Modely odhadu absolutních a relativních rizik vzniku a recidivy onemocnění v onkologii
Ladislav Pecen, Ondrej Topolcan Fakultní nemocnice Plzeň, Lékařská fakulta UK Plzeň
USA
• Myšlenka týmu statistiků a epidemiologů z National Cancer Institute v Bethesdě odhadnout riziko vzniku nádoru prsu • Uvažované faktory • • • • • • • • • • • •
věk menarché věk při menopauze věk při narození 1. živě narozeného dítěte (eventuálně bezdětná) doba kojení HRT v období menopausy používání orální antikoncepce stimulační léky ovlivňující činnost štítné žlázy (např. syntetické hormony) léky obsahující rauwolfiové alkaloidy (z rostliny Rauwolfia serpentina - česky zmijovice, reserpin, ajmalin na léčbu vysokého krevního tlaku, poruch srdečního rytmu a též v některých antidepresivech) diazepam příjem methylxanthinů v potravě (tj. kofein, theofylin z čaje, theobromin z kakaa a čaje) kouření cigaret atd
USA
• Observační studie typu case-control
BCDDP (Breast Cancer Detection Demonstration Project) v letech 1973 až 1980 ve 28 centrech v USA, v každém centru ke každé ženě s nádorem prsu byla nalezena kontrola stejného věku • Pro bílou rasu 4 496 žen tvořilo 2 248 párových dvojic- mamární pacientka + kontrola
• Pro odhad základního rizika ženy bez znalosti rizikových faktorů byla využita databáze SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results)
Česká republika
• Observační studie typu case-control listopad 2000 - květen 2004 • Před párováním dle věku bylo 16 694 záznamů, po odstranění duplicit a výrazně nekompletních záznamů 14 566 žen
• Pro populaci žen ČR (N = 4 598 žen) tvořilo 2 299 párových dvojic mamární pacientka + kontrola (páry dle věku) • Rozsah dat studie v ČR je 102,3 % studie BCDDP v USA • Věk při menarché byl od 9 do 20 let • Věk při narození 1. dítěte od 15 do 43 let (1,80 % bylo bezdětných) • Počet C50 u sester a matky byl 1 v 7,39 %, 2 v 0,48 % a 3 v 0,07 % • Biopsie byla provedena u 13,9 % žen • Bylo sledováno mnoho dalších faktorů (HRT, antikoncepce, nádory v rodině, léky jako v BCDDP studii …)
5-leté baseline rizika pro průměrné zastoupení rizikových faktorů
5-leté baseline riziko s průměrným zastoupením rizikových faktorů dle populací USA a ČR
5-letý baseline risk
2,5 Cut off Gailova Modelu v USA 1.67
2,0
Bílá rasa
1,5
Černá rasa
1,0
Hispánky
0,5
ČR 1977-80
0,0 30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
ČR 1999
Věk
Populace USA byla převzata z databáze SEER z let 1973-1980, kde bylo v tomto období 243 221 žen bíle rasy s nádorem prsu.
Životní baseline rizika pro průměrné zastoupení rizikových faktorů
Životní baseline risk
14,0 12,0
Bílá rasa
10,0
Černá rasa
8,0
Hispánky
6,0
ČR 1977-80
4,0
ČR 1999
2,0 0,0 30
35
40
45 50
55
60
65
70
75 80
85
90
Věk
Populace USA byla převzata z databáze SEER z let 1973-1980. Životní baseline rizika jsou definována jako apriorní pravděpodobnost výskytu C50 za podmínky dožití věku 90 let.
