokines basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor in sera of cancer patients. Br J Cancer 1997;76:238-43. Morelli D, Lazzerini D, Cazzaniga S, Squicciarini P, Bignami P, Maier JA, et al. Evaluation of the balance between angiogenic and antiangiogenic circulating factors in patients with breast and gastrointestinal cancers. Clin Cancer Res 1998;4:1221-5. Kerbel RS. Inhibition of tumor angiogenesis as a strategy to circumvent acquired resistance to anti-cancer therapeutic agents. Bioessays 1991;13:31-6. Nelson NJ. Inhibitors of angiogenesis enter phase III testing. J Natl Cancer Inst 1998;90:960-3. Aanvaard op 29 april 1999
Capita selecta
Angiogenese en de regulatie van de afweer tegen tumoren n.p.pappas, h.f.p.hillen, j.wagstaff en a.w.griffioen Zoals Verheul et al. reeds elders in dit tijdschriftnummer bespreken,1 is angiogenese het proces waarbij nieuwvorming van bloedvaten plaatsvindt, op basis van bestaande vaten. Angiogenese speelt een belangrijke rol bij de uitgroei van tumoren. Zonder angiogenese te induceren is een tumor niet in staat om een volume groter dan ongeveer 1 mm3 aan te nemen, noch zouden tumoren in staat zijn hematogeen dan wel lymfogeen te metastaseren.2 3 Inhibitie van angiogenese is daarom een aantrekkelijke optie voor kankertherapie. Zoals langzamerhand duidelijk wordt, zijn niet alleen solide tumoren, maar ook lymfoproliferatieve ziekten (leukemieën en lymfomen) afhankelijk van angiogenese. Hoge concentraties en een hoge productie van angiogene factoren, zoals fibroblastgroeifactor (FGF) en vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), zijn aangetoond in geval van acute myeloïde leukemie, acute lymfoblastoïde leukemie en lymfomen.4-6 Hoewel lymfoïde cellen uitstekend in staat zijn VEGF tot expressie te brengen (met name de circulerende T-celAcademisch Ziekenhuis, Tumor Angiogenese Laboratorium, afd. Interne Geneeskunde, Postbus 5800, 6202 AZ Maastricht. Drs.N.P.Pappas, medisch bioloog; prof.dr.H.F.P.Hillen en prof.dr.J. Wagstaff, medisch oncologen; dr.A.W.Griffioen, immunoloog. Correspondentieadres: dr.A.W.Griffioen.
Zie ook het artikel op bl. 1549. samenvatting – Bloedvatnieuwvorming of angiogenese is noodzakelijk voor uitgroei en metastasering van tumoren. Niet-solide tumoren, zoals leukemieën en lymfomen, zijn ook afhankelijk van angiogenese. – Inhibitie van angiogenese wordt momenteel gezien als een veelbelovende antikankertherapie, die toepasbaar kan worden voor alle vormen van kanker. – Angiogene factoren verlagen de expressie van adhesiemoleculen voor leukocyten, waardoor de tumor ontsnapt aan de ontstekingsreactie. – Anti-angiogene factoren zorgen voor re-expressie van deze adhesiemoleculen. Inhibitie van angiogenese biedt daarom de mogelijkheid, naast het uithongeren van de tumor via voorkómen van vascularisatie, de leukocytinfiltratie te versterken. – Nieuwe angiogeneseremmers, ontwikkeld op basis van denovo-ontwerp van cytokinen met angiostatische werking, worden mede geselecteerd op grond van het vermogen een ontstekingsreactie te induceren.
