Niels versus Sonja. Gedoemd te verliezen door Sonja. VU University Medical Center Amsterdam The Netherlands

Niels versus Sonja Gedoemd te verliezen door Sonja

VU University Medical Center Amsterdam The Netherlands

Belangenverklaring NAAM : Sonja Zweegman ORGANISATIE: Hematologie In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ), zijn sprekers verplicht een belangenverklaring in te vullen. Wij vragen u daarom dit formulier in te vullen. Pas als u dit formulier heeft ingevuld is het voor u toegestaan om uw abstract te presenteren. U bent verplicht om uw presentatie met dit formulier te beginnen.

VERKLARING Ik heb geen “potentiële” belangenverstrengeling  Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen

Type van verstrengeling / financieel belang

Naam van commercieel bedrijf

Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning:

Celgene, Janssen, Millennium, Novartis

Ontvangst van honoraria of adviseursfee:

Celgene, Janssen, Millennium, Novartis

Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’ Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties) Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): Wetenschappelijke adviesraad:


Alleen al de naam


Populariteit

450 300

SONJA

900 600 NIELS Bron: Nederlandse voornamenbank - Meertens Instituut VU University Medical Center Amsterdam The Netherlands

Etymologie Russisch Sophia Wijsheid

Grieks Nikelaos Overwinnaar van het volk Latijn Cornelis Gehoornde


En dan ook nog de verschijning




Is er een rationale voor onderhoudstherapie bij multipel myeloom?

Wat is het doel? Kan dat doel bereikt worden? Zo ja, met welke therapeutica? Tegen elke prijs?


PFS

OS


ONDERHOUD BETER

R

R

R

NIET DE EERSTE PFS IS BELANGRIJK, MAAR WAT R DAARNA KOMT GEEN VERSCHIL

R HET GAAT DUS OM OVERALL SURVIVAL R

R GEEN ONDERHOUD BETER

R

R


ONDERHOUD BETER

R

R

NURVIVAL GEEN VERSCHIL

R

R

R R R

GEEN ONDERHOUD BETER

R

R


NIET DE EERSTE PFS IS BELANGRIJK, MAAR WAT DAARNA KOMT HET GAAT DUS OM OVERALL SURVIVAL



Wat is het doel? Kan een verbetering in OS bereikt worden? Zo ja, met welke middelen? Tegen elke prijs?


Klinische studies over onderhoud

Eerstelijns therapie Bortezomib

V

Thalidomide

T

Lenalidomide

R


Bortezomib onderhoud Geen studies met randomisatie onderhoud versus placebo Inductietherapie is verschillend1,2 Beide armen bortezomib onderhoud, vergelijking met historische controle3

GIMEMA1

HOVON/GMMG2

PETHEMA3

N

Maintenance agent

Median PFS (months)

5 year OS (%)

511

Bort 1.3 mg/m2 q 2 weeks + Thal 50 mg/d vs no maintenance

35 vs 25*

61 vs 51*

827

Bort 1.3 mg/m2 q 2 weeks vs Thal 50 mg/d

35 vs 28*

61 vs 55*

178

Bort 1.3 mg/m2 q 3 months + Thal 50 mg/d vs 2 Bort 1.3 mg/m q 3 months + Pred 50 mg/d

39 vs 32

69 vs 50

24 VMP zonder onderhoud 1. Palumbo A, et al. Blood. 2012;120:[abstract 200]. Updated data presented at ASH 2012. 2. Sonneveld et al. J Clin Oncol 2012: 30; 2946-55. 3. Mateos et al. Blood 2012: 120; 2581-88


Resulteert bortezomib onderhoudstherapie in verbetering OS? Door inductie, onderhoud, V en/of T? GIMEMA studie VMPT 9x

VT onderhoud – V/14d + T 50/dag gedurende 2 jaar

VMP 9x

Geen onderhoud


Resulteert bortezomib onderhoudstherapie in verbetering OS? HOVON/GMMG Door inductie of onderhoud? T maintenance

Vincristin Adriamycin Dexa

HDM

Bortezomib Adriamycin Dexa12 maanden vanaf V maintenance Landmark analyse randomisatie

[Post-Tx] OS beter in bortezomib arm (p=0.05), maar…


Landmark analyse


Bortezomib onderhoud NEE Niet bij jongeren, niet bij ouderen


Thalidomide maintenance N

Maintenance agent

EFS or PFS (%)

OS (%)

IFM 99-021

597

Thal 400 mg

3-year EFS; 52 vs 37

4-year 87 vs 74

Total Therapy-II2

668

Thal 100 mg

5-year EFS; 56 vs 45

8-year 57 vs 44 3-year OS 86 vs 75

Spencer et al.3

243

Thal 100 mg

Verbetert 3-year PFS; 42 vs 23 PFS

Ludwig et al.4

128

Thal 200 mg + IFN vs IFN

Median PFS; 28 vs 13 months

Median OS; 53 vs 51 months

MRC Myeloma IX5

492

Thal 50 mg


3-year OS 75 vs 80

326

Thal 50 mg


Median OS; 38 vs 39 months

1. Attal M, et al. Blood. 2006;108:3289-94. 2. Barlogie B, et al. Blood. 2008; 112:3115-21. 3. Spencer A, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1788-93. 4. Ludwig H, et al. Haematologica. 2010; 95:1548-54. 5. Morgan GJ, et al. Blood. 2012;119:5374-83.


