MIXING TUGAS TEKNOLOGI FORMULASI YOSSI FITRIANTI S.FARM, APT 1421012009 PASCASARJANA FARMASI UNAND
Introduction • Pencampuran didefinisikan proses di mana dua atau lebih komponen dalam kondisi campuran terpisah atau kasar diperlakukan sedemikian rupa sehingga setiap partikel dari salah satu bahan terletak sedekat mungkin dengan partikel bahan atau komponen lain. • Proses utama pada pencampuran adalah penyisipan antar partikel jenis yang satu diantara partikel jenis yang lain (atau beberapa jenis bahan yang lain). • Pencampuran yang optimum merupakan prasyarat utama dalam produksi sediaan padat yang melibatkan pencampuran serbuk dan sangat menentukan keseragaman
TUJUAN PENCAMPURAN • Untuk memastikan bahwa terdapat keseragaman komposisi diantara bahan yang dicampur. • Untuk memulai atau meningkatkan reaksi fisika atau kimia misalnya difusi, disolusi dll. Umumnya pencampuran dilakukan untuk memperoleh jenis produk berikut : • Bila dua cairan atau lebih yang dapat bercampur →“true solution”. • Bila dua cairan yang tidak bercampur + zat pengemulsi → emulsi. • Bila padatan dilarutkan dalam pelarut → larutan. • Bila padatan yang tidak larut dicampur dengan suatu cairan → suspensi. • Bila padatan atau cairan dicampur dengan basis semipadat → salep atau supositoria. • Bila dua atau lebih zat padat dicampur, dan serbuk
Parameter yang mempengaruhi keefisienan pencampuran: 1. Parameter partikel : .Ukuran partikel .Bentuk partikel .Distribusi ukuran partikel .Densiti partikel .Kohesifitas .Higroskopisitas .Kekerasan 2. Tipe mixer : .Kecepatan .Waktu .Volume batch .Putaran .Kekerasan 3. Kecendrungan memisah (segregasi) dari masing masing komponen berdasarkan
Tingkat pencampuran serbuk yang berbeda : a. Segregasi sempurna. b. Campuran ideal atau perfect mix. c. random mix
Tipe Campuran 1. Free flowing mixtures Sifat serbuk yang mudah mengalir adalah karakteristik minimal yang harus dimiliki lubrikan. Serbuk ini akan mengalami segregasi setelah proses pencampuran, partikel akan bergerak perlahan dan independen tergantung gaya interpartikulatnya. Serbuk yang mudah mengalir ini harus disimpan dalam kantong polyethylene dan divakum sebelum disegel. 2. Cohesive mixtures Campuran ini menunjukkan sifat “stick-slip” dan tidak mudah mengalir. Partikel akan di pecah dan diredistribusikan kedalam sistem untuk menghasilkan campuran yang memuaskan. Beberapa parameter yang mempengaruhi campuran cohesive adalah kelembaban, muatan elektrostatik, gaya van der waals dan jembatan padat antar partikel. 3. Ordered mixtures Bila salah satu konstituen campuran serbuk ditambahkan kedalam fine, partikel yang berukuran besar akan mengadsorb partikel yang lebih kecil pada
ORDERED MIXING
Jenis Campuran 1. Campuran Positif terbentuk bila dua atau lebih gas atau cairan yang dapat bercampur, dicampurkan dengan cara proses difusi. Dalam hal ini tidak dibutuhkan energi selama pembentukan larutan. 2. Campuran Negatif terbentuk bila padatan yang tidak larut dicampur dengan sebuah pelarut yang akan membentuk suspensi atau ketika dua cairan tidak bercampur dicampurkan untuk membentuk sebuah emulsi. Campuran ini lebih sulit untuk menyiapkannya dan memerlukan tingkat pencampuran yang lebih tinggi dengan bantuan kekuatan eksternal karena terdapat kecenderungan dari komponen campuran ini untuk memisah kecuali bila terus diaduk. 3. Campuran Netral Banyak produk farmasi seperti pasta, salep dan serbuk campur adalah contoh campuran netral. Komponen produk ini tidak memiliki
