Mechanismy zajišťující rozpoznání a udržení gravidity skotu Bakalářská práce

Mendelova univerzita v Brně Agronomická fakulta Ústav morfologie, fyziologie a genetiky zvířat

Mechanismy zajišťující rozpoznání a udržení gravidity skotu Bakalářská práce

Vedoucí práce: doc. Ing. Petr Řezáč, CSc.

Vypracovala: Michaela Dehnerová Brno 2013

PROHLÁŠENÍ Prohlašuji, že jsem bakalářskou práci na téma Mechanismy zajišťující rozpoznání a udržení gravidity skotu vypracovala samostatně a použila jen pramenů, které cituji a uvádím v přiloženém seznamu literatury. Bakalářská práce je školním dílem a může být použita ke komerčním účelům jen se souhlasem vedoucího bakalářské práce a děkana Agronomické fakulty Mendelovy univerzity v Brně.

dne....................................................... podpis …………..…………………...

PODĚKOVÁNÍ Ráda bych poděkovala vedoucímu své bakalářské práce doc. Ing. Petru Řezáčovi, CSc. za poskytnutí odborných rad, metodické vedení a také za trpělivost a čas strávený při odborných konzultacích.

ABSTRAKT Bakalářská práce je zaměřena na dosavadní poznatky o mateřském rozpoznání a udržení březosti u skotu. Klíčovou roli při tom hrají interferony-τ produkované blastocystou ve stádiu před implantací. K expresi těchto proteinů dochází po krátké období rané fáze březosti a mají antiluteolytické účinky prostřednictvím receptorů na epitelu vystýlajícím děložní sliznici. Antiluteolytické účinky interferonů-τ mají za následek inhibici exprese oxytocinových receptorů na děložní sliznici. Prostřednictvím těchto receptorů oxytocin stimuluje pulzační vylučování prostaglandinu F2alfa. Závěrem lze konstatovat, že interferony-τ mají ústřední roli v rané fázi březosti.

klíčová slova: skot, březost, interferon-τ

ABSTRACT The bachelor study is focused on the knowledge on the maternal recognition of pregnancy in ruminants. The key role plays the production of interferons-τ by the preimplantation blastocyst. These proteinase expressed for a short period of early pregnancy in high concentrations, and have antiluteolytic effects through receptors on the endometrial epithelium. The antiluteolytic influences of interferons-τ result from inhibition of endometrial expression of the oxytocin receptor, through which circulating oxytocin stimulates episodic prostaglandin F2alpha secretion. In conclusion, interferons-τ have central role in early gestation.

key words: cattle, pregnancy, interferon-τ

OBSAH 1

ÚVOD........................................................................................................................ 6

2

CÍL PRÁCE ............................................................................................................... 7

3

LITERÁRNÍ PŘEHLED ........................................................................................... 8 3.1

Luteolýza ............................................................................................................ 8

3.2

Mateřské rozpoznání gravidity......................................................................... 11

3.2.1

Objev interferonu z embryonálního trofoblastu........................................ 12

3.2.2

Mechanismy řídící syntézu IFN-τ ............................................................. 13

3.2.3

IFN-τ mRNA a profil proteinů během rané fáze gravidity ....................... 14

3.2.4

Mechanismy působení IFN-τ .................................................................... 15

3.2.5 Rozpoznání březosti a vnímavost dělohy k implantaci embrya u přežvýkavců ............................................................................................................. 17 3.2.6

Biologické aktivity IFN v raném stádiu březosti u ovcí a skotu .............. 18

3.2.7

Imunitní účinky IFN-τ .............................................................................. 19

3.2.8

Antivirové a antiproliferativní vlastnosti .................................................. 20

3.2.9

Patologie vyplývající z nedostatku IFN-τ ................................................. 21

4

ZÁVĚR .................................................................................................................... 23

5

SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY ..................................................................... 24