Thalidomide onderhoud NEE Niet bij ouderen ? Jongeren


Lenalidomide onderhoud 4 large phase III RCTs versus geen onderhoud

MM-0151

N

Maintenance agent

PFS (%)

OS (%)

305*

Len 10 mg


3-year 70 vs 62

CALGB 1001042

460

Len 10 mg

3-year PFS; 66 vs 39

Heterogeen effect 3-yearOS 88 vs 80

IFM 2005-023

614

Len 10 mg

4-year PFS; 43 vs 22

4-year 73 vs 75


5-year 75 vs 58

GIMEMA MPR vs 198 Len 10 mg MEL2004 * 152 MPR-R en 153 MPR zonder onderhoud

Verbetert PFS

1. Palumbo A, et al. N Engl J Med. 2012; 366:1759-69. 2. McCarthy PL, et al. N Engl J Med. 2012;366:1770-81. 3. Attal M, et al. N Engl J Med. 2012;366:1782-91. 4. Boccadoro M, et al. J Clin Oncol. 2013;31:[suppl; abstr 8509]. VU University Medical Center Amsterdam The Netherlands

Lenalidomide onderhoud in ‘transplantineligible’ patienten MM-015 studie MPR+R versus MPR versus MP

MM-015: Overall survival

Progression-free survival

50

25 Hazard ratio MPR-R vs MPR: 0.49; P < 0.001 MPR-R vs MP: 0.40; P < 0.001

0

5

10

15

20

25

Months

30

35

40

Overall survival (%)

Progression-free free survival (%)

MPR-R MPR MP

75

0

MPR-R MPR MP

100

100

75 50 25

Hazard ratio MPR-R vs MPR: 0.79; P = 0.25 MPR-R vs MP: 0.95; P = 0.81

0 0

10

20

30

40

50

Months

Palumbo A, et al. N Eng J Med. 2012; 366:1759-69. VU University Medical Center Amsterdam The Netherlands

Lenalidomide onderhoud in ‘transplant eligible’ IFM 2005-02 en CALGB 100104 fase III RCTs

Lenalidomide Inductie

HDM + ASCT Placebo

1. McCarthy PL, et al. N Engl J Med. 2012;366:1770-81. 2. Attal M,et al. N Engl J Med. 2012;366:1782-91. VU University Medical Center Amsterdam The Netherlands

Lenalidomide onderhoud verbetert PFS/TTP IFM 2005-02 en CALGB 100104 fase III RCTs ‘Transplant eligible’ CALGB 1001042 Lenalidomide Placebo

1.0

100

41 months 75

Lenalidomide

50

23 months

25

Placebo

HR = 0.50; p < 0.001 0 0

6

12

18

24

30

36

Months of follow-up

42

48

Progression-free free survival

Progression-free free survival (%)

IFM 2005-021

0.8

50 months

0.6 0.4 0.2

27 months

0 0

20

40

Estimated HR = 0.51 p < 0.001 60

80

Time since AHCT (months)

1. Attal M, N Engl J Med. 2012;366:1782-91. 2. McCarthy PL, et al. IMW 2013; Abstract S15-5. VU University Medical Center Amsterdam The Netherlands

Lenalidomide verbetert OS in 1 studie IFM 2005-02 NEE CALGB 100104 JA IFM 2005-021

CALGB 1001042

73% at 4 yrs

Lenalidomide Placebo

1.0

Placebo

75

Lenalidomide

75% at 4 yrs 50

25

Overall survival

Overall survival (%)

100

0.8 0.6 0.4

Median OS: not reached vs 73 mo p = 0.008; HR = 0.61

0.2

69/229 (30%) deaths on placebo 47/231 (20%) deaths on lenalidomide

p = 0.29; HR = 1.25 0

0 0

6

12

18

24

30

36

Months of follow-up

42

48

0

20

40

60


80

1. Attal M, N Engl J Med. 2012;366:1782-91. 2. McCarthy PL, et al. IMW 2013; Abstract S15-5. VU University Medical Center Amsterdam The Netherlands

IFM studie overall survival FU 77 maanden na inclusie, 67 maanden na randomisatie 100

Lenalidomide

90

Placebo

80

Patients Alive(%)

70 60 50 40 30 20

Mediane OS Placebo Lenalidomide

10 0 0

12

81 Months 82 Months 24

36

P=0.80 48

60

72

84

215 227

165 160

64 52

2 3

Months of follow-up N at risk Lenalidomide Placebo

307 307

294 287

264 276

236 250


IFM studie tweede PFS dus na eerste relapse 100

Lenalidomide

90

Placebo

80

Patients (%)

70 60 50 40 30 20 10

Mediane 2nd PFS Placebo 24 maanden Lenalidomide 13 maanden

P<0.001

0 0

12

24

36

48

60

11 45

1 11

1 2

Months of follow-up N at risk Lenalidomide Placebo

165 241

77 161

26 90


Geen meta-analyse


Verschil IFM en CALGB IFM

CALGB

ISS

45% I, 20% III

75% I, 2% III

cytogenetica

15% high risk

?