Porovnání USA a ČR - vliv počtu nejbližších příbuzných s C50 a věku při narození 1.dítěte 1. porod <20
20<=1.porod<25 25<=1.porod<30 + bezdětná
30<=1.porod
5.0 4.2
4.0
3.6 3.0
3.0
2.6
2.0 1.0 0.0
2.6
1.6 1.7 0.6
1.7
1.1
0
1.9 1.4 1.0 0.9
0.8
1
2+
1.0
0
1
2+
Relativní riziko v USA
1.8
1.7
0
1.1
1
1.3
1.2
2+
Relativní riziko v ČR
0.9
0
1.0
11.0 2 + N příbuzných s C50
Porovnání USA a ČR - přibližný vliv počtu žen s nádorem prsu mezi sestrami a matkou na riziko vzniku nádoru prsu 4.0
USA ČR
3.64
Relat. riziko [%]
3.0
1.86
2.0 0.95
1.65 1.27
0.97
1.0
0 0.0
1
2 a více Sestry nebo matka s C50
Porovnání USA a ČR - přibližný vliv věku při narození 1. živě narozeného dítěte na riziko vzniku nádoru prsu Věk při narození 1. živě narozeného dítěte
19 a méně
20-24
25-29
30 a více
Relat. riziko [%]
1.6 1.42
1.4 1.18
1.2 1.0 0.8
0.82
USA
1.18 0.99
ČR
1.05 0.92
0.82
Porovnání USA a ČR - souvislost počtu provedených biopsií (zvlášť pro věk pod 50 a 50 a více) s výskytem nádoru prsu Věk pod 50
3.0
Věk 50 a více 2.65
USA ČR
Relat. riziko [%]
2.5
2.0 1.56
1.49
1.5 1.23
1.0
1.17
0.92 0.96
0
0.97
0.92
1
2 a více
1.24
0
1
2 a více
0.5
• S výjimkou asi 10 % dat byl v databázi pouze údaj biopsie ano vs. ne
Porovnání USA a ČR - vliv věku při menarché na riziko vzniku nádoru prsu Věk při menarché
Relat. riziko [%]
7-11
1.20
0.80
0.60
14 a více
1.11 0.87
1.00
12-13
1.01
1.05 0.95
0.92
USA ČR
USA
Česká republika
• Počet nejbližších příbuzných s C50 mění baseline riziko vzniku C50 o 260,1 % o 70,1 % • Počet provedených biopsií prsu mění baseline riziko vzniku C50 do 50 let o 188,2 % o 28,1 % 50 a více let o 62,0 % o 27,8 % • Přítomnost alespoň jedné atypické hyperplazie mění baseline riziko C50 o 94,1 % Nebylo zjišťováno • Věk při narození 1. živě narozeného dítěte mění baseline riziko C50 o 71,3 % o 43,9 % - opačně než v USA rizikový je porod v nízkém věku
• Věk při menarché mění baseline riziko vzniku C50 o 20,7 % o 27,4 % - opačně než v USA rizikové je menarché ve vyšším věku
Česká republika
Model odhadu rizika pro vznik nádoru prsu Počet nádorů (jakýchkoliv) u sester ženy - rizikový faktor Počet nádoru v rodině (rodiče a sourozenci) - rizikový faktor Počet C50 u sester - rizikový faktor nádoru prsu Počet nádorů (jakýchkoliv) u bratrů ženy - rizikový faktor Nádor prsu u matky otce - rizikový faktor Zánět - rizikový faktor nádoru prsu BMI - rizikový faktor nádoru prsu Kojení (ano vs. ne) - preventivní role pro vznik nádoru prsu Počet potratů (těhotenství) - preventivní role pro vznik nádoru prsu Provedena biopsie (nebo počet biopsií) - rizikový faktor Věk 1. porodu - čím vyšší tím nižší riziko C50
Baseline Hazard Function vzniku primárního nádoru prsu - ČR 1999, USA 1973-80 Srovnání pravděpodobnosti vzniku karcinomu prsu do jednoho roku v USA a v ČR podle aktuálního věku žen 0,0045
USA ČR
0,0040 0,0035
] % [
0,0030 0,0025 0,0020 0,0015
prsu do 12 měsíců Pravděpodo
0,0010 0,0005 0,0000 10
20
30
40
50
60
Věk
70
80
90
100
Časový vývoj 5-letého rizika vzniku nádoru prsu u vybraných věkových skupin populace ČR
Věková skupina 1,2
65 – 69 60 – 64 55 – 59
0,8
50 – 54 45 – 49
0,6
40 – 44
0,4
35 – 39
0,2
30 – 34
19 99
19 97
19 95
19 93
19 91
19 89
19 87
19 85
19 83
19 81
19 79
0,0 19 77
5-leté riziko [%]
1,0
5-leté riziko vzniku C50 ve vztahu k věku žen a času (ČR)
5 -le térizik o Věková skupina Věková skupina
0 ,1 2 0 ,2 4 0 ,3 6 0 ,4 8 0 ,6 0 ,7 2 0 ,8 4 0 ,9 6 1 ,0 8 1 ,2 a b o ve
Časový vývoj celoživotního rizika vzniku nádoru prsu u vybraných věkových skupin populace ČR
10
Věková skupina Věková skupina 30 – 34
9
35 – 39 40 – 44
8 7
50 – 54 55 – 59 60 – 64
6 65 – 69