len en lymfocyten die in tumoren worden aangetroffen), zijn de maligne lymfoomcellen VEGF-negatief.7 In tegenstelling tot carcinomen en sarcomen, waarin de VEGF Ned Tijdschr Geneeskd 1999 24 juli;143(30)
1555
hoofdzakelijk door de tumorcellen zelf geproduceerd wordt, wordt bij lymfomen de VEGF-productie verzorgd door stromale (myo)fibroblasten. Dit suggereert een indirecte inductie van angiogenese als respons op cytokinen afkomstig van de lymfoomtumorcellen. De aangehaalde publicaties maken duidelijk dat immuuncellen direct of indirect angiogenese kunnen stimuleren. In dit artikel gaan wij nader in op de regulatie van de angiogenese. Allereerst lichten wij het proces van leukocyt-vaatwandinteractie toe en daarna de invloed die tumoren hebben op de expressie van adhesiemoleculen. Vervolgens bespreken wij hoe kunstmatige regulatie van deze receptorexpressie, via regulatie van de angiogenese, een rol kan spelen bij de bestrijding van tumoren en in welke mate de ontstekingsreactie daarbij betrokken is. remming van leukocytadhesie aan endotheel door stimulatie van angiogenese Endotheelcellen hebben op het celoppervlak een unieke set van adhesiemoleculen die onderverdeeld kunnen worden in 4 families. Selectinen, zoals E- en P-selectine, zijn belangrijke adhesiemoleculen die betrokken zijn bij vroege leukocyt-vaatwandinteracties (zogenaamde leukocyt-‘rolling’). Ook spelen ze een rol bij door ontsteking gemedieerde interacties die leiden tot stabiele adhesie. Leden van de immuunglobulinesuperfamilie, zoals de intercellulaire adhesiemoleculen (ICAM’s) en de vasculaireceladhesiemoleculen (VCAM’s), komen ook tot expressie op endotheel en spelen een belangrijke rol bij leukocyt-endotheelcelinteracties, omdat de tegenstructuren op de leukocyten betrokken zijn bij de leukocytactivatie. De integrinefamilie, die een zeer uitgebreide weefseldistributie kent en betrokken is bij zeer veel cellulaire processen, is op vasculair endotheel vereist voor de interactie met extracellulaire matrixcomponenten, zoals collageen, fibronectine en vitronectine. In een vierde familie zijn andere adhesiemoleculen ondergebracht, zoals de antigenen CD34 en CD44. Behalve in een classificatie in deze families van adhesiereceptoren, valt voor endotheelcellen ook een onderscheid te maken in (a) adhesiemoleculen die de interactie met de extracellulaire matrix verzorgen (in deze groep vallen de integrinen en CD44); en (b) adhesiemoleculen die betrokken zijn bij leukocyt-endotheelinteracties (zoals ICAM’s, VCAM’s, selectinen en CD34). Bij een uitgebreid onderzoek naar het fenotype van endotheelcellen in tumorbloedvaten konden deze twee groepen van adhesiemoleculen duidelijk onderscheiden worden.8 Endotheelcelanergie. Van de eerstgenoemde groep adhesiereceptoren werd een verhoogde expressie op tumorendotheelcellen waargenomen, terwijl de receptoren voor leukocytinteracties verlaagd tot expressie bleken te komen in tumorvaten. Tevens bleek de respons van tumorendotheelcellen op inflammatoire cytokinen, zoals interleukine-1 en tumornecrosisfactor-α, ernstig verstoord te zijn. Dit gold voor de toename van de expressie van zowel ICAM-1 en E-selectine als VCAM-1. Bij het onderzoek naar de oorzaak van deze zogenaam1556
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 24 juli;143(30)
de endotheelcelanergie bleek de expositie aan hoge concentraties door de tumor geproduceerde angiogene factoren, zoals FGF en VEGF, de veranderde expressie van adhesiemoleculen te veroorzaken.9-13 Hoewel een eerdere publicatie melding maakt van een tegengesteld effect van VEGF en FGF, waarbij VEGF in vitro juist de expressie van adhesiemoleculen zou stimuleren,13 blijkt ook uit dit onderzoek dat het netto-effect van tumorangiogenese in vivo een verlaging van leukocyt-endotheelinteracties inhoudt. Angiogene stimulatie van endotheelcellen, zoals die plaatsvindt in tumoren, leidt dus enerzijds tot verhoogde adhesie aan