Inductie

VAD versus VD

10 verschillende regimens 41% any use bortezomib 35% any use lenalidomide 45% any use thalidomide

Auto Tx

80% single, 20% double

100% single

Respons na auto Tx

60% ≥ VGPR [6% CR] 40% PR+SD

35% ≥ VGPR [30% CR] 65% PR+SD

Consolidatie

2 cycli Lenalidomide

geen

Staken maintenance

27%

10%


Subgroep analyse inductie therapie en respons

IFM NEE

IFM NEE

45 vs 75%

40 vs 65%


CALGB 90% krijgt onnodig lenalidomide 30% geen effect, 60% onnodig

OS

0

20

40

60


80


Lenalidomide onderhoud? NEE Niet bij ouderen NEE

Niet bij jongeren


Is onderhoud echt niet nodig?


Thalidomide onderhoud laat OS effect 100

P < 0.001

Patients (%)

80

60

Maintenance (N = 1,098) No maintenance (N = 1,333)

40

Differences: 20 3 years: 4.0% (95% CI 0.6–7.4%) 5 years: 7.6% (95% CI 2.6–12.6%) 7 years: 12.3% (95% CI 5.5–19.0%) 12

24

36

48

60

72

84

96 108 120

Overall survival (months) Morgan GJ, et al. Blood 2012;119:5374-83. VU University Medical Center Amsterdam The Netherlands

Predictive factors for response to thalidomide? 100

Cytogenetics/FISH

Thalidomide maintenance negatively affects OS in patients with adverse FISH Supports late OS benefit (in good risk patients only)

80

Patients (%)

60

40

P = 0.009 20

Maintenance (N = 99) No maintenance N = 98)

0

12

24

48

36

60

72

Overall survival (months) 1.0

Cereblon

High levels associated with better outcomes on thalidomide maintenance

Overall survival

P = 0.13 0.8

0.6

0.4

High cereblon (N = 51) Low cereblon (N = 45)

0.2 > median 48

0

< median 40

0

12

38

18

9

1

31

16

6

1

24

36

48

60

Months Morgan GJ, et al. Blood.2012;119:5374-83. Broyl A, et al. Blood. 2013;121(4):624-7



Wat is het doel? Kan dat doel bereikt worden? Zo ja, met welke middelen? Tegen elke prijs?


Welke bijwerkingen vinden patiënten belangrijk in hun overweging wel of geen onderhoudstherapie te willen?

PNP

27%

Pancytopenie met risico op infecties

24%

Trombose

20%

Moeheid

15%

Misselijkheid en zuurbranden Diarree en obstipatie

8% 7%

Burnette, et al. Cancer 2013: 119; 4308-4315


Toxiciteit (%) tijdens onderhoudstherapie cave fitte patiënt in studie geïncludeerd

BORTEZOMIB

THALIDOMIDE

LENALIDOMIDE

PNP 3-4

~5

~8

~1

PNP

~10

~80

~2- 23

NEUTROPENIE

~0

~0

~7

INFECTIES

0-24

0-18

~5

TROMBOSE

~2

~2

~2

MOEHEID

~1

~7

~3

GI SYMPTOMEN

~3

~5

~4

Disontinuation due to toxicity

~10

~50

~20


Hoeveel levensverlenging vindt u een voorwaarde om bijwerkingen van onderhoudstherapie te accepteren? 35% OVERWEEGT PAS ONDERHOUD BJ MEER DAN 5 JAREN WINST IN OVERLEVING

30% wil onderhoudstherapie Als levensverlening 3 maanden is

23% 15%

BIJWERKINGEN

GEEN

MILD

Levensverlenging 1 = 3 maanden 2 = 6 maanden 3 = 1 jaar 4 = 2 jaar 5 = 3 jaar 6 = >5 jaar 7 = nooit

MATIG Burnette, et al. Cancer 2013: 119; 4308-4315


Onderhoudstherapie? Vraag de mening van uw patiënt


PFS + een verbetering van QoL net zo belangrijk als OS? JA, maar


Gelijke QoL, beter fysiek functioneren, maar ook bij MPR


Onderhoudstherapie?

NEE


Niels versus Sonja. Gedoemd te verliezen door Sonja. VU University Medical Center Amsterdam The Netherlands

Recommend Documents