Kondisi untuk pencampuran Volume mixer, mixer haruslah memiliki ruang
yang cukup luas untuk menampung padatan yang akan dicampur. Penumpukan padatan pada wadah yang sempit akan menurunkan efisiensi pencampuran. Mekanisme pencampuran, mixer harus mempunyai gaya geser yang cocok untuk menghasilkan pencampuran lokal dan gerakan konvektif yang memastikan bahwa material bulk melewati seluruh bagian. Waktu pencampuran, pencampuran harus dilakukan dalam waktu yang sesuai, karena tingkat pencampuran akan dicapai bila mendekati keseimbangan dengan nilai yang terbatas. Oleh karena itu, ada waktu optimal untuk pencampuran untuk setiap situasi tertentu, kita juga harus mencatat bahwa kondisi kesetimbangan dapat saja menghasilkan pencampuran yang tidak terlalu
Mekanisme pencampuran zat padat : 1. Convective mixing : selama convective mixing terjadi perpindahan sekelompok partikel dalam jumlah besar dari satu bagian powder bed ke bagian yang lain. Convective mixing disebut sebagai pencampuran makro. 2. Shear mixing : Selama shear mixing terbentuk gaya geser dalam massa bahan dengan menggunakan agitator arm atau blast of air. 3. Diffusive mixing : Selama diffusive mixing, bahan-bahan dalam posisi miring sehingga gaya gravitasi
Peralatan pencampuran : Tumbling mixer / blender Digunakan untuk pencampuran serbuk yang mengalir bebas . Ada banyak desain yang berbeda dari tumbling mixer, misalnya mixer double-cone, mixer twin- shell, cube mixer, mixer Y – cone dan drum mixer
Peralatan pencampuran :
Tumbling mixer / blender Digunakan untuk pencampuran serbuk yang mengalir bebas . Penggunaan umum tumbling mixer adalah dalam pencampuran lubrikan, glidan atau disintegran eksternal berbentuk butiran sebelum menjadi tablet.
Peralatan pencampuran : Intermediate Bulk Containers digunakan sebagai mixer dan hopper untuk tablet dan kapsul.
Ada dua jenis : tanpa pisau pencampur dan yang memiliki pisau pencampur. Kapasitas mixer : kecil 20 kg dengan kecepatan rotasi 35 rpm, besar kapasitas 1 ton dengan kecepatan rotasi 15 rpm Untuk proses pencampuran solidsolid karena memiliki keuntungan : bentuk sederhana, mudah dibersihkan, dan memiliki kapasitas besar. mixer jenis ini tidak sesuai untuk partikel yang sangat halus dan untuk mencampur partikelpartikel yang perbedaan ukuran partikelnya besar.
V CONE BLENDER
Kecepatan 30-100rpm dan pencampuran terjadi dengan prinsip tumbling. Mixer tipe ini memiliki konstruksi ‘jacket’ untuk pemanasan dan pendinginan. Double cone blender mudah dibersihkan dan perawatannya mudah juga bisa digunakan untuk produksi skala besar. Mixer ini tidak sesuai untuk partikel yang sangat halus dan untuk mencampur partikelpartikel yang perbedaan ukuran partikelnya besar.
DOUBLE CONE BLENDER
Peralatan pencampuran :
Mixer–granulator kecepatan tinggi Agitator Mixers (Mixer Agitator) Nautamixer ;
Pencampuran dilakukan dengan rotasi pisau helical secara hemispherical, terdiri dari bejana kerucut yang pada bagian dasarnya ada sekrup yang memutar, yang dikaitkan pada lengan pemutar di ujung atas alat. Sekrup ini akan membuat bahan naik ke atas, kemudian setelah itu jatuh kembali ke bawah. Mixer tipe ini menggabungkan mekanisme konveksi dan shear dan mekanisme difusi.
Nautamixer
Kelemahan : “dead spots” yang sulit untuk dihilangkan dan aksi shearing yang disebabkan oleh pergerakan pisau yang tidak cukup untuk menghancurkan agregat-agregat obat. Mixer tipe ini digunakan untuk mencampur bahan yang sulit mengalir dan menyebabkan segregasi lebih kecil dibandingkan dengan tumbling mixer.