matrixcomponenten,14 nodig voor de migratie van endotheelcellen en het uitspruiten van nieuwe vaten,15 16 anderzijds tot suppressie van receptoren voor leukocytinteracties. De biologische betekenis hiervan is dat de opbouw van een ontstekingsinfiltraat wordt verhinderd en dat daarmee de tumor aan de ontstekingsreactie kan ontsnappen (figuur 1). Naast complexe regulatiemechanismen als het complement- en het stollingssysteem blijkt ook het proces van angiogenese dus een grote invloed te hebben op de ontwikkeling van een normale afweer.17 Niet alleen in tumoren lijkt dit proces van belang te zijn. De positieve bijdrage van behandeling met VEGF bij ischemische schade zou verklaard kunnen worden door de remming van leukocytextravasatie in het weefsel en ook door weefseloxygenatie als gevolg van de vorming van nieuwe bloedvaten. inhibitie van angiogenese beëindigt en voorkomt endotheelcelanergie Toen eenmaal was vastgesteld dat angiogenese de ontstekingsreactie antagoneert, werd als hypothese naar voren gebracht dat het remmen van angiogenese kan leiden tot inductie van adhesiemoleculen en dat dit endotheelcelanergie kan opheffen. Nader onderzoek wees uit dat inhibitie van de angiogenese met specifieke remmers van endotheelcelgroei deze gestoorde endotheelcelfunctie inderdaad kan normaliseren (zie figuur 1; figuur 2). Zowel de verlaagde ICAM-1-expressie als de inhibitie van een door cytokinen geïnduceerde ontstekingsreactie kan door angiogeneseremmers worden hersteld. Dit werd aangetoond voor plaatjesfactor-4 (PF4), trombospondine-1 en interferon-γ-induceerbaar proteïne 10, 3 reeds eerder beschreven remmers van de angiogenese.18 Interessant hierbij is dat slechts die angiogeneseremmers dit effect sorteren die een direct remmende invloed op de endotheelcelproliferatie hebben. Metalloproteïnaseremmers als batimastat en marimastat, die de angiogenese remmen door het voorkómen van matrixdegradatie,2 hebben geen effect op adhesiemolecuulexpressie en leukocytadhesie.19 Deze bevindingen kunnen zeer interessant zijn voor toepassingen van anti-angiogenesetherapie, waarbij inductie van een infiltraat juist een negatief effect heeft, zoals bij reumatische aandoeningen. Behalve aan het remmen van de tumorgroei door het voorkómen van vaatingroei (de tumor wordt ‘uitgehongerd’ door het voorkómen van vascularisatie), kunnen remmers van angiogenese dus ook bijdragen aan een
normale situatie
normale ontstekingsreactie
leukocyt
adhesie
rollen
extravasatie
infiltratie adhesiereceptor
TNFα
IL-1
IFN-γ
adhesiemolecuul (ICAM, VCAM)
abces
a
b
door tumor geïnduceerde endotheelanergie
TNFα VEGF
IL-1
anti-angiogene therapie
TNFα
IFN-γ bFGF
c
VEGF
IL-1
IFN-γ bFGF
d
figuur 1. Interactie tussen tumorbloedvaten en leukocyten: adhesiemoleculen op het endotheel (intercellulaire adhesiemoleculen (ICAM’s) en vasculaireceladhesiemoleculen (VCAM’s)) en het ontstaan van de adhesiecascade. Van links naar rechts: (a) normale situatie met geringe expressie van adhesiemoleculen op het endotheel; er is geen adhesie en nauwelijks zogenaamde leukocyt-‘rolling’ langs de bloedvatwand; (b) normale ontstekingsreactie, waarbij productie van inflammatoire cytokinen in het weefsel (tumornecrosisfactor-α (TNF-α), interleukine-1 (IL-1) en interferon-γ (IFN-γ)), onder andere door macrofagen, lymfocyten en leukocyten, expressie van adhesiemoleculen op het endotheel versterkt: de leukocyten rollen, adhereren, extravaseren en infiltreren; (c) de situatie in tumorbloedvaten: er is expositie aan hoge concentraties angiogene factoren geproduceerd door de tumorcellen (basische fibroblastgroeifactor (bFGF) en vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)), die de expressie van adhesiemoleculen verlagen en daarmee de normale ontstekingsreactie voorkómen; (d) therapeutische inhibitie van de angiogenese, waardoor leukocyt-endotheelinteracties worden hersteld tot het niveau van een normale ontstekingsreactie.