5 4 3 2 19 77 19 78 19 79 19 80 19 81 19 82 19 83 19 84 19 85 19 86 19 87 19 88 19 89 19 90 19 91 19 92 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99
Celoživotní riziko [%]
45 – 49
Celoživotní riziko vzniku C50 ve vztahu k věku žen a času
Celoživotní riziko Věková skupina Věková skupina
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 above
Nádory prsu - závěr • Hlavní a v podstatě též jedinou úlohou software s českou variantou Gailova modelu je vytipování subpopulace žen více ohrožené (ve větším riziku) nádorem prsu. • http://calc.koc.cz/pro_lekare/vypocet_rizika_nadoru_prsu.html
• Pro další nádory jsou modely pro populaci USA vyvinuté Harvardské univerzitou na http://www.diseaseriskindex.harvard.edu/update/hccpquiz.pl?lang=engl ish&func=home&page=cancer_index. • Kontrétně tým z Harvardské univerzity zatím vyvinul modely na nádory - močového měchýře, - melanomy, - děložního těla, - ledvin, - slinivky břišní, - vaječníků, - žalůdku, - prostaty, - plic, - kolorekta, - děložního čípku. • V České republice a vůbec ve slovanské populaci tyto studie zatím neproběhly až na výše uvedený případ nádorů prsu. Toto je možné považovat za velkou výzvu pro české onkology.
Nádor močového měchýře - kouření , práce v chemickém průmyslu , familiární výskyt nádorů moč.měchýře Melanom - světlé vlasy , světlá barva oči , opalování v dětství , imunosupresivní léky , familiární výskyt melanomů Nádor děložního těla - vyšší váha (BMI) , kouření , počet dětí , vyšší věk menopauzy , HRT 10 a více let , diabetes , familiární výskyt ca děl. těla
Nádor ledvin - vyšší váha (BMI) , kouření , familiární výskyt nádorů ledvin Nádor slinivky břišní - zelenina , kouření , diabetes , chronická pankreatitida , familiární výskyt nádorů slinivky břišní Nádor vaječníků - antikoncepce 5 a více let , počet dětí , kojení , hysterektomie , familiární výskyt nádorů ovárií
Nádor žalůdku - ovoce , sůl , krevní skupina - A , familiární výskyt Nádor prostaty - výška , živočišné tuky , rajčata , vasektomie , familiární výskyt , rasa - černá , žlutá
Nádor plic - kouření , pasivní kouření , znečištění ovzduší , práce v chemickém průmyslu , zelenina , ovoce , familiární výskyt nádorů plic Nádor kolorekta - živočišné tuky , červené maso , zelenina , alkohol , výška , váha , pravidelně multivitamíny , fyzická aktivita , antikoncepce u žen , HRT , aspirin , zaněty střev , familiární výskyt , pravidelná kolonoskopie a odstranění nalezených polypů Nádor děložního čípku - zahájení sexuálního života v nižším věku , počet sexuálních partnerů , kouření , sexuálně přenosné choroby (hlavně papilomaviry) , pravidelné používání kondomu , počet dětí , pravidelná kontrola u gynekologa
Sofware Bianta - podezření na nádor bez jasné etiologie - diagnostikovány metastazy bez známého origa Ve výstupu jsou jak maligní tak i benigní onemocnění Interpretace bere v úvahu, že poškození - funkce jater zvyšuje AFP, CA125,CA15-3, CA19-9,CEA,SCCA - funkce ledvin zvyšuje B2M,CA15-3,CY21-1, SCCa,TK
BIANTA = fuzzy pravděpodobnostní síť • pravděpodobnosti – každá diagnóza – maligní nebo benigní, má • apriorní pravděpodobnost – tj. incidence (ev. prevalence pro chronické benigní onem.) – závisí na věku a pohlaví pacienta • aposteriorní pravděpodobnost • koncentrace nádorových márkeru (jejich distribuční funkce) závisí na diagnóze • korelace mezi nádorovými markery také závisí na dignóze • fuzziness • chyba stanovení • inter-individualní variabilita
Bianta (Biás) byl klasický filozof, který řekl:
“Všechno své si nosím s sebou” (“Omnia mea mecum porto”). BIANTA znamená Bayesian Intelligent Associative Network for Tumor Analysis. BIANTA je software na podporu lékařova rozhodnutí v případě podezření na nádor.