1

ÚVOD Chov skotu má významné postavení ve výživě člověka a má nezastupitelné

místo při utváření životního prostředí. Hlavní význam chovu skotu spočívá v produkci kvalitních živočišných produktů k výživě obyvatelstva. Mezi ně patří produkce masa s nízkým obsahem tuku a cholesterolu, zejména masa telecího. Dále produkce mléka, které obsahuje plnohodnotné lehce stravitelné bílkoviny, minerální látky a vitaminy. Z mléka se vyrábí plnotučné a odstředěné mléko. Mlezivo slouží pro výživu mláďat v prvních dnech života. Důležitým předpokladem vysoké produkce mléka je efektivní reprodukce. Z hlediska rozmnožování jsou hlavní faktory, které přispívají k hospodářským ztrátám opožděná puberta, dlouhé intervaly mezi porody, krátký produktivní život (kvůli utracení z důvodu neplodnosti neboli sterility) a velký úhyn telat. Reprodukční funkce a normální parametry plodnosti skotu úzce souvisí s genotypem a jeho interakcemi s prostředím. Z toho důvodu udržení optimální úrovně reprodukce, aby zvířata mohla plně vyjádřit svůj reprodukční potenciál, je do značné míry ovlivněno genotypem zvířat a strategií řízení reprodukce. Plodnost i užitkovost skotu jsou také ovlivňována podmínkami vnějšího prostředí, do kterého lze zahrnout klimatické podmínky, výživu, ustájení, roční období, ošetřování, sociální hierarchii ve stádě, plemeno, věk. Jednotlivé faktory vnějšího prostředí působí na organizmus zvířete většinou jako celek. Březost u skotu trvá v průměru 280 dní. Cílem je, aby samice udržela plod a porodila zdravé a životaschopné tele. Správná funkce žlutého tělíska je zásadní pro udržení březosti, protože zajišťuje dostatečnou produkci progesteronu. Progesteron stimuluje sekreci děložního mléka, které slouží při výživě embrya a plodu. Progesteron zabraňuje zmetání díky blokaci účinků prostaglandinu F2alfa na děložní svalovinu. V zájmu udržení žlutého tělíska a udržení gravidity musí být březost matkou včas rozpoznána. To znamená, že vyvíjející se embryo bude produkovat určitý signál, aby se zabránilo luteolýze, která je normálně spuštěna ke konci říjového cyklu. Jeden z těchto mechanismů je mechanismus zajištující rozpoznání a udržení gravidity skotu. Jak tělo matky pozná, že je gravidní a nedojde k luteolýze? Pokud embryonální vývoj není synchronizovaný, může dojít k opožděné produkci INF-τ, což bude mít za následek luteolýzu a následný úhyn embrya.

6

2

CÍL PRÁCE Cílem bakalářské práce bylo shrnout formu literárního přehledu, dosavadní

poznatky, jak jalovice a krávy v rané fázi gravidity rozpoznají a zajistí udržení březosti.

7

3

LITERÁRNÍ PŘEHLED

3.1 Luteolýza Po proběhlé ovulaci se žluté tělísko vyvíjí ze zbytků obalů z prasklého folikulu. Granulózní buňky se přeměňují na velké luteální buňky, které zahrnují 30 % steroidogenních buněk a vylučují 70% progesteronu a LH nestimuluje sekreci progesteronu velkými luteálními buňkami. Buňky thecy se přeměňují na malé luteální buňky, které tvoří 70% ze steroidogenních buněk. Malé luteální buňky vyžadují LH stimulaci pro maximální sekreci progesteronu, ale vylučují pouze 30% z progesteronu (Farin et al., 1989; Niswender et al., 1994). Ztráta sekrece progesteronu žlutým tělískem se vyskytuje před jeho morfologickou regresí (Ginther, 1974; O´ Shea a McCoy, 1988). Primárním místem pro zahájení luteolýzy jsou velké luteální buňky (Niswender et al., 1994). Luteolýza u ovcí začíná mezi 11. - 13. dnem a u krav, prasnic a klisen mezi 16. - 17. dnem po říji (Ginther, 1967, 1974). Nástup luteolýzy je u ovcí patrný od 14. - 15. dne po říji a u prasnic, krav a klisen od 17. - 19. dne sníženou hladinou progesteronu v krční žíle, poklesem hmotnosti žlutého tělíska, poklesem velkých a malých luteálních buněk a porušením luteálních cév (O´Shea a McCoy, 1988; Geisert et al., 1992; Niswender et al., 1994, 2000; Bazer et al., 1998; Kobayashi et al., 2001). Narušení luteálních cév může být prostřednictvím angiopoietinu-2 (Stouffer et al., 2001). Pochopení luteolýzy vyžaduje pochopení anatomických vztahů mezi vaječníky, dělohou

a

jejich

cévního

systému.