verhoogde bereikbaarheid van de tumor voor het immuunsysteem en voor de ontstekingsreactie. Dit zal een bijdrage leveren aan de remissie van de tumor. Therapie van kankerpatiënten met angiogeneseremmers staat vooralsnog in de kinderschoenen, terwijl regelmatig nieuwe reagentia worden beschreven met anti-angiogene werking.2 Omdat bekend is dat de werkingsmechanismen van deze stoffen onderling verschillen, is het noodzakelijk te weten welke remmers de beoogde immunologische effecten sorteren. Het is daarom belang-
rijk, voordat deze middelen in klinische fase-I- en -IItrials worden getest, het effect op leukocyt-endotheelinteracties te bestuderen en zicht te krijgen op de bijdrage van dit effect op de antitumorwerking. ontwikkeling van nieuwe angiogeneseremmers De ontwikkeling van nieuwe angiogeneseremmers en het testen ervan in proefdiermodellen is tot nu toe het succesvolst geweest met stoffen die een direct remmend Ned Tijdschr Geneeskd 1999 24 juli;143(30)
1557
250
250
ICAM-1-expressie
ICAM-1-expressie
100
5 βp
ep
-2
4 PF
m ed m
iu ed m
b
iu
m
4 PF
m iu ed m
PF
iu ed m
a
4
50
m
10
100
figuur 2. Farmacologische beïnvloeding van de expressie van adhesiemoleculen voor leukocyten op endotheel: (a) de expressie van het zogenaamde intercellulaire adhesiemolecuul (ICAM-1) wordt door angiogenese onderdrukt, maar die suppressie is op te heffen met de angiogeneseremmer plaatjesfactor-4 (PF4). (De ICAM-1-expressie staat op de verticale as op een arbitraire logaritmische schaal uitgezet.) In normale humane endotheelcellen ( ; verkregen uit de navelstreng) doet PF4 de ICAM-1-expressie enigszins toenemen; in het controle-experiment werd kweekmedium toegevoegd. In de aanwezigheid van basische fibroblastgroeifactor (bFGF) wordt binnen 48 h na expositie aan PF4 de ICAM-1-expressie weer normaal ( ); (b) verlaagde ICAM-1-expressie op tumorendotheel en inductie door de angiogeneseremmers PF4 en βpep-25: na het maken van een celsuspensie van coloncarcinoomweefsel werden daarin endotheelcellen geïdentificeerd met anti-CD31-antilichamen. Van deze cellen ( ) werd met behulp van flowcytometrie de ICAM-1-expressie bepaald; normaal colonweefsel van dezelfde patiënt diende als controleweefsel ( ).