Skutečný příklad 1 (MOÚ Brno) gender = female age = 48 CA125 : CA15-3 : CA19-9 : CA72-4 : CEA : CYFRA 21-1 :
13.00 87.00 17.00 8.70 13.50 12.10
(cut (cut (cut (cut (cut (cut
off off off off off off
38) normal concentration 30) highly patologic concentration 37) normal concentration 4.8) patologic concentration 5) patologic concentration 3.3) extremely patologic concentrat.
Diagnosis ???
If cancer disease is possible then could be one from the following list: 1) C33-C34 (162) ca bronchogenes, bronchus and lung tumor -> probability : 67.8 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 3.6 % incidence ( per 100 000 persons in age 44 - 53 ) : 16.3 R: CY 21-1, SCCA, (TK) - epiderm.; NSE, (TK, TPS) - small cell; CA724, CEA, (CY211, TK, TPS) - adenocarc.; CY211, TK - square cell M: liver,bone,CNS,adrenal gland (small cell ca - meta with prim.dg) S: 8.5 % (epid. 13.5, adenoca 18, small cell 4.2, large cell 12 2) C53 (180) ca cervicis uteri, cervix tumors -> probability : 10.7 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 11.3 % incidence ( per 100 000 persons in age 44 - 53 ) : 51.3 R: SCCA, CY 21-1, TPS - epiderm.; CA 125, CEA - adenocarc. M: lung S: 65 % 3) C54 (182) ca corporis uteri, uterus tumors (including endometrium) -> probability : 7.3 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 7.6 % incidence ( per 100 000 persons in age 44 - 53 ) : 34.6 R: CA 19-9, CA 125, CA 72-4, SCCA, CEA, TPS, (CA-50, TATI, CY 21-1, b-HCG) M: lung, liver S: 74 % 4) C50 (174, 175) ca mammae, mammary gland tumors -> probability : 5.3 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 27.2 % incidence ( per 100 000 persons in age 44 - 53 ) : 123.1 R: CA 15-3, TPS, CEA, TK, MCA, CA 125(for meta to ovary, pleura, lung) M: bone, lung, liver, pleura, ovary, soft tissue, CNS S: 59 % R: = recommended measurements, M: = possible locations of distant metastases S: = probability of 5-years survival for diagnose
5) C56 (183) ca ovarii, ovarian tumors -> probability : 5.2 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 7.9 % incidence ( per 100 000 persons in age 44 - 53 ) : 35.6 R: CA 125 - serose ; CA 72-4, CA 19-9, TPS, CEA, TK - mucinose; AFP, HCG, TK - germinativ; (TATI) M: lung, liver, pleura S: 37 % 6) C17-C21 (152-154) ca colon and colorecti, intestinal tumors -> probability : 5.1 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 7.8 % incidence ( per 100 000 persons in age 44 - 53 ) : 35.4 R: CEA, CA 19-9, TPS, NSE, (CA 72-4, CA 125, TK, CA-50, AFP, B2M) M: liver,lung(more for rect.),omentum,peritoneum,bone(spine,pelvis) S: 31 % R: = recommended measurements, M: = possible locations of distant metastases S: = probability of 5-years survival for diagnose ________________________________________________________________________ Another reasons of high tumor markers concentrations
