MUCOVISCIDOSE ANNO 2011 Petra Schelstraete Kinderlong- en infectieziekten Mucoviscidosecentrum UZ Gent
Waar wil ik het over hebben vandaag?
• • • •
Historiek Genetica en CFTR eiwit Van genetisch defect tot klinische symptomen CF anno 2011 – Levensverwachting – Behandeling
Mucoviscidose in een notendop • mucoviscidose is de meest frequent voorkomende autosomaal recessieve aandoening van het kaukasische ras • belangrijkste symptomen: recidiverende respiratoire infecties leidend tot longdestructie en respiratoire insufficiëntie exocriene pancreasinsufficientie leidend tot vetmalabsorptie en dystrofie • de symptomen berusten op een gestoorde Cl secretie ter hoogte van de exocriene klieren
Mucoviscidose - Historiek 1953: Di Sant’Agnese : verhoogd zoutverlies
Middeleeuwen 1938: “cystische fibrosis” pancreas (D. Anderson)
1989 : CFTR gen op X7 Dr. Lap-Chee Tsui/ Dr. Collins/ Dr. Riordan
http://www.cfmedicine.com/history/index.htm
Mucoviscidose - Genetica •
•
• •
CF wordt veroorzaakt door defect in CFTR eiwit, gecodeerd door CFTR gen op chromosoom 7 Autosomaal recessieve aandoening Meest frekwente mutatie : F508del > 1500 CFTR mutaties
CFTR mutaties : klasse I-V
CFTR eiwit = chloorkanaal
CFTR en ASL
Ratjen et al. NEJM 2006
Van moleculair defect tot klinische symptomen : de long De long:
Viskeuze secreties Moeilijke evacuatie van mucus infectie kolonisatie
(Ps. Aeruginosa, S. aureus)
Bronchiëctasieën, parenchymdestructie, fibrose Respiratoire insufficiëntie
CF en respiratoire infecties
CFF Patient Registry 2008
•
CF en P. aeruginosa – LT > 25 j : 80% CF patienten gekoloniseerd P. aeruginosa – Toename morbiditeit en mortaliteit (Kerem 1990, Kosorok 2001)
– Non-mucoid mucoid – Eradicatie bij eerste detectie!
Van moleculair defect tot klinische symptomen : de pancreas Het maag-darm stelsel malassimilatie
↓ lipase, ↓ amylase, ↓ HCO3-
malabsorptie Dysytrofie, te kort aan vetoplosbare vitaminen en essentiele vetzuren
Andere CF manifestaties : • Diabetes • Leverlijden • DIOS • Osteoporosis • Hyponatriemische deshydratatie • Sinusitis • In/Hypofertiliteit • Nasale polyposis • ...
“Typische” versus “Atypische” CF
Mucoviscidose anno 2011 • > 100 000 patienten wereldwijd • 1053 patienten in Belgisch Mucoviscidose Register 2008 – +/- 50% > 18 jaar
• Belgie : 1/20 drager CFTR mutatie, 1/3700 CF • Diagnose : zweettest • Levensverwachting sterk toegenomen – Betere medische zorgen in gespecialiseerde centra met nauwgezette klinische opvolging – Detectie mildere vormen – Betere medicatie
Mucoviscidose - overleving
Mucoviscidose – overleving
Mucoviscidose – behandeling
De basisbehandeling • Respiratoir stelsel : – Inhalatietherapie : mucolytica, rDNAse, β2-mimetica, corticoïden, antibiotica, hypertoon zout (NaCl 7%) – Orale/ IV antibiotica (anti-infectieus, anti-inflammatoir) – kinesitherapie: autogene drainage, flutter- en PEPtechniek – longtransplantatie bij respiratoir falen • Maagdarm stelsel – pancreas-enzymen – vetoplosbare vitaminen: A, D, E en K – hypercalorische voeding
Inhalatie-mucolytica : Pulmozyme (rhDNase, dornase alfa) • Hydrolyseert DNA in sputum verminderde viscositeit evacuatie++ • Cochrane 2010 : “There is evidence to show that therapy with dornase alfa over a onemonth period is associated with an improvement in lung function in CF; results from a trial lasting six months also showed the same effect. Therapy over a twoyear period (based on one trial) significantly improved FEV1 in children and there was a nonsignificant reduction in the risk of infective exacerbations”. Fuchs et al N Eng J Med 1994
Inhalatie-antibiotica : tobramycine Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group
•Tobi® 300 mg, 2x/dag gedurende 28 dagen, om de andere maand • toename FEV1 (p<0.001) • minder hospitalisatie