Hysterektomie

brzy

po

ovulaci

nebo

autotransplantace vaječníku nebo dělohy k děložnímu krčku u ovcí s cévním spojením ke krční žíle a krční tepně brání regresi žlutého tělíska během gravidity, ale nikoliv mimo graviditu (Goding et al., 1972; Ginther, 1974). Ovčí děloha musí zůstat na místě po celou dobu luteolýzy, protože hysterektomie 15. den zpozdí luteolýzu o několik dnů (Moor et al., 1970). Odstranění děložního rohu přilehlého k vaječníku se žlutým tělískem opožďuje luteolýzu u ovcí nebo krav, zatímco odstranění opačného děložního rohu luteolýzu nezpozdí. To znamená, že děloha vylučuje luteolyzin, který je přenášen místně z děložního rohu do přilehlého vaječníku (Ginther, 1974, 1981). Zdrojem luteolyzinu je endometrium. Zničení endometria nebo podvázání děložní žíly přilehlé k vaječníku se žlutým tělískem opožďuje luteolýzu (Ginther, 1974). Infuze extraktů z endometria v polovině cyklu do ovariální tepny urychluje luteolýzu 8

(Caldwell a Moor, 1971). Luteolyzin je vylučován do děložní žíly a je přenášen na místní úrovni do ovariální tepny vaječníku, který obsahuje žluté tělísko (ovce, kráva, prasnice), ale u klisen je dodáván přes periferní krevní oběh, protože malý kontakt se vyskytuje mezi děložní žílou a ovariální tepnou (Ginther, 1974). Nitroděložní tělísko na stejné nebo na opačné straně vzhledem k ovulujícímu vaječníku 1-2 dny po říji urychluje luteolýzu u bahnic. Nitroděložní tělísko vložené 3 4 dny po říji způsobuje předčasnou luteolýzu pouze, když se nachází v děložním rohu přilehlé k vaječníku se žlutým tělískem (Ginther, 1974). Luteolyziny mohou být dodány mezi děložní rohy přes žilní anastomózy (Ginther, 1974). Další podpora pro místní doručení luteolyzinu u ovcí a krav pochází ze studií používající cévní anastomózy v kombinaci s jednostrannou hysterektomií. Odstranění děložního rohu nacházejícího se v blízkosti vaječníku se žlutým tělískem zpozdí luteolýzu a zabraňuje předčasnou luteolýzu vyvolanou děložním tělískem v opačném děložním rohu u ovcí. Pokud děložní žíly nebo ovariální tepny nacházející se na opačné straně k místu, kde byla provedena hysterektomie, jsou odkloněny k odpovídajícím cévám na hysterektomované straně, není funkce žlutého tělíska prodloužena (Ginther, 1974). Sekrece endometriálního PGF2α iniciuje luteolýzu. K prvnímu zvýšení hladiny PGF2α dochází v děložní žíle poprvé mezi 11. - 13. dnem cyklu bahnic, mezi 13. - 14. dnem cyklu prasnic a mezi 16. - 17. dnem cyklu krav (Wilson et al., 1972; Gleeson et al., 1974; Weems et al., 1975; Pexton et al., 1975a, b, c; Weems, 1979; Christenson et al., 1994; Thatcher et al., 1995, 2001). Zatím co u klisny stačí k vyvolání luteolýzy 1 mg PGF2α podaného intramuskulárně, u skotu je zapotřebí k vyvolání luteolýzy 25 mg PGF2α (Douglas a Ginther, 1972; Ginther, 1981). Předpokládá se, že tento rozdíl je vzhledem k nižšímu katabolismu plic u klisny, protože PGF2α u většiny druhů je zničen jedním průchodem plícemi (Piper et al., 1970). U prasnic je PGF2α doručován lokálně z dělohy do přilehlého vaječníku, ale je také dodáván do krevního oběhu (Niswender et al., 1970; Ginther, 1974). U krav klesne hladina progesteronu v jugulární žíle na méně než 1 ng/ml během 4 h po resekci žlutého tělíska, což je podobné s luteolýzou indukovanou PGF2α (Fogwell et al., 1978). To znamená, že luteolýza indukovaná PGF2α je farmakologický efekt, protože se hladina progesteronu během přirozené luteolýzy snižuje pomalu a k sekreci PGF2α dochází pulzačním způsobem, zejména 15. den po říji ovcí (Zarco et al., 1988). Luteální tkáň skotu obvykle reaguje na PGF2α až po 4. dnu po říji, ale receptory pro PGF2α jsou přítomny a její reakce se zvýšuje až do 12. dne po říji (Wiltbank et al., 1995; Weems 9

