Medicatie pre- versus postbariatrische

Medicatie pre- versus postbariatrische heelkunde The same or not the same?

Apr. Liesbeth Decoutere Apr. Astrid Van Eijgen Clinicamp 2016

Inleiding  Obesitas: BMI > 30kg/m2  Wereldwijd: 500 miljoen  België: 22,1% bevolking

 Co-morbiditeiten         

Diabetes type II Hypertensie, CAD Hypercholesterolemie Obstructief slaapapnoe, astma Reflux oesofagitis Depressie Degeneratief gewrichtlijden Cholelithiase, leververvetting Onregelmatige menstruatie, onvruchtbaarheid

2



Top 10: PPI, vitaminen, statines, ACE-I, antidiabetica, antidepressiva, inhalatietherapie, betablokkers, orale anticonceptie, analgetica

3

Focus: Roux-en-Y gastric bypass

4

5

Gewenste gevolgen  Nauwe opening van nieuwe maagpouch naar dunne darm + kleine maagpouch: = trage maaglediging = verzadiging  Geen duodenum + prox. jejunum voor absorptie = daling opname macro- en microelementen

Vermagering + reductie comorbiditeit 6

Vanuit farmaceutisch perspectief  Geneesmiddelenabsorptie:  Efficaciteit???

 Deficiëntie vitaminen, sporenelementen, mineralen  Drugs to avoid!

7

De absorptie van geneesmiddelen

Biologische beschikbaarheid  Percentage van toegediend GM wat bloedbaan bereikt  Voor parenterale producten: 100%  Voor orale preparaten:  Beïnvloedbaar!

9

Factoren 1. Desintegratie & oplosbaarheid 2. Passieve diffusie

3. Actief transport 4. Pre-metabolisme 5. Absorptieoppervlakte

10

1. Desintegratie en oplosbaarheid

11

1. Desintegratie en oplosbaarheid  = eerste stap GM-absorptie  = snelheidsbepalende stap  Na gastric bypass:  ↓ maagzuur  ↑ pH (1.2 → 6.8)  ↓ gastric mixing  Oplosbaarheid: vaak pH afhankelijk 12

1. Desintegratie en oplosbaarheid  Vermijden druk op anastomose site

 Richtlijn: geneesmiddel niet groter dan een potloodgom Jacob et al. Anti-obesity drug development and discovery. Vol 1. 2011

13

14

Key point 1: ‘de potloodgom’  Toediening van vloeibare GM  Sorbitol/suiker-vrij (diarree, dumping) ~ siropen   Pletten/openen tabletten/capsules  Zeker tot 3-8 weken na chirurgie  Niet toegelaten voor elk GM: www.pletmedicatie.be

 Geen enteric coated/filmcoated tabletten

15 Miller, A. D., and K. M. Smith. "Medication and Nutrient Administration Considerations After Bariatric Surgery." Am J Health-Syst Pharm. 63 (2006): 1852. Padwal, R., D. Brocks, and A. M. Sharma. "A Systematic Review of Drug Absorption Following Bariatric Surgery and its Theoretical Implications." Obesity Reviews. (2009).

2. Passieve diffusie  Idealiter: lipofiel + ongeladen  Factoren:  Concentratie  pH  Ionisatietoestand

16

2. Passieve diffusie  Henderson-Hasselbalch  pK = pH van GM waar 50% geïoniseerd is en 50% niet  pK laag voor zwakke zuren – hoog voor zwakke basen

17

3. Transport Uptake

Efflux

PepT1: jejunum

PGP: jejunum < colon

HPT1: dunne & dikke darm

MRP2: jejunum

18 Smith A et al. Pharmacokinetic Considerations in Roux-en-Y Gastric Bypass Patients. Am J Health Syst Pharm. 2011;68(23):2241-2247

4. Pre-metabolisme  Ter hoogte van dunne darm  Vb. CYP-enzymen  Implicatie na gastric bypass ?

19

5. Absorptieoppervlakte  Intestinale lengte ↓:  Implicatie voor GM met hoofdplaats van absorptie maag, duodenum of proximale jejeunum