Peralatan pencampuran :
Mixer–granulator kecepatan tinggi Agitator Mixers (Mixer Agitator) Ribbon mixer ; Mekanisme pencampuran mixer jenis ini adalah shear oleh pisau yang bergerak. Kecepatan shear yang tinggi efektif dalam menghancurkan gumpalan dan agregat. Mekanisme konveksi juga terjadi ketika alas serbuk naik dan dan serbuk tercurah ke bagian bawah wadah. Ribbon mixer terdiri dari pisau (blades) yang memiliki lipatan kiri dan kanan. Yang terhubung dengan pengatur kecepatan.
Ribbon mixer ; Ribbon mixer digunakan untuk mencampur padatan yang sangat halus, massa padat yang basah, padatan yang lengket dan plastis. Biasanya digunakan untuk pencampuran cairpadat dan pencampuran padat-padat. Keuntungan dari mixer jenis ini adalah memiliki baffle yang bisa meningkatkan shear, sehingga agregat-agregat akan bergesekan dan hancur.
Peralatan pencampuran :
Mixer–granulator kecepatan tinggi Barrel type mixer Mixer tipe ini digunakan untuk pencampuran serbuk kering atau granul dalam jumlah yang kecil. Keuntungan dari mixer tipe ini adalah adanya baffle yang berguna untuk pencampuran kering dan basah. Kelemahan mixer ini adalah membutuhkan ruangan yang tinggi untuk pemasangannya dan pembersihannya sulit.
Peralatan pencampuran :
Mixer–granulator kecepatan tinggi Mixer type zigzag Mixer tipe zigzag digunakan untuk pencampuran serbuk atau granul. Mixer tipe ini mudah dioperasikan, dan bisa digunakan untuk produksi skala besar. Tetapi mixer ini membutuhkan ruangan yang tinggi untuk pemasangannya dan pembersihannya sulit. Mixer ini tidak cocok untuk sistem partikulat yang sangat halus atau bahan tambahan dengan perbedaan distribusi ukuran partikel yang besar karena tidak mempunyai shear yang cukup besar.
SEGREGAS I/ DEMIXING
SEGREGASI / DEMIXING •
•
•
Pemisahan adalah efek berlawanan dari pencampuran, campuran dapat berubah dari acak menjadi non-acak, atau campuran acak (random-mix) mungkin tidak pernah tercapai. Pemisahan akan menyebabkan peningkatan variasi konten dalam sampel yang diambil dari campuran dan dapat menyebabkan batch gagal dalam uji keseragaman kandungan. Pemisahan muncul karena campuran serbuk ditemui hampir tidak tersusun dari satu ukuran partikel berbentuk bola, tetapi mengandung partikel yang berbeda dalam ukuran, bentuk, dan kepadatan. Variasi ini berarti bahwa partikel akan cenderung berperilaku berbeda ketika dipaksa untuk bergerak dan cenderung untuk berpisah. Partikel yang menunjukkan sifat yang mirip cenderung untuk berkumpul bersama-sama, memberikan daerah di dasar serbuk yang memiliki konsentrasi yang lebih tinggi dari komponen tertentu. Pemisahan ini lebih mungkin terjadi, atau mungkin terjadi pada tingkat
PENYEBAB SEGREGASI / DEMIXING Efek Ukuran Partikel •
•
Merupakan penyebab utama segregasi, partikel yang lebih kecil cenderung jatuh melalui rongga antara yang lebih besar dan pindah ke bagian bawah massa. Hal ini dikenal sebagai segregasi perkolasi (percolation segregation). Perkolasi dapat terjadi setiap kali dasar serbuk mengandung partikel dengan ukuran yang berbeda yang terganggu sedemikian rupa sehingga terjadi penyusunan ulang pada partikel, misalnya selama getaran, pengadukan atau penuangan.
Efek kerapatan partikel •
Jika komponen terdiri dari kerapatan yang berbeda, bahan yang lebih rapat memiliki kecenderungan untuk bergerak ke bawah bahkan jika ukuran partikel hampir sama.
PENYEBAB SEGREGASI / DEMIXING Efek bentuk partikel •
•
Partikel berbentuk bola menunjukkan segi terbesar dan oleh karena itu lebih mudah dicampur , tetapi mereka juga lebih mudah memisah daripada partikel non - bulat . Partikel non-bulat memiliki luas permukaan yang lebih besar dan rasio berat (luas permukaan spesifik) yang akan cenderung menurunkan segregasi dengan meningkatkan efek kohesif (kontak dengan luas permukaan yang lebih besar ), tetapi juga akan meningkatkan kemungkinan 'dusting out '.