et al., 1995). Prasnice nejsou citlivé na LH nebo PGF2α až do 12. dne po říji (Gadsby et al., 1990; Diaz et al., 2000). Indometacin nebo zničení uprostřed cyklu folikulů, které jsou zdrojem estrogenů, vede ke zpoždění luteolýzy (Inskeep a Murdoch, 1980; Fogwell et al., 1985). Nitroděložní tělísko způsobuje dřívější zvýšení děložní sekrece PGF2α, což zkrátí meziříjový interval, který je spojen s citlivostí dělohy na estrogeny (Pexton et al., 1975a). Estradiolu-17beta podaný intramuskulárně uprostřed cyklu způsobuje předčasnou luteolýzu u intaktních, ale ne hysterektomovaných bahnic nebo kráv (Ford et al., 1975). Zahájení děložní sekrece PGF2α u přežvýkavců je spouštěno estradiolem17beta po předchozím vystavení progesteronu (Ford et al., 1975). Progesteron, estradiol-17beta, LH a oxytocin jsou pravděpodobně zapojeny do děložní sekrece PGF2α, jak prostřednictvím COX-1 a COX-2 (Fogwell et al., 1985; Eggleston et al., 1990; Bazer et al., 1992). Indometacin a COX-1 inhibitor zpožďují luteolýzu (Fogwell et al., 1985). Děložní sekrece PGF2α se zvyšuje působením oxytocinu. Estrogeny zvyšují citlivost na oxytocin a indomethacin inhibuje oxytocinem indukovanou sekreci PGF2α (Sharma a Fitzpatrick, 1974; Silvia et al., 1991). Luteální oxytocin může nést odpovědnost za pulzační sekreci PGF2α dělohou. Nicméně u skotu potlačení produkce oxytocinu žlutým tělískem nebo antagonisté pro oxytocinové receptory nezpožďují luteolýzu (Jaroszewki a Kotwica, 1994; Kotwica et al., 1997, 1999). Ačkoli obsah ovčích endometriálních receptorů pro progesteron se snižuje 12. den po říji, antagonisté progesteronových receptorů zpožďují luteolýzu (Morgan et al., 1993) možná inaktivací endometriální PKC dráhy (Whiteaker et al., 1995). Alternativně může progesteron modulovat endometriální sekreci PGF2α prostřednictvím COX před poklesem hladiny progesteronových receptorů (Fogwell et al., 1985). Není však známo, zda-li je to přes COX-1, COX-2 nebo přes oba. Endometriální LH receptory mohou hrát roli v sekreci PGF2α (Freidman et al., 1995; Ziecik et al., 1986). Hladina endometriálních LH receptorů se zvyšuje během luteolýzy a LH zvyšuje sekreci PGF2α ke konci říjového cyklu a může zvýšit luteolýzu (Guthrie a Bolt, 1983; Stepien et al., 1999; Ziecik, 2000, 2002; Ziecik et al., 2001; Stepien a Ziecik, 2002; Shemesh et al., 2001). Luteální sekrece progesteronu je během říjového cyklu regulována LH přes cAMP. Přestože PGF2α je vazokonstrikční a snižuje průtok krve do žlutého tělíska, ztráta luteálních LH receptorů a ke snížení průtoku krve vaječníky dochází po nástupu 10