effect hebben op de endotheelcelproliferatie.20 21 Een van de researchlijnen binnen ons laboratorium is de ontwikkeling van nieuwe angiogeneseremmers. Bij de ontwikkeling hiervan is uitgegaan van de-novo-ontwerp en -synthese van peptidemoleculen, die gebaseerd is op de β-vouwbladstructuur van chemokinen, zoals de angiogeneseremmer PF4. In samenwerking met prof.K.H.Mayo van de vakgroep Biochemie van de Universiteit van Minnesota in Minneapolis is een bank ontwikkeld van stabiele, wateroplosbare peptiden die in oplossing een β-vouwbladstructuur aannemen.22 Uit deze bank van zogenaamde βpep-peptiden werden enkele peptiden gevonden met angiostatische activiteit. Sommige hiervan bleken in vitro veel betere angiogeneseremmers te zijn dan reeds bestaande remmers, zoals natief PF4, trombospondine 1 en angiostatine. Het mechanisme van de angiogenese-inhibitie door deze peptiden blijkt de specifieke inductie van apoptose in endotheelcellen te zijn. Tevens is de angiostatische activiteit beperkt tot het angiogeen gestimuleerde vaatbed. Deze βpep-peptiden zijn de eerste ontworpen peptiden met een duidelijke biologische functie en met een voor de hand liggende toepassing. Het gebruik van angiogeneseremmers die de vasculatuur in tumoren niet alleen remmen, maar ook 1558
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 24 juli;143(30)
verwoesten, is een attractieve benadering van kankertherapie. Omdat is aangetoond dat de mate waarin stoffen angiogenese remmen niet gerelateerd is aan de inductie van adhesiemolecuulexpressie, vindt naast deze screening op angiogeneseremming tevens screening plaats op het vermogen om endotheelcelanergie op te heffen. In ons onderzoek worden die angiogeneseremmers geselecteerd voor verder preklinisch onderzoek die beide eigenschappen bezitten. Het concept van de-novo-ontwerp en -synthese van peptidecytokinen die bruikbaar zijn voor anti-angiogenesetherapie omzeilt de problemen die kunnen optreden met het toedienen van hoge concentraties endogene stoffen, zoals angiostatine, endostatine, trombospondine 1 en PF4. abstract Angiogenesis and the regulation of the antitumour defence – Formation of new blood vessels is a prerequisite for outgrowth of solid tumours and metastasis. Leukaemia and lymphoma are also dependent on angiogenesis. – Inhibition of angiogenesis is therefore a promising therapy for all cancer types. – Angiogenic factors reduce the expression of tumour endo-
thelial adhesion molecules for leukocytes, which enables tumours to escape the inflammation response. – Antiangiogenic factors induce not only starvation of the tumour owing to deprivation of vasculature, but also re-expression of adhesion molecules, resulting in increased leukocyte infiltration. – On the basis of de novo design of chemokines with antiangiogenic properties, novel inhibitors of angiogenesis are developed and selected for their ability to induce a tumour inflammatory reaction.
1
2
3 4
5
6
7
8 9
literatuur Verheul HMW, Bom JBM, Hoekman K, Pinedo HM. Remming van tumorangiogenese als behandeling van kanker. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:1549-55. Molema G, Griffioen AW. Rocking the foundations of solid tumor growth by attacking the tumor’s blood supply. Immunol Today 1998; 19:392-4. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med 1995;1:27-31. Perez-Atayde AR, Sallan SE, Tedrow U, Connors S, Allred E, Folkman J. Spectrum of tumor angiogenesis in the bone marrow of children with acute lymphoblastic leukemia. Am J Pathol 1997;150: 815-21. Foss HD, Araujo I, Demel G, Klotzbach H, Hummel M, Stein H. Expression of vascular endothelial growth factor in lymphomas and Castleman’s disease. J Pathol 1997;183:44-50. Fiedler W, Graeven U, Ergun S, Verago S, Kilic N, Stockschlader M, et al. Vascular endothelial growth factor, a possible paracrine growth factor in human acute myeloid leukemia. Blood 1997;89: 1870-5. Freeman MR, Schneck FX, Gagnon ML, Corless C, Soker S, Niknejad K, et al. Peripheral blood T lymphocytes and lymphocytes infiltrating human cancers express vascular endothelial growth factor: a potential role for T cells in angiogenesis. Cancer Res 1995;55: 4140-5. Griffioen AW. Phenotype of the tumor vasculature; cell adhesion as a target for tumor therapy. Cancer J 1997;10:249-55. Griffioen AW, Damen CA, Martinotti S, Blijham GH, Groenewegen G. Endothelial intercellular adhesion molecule-1 expression is suppressed in human malignancies: the role of angiogenic factors. Cancer Res 1996;56:1111-7.