Mekanisme utama terjadinya segregasi dalam campuran serbuk •
•
•
Perkolasi, pada serbuk akan bekerja gaya gravitasi yang menyebabkan partikel yang berukuran kecil akan berpindah ke rongga antara partikel yang berukuran lebih besar, hal ini terjadi bila terdapat perbedaan dalam hal ukuran partikel. Vibrasi atau getaran, setelah serbuk mengalami getaran partikel yang berukuran lebih kecil akan bergerak perlahan dibawah partikel yang lebih besar dan ini akan menimbulkan pemisahan dari partikel yang berbeda ukuran. Transportasi, selama transportasinya serbuk akan terus mengalami percepatan dan perlambatan karena perbedaan lintasan partikel dengan perbedaan massa dan atau ukuran, partikel ini akan terpisah selama transportasi. Kondisi yang sama akan terjadi pada serbuk yang dituang menjadi suatu tumpukan, partikel yang lebih berat akan berguling keluar tumpakan sedangkan partikel yang lebih kecil akan berada ditengah tumpukan. Tindakan pencegahan
Pendekatan Yang Dapat Digunakan Untuk Memperbaiki Pemisahan / Segregasi
Pemilihan fraksi ukuran partikel ( misalnya dengan pengayakan untuk menghaluskan atau menghilangkan gumpalan ) untuk membuat obat dan bahan tambahan dalam rentang ukuran partikel yang sama. Penghalusan komponen ( pengurangan ukuran ) baik untuk mengurangi rentang ukuran partikel ( ini mungkin perlu diikuti oleh tahap pengayakan untuk menghaluskan bahan ) atau untuk memastikan bahwa semua partikel di bawah sekitar 30 µm atau di mana pada ukuran ini tidak menyebabkan masalah serius (tapi mungkin dapat menimbulkan agregasi (pengumpulan ). Mengontrol proses kristalisasi selama produksi obat / bahan tambahan untuk memberikan komponen bentuk partikel kristal tertentu atau dalam ukuran partikel rata-rata Pemilihan eksipien yang memiliki kepadatan yang
Pendekatan Yang Dapat Digunakan Untuk Memperbaiki Pemisahan / Segregasi
Granulasi dari campuran serbuk ( perbesaran ukuran ) sehingga sejumlah besar partikel yang berbeda akan merata di setiap pemisahannya menjadi 'unit' / granul. Mengurangi getaran atau perpindahan serbuk setelah pencampuran Gunakan mesin filling yang menggunakan hopper agar waktu tinggal serbuk diminimalkan Gunakan peralatan di mana beberapa proses dapat dilakukan tanpa memindahkan campuran, misalnya fluidized-bed drier atau high speed granulator mixer untuk pencampuran dan granulasi; Membuat campuran “ordered mixing”.
Mixing Guidelines : • Gunakan waktu yang cukup dalam pencampuran untuk memastikan bahwa polimer benar-benar terhidrasi sebelum menambahkan komponen formulasi tambahan. • Pencampuran yang berlebihan atau tidak tepat selama dispersi dapat menyebabkan udara terperangkap, variasi viskositas, dan/atau ketidakstabilan formulasi. Udara terperangkap dapat diminimalkan dengan menggunakan variable drive motor. Setelah polimer terdispersi, udara yang terperangkap dapat diminimalkan dengan reposisi impeller dan mengurangi kecepatan pencampuran. Biarkan dispersi asam untuk melepaskan gelembung udara yang
Mixing Guidelines : • Setiap pencampuran intensitas tinggi yang diperlukan harus diselesaikan sebelum netralisasi. • Hindari pencampuran high shear dengan Waring blender atau rotorstator homogenizers. Pencampuran seperti itu dapat menggeser polimer dan menghasilkan kehilangan fungsionalitas permanen. • Jika busa persisten dihasilkan, busa tersebut dapat hilang dengan merusak polimer secara parsial dengan penambahan asam dengan kadar yang sangat rendah sebelum menetralisir dispersi dengan basis yang cocok. Asam klorida atau fosfat memiliki efektivitas sebesar 0,5% dari berat polimer