luteolýzy, a jak obsah cAMP tak progesteronu klesá (Ford, 1984, 1995; Niswender et al., 1994). Zda-li PGF2α ovlivňuje beta-adrenergní receptorem stimulovanou luteální sekreci progesteronu během luteolýzy není známo (Skarzynski a Okuda, 2000). Luteolytickými účinky PGF2α nastanou přes luteální membránové PGF2α receptory (Gadsby et al., 1990; Pitzel et al., 1993; Niswender et al., 1994; Sakamoto et al., 1995; Wiltbank et al., 1995; Tsai et al., 2001). Zahájení luteolýzy je přes zvýšení obsahu vápníku v cytosolu působením PGF2α a fosfatidyl inositol PKC dráhu ve velkých luteálních buňkách (Wiltbank et al., 1991; Weipz et al., 1993). PKC dráha není zapojena do PGF2α indukované luteolýzy u prasat (Christenson et al., 1995). Luteolytické působení PGF2α se děje prostřednictvím inhibice absorpce lipoproteinu, která omezuje intracelulární transport cholesterolu v luteálních

buňkách

a

hladina

progesteronu

klesá

před

poklesem

hladiny

steroidogenních enzymů (Grusenmeyer a Pate, 1992; Rodgers et al., 1995; Niswender et al., 2000). Corpus luteum se může zúčastnit svého vlastního zániku. Ošetření PGF2α in vivo způsobuje, že ovčí luteální tkáň inkubovaná in vitro produkuje PGF2α, který může dokončit luteolýzu (Tsai a Wiltbank, 1997). Fyziologická a morfologická regrese žlutého tělíska může být usnadněna přes aktivaci prostaglandinu peroxizomovým proliferačním systémem, aby byly iniciovány transkripční faktory ve velkých luteálních buňkách (Viergutz et al., 2000).

3.2 Mateřské rozpoznání gravidity Antiluteolytické účinky interferonu-tau (IFN-τ) jsou odpovědné za mateřské rozpoznání gravidity, což je termín, který se používá k popisu, jak matka fyziologicky reaguje na přítomnost embrya v jejím pohlavním ústrojí. U domestikovaných přežvýkavců se vyvíjející se embryo implantuje až v relativně pozdní vývojové fázi, i když je zcela jasně schopné bez problému komunikovat s matkou již před implantací a i předtím než má přístup ke krevnímu oběhu matky. Neschopnost embrya signalizovat svoji přítomnost ve vhodné době vede k jeho úhynu. Průkopnické experimenty Moora a Rowsona (1964, 1966) vedly ke zjištění, že k mateřskému rozpoznání gravidity ovcí dochází přibližně 12. – 13. den gravidity. Přechod blastocysty do nebřezí dělohy před 11. - 12. dnem prodlužuje u ovcí funkci žlutého tělíska, zatímco odstranění blastocysty z nebřezí dělohy před touto dobou životnost

žlutého

tělíska

neprodloužilo. 11

Navíc

infuze

do

děložní

dutiny

homogenizovaného 14 nebo 15 denního embrya prodloužila funkci žlutého tělíska u nebřezích ovcí, zatímco tento antiluteolytický účinek nebyl zjištěn, když byl podán homogenát z 25 denního embrya. To demonstruje, že látka uvolněná z preimplantačního embrya brání luteolýze. Izolovaný trofoblastický měchýřek přenesený do dělohy prodlužuje životnost žlutého tělíska ovcí a skotu, takže antiluteolysin (v té době nazývaný trofoblastin) byl znám jako produkt embryonálního trofoblastu (Martal et al., 1979).