 Contacttijd met mucosa ↓ – microvilli grotendeels gebypassed – thv colon weinig GMabsorptie  Transittijd daalt (retard-EC-filmcoated preparaat 212u tijd nodig voor absorptie)

Malone, Margaret. "Altered Drug Disposition in Obesity and After Bariatric Surgery." Nutr Clin Pract. 18 (2003): 131. Miller, A. D et al. "Medication and Nutrient Administration Considerations After Bariatric Surgery." Am J Health-Syst Pharm. 63 (2006): 1852. Padwal RD et al. "A Systematic Review of Drug Absorption Following Bariatric Surgery and its Theoretical Implications." Obesity Reviews. (2009.

20

Key point 2: ‘geen verlengde vrijstelling’ De opnametijd van retardpreparaten is langer dan de transittijd: switch naar immediate release in meerdere giften

21

5. Absorptieoppervlakte  Minder contact galzouten met lipofiele GM: implicaties voor enterohepatische circulatie

22 Malone, Margaret. "Altered Drug Disposition in Obesity and After Bariatric Surgery." Nutr Clin Pract. 18 (2003): 131. Miller, A. D et al. "Medication and Nutrient Administration Considerations After Bariatric Surgery." Am J Health-Syst Pharm. 63 (2006): 1852. Padwal RD et al. "A Systematic Review of Drug Absorption Following Bariatric Surgery and its Theoretical Implications." Obesity Reviews. (2009.

Key point 3 Zoek een alternatief voor orale anticonceptie gezien verbreken enterohepatische recirculatie + verhoogde vruchtbaarheid post-op

23

Mineralen – vitaminen sporenelementen

Meest voorkomende deficiënties na RYGB Waaraan denken jullie?  Vetoplosbare vitamines (ADEK): Vitamine D!  Calcium  Ijzer  Vitamine B12  Foliumzuur  Thiamine .

25

Aanbevelingen ter preventie van deficiëntie Substantie

Multivitaminepreparaat, bij voorkeur kauwtablet

Aanbeveling Jacob et al: “minimal daily nutritional supplementation for patients with RYGB”

1-2 x/dag po Bevat minstens: Foliumzuur: 400µg Vitamine B1: 1.2 mg Biotine: 30µg Ijzer: 18mg (+vitamine C) Vitamine K: 120µg (M), 90µg (V) Zinc: 11mg (M), 8mg (V)

Vitamine B12

1-2 x/dag po Bevat minstens: Foliumzuur: 400µg Koper: 2mg Vitamine B1 Biotine Ijzer 1200 – 2000 mg/dag

Calcium (citraat) Vitamine D

AACE/TOS/ASMBS Guidelines 2009 en 2013, “early postoperative care”

400-800 E/dag 2000 E/dag bij “long limb RYGB” 1000µg /dag po OF 1000 µg /week IM OF 3000µg om de 6 m IM (OF 500µg /week intranasaal)

Minstens 3000 E/dag, te titreren tot 25hydroxyvitamin-D > 30ng/ml 350µg /dag po OF 1000 µg /maand IM OF 1000-3000µg om de 6-12 m IM (OF 500µg /week intranasaal) Zoveel als nodig (po, sl, sc, im) tot binnen range normale waarden

Ijzer (Fe2+) Proteïnen

Premenopauzale V: 40-65 mg/dag Anderen: 18-27mg/dag + Vitamine C

40-65 mg/dag in via voeding + via supplement

Minstens 60 gram/dag Tot 1.5 g/kg ideal body Weight per dag

26

27

Multivitaminepreparaat  Ter preventie van algemene tekorten: iedereen 1x/dag  Bij voorkeur kauwtablet (-> potloodgom)  Diverse preparaten op de markt, niet allemaal even compleet  Meest compleet volgens richtlijnen:  Barinutrics Multi 1x/dag, (WLS forte, buitenland)  Tolerantie niet steeds optimaal

28

Calcium    

Daling opname calcium in afwezigheid van zuur Opname vnl thv duodenum en prox. jejunum 25-50% deficiëntie na GB -> Osteoporose Aanbeveling: 1200-2000 elementair calcium/dag

