NET Diagnostika z pohledu gastroenterologa K. Starý IGEK, FN Brno Přednosta: Prof. MUDr. A. Hep, CSc.
Pracovní setkání chirurgů, gastroenterologů a onkologů na téma vzácné nádory GIT 22.-23.2. 2013, Brno
NET - historie 1907 Siegfried Oberndorfer …1. souborná práce popisující neobvyklé střevní tumory – „karzinoiden“ (karcinomu podobné) 1914 Gosset a Masson -Vztah buněk karcinoidu k enterochromafinním buňkám v kryptách střevní sliznice 1927 1955 1958 1974 1977
Wilder a kol. … insulinom Zollinger, Ellison … gastrinom Verner, Morrison … VIPom Mallinson … glukagonom Ganda a kol. + Larson a kol…somatostatinom
NET - charakteristika Pomalý růst Produkce biologicky aktivních peptidů Různá biologická povaha NET GIT – 2% zhoubných onemocnění GIT - atyp. symptomatologie nepokročilých onemocnění Hormonálně němé NET – příznaky vyplývající z lokalizace nádoru (bolest, ikterus, pankreatitida, ileus, krvácení) Hormonálně aktivní NET – biologická aktivita produkovaných aminů
Pracovní setkání chirurgů, gastroenterologů a onkologů na téma vzácné nádory GIT 22.-23.2. 2013, Brno
Tumor
Příznak
Hormon
Lokalizace
Maligní
Gastrinom
Vředy, průjmy
Gastrin
Panreas, duodenum
90%
Glukagonom
Migrující erytém, diabetes
Glukagon
Pankreas
75%
Inzulinom
Hypoglykémie
Insulin
Pankreas
5-10%
Karcinoid
Flush, průjmy, bronchospasmus
Serotonin
Ileum
100%
Somatostatinom
Diabetes, průjmy
Somatostatin
Pankreas
50%
VIPom
Profůzní průjmy
VIP
Pankreas
50%
CRHom
Cushingův sy.
CRH
Panreas
90%
ACTHom
Cushingův sy.
ACTH
Plíce
90%
Katecholamin y
Nadledviny
10%
Feochromocytom Hypertenze
R. Arnold, 2005
Tumor
Příznak
Hormon
Lokalizace
Maligní
Gastrinom
Vředy, průjmy
Gastrin
Panreas, duodenum
90%
Glukagonom
Migrující erytém, diabetes
Glukagon
Pankreas
75%
Inzulinom
Hypoglykémie
Insulin
Pankreas
5-10%
Karcinoid
Flush, průjmy, bronchospasmus
Serotonin
Ileum
100%
Somatostatinom
Diabetes, průjmy
Somatostatin
Pankreas
50%
VIPom
Profůzní průjmy
VIP
Pankreas
50%
CRHom
Cushingův sy.
CRH
Panreas
90%
ACTHom
Cushingův sy.
ACTH
Plíce
90%
Katecholaminy
Nadledviny
10%
Feochromocytom Hypertenze
R. Arnold, 2005
NET pankreatu, pNETs Vzácně dg. symptomatické – 3-10/1000000 obyvatel (Buchanan, 1986) Z autopsií až 0,5-1,5% (Wil, 1985, Jensen, 1998) NET pankreatu: Insulinom + gastrinom 1/2 VIPom 1/8 glukagonom 1/17 afunkční 14-48% (Ericsson, 1995, Phan 1998)
Epidemiologie pNETs Subtyp
% pNETs
Věk dg. (dekáda)
Muži/ženy
5-tileté přežití (%)
Insulinom
20-30
5.
0,7:1
80-95
Gastrinom
15-20
6.
1,5-2:1
50-70
Glukagonom
1-3
5.
1:1
50-60
VIPom
2-4
4.-5.
0,33:1
40-50
Somatostatinom
0-1
6.
1:1
20-40
Nefunkční + PPom
10-50
4.-5.