3.2.1 Objev interferonu z embryonálního trofoblastu Godkin et al. (1982) izolovali protein vylučovaný embryem ovcí, který se jevil, že nese charakteristické znaky antiluteolysinu. Tato bílkovina se skládala z několika isoforem s molekulovou hmotností přibližně 18 000 kDa a byla hlavním sekrečním produktem trofoblastu mezi 13. a 15. dnem gravidity, což je doba mateřského rozpoznávání březosti. Tento protein se zpočátku nazýval ovčí trofoblastový protein 1, nyní je známý jako ovčí IFN-τ. Tato bílkovina byla trofoblastem produkována maximálně jen několik dní gravidity, v době, kdy byl trofoblast připevněn pouze volně na děložní stěnu. Produkce oIFN-τ vzrostla o tři řády a mezi 12. až 16. dnem gravidity byla jeho syntéza maximální. Po injekci do děložní dutiny cyklujících bahnic napodobil izolovaný oIFN-τ zpoždění luteální regrese, které také může vyvolat homogenizované embryo, avšak imunoneutralizované extrakty toho nebyly schopny. Toto naznačuje, že IFN-τ je dostatečný pro určení gravidity. Signál z trofoblastu nebyl detekovatelný v periferním krevním oběhu březí ovce, což naznačuje, že neopustil dělohu, aby mohl působit na žluté tělísko. Místo toho oIFNτ působí na děložní sliznici, kde mění protein a produkci PGF2α. Endometriální buňky projevují expresi subjednotek IFNAR1 a IFNAR2 receptoru pro interferon typu I (Kaluz et al., 1996), i když subjednotky tohoto receptoru přežvýkavců se liší od těch u člověka (Han et al., 1997). Protein s podobnými vlastnostmi produkovaný mezi 16. a 24. dnem březosti byl charakterizován jako sekreční produkt embrya skotu. Tento protein, bIFN-τ, byl charakterizován, že má antiluteolytické vlastnosti a že mění vylučování PGF2α sliznicí dělohy. bIFN-τ mají molekulovou hmotnost 22 000 a 24 000 kDa, každý s více isoformami a je glykosylován oligosacharidy navázanými přes dusík. Na rozdíl od něj 12

ovčí IFN-τ není glykosylován. IFN-τ byl také identifikován u koz. Byla zjištěna jeho křížová reakce s antisérem oIFN-τ a že je vylučován mezi 16. a 21. dnem březostí. Protein tohoto komplexu se skládá z kombinace glykosylovaných a neglykosylovaných polypeptidů.

3.2.2 Mechanismy řídící syntézu IFN-τ Stewart et al. (1989) a Farin et al. (1990) demonstrovali přechodný charakter exprese IFN-τ během omezeného období vývoje embrya, a že tato exprese je lokalizována na extraembryonálním trofoektodermu embrya skotu. Nízké koncentrace mRNA v embryích jsou detekovatelné od 10. do 12. dne březosti, zvyšují se od 13. do 15. dne, což se shoduje s dobou mateřského rozpoznání březosti a krátce potom klesají. Maximální produkce se u ovcí objevuje 16. den a u skotu v 17. den gravidity. mRNA pro IFN-τ je zjistitelná v trofoektodermu do 20. dne gravidity ovcí a do 25. dne u skotu. V době vrcholu produkce IFN-τ je mRNA přítomna v blastocystě ve vyšší koncentraci

než

ostatní

mRNA.

Ashworth

a

Bazer

(1989)

demonstrovali

radioimunoanalytickou metodou, že IFN-τ je zjistitelný v médiích s kultivovanými ovčími blastocystami krátce po uvolnění embryí ze zony pellucidy, což je nejméně jeden týden před maximální produkcí v době prodlužování embrya, ale tyto koncentrace pravděpodobně v tomto stádiu nevyvolávají fyziologickou odezvu. Výrazný nárůst exprese genu IFN-t v 13. dnu u ovcí a 15. den u skotu se více shoduje s morfologickou změnou blastocysty z okrouhlé na protáhlou formu než se dnem březosti. Začátek exprese IFN-τ se jeví, že je geneticky naprogramovaný nezávisle od děložního prostředí, protože exprese IFN-τ se projevuje in vitro po in vitro oplodnění a zrání. Avšak produkce IFN-τ je jasně ovlivněna děložním prostředím, protože produkce IFN-τ ovčím embryem in vitro je vyšší, pokud je při kultivaci přítomna endometriální tkáň. Navíc koncentrace progesteronu v děložním krevním oběhu, která řídí děložní sekreci, souvisí s produkcí IFN-τ embryem skotu (Kerbler et al., 1997; Mann et al., 1999). Ukončení exprese IFN-τ závisí na implantaci, protože ukončení exprese IFN-τ se objevuje v místech trofoblastu, který zajišťoval buněčný kontakt s děložním epitelem po dobu implantačního procesu.