10
11
12
13
14
15
16 17 18
19
20
21
22
Kitayama J, Nagawa H, Yasuhara H, Tsuno N, Kimura W, Shibata Y, et al. Suppressive effect of basic fibroblast growth factor on transendothelial emigration of CD4(+) T-lymphocyte. Cancer Res 1994; 54:4729-33. Griffioen AW, Damen CA, Blijham GH, Groenewegen G. Tumor angiogenesis is accompanied by a decreased inflammatory response of tumor-associated endothelium. Blood 1996;88:667-73. Griffioen AW, Relou IAM, Gallardo Torres HI, Damen CA, Graaf JC de, Zwaginga JJ, et al. Tumor angiogenesis impairs leukocyte adhesion and rolling under flow conditions. Angiogenesis 1999;2: 45-50. Melder RJ, Koenig GC, Witwer BP, Safabakhsh N, Munn LL, Jain RK. During angiogenesis, vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor regulate natural killer cell adhesion to tumor endothelium. Nat Med 1996;2:992-7. Griffioen AW, Coenen MJH, Damen CA, Hellwig SMM, Weering DHJ van, Vooys W, et al. CD44 is involved in tumor angiogenesis; an activation antigen on human endothelial cells. Blood 1997;90: 1150-9. Klein S, Giancotti FG, Presta M, Albelda SM, Buck CA, Rifkin DB. Basic fibroblast growth factor modulates integrin expression in microvascular endothelial cells. Mol Biol Cell 1993;4:973-82. Brooks PC, Clark RAF, Cheresh DA. Requirement of vascular integrin alpha v beta 3 for angiogenesis. Science 1994;264:569-71. Griffioen AW, Tromp SC, Hillen HFP. Angiogenesis modulates the tumor immune response. Int J Exp Pathol 1998;79:363-8. Griffioen AW, Damen CA, Mayo K, Barendsz-Janson AF, Martinotti S, Blijham GH, et al. Angiogenesis inhibitors overcome tumor induced endothelial cell anergy. Int J Cancer 1999;80:315-9. Rasmussen HS, McCann PP. Matrix metalloproteinase inhibition as a novel anticancer strategy: a review with special focus on batimastat and marimastat. Pharmacol Ther 1997;75:69-75. O’Reilly MS, Holmgren L, Shing Y, Chen C, Rosenthal RA, Moses M, et al. Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma. Cell 1994; 79:315-28. O’Reilly MS, Boehm T, Shing Y, Fukai N, Vasios G, Lane WS, et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell 1997;88:277-85. Mayo KH, Ilyina E, Park H. A recipe for designing water-soluble, beta-sheet-forming peptides. Protein Sci 1996;5:1301-15. Aanvaard op 26 januari 1999
Oorspronkelijke stukken
Lichamelijke activiteit in samenhang met sociaal-demografische determinanten en gezondheidskenmerken bij volwassen mannen en vrouwen in Amsterdam, Doetinchem en Maastricht a.j.schuit, e.j.m.feskens en j.c.seidell Regelmatige lichamelijke activiteit kan het risico op aandoeningen zoals hart- en vaatziekten en diabetes mellitus verlagen en heeft een gunstig effect op de kwaliteit van leven.1 Het stimuleren van bewegen wordt daarom gezien als een belangrijke maatregel om het aantal jaren Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Centrum voor Chronische Ziekten Epidemiologie, Postbus 1, 3720 BA Bilthoven. Mw.dr.ir.A.J.Schuit, mw.dr.ir.E.J.M.Feskens en dr.J.C.Seidell, epidemiologen. Correspondentieadres: mw.dr.ir.A.J.Schuit (e-mail:
[email protected]).
Samenvatting: zie volgende bladzijde.
te verlengen dat in gezondheid en hiermee gepaard gaande zelfstandigheid wordt doorgebracht.2 Tot voor kort werd gesteld dat een hoge bewegingsintensiteit op tenminste 3 dagen per week nodig was om gezondheidseffecten te verkrijgen.3 Uit diverse epidemiologische onderzoeken blijkt echter dat ook minder intensieve activiteit de gezondheid kan bevorderen en Ned Tijdschr Geneeskd 1999 24 juli;143(30)
1559