Ramsey et al.,NEJM,1999;340:23-30
Anti-inflammatoire behandeling:azithromycine Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomised, placebo-controlled crossover trial • Median relative difference in FEV1 between azithromycin and placebo was 5·4% (95% CI 0·8–10·5). 13 of 41 patients improved by more than 13% and 5 of 41 deteriorated by more than 13% (p=0·059). • Fewer oral antibiotic courses when on azithromycin • Werkingsmechanisme? . • Ook : Wolter 2002 – Saiman 2003 – Clement 2006 Equi et al, Lancet 2002:
Herstel ASL : inhalatie NaCl 7% • osmotisch→↑ water in luchtwegoppervlakte → ↑ mucociliaire klaring • Donaldson et al. NEJM 2006 : betere FEV1 in HZ groep (p= 0.02) • Elkins et al. NEJM 2006 : 56% minder infectieuze exacerbaties in HZ groep (p=0.02)
Ratjen et al. NEJM 2006
Behandeling : Longtransplantatie • dubbele enkelzijdige longtransplantatie • groot tekort aan donoren • moeilijk in te schatten wachttijd • periode 1988-2002 : 100 CF patienten getransplanteerd in 4 longtransplantcentra in België
Longtransplantatie 1.0
1.0
Tx 1988-1995
Survival probability
0.8
Tx 1996-2003
0.8
p = 0.005 0.6
0.6
0.4
0.4
0.2
0.2
0.0
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Years from Tx
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Years from Tx
10
11
12
13
14
Behandeling: nieuwe perspectieven?
CF therapies that are currently in development as of September 27, 2010. PRECLINICAL
Gen therapie CFTR modulatie Herstel ASL
Wijziging mucus
Anti-inflammatoir
Anti-infectieus
Transplantatie Voeding
PHASE 1
PHASE 2
PHASE 3
TO PATIENTS
Behandeling : toekomst • Gentherapie • Pseudomonas vaccinatie • Inhalatiemedicatie • Antibiotica : – AZLI /TIP/ droge poeder colistin
• Herstel ASL: – denufusol/ bronchitol (droge poeder mannitol )
Behandeling : toekomst • Mutatie-specifieke behandelingen – Corrector : herstelt de CFTR functie • vb PTC 124 (Ataluren) bij patienten met stopcodonmutatie
– Potentiator : verbetert kanaalfunctie • Vb VX 770 bij CF patienten met G551D mutatie
PTC-124 (Ataluren®) • CF (stopcodonmutaties) • Duchenne dystrofie • Hemofilie
PTC-124 (Ataluren®) Stop codon ( X ) mutaties
Phase 3 Study Of VX-770 Shows Marked Improvement In Lung Function Among People With Cystic Fibrosis With G551D Mutation (Feb 24 2011) The Cystic Fibrosis Foundation and Vertex Pharmaceuticals announced that VX-770, an oral medicine in development that targets the defective protein that causes cystic fibrosis, showed promising results in a Phase 3 clinical trial. * 161 patients age 12 and up who carry at least one copy of the CF mutation G551D. * patients who took the drug, compared to those on placebo, showed a marked improvement in lung function at 24 weeks, which was sustained for the duration of the 48-week trial. * Patients also showed improvement across all key secondary endpoints in the study, including reduced likelihood of experiencing a pulmonary exacerbation, decreased respiratory symptoms and improved weight gain. * Average sweat chloride levels of patients on VX-770 dropped toward normal levels, while those on placebo did not change indicating the drug is impacting the underlying defect in CF.
CF - diagnose Zweettest Gibson & Coock methode Macroduct methode
> 60 meq/L Cl = positief 40 -60 meq/L Cl = twijfelzone uitzonderlijk bij normale volwassenen Cl > 60 meq/L (indien Cl > Na = pos)
Nasal potential difference testing 3 features distinguish CF 1. Higher PD 2. Greater inhibition of PD after nasal perfusion with a Na+ channel inhibitor (amiloride) 3. little or no change in PD response to perfusion of the nasal epithelial surface with a chloride free solution in conjunction with isoproterenol, which reflects an absence of CFTR-mediated Cl- secretion Rosenstein et al. J Pediatr 1998; 132: 589-5995