0,86:1
30-50
Handbook of NET, 2006
Přehled substancí produkovaných NET α-1-antitrypsin
Kalikrein
Prostaglandiny
ACTH
Somatostatin
Pankreatický polypeptid
Amylin(IAPP-islet cell amyloid peptide)
Bradykinin
Katecholaminy
Atriový natriuretický peptid
CRF
Kininy
Gastrin releasing peptide, bombesin
Tachykinin
Kyselá fosfatáza
Calbindin-D28K
Neuropeptid A
Motilin
Dopamin
Neuropetid K
TRH
Fibroblastový růstový faktor
Substance P
Sekretin
Gastrin
Transf. růstový faktor beta
Pyroglutamilglutamil-prolinamid
Glukagon
VIP
Serotonin
Histamin
Neurotenzin
HCG
Insulin
Pankreastatin
5-hydroxytryptofan
Diagnostika NET – biochemická vyšetření Volba markeru dle příznaků, resp. lokalizace ložiska Negativní výsledky neznamenají nepřítomnost nádoru
Pulsní sekrece bioaktivních molekul Překrývání normálních a zvýšených hodnot (šedá zóna) Chyby v preanalytické a analytické fázi vyšetření Interference s léky a některými potravinami -Indikátory přítomnosti nádoru -Prognostický ukazatel -Hormonálně němé NET
Biochemické markery NET Specifické markery -zodpovědné za vznik klinických příznaků NET -typické pro konkrétní, specifický NET dU-5HIOK karcinoid Insulin insulinom Kalcitonin medulární karcinom Gastrin gastrinom …… …… Nespecifické markery -absence příznaků nenabízí volbu konkrétního markeru -signalizace NET (obecně) Chromogranin A, neuron-specifická enoláza,
5-hydroxyindoloctová kyselina (5-HIOK) • dU 5-HIOK/24 hodin (vysokoúčinná kapalinová chromatogr.) • 0-36 mol/24 hod. • šedá zóna ‹50 mol/24 hod. • Jasně patologické hodnoty ›100 mol/24 hod. • Vztah hladiny 5-HIOK k velikosti nádorové masy (Őberg, 1986, 1989) Tryptofan
hydroxyláza
5-hydroxytryptofan monoaminoxidáza
5-hydroxytryptamin (serotonin) dehydrogenáza
5-HIOK
dekarboxyláza
5-hydroxyindolacetaldehyd
Potraviny s vysokým obsahem serotoninu ›3 g/g Ořešák popelavý
398 g/g
Černý vlašský ořech
304 g/g
Vlašský ořech
87 g/g
Hickory ořech
143 g/g
Pekan ořech
29 g/g
Banány
30,0 g/g
Ananas
17 g/g
Kiwi
5,8 g/g
Švestky
4,7 g/g
Rajčata
3,2 g/g
Potraviny se středním obsahem serotoninu 0,1-3 g/g Avokádo
1,5 g/g
Datle
1,7 g/g
Grapefruit
0,9 g/g
Ananasový meloun
0,9 g/g
Olivy
0,2 g/g
Baklažán
0,2 g/g
Potraviny s nízkým obsahem serotoninu ‹0,1 g/g Různé plody: Pistáciové ořechy, muškátový ořech, slunečnicová semínka, jahody, borůvky, ostružiny, brusinky jablka, třešně, mango, hrušky, broskve, pomeranč, citrón mrkev
Potraviny s velmi nízkým obsahem serotoninu: Hovězí steak, grilované ryby, parmazán, káva, čaj
Další faktory ovlivňující 5-HIOK Neonkologická onemocnění -malabsorpční stavy (celiakie, syndrom slepé kličky) -Whippleova choroba Snížení 5-HIOK -deprese -resekce tenkého střeva -fenylkenonurie Léky zvyšující 5-HIOK -guaifenezin, acetaminofen, salicyláty, naproxen, L-dopa, atenolol, fluorouracil, melfalan, pindolol, alkaloidy Léky snižující 5-HIOK -etanol, imipramin, izoniazid, fenothiaziny, tricyklická antidepresiva, inhibitory MAO
Přehled biochemických vyšetření při suspekci na NET dle Louthana (2006) Primární pankreatické NET: CgA, pankreatický polypeptid, substance P, 5-HIOK, serotonin, gastrin, glukagon, inzulin, C-peptid, VIP, somatostatin