 Substitutie onontbeerlijk en levenslang bij iedereen:  zo snel mogelijk starten: DAG 3 POST-OP  Is de vorm belangrijk?  Geen calciumcarbonaat, wel calciumcitraat = zuuronafhankelijke opname: Kauwtablet BariNutrics Calciumcitraat 2-3x/dag (500mg elementair calcium en 500IE vit D/ tablet), evt. calciumcarbonaat in bruistablet (gedeeltelijke citraat-omzetting)  Niet gelijktijdig met ijzer! . *Sakhaee K, Bh. Meta-analysis of calcium bioavailability: a comparison of calcium citrate with calcium carbonate. Am J Ther. 1999; 6:313–21

29

Vetoplosbare vitamines (ADEK): vnl. vitamine D     

50% van ptn. ontwikkelt vit D deficiëntie ~60% reeds tekort voor operatie – corrigeren!  Doel: > 30ng/ml Metabolic bone disease: osteoporose Start vitamine D (+calcium) post-op bij iedereen Essentiële aanvulling: Vit D > ADH – 1000IE/-6000IE/dag ~ vervat in Barinutrics Multi + calcium of aan de hand van D-cure 25.000 IE/week  Routine screening op vit D  Routine screening op vit A: optioneel (begin, na 3 en na 6 maanden)  Routine screening op vit E en K: onvoldoende evidentie

*Slater GH et al. Serum fat-soluble vitamin deficiency and abnormal calcium metabolism after malabsorptive bariatric surgery. J Gastrointest Surg. 2004; 8:48–55. *Ducloux R et al. Vitamin D deficiency before bariatric surgery: should supplement intake be routinely prescribed? . Obes Surg. 2011;21:556–560 * Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline * Sawaya R et al. curr drug metab 2012 november;13(9):1345-1355

30

Redenen voor ijzertekort?

Ijzer  Minder vleesconsumptie  Minder HCL-productie: zet Fe3+ om in Fe2+ (enkel 2waardig ijzer wordt opgenomen)  Plaats van absorptie: duodenum en prox. jejunum  Extra substitutie bij premenopauzale vrouwen en ptn. met VG ulcera:  Ijzer in Fe2+ vorm én oplosbaar (+ Vitamine C)  Supplement van 40-65 mg elementair ijzer  Voorstel: Ijzergluconaat, sulfaat, fumaraat en Ijzerbisglycinaat = Fe2+  Geen vertraagde vrijstelling!  Voorstel: Losferron bruistablet (80mg Fe2+) of Barinutrics ijzer (28mg Fe2+) . *Kushner RF. Micronutrient deficiencies and bariatric surgery. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2006; 13:405–411. *Davies DJ, Baxter JM, Baxter JN. Nutritional deficiencies after bariatric surgery. Obes Surg. 2007;17:1150–1158.

31

Foliumzuur

 Deficiëntie <-> megaloblastaire anemie  POST-OP: 400µg/dag, vervat in multivitaminepreparaat

 Bij anemie: + foliumzuur, ijzer en vitamine B12

. *.

32

Vitamine B12 (cyanocobalamine)  Minder IF door daling productie = minder opname  1 patiënt op 3 ontwikkelt deficiëntie, typisch laattijdig  Soms irreversibele neuropathie: monitoring

 500-1000mcg vitamine B12 per dag oraal in geval van deficiëntie of 1mg IM, niet routinematig  Opties: Barinutrics Multi (500mcg vit. B12), Barinutrics vitamine B12 1mg + IF, magistrale bereiding cyanocobalamine 1mg of IM

. *Rhode BM et al. Vitamin B-12 deficiency after gastric surgery for obesity. Am J Clin Nutr. 1996; 63(1):103–9. * Marcuard SP et al. Absence of luminal intrinsic factor after gastric bypass surgery for morbid obesity. Dig Dis Sci. 1989; 34:1238–1242

33

Vitamine B1 (Thiamine)  Deficiëntie <--> Wernicke encefalopathie, spier- en gewrichtspijn, perifere neuropathie  Typisch: na periode van ernstig braken, sterk verminderde intake  Verwerkt in multivitaminepreparaat

34 *.