13

3.2.3 IFN-τ mRNA a profil proteinů během rané fáze gravidity Exprese IFN-τ probíhá během vymezeného období prenidačního a perinidačního vývojového období u skotu a ovcí. IFN-τ mRNA a IFN protein je poprvé detekován v období pozdní moruly a časné blastocysty (Hernandez-Ledezma et al., 1992; Kubisch et al., 1998). Obsah mRNA a hladina proteinů je ve stádiu blastocysty poměrně nízká, ale zvyšuje se s postupujícím věkem embrya (Kubisch et al., 1998; Kubisch et al., 2001). Hladina IFN-τ mRNA se 14. - 15. den gravidity skotu výrazně zvyšuje (Ealy et al., 2001; Ealy et al., 1998). Podobný nárůst IFN-τ mRNA je pozorován u embryí ovce 12.-13. den gravidity (Ealy et al., 1998; Anthony et al., 1988; Winkelman et al., 1999). U obou druhů, zvýšení koncentrace IFN-τ mRNA se shoduje s prodloužením zárodku, kde proliferace trofoektodermu způsobí podstatné zvýšení celkové velikosti embrya a hmotnosti trofoektodermu. Embryo skotu se přeměňuje z kulovitého tvaru asi o průměru 0,5 mm 10. - 12. den gravidity na vláknitou strukturu, která je dlouhá 10 30 cm 16. den gravidity. V tomto období dochází u skotu k mateřskému rozpoznání gravidity. V době, kdy dochází k připojení placenty, dosahuje embryo délky 50 – 200 cm (Betteridge et al., 1988). Tato rozsáhlá masa trofoektodermu nejen poskytuje významnou plochu pro styk s děložní sliznicí, ale také zesiluje celkové množství IFN-τ proteinu produkovaného během gravidity. Při zvažování, že hladina IFN-τ mRNA se také zvyšuje v tomto období, velké množství IFN-τ je k dispozici pro interakci s tělem matky, aby generoval mateřské rozpoznání gravidity. V jedné studii, kultivace jednotlivých vláknitých ovčích embryí produkovalo 25-500 ng IFN-τ každou hodinu po více než 48 hodinové období (Ashworth et al., 1989). Exprese IFN-τ není dlouhodobá. Hladina IFN-τ mRNA prudce klesá po 21. Dni gravidity skotu, což se shoduje s připojením trofoektodermu k děložní sliznici (Bartol et al., 1985; Helmer et al., 1987; Ealy et al., 2001). Mechanismy ovládající tento pokles exprese zůstávají spekulativní, ale jsou pravděpodobně výsledkem změn v genových regulačních procesech spojených s diferenciací trofoektodermu a/nebo s připojením trofoektodermu k děložní sliznici. Vyvíjející se embryo skotu zůstává volně plovoucí v děložní dutině před tím, než se začne připojovat k děložní sliznici po19. dnu gravidity (Betteridge et al., 1988; Wooding, 1982, 1992). Děložní invaze je omezena na erozi epitelu děložní sliznice. Specializovaný typ buněk odvozených z trofoektodermu, označované jako trofoblastové obří buňky nebo dvoujaderné buňky jsou zodpovědné za vytvoření soubunní (Wooding, 1982, 1992; Klisch et al., 1999). 14

3.2.4 Mechanismy působení IFN-τ Antiluteolytické vlastnosti IFN-τ potlačují normální průběh pulzačního uvolňování PGF2α v děloze, který vede k luteolýze na konci říjového cyklu. U ovcí bazální produkce PGF2α není potlačena a koncentrace cirkulujícího metabolitu PGF2α, 15-keto-13,14-dyhydro-PGF (PGFM) je vyšší během březosti, než v průběhu říjového cyklu. Nicméně u březích zvířat je pulzační vylučování PGF2α potlačeno a žluté tělísko zůstává funkční. Cyklické vylučování PGF2α vyžaduje sekreci oxytocinu žlutým tělískem a interakci oxytocinu cirkulujícího v krevním oběhu s jeho receptory, které se hlavně nacházejí na epitelových buňkách endometria. IFN-τ moduluje uvolňování PGF2α dělohou tím, že inhibuje expresi oxytocinových receptorů v děložní sliznici. Metoda northern blotting ukazuje, že tento účinek je prováděn na