Common reason for CA15-3 CA72-4 CEA CYFRA211 is unknown CA 15-3 following non-malignant reasons are low probable non-malignant diseases Hepar cirhose Acute hepatitis Chronical kidney disease Small part of benign breast tumors CA 72-4 non-malignant diseases Stomach, colorectal disease Benign breast tumor
CEA non-malignant diseases Hepar inflammation Hepar cirhose Lung, GIT inflammations Pankreatitis Benign gall bledder disease Virus hepatitis Crohn disease Ulcerose colititis Vilose adenoma 25 % breast fibroadenoma 15 % cystic mastopatii 20-30 % bronchial, lung gynaecological benign diseases Urological troubles
other cases Smooking (10 % up 10 per day 30 % if more than 20 per day) Hemolytic serum 5 % gravidity
Cyfra 21-1 following non-malignant reasons are almost non-probable non-malignant diseases Urological and kidney troubles Gynaecological troubles (myoms, ovarial cystes)
REAL DIAGNOSIS: lung ca mixed type
Skutečný příklad 2 (MOÚ Brno) gender = male age = 53 AFP CA15-3 CA19-9 CEA b-HCG PSA
: : : : : :
5.30 46.90 500.00 443.40 3.50 0.37
(cut (cut (cut (cut (cut (cut
off off off off off off
12) normal concentration 30) patologic concentration 37) extremely patologic concentrat. 5) extremely patologic concentrat. 4.3) suspect concentration 8) normal concentration
Diagnosis ???
If cancer disease is possible then could be one from the following list: 1) C23-C24 (156) ca vesicae faelae, gall bladder and bile ducts tumor -> probability : 26.6 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 0.9 % incidence ( per 100 000 persons in age 49 - 58 ) : 5.8 R: CEA, CA 19-9, (TPS, CA-50, TATI, IAP, AFP, CA 125, b-HCG) M: liver, peritoneum S: 13 % 2) C25 (157) ca pancreatis, pancreatic tumor -> probability : 19.8 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 3.5 % incidence ( per 100 000 persons in age 49 - 58 ) : 21.7 R: CA19-9, CA72-4, CEA, TPS, NSE, (TK, CA-50, TATI, GASTRIN, IAP, TENESSEE) M: liver, lung, peritoneum, adrenal gland S: 5.5 % 3) C17-C21 (152-154) ca colon and colorecti, intestinal tumors -> probability : 17.7 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 14.2 % incidence ( per 100 000 persons in age 49 - 58 ) : 87.2 R: CEA, CA 19-9, TPS, NSE, (CA 72-4, CA 125, TK, CA-50, AFP, B2M) M: liver,lung(more for rect.),omentum,peritoneum,bone(spine,pelvis) S: 31 % 4) C16 (151) ca ventriculi, stomach tumors -> probability : 6.7 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 5.1 % incidence ( per 100 000 persons in age 49 - 58 ) : 31.4 R: CA 72-4, TPS, CA 19-9, CEA, ( CA-50, TATI, AFP, b-HCG, TK) M: liver, lung, peritoneum, omentum, adrenal gland, ovary S: 15 %
REAL DIAGNOSIS: pancreatic ca
Skutečný příklad 3 (MOÚ Brno) gender = male age = 68 AFP CA15-3 CA19-9 CEA PSA
: : : : :
gGT :
114.80 30.40 177.50 4.20 1.18
(cut (cut (cut (cut (cut
off off off off off
12) extremely patologic concentrat. 30) patologic concentration 37) extremely patologic concentrat. 5) suspect concentration 6) normal concentration
7.36 (cut off 1.2) extremely patologic concentrat.
Diagnosis ???
