Cardiovasculaire medicatie: gezondheidswinst versus valrisico Geeske Peeters Susan Tett Samantha Hollingworth Danijela Gnijdic Sarah Hilmer Annette Dobson Ruth Hubbard
Richtlijn Acuut Coronair Syndroom Farmaceutische behandeling na de acute fase • Statine • Beta-blokker • Renine-angiotensine systeem (RAS) blokker – ACE remmer – AT1-antagonisten en renine-remmer • Trombocytenaggregatieremmer (T-remmers) – Aspirine – Clopidogrel
Richtlijn Acuut Coronair Syndroom Er is bewijs voor de elk van deze medicijnen afzonderlijk maar wat is het bewijs voor de effectiviteit en veiligheid van deze combinatie van 4 medicijnen?
Aanbevolen medicijnen en valrisico Medicijn
Associatie met vallen? Studie
Statines
Nee (wel met ↓balans)
Haerer (2012) - observationeel
Lager valrisico
Ham (2014) - observationeel
Nee
Leipzig (1999) - literatuurstudie
Nee
Woolcott (2009) - literatuurstudie
Nee
Tinetti (2014) - observationeel
Hoger valrisico
Ham (2014) - observationeel
Nee
Leipzig (1999) - literatuurstudie
Lager valrisico
Wong (2013) - observationeel
Nee
Tinetti (2014) - observationeel
Nee
Ham (2014) - observationeel
Nee
Leipzig (1999) - literatuurstudie
Beta-blokkers
RAS blokkers
Aspirines
Kwetsbaarheid en medicijngebruik • Hoge mate van multimorbiditeit en medicijngebruik – Uitgesloten van deelname aan klinische trials • Representativiteit wetenschappelijk bewijs • Onderschatting typen en prevalentie bijwerkingen – Polyfarmacie medicijn-interacties, onjuist gebruik
• Factoren die bijdragen aan bijwerkingen – Voorschrijven van onnodige of ongepaste medicijnen of dosis – Langdurig gebruik zonder controle – Leeftijd-gerelateerde fysiologische veranderingen beinvloeden opname en verwerking van medicijnen in het lichaam Hubbard et al. Medication prescribing in frail older people. Eur J Clin Pharmacol. 2013
Onderzoeksvraag Wat is het effect van de vier aanbevolen medicijnen op het valrisico en cardiovasculaire gezondheid bij oudere vrouwen met ischemische hartziekten?
Dokter, die vier pilletjes, wat doen die dan?
Brisbane Perth
Newcastle Sydney Melbourne
Geboren in: 1973-78 Leeftijd in ‘96: 18-23 N: 14,427
Geboren in: 1921-26 Leeftijd in ‘96: 70-75 N: 12,432 Geboren in: 1946-51 Leeftijd in ‘96: 45-50 N: 13,715
survey
Respondenten
1996
12 432
Ziekenhuis
Medicatie
1997 1998 1999
10 434
2000
NSW
2001
SA
2002
8 647
QLD
2003
Alle staten
2004 2005
ACT 7 158
2006 2007 2008
5 560
2009 2010 2011
4 055
12,432 deelnemers aan survey 1 (1996)
3,205 woonden in staten waarvoor geen ziekenhuisdata beschikbaar waren 1,154 survey 3 niet geretourneerd 5,442 deelnemers aan survey 3 (2002) en 1,446 teruggetrokken woonden in staten waarvoor overleden diagnose voor: Primaire1,185 of additionele ziekenhuisdata beschikbaar waren myocard infarct (I21, I22, I23)
andere hartziekten (I24, I25) 4,523ischemische geen opname met
919
885
deelnemers opgenomen met ischemische hartziekten tussen 1 jan 2003 en 30 jun 2011
gebruikten 1 of meer van de 4 medicijnen
ischemische hartziekten
34
geen claims voor ten minste 1 van de 4 medicijnen
Uitkomsten • Tijd tot 1e valgerelateerde opname – val als primaire diagnose of externe oorzaak (W00-15, W17-19) – fractuur als primaire diagnose – andere verwondingen als primaire diagnose (S01-99, T01-14, T9098) indien ook een diagnose voor syncope/collapse (R29.6), neiging tot vallen (R55) of val (W00-15, W17-19)
Uitkomsten • Tijd tot 1e cardiovasculair event Primaire diagnose voor een opname of oorzaak van overlijden: – – – – – – –