Aanbevolen dosering bij werkelijke deficiëntie Substantie

Klinische effecten van een tekort

Aanbevolen dosering door Jacob. et al

AACE/TOS/ASMBS Guidelines 2009 + 2013

Bij ernstig tekort: spierzwakte, spierkrampen Op lange termijn: hyperparathyroidisme en osteoporose

500mg calcium(citraat) po, 4x/dag

/

Vitamine D

Osteomalacie, hyperparathyroidisme

10.000 E /dag po, 6 weken

400-50.000 E/ dag po vit. D2 of D3

Vitamine A

Nachtblindheid

Vitamine E Vitaline K

Rash, ataxie coagulopathie

Calcium

Vitamine B1 / Thiamine

Vitamine 12 / Cyanoco-balamine Ijzer Foliumzuur

Koper

Zink

Wernicke-Korsakoff encefalopathie Perifere neuropathie, Beriberi

100.000 E /dag po, 3 dagen 50.000 E /dag po, 14 dagen 400 E /dag po 1mg /dag po Algemeen: 100mg IV om de 6 uur, 2d 200mg po, 2x/dag, 30d 100mg/dag po

5.000 – 10.00 E /dag po 400 E /dag po 1mg/dag po Thiamine IV, gevolgd door hoge dosissen po Parenteraal vitamine B12 tot binnen normale range

Anemie, neuropathie

30µg/dag IM, 5-10 dagen 100-200 µg IM 1x/maand

Anemie, vermoeidheid, kortademigheid, malaise

150-300 mg FE2+/dag po, met 500mg 150-300 mg FE2+/dag po, met vitamine C voor optimale absorptie vitamine C en foliumzuur

Megaloblastaire anemie, verminderde immuniteit 1600 µg/dag po, 1 jaar

/

Vermoeidheid, anemie, groeiretardatie, cardiomegalie, hypothermie, verminderde haarpigmentatie en –keratinisatie

2.4mg/dag IV, 6 dagen, 80mg/dag po, 30 dagen

2 tot 4 mg/dag IV 6 dagen (ernstig) OF 3 tot 8 mg/dag kopersulfaat ofgluconaat po

Dwerggroei, hypogonadisme, dermatitis, T-cel immunodeficiëntie

25-50mg po, 3x /dag

35

/

Voorstel routine aanbeveling Post-OP RYGB  Multivitamine kauwtablet 1x/dag , bij ontslag  Vb. Barinutrics multi

 Calciumcitraat kauwtablet met vit. D, 3x/dag, bij ontslag  Vb. Barinutrics calcium

 Premenopauzale vrouwen: ijzer FE2+ 1x/dag  Vb. Losferron

Kostprijs per dag man: 1,43 euro = 42,9 euro/maand Kostprijs per dag premenopauzale vrouw: 1,65 euro = 49,5 euro/maand 36

Key point 4  Vitaminen en mineralen zijn onontbeerlijk – levenslang – in de juist vorm!  Het ene vitamine is het andere niet  Preventie > genezen  Multi  Calcium en vitamine D  Ijzer 37

Drugs to avoid

NSAIDs    

Risico op ontwikkeling marginale ulcera Kleine maagpouch, sterk etsende werking Strikt te mijden Alternatief: paracetamol, tramadol, tijdelijk celecoxib

Opm: eveneens geldig voor orale bifosfonaten en aspirine in primaire preventie

39 Sapala JA, Wood MH, Sapala MA et al. Marginal ulcer after gastric bypass: a prospective 3-year study of 173 patients.Obes Surg. 1998; 8:505-16.25.