Primární plicní NET: CgA, NSE, 5-HIOK, serotonin, substance P, ACTH Primární střevní NET: CgA, substance P, 5-HIOK, serotonin, metylhistamin v moči. Primární rektální NET: + HCG, CgA Neznámá primární lokalizace NET: 5-HIOK, CgA, NSE, substance P, Neurokinin A, serotonin, + HCG Feochromocytom: katecholaminy a jejich metabolity(metanefrin, normetanefrin), CgA Medulární karcinom štítné žlázy: kalcitonin, kalcium, CgA, CEA
Přehled biochemických vyšetření při suspekci na NET dle Louthana (2006) Primární pankreatické NET: CgA, pankreatický polypeptid, substance P, 5-HIOK, serotonin, gastrin, glukagon, inzulin, C-peptid, VIP, somatostatin
Primární plicní NET: CgA, NSE, 5-HIOK, serotonin, substance P, ACTH Primární střevní NET: CgA, substance P, 5-HIOK, serotonin, metylhistamin v moči. Primární rektální NET: + HCG, CgA Neznámá primární lokalizace NET: 5-HIOK, CgA, NSE, substance P, Neurokinin A, serotonin, + HCG Feochromocytom: katecholaminy a jejich metabolity(metanefrin, normetanefrin), CgA Medulární karcinom štítné žlázy: kalcitonin, kalcium, CgA, CEA
Chromogranin A (CgA) kyselý hydrofilní protein produkován endokrinními a neuroendokrinními bb. lokalizován v denzních sekrečních granulích s peptidovými hormony a ve vezikulích s katecholaminy biologická úloha nejasná -indukce a kontrola buněčné adheze (Louthan 2006) -peptidy odvozené od CgA adhezní vlastnosti pro fibroblasty a pro fibroblast like bb. (Gaspari et al.1997)
Chromogranin A (CgA) hladina zvýšena u 71% funkčních i nefunkčních NET (Schürman et al 1990) -senzitivita CgA pro NET 70-95% -specificita CgA pro NET 70-80% (Ferrari et al 1998) nejvyšší přesnost u tumorů s vysokou sekretorickou aktivitou nejvyšší hodnoty u pacientů s metastazujícími NET důležitý tkáňový i sérový marker NET diagnostika hodnocení dynamiky onemocnění hodnocení léčebné odpovědi
Validita CgA jako markeru NET NET Midgut karcinoidy
Validita 87%
Foregut karcinoidy Tumory bb. pankr. ostrůvků
79% 72-100% 62% 100% 39-75% 80-90% 50-100%
Nefunkční tumory pankr. ostrůvků Gastrinomy Malobuněčný karcinom plic Feochromocytom Medulární karcinom štítné žlázy
NET - lokalizace Ultrazvuk – jaterní metastázy, prim. tumor Elastografie CT, MR – lokalizace tumoru, hodnocení léčby Endoskopie – gastroskopie, kolonoskopie, enteroskopie, kapslová enteroskopie Angiografie Endosonografie – pNET (94%), duodenum limity EUS malá senzitivita pro kaudu pankreatu relativně malá senzitivita pro gastrinomy duodena ‹ 5mm (MEN 1) specializovaná centra
Endosonografie
NET - lokalizace SRS (somatostatin receptor scintigraphy) – octreoscan SPECT-CT SR II 50-80% pNET Falešná pozitivita: chronický zánět granulomatózní onemocnění
NET - lokalizace MIBG
123 (131)I
meta–iodobenzylguanidin
Minimální senzitivita ve srovnání s SRS pro pNET pNET senzitivita‹10% Feochromocytom: senzitivita 87%, specificita 99%
PET, PET/CT 2-18F fluoro-2-deoxy-D-glukóza (18FDG) Limitovaný význam při zobrazení tumorů s nízkým maligním potenciálem. 11C-5-HTP-PET
Dg. NET - schema Suspektní NET Biochemické vyšetření negativní negativní
Sledování
SRS, CT, EUS
negativní
PET
pozitivní
pozitivní
Opakování bioch. vyšetření + CT
pozitivní
Biopsie, histologie
Potvrzení diagnózy Zahájení léčby
Biochemické vyšetření á 3 měsíce CT á 3-6 měsíců
Kooperativní skupina pro NET www.neuroendokrinni-nadory.cz Registr NET ČR
22 pracovišť 856 pacientů