angina (I20) myocard infarct (I21-I23) cardiac arrest (I46) CVA (I60-I64) andere cerebrovasculaire ziekten (I67-I69) aneurysma/dissectie (I71-I72) arteriele embolie of trombose (I74)
Medicatiegegevens
Medicatiegegevens Definities: • Aantal medicijngroepen (1-4) • Gebruikers vs. niet-gebruikers • Niet-gebruiker vs. vier medicijngroepen Index tijd 1 Statines 4 Alle vier
2 Beta-blokkers
3 RAS-remmers
4 T-remmers
Medicatiegegevens Definities: • Aantal medicijngroepen (1-4) • Gebruikers vs. niet-gebruikers • Niet-gebruiker vs. vier medicijngroepen Index tijd niet-gebruiker Beta-blokker
gebruiker Statine
niet-gebruiker Beta-blokker + RAS-remmer + T-remmer
Medicatiegegevens Definities: • Aantal medicijngroepen (1-4) • Gebruikers vs. niet-gebruikers • Niet-gebruiker vs. vier medicijngroepen Index tijd Beta-blokkers Alle vier
RAS-remmers
T-remmers
Statistische analyse • Survival analyse gecorrigeerd voor – Confounders – valrisicoverhogende medicatie – Competing risk – overlijden door andere doodsoorzaken – ‘Immortal selection bias’ en ‘immortal misclassification bias’
• Subgroep analyse – robuust en kwetsbaar (Frail scale)
Resultaten 1 tot 3 medicijn
4 medicijn
groepen
groepen
N (%)
547 (61.8)
338 (38.2)
Leeftijd (t.t.v. index event)1
83.0 ±2.8
82.3 ±2.6
<0.001
55.6
49.7
0.09
2 [1-3]
2 [1-3]
0.63
Valrisico verhogende medicatie (%)
90.5
99.4
0.10
Fysiek functioneren (SF-36 0-100)2
40 [20-65]
45 [25-65]
0.10
Kwetsbaar (%) Aantal chronische ziekten (0-7)2
1
gemiddelde ± standaard deviatie; 2 mediaan [interkwartiel range]
P
Resultaten Mijn verontschuldigingen, maar de resultaten mogen we pas publiek maken nadat het artikel officieel gepubliceerd is.
Discussie Bevinding Het gebruik van de 4 medicijngroepen geeft een 5.5 maal zo hoge kans op valgerelateerde opnamen bij kwetsbare oudere vrouwen • Slechts 10% van alle vallen leiden tot ziekenhuisopname
Discussie Bevinding Geen statistisch significante associaties tussen individuele medicijngroepen en valgerelateerde opnames • Onvoldoende statistische “power”? • Consistent met bevindingen van studie onder 4,961 ouderen met hypertensie (Tinetti, 2014) • Statines zijn geassocieerd met zowel positieve als negatieve effecten op meerdere valrisicofactoren • Beta-blokkers zijn niet geassocieerd met valrisico (meta-analyse Woolcott, 2009), maar wel met fracturen (Wiens 2006; Yang 2012)
Discussie Bevinding Geen statistisch significante associatie tussen aantal medicijngroepen en cardiovasculaire mortaliteit • Onvoldoende statistische “power”? • Klinische trials en andere studies laten wel een beschermend effect zien op totale mortaliteit • In deze studies bestond de referentie-groep uit niet-gebruikers
Discussie Sterke punten • Directe vergelijking van gezondheids winst en risico’s • Real-life effectiviteit van behandeling • Gedetailleerde analyses met controle voor vertekenende factoren Zwakke punten • Hoe nauwkeurig worden opname-gegevens bijgehouden? • Uitkomsten beperkt tot vallen en cardiovasculaire events die om ziekenhuisopnames vragen • Hoog percentage gebruikers van valrisicoverhogende medicijnen
Conclusie • Met name bij kwetsbare vrouwen met ischemische hartziekten lijkt deze combinatie van vier medicijnen het valrisico te verhogen terwijl geen cardiovasculaire gezondsheidswinst wordt waargenomen. • Toekomstig onderzoek moet aantonen welke combinatie van medicijnen zowel effectief als veilig is bij kwetsbare oudere vrouwen met ischemische hartziekten.
Dokter, die vier pilletjes, wat doen die dan?
[email protected]
Nou mevrouw, u zou er van kunnen gaan vallen.