Diuretica  Post-operatief: diarree/braken, malabsorptie  Risico op dehydratie en ernstige elektrolytstoornissen, ANI  Enkel verder op strikte indicatie vb. hartfalen

40

Orale hypoglycemie-inducerende antidiabetica  Pre-operatief: reeds Modifast dieet – verminderde intake – kans op hypo’s  Na operatie drastische reductie calorie-intake: definitief staken van sulfonylureaderivaten, gliniden, glitazonen om hypoglycemie te voorkomen  DPP-4 inhibitoren geen risico op hypo’s, mogelijk wel vertraagde maaglediging – onderbreking  GLP-1 analogen - idem

 Enkel verderzetting metformine (kan vermoedelijk na verloop van tijd afgebouwd worden) → Insuline: advies endocrinoloog/diabetesVPK 41

Key point 5 Geneesmiddelen gestopt welke absoluut te mijden zijn? - NSAIDs - Orale antidiabetica behalve metformine - Diuretica behalve op strikte indicatie

42

Conclusie    

Geen grootschalige RCT’s Individueel per GM te bekijken Enkele basisprincipes: de 5 key’s Multidisciplinaire benadering

43

Casussen

Casus 1  Rita 44j, BMI > 35kg/m2  RVO: Roux-en-Y GB  VG:  Reflux  Slaapapnoe  Depressie  AHT  Atriale tachycardie, VKF  Rugpijn 45

Casus 1  Medicatie Brufen 600mg

ZN

Omeprazole 40mg

1x/dag

Apocard Retard 200mg

1x/dag

Efexor-exel 75mg

1x/dag

Pradaxa 110mg

2x/dag

Amlor 5mg

1x/dag

Meliana-pil

1x/dag

Lorazepam 1mg

1x/dag

46

Casus 1  Welke geneesmiddelen adviseren we te stoppen? (+ alternatieven)  Welke geneesmiddelen adviseren we te switchen?  Welke geneesmiddelen adviseren we te starten? 47

 Voorstel medicatie post-GB Brufen 600mg

ZN

STOP, gezien hoger risico op maagulcera Indien pijn: tramadol of paracetamol

Omeprazole 40mg

1x/dag

Continueren tot aantal weken na GB, dan stop gezien refluxprobleem opgelost.

Apocard 200mg

1x/dag

SWITCH: Retardvorm: switch naar tambocor 2x100mg

Efexor-exel 75mg

1x/dag

STOP, Vertraagde vrijstelling: verminderde opname en efficaciteit -> Geen gelijkwaardig alternatief. Ander AD?

Pradaxa 110mg

2x/dag

STOP, Capsule nooit openen -> stijging opname, hoger risico bloedingen. Therapie met VKA? Cardio

Amlor 5mg

1x/dag

Geen probleem. Capsule mag geopend worden.

Losferron

1x/dag

NIEUW: Ijzer substitutie gezien premenopauzaal

Barinutrics Calciumcitraat 500mg+ vit D 500IU

3x/dag

NIEUW: Preventie deficiëntie en osteoporose

Barinutrics Multi

1x/dag

NIEUW: Substitutie tekorten

Meliana pil

1x/dag

STOP. Inhibite enterohepatische circulatie + verhoogde fertiliteit, andere anticonceptiemethode

Lorazepam 1mg

1x/dag

Geen probleem. Product bestaat SL of kan geplet worden 48

Casus 2  Eric, 37 jaar, BMI > 35kg/m2  RVO: RYGB  VG:    

AHT Diabetes mellitus met diabetische neuropathie Jicht Ziekte van crohn 49

Casus 2  Medicatie Cymbalta 60mg

1x/dag

Olmetec Plus 40mg/12,5mg

1x/dag

Glucophage 850mg

3x/dag

Allopurinol 300mg

1x/dag

Humira injectie

1x/14 dagen

Novorapid 24E-20E-20E

3x/dag

Lantus 38E

1x/dag 50

Casus 2  Hoe zou je omgaan met zijn diabetesmedicatie vanaf de start van zijn laag calorie dieet 2 weken voor de operatie, de dag van de operatie en post-operatief?  Zijn er ‘drugs to avoid’?  Nog andere aandachtspunten in verband met zijn medicatie? 51

Flowchart - Richtlijn

Casus 2: ‘drugs to avoid’  Diureticum voor AHT:  Olmetec plus -> olmetec  Infliximab?  Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) inhibitors are associated with an increased risk of serious skin and soft tissue infections (SSTI)  we suggest waiting at least one or two treatment cycles without drug administration prior to elective surgery. If infection is a concern or a nonsterile field may be present, we recommend temporary discontinuation of such agents for at least two weeks Perioperative medication management . www.utdol.com, laatst geraadpleegd 25/04/2016