If cancer disease is possible then could be one from the following list: 1) C22 (155) hepatocellular ca, liver tumors -> probability : 85.9 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 2.4 % incidence ( per 100 000 persons in age 64 - 73 ) : 51.2 R: AFP, TK, CA19-9, FERRITIN, CA125, gGT, (CEA, B2M, P_III_NP, TENES., TPS) M: fast primary tumor progression, lung S: 3 % 2) C23-C24 (156) ca vesicae faelae, gall bladder and bile ducts tumor -> probability : 2.8 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 1.7 % incidence ( per 100 000 persons in age 64 - 73 ) : 35.4 R: CEA, CA 19-9, (TPS, CA-50, TATI, IAP, AFP, CA 125, b-HCG) M: liver, peritoneum S: 13 % 3) C17-C21 (152-154) ca colon and colorecti, intestinal tumors -> probability : 2.8 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 16.1 % incidence ( per 100 000 persons in age 64 - 73 ) : 343.6 R: CEA, CA 19-9, TPS, NSE, (CA 72-4, CA 125, TK, CA-50, AFP, B2M) M: liver,lung(more for rect.),omentum,peritoneum,bone(spine,pelvis) S: 31 % 4) C25 (157) ca pancreatis, pancreatic tumor -> probability : 2.6 % epidemiological probab. ( % among tumors ) : 3.9 % incidence ( per 100 000 persons in age 64 - 73 ) : 82.4 R: CA19-9, CA72-4, CEA, TPS, NSE, (TK, CA-50, TATI, GASTRIN, IAP, TENESSEE) M: liver, lung, peritoneum, adrenal gland S: 5.5 %
REAL DIAGNOSIS: liver ca
Predikce programem BIANTA byla testována oproti klinikům na 93 případech z MOÚ s původní diagnozou C80 "tumor neznámé lokalizace“ • správná dg. byla na 1. místě ve výstupu BIANTy ve 28 (30,1 %) případů • na 2. místě v 41 (44,1 %) případů • na 3. místě ve 20 (21,5 %) případů • ve 4 (4,5%) byla správná diagnóza až na některém z dalších míst výstupu programu a to v těchto případech: 1 případ sarcoma malignum – v tomto případě nebyla tato dg. ve výstupu vůbec, ale žádný nádorový marker nebyl zvýšený, 2 případy nádorů žlučníku (tato dg. byla ve výstupu na některém z dalších míst, v jednom případě bylo vysoké CA 125, ve druhém MCA – obojí není typické pro ca žlučníku), 1 případ plasmocytoma bez zvýšeného TK
Princip zpracování dat
• Předání vstupních dat • Přijímaní výsledků
Diagnostický software v cloudu (BIANTA, CRACTES …)
?
incidence
Různé země -> různé incidences ! incidence nádorů (dle pohlaví a věkových intervalů) jsou k dispozici např. na webových stránkách Globcan
Věkově-standardizovaná incidence (ASR) kolorektálního nádoru u mužů (na 100 000) v roce 2000 1. Czech Rep. 2. Hungary 3. New Zeland 4. Slovakia 5. Australia 6. Germany 7. Israel 8. Irland … 15. USA … 59. Greeks … 113. Kuvajt
60.29 59.83 55.26 50.58 49.85 44.99 44.52 44.22
40.56 17.35 – lowest in Europe 7.22
=> Tato data jsou na webu či v literatuře
CRACTES - odhad rizika recidivy nádoru CRACTES je v latině sojka žijící v severní Europe – jak se
říká sojka první oznamuje nebezpečí, vetřelce v lese CRACTES je od slov Cancer Recurrence, Analysis, Correlation, Testing and Statistics. CRACTES je software pro podporu lékařova rozhodnutí při interpretaci nádorových markerů během dispenzární péče s cílem včasného záchytu recidivy CRACTES zohledňuje • kromě cut off i pacientovu individuální úroveň během remise • též míru variability kolem této úrovně • pomalý, ale několikrát opakovaný nárůst markeru a to i pod cut-off
The model implemented in the CRACTES software takes into account - at firts measurements during follow up mailnly comparison with cut off - at 4th – 10th measurement maily comparison with individual baseline where variation of markers during NED was estimated using different patient’s data - from 11th measurement - mainly comparison with individual baseline and individual variation
CRACTES CRACTES
meta_risk = f ( increase time, time ratio with cut off level, level rate of increase )
log ( 1 + tumor marker ) cut off increase time rate of increase time The main meaning has in marked period
Ratio with cut off Individual baseline Indiv. variation
CEA
Nádorová onemocnění se stávají neustále důležitějšími – např. Japonsko a struktura mortality
Děkuji za pozornost