55

Casus 2: andere aandachtspunten?  Cymbalta®: maagsapresistente pellets omdat duloxetine zuurlabiel is. Vertraagde opname. Verminderde biologische beschikbaarheid.  Glucophage grootte > potloodgom: pletten  Allopurinol: door versnelde weefselafbraak vaak hyperuricemie -> jicht -> blijven doornemen (geplet) Roerig JL et al. A comparison of duloxetine plasma levels in postbariatric surgery patients versus matched nonsurgical control subjects. J Clin Psychopharmacol. 2013 Aug;33(4):479-84. http://www.gastricbypass.com/gbfordoctorsonly.htm

56

 Voorstel medicatie post-GB Cymbalta 60mg

1x/dag

Alternatief zoeken in overleg met endocrinoloog: pregabaline?

Olmetec plus 40/12,5mg

1x/dag

Switch naar Olmetec

Humira Injectie

1x/14d

Herstart 14 dagen post-operatief

Glucophage 850mg

3x/dag

Geen probleem. Tablet mag geplet worden.

Allopurinol 300mg

1x/dag

Geen probleem. Tablet mag geplet worden.

Novorapid

3x/dag

Eenheden in functie van glycemie post-operatief. Overleg endocrinoloog

Lantus

1x/dag

Eenheden in functie van glycemie post-operatief. Overleg endocrinoloog

Barinutrics Calciumcitraat 500mg+ vit D 500IU

3x/dag

NIEUW: Preventie deficiëntie en osteoporose

Barinutrics Multi

1x/dag

NIEUW: Substitutie tekorten

Fraxiparine 0,6ml

1x/dag

NIEUW: tromboseprofylaxe gedurende 28d

Pantomed 40mg

1x/dag

NIEUW: maagprotectie gedurende 1-3 maanden

57

Casus 3  Jessie, 26j, BMI > 35kg/m2  RVO: RYGB  VG:  Schildklierlijden  Rugklachten  Vitamine D deficiëntie

58

Casus 3  Medicatie Asaflow 80mg

1x/dag

Contramal retard 50mg

2x/dag

Dafalgan 1g forte

3x/dag

L-thyroxine 150mcg

1x/dag

Pantomed 40mg

1x/dag

D-cure 25.000IE

1x/2 weken

59

Casus 3  Welke mogelijke farmacologische problemen doen zich voor?

60

Casus 3  Grootte GM?  Dafalgan Forte 1g -> Dafalgan Bruis 1g

 Vertraagde vrijstelling?  Contramal retard 2x/d -> Contramal druppels 4x/d

 Drugs to avoid?  Aspirine in primaire preventie: stop mogelijk?  Zoniet: EC -> Aspegic 100mg zakje

 Vitaminen, mineralen, sporenelementen?  Start Barinutrics Multi, Calcium, ijzer + stop D-cure

 Monitoring?  L-thyroxine: enterohepatische recirculatie!  Opvolging TSH spiegels! Therapiefalen mogelijk!

61

 Voorstel medicatie post-GB Asaflow

1x/dag

Stop indien primaire preventie? Overleg huisarts.

Contramal Retard 50mg

2x/dag

Switch naar Contramal druppels 4x/dag

Dafalgan Forte 1g

4x/dag

Switch naar Dafalgan Bruis 4x1g. Laten uitbruisen.

L-thyroxine 150mcg

1x/dag

Strikt nuchtere inname: niet met ijzer en calcium!

D-cure 25.000IE

1x/14d

Stop: vervat in Barinutrics Multi en calcium

Barinutrics Ijzer

1x/dag

NIEUW: preventie ferriprieve anemie

Barinutrics Calciumcitraat 500mg+ vit D 500IU

2x/dag

NIEUW: Preventie deficiëntie en osteoporose

Barinutrics Multi

1x/dag

NIEUW: Substitutie tekorten

Fraxiparine 0,6ml

1x/dag

NIEUW: tromboseprofylaxe gedurende 28d

Pantomed 40mg

1x/dag

Maagprotectie gedurende 1-3 maanden, erna stop

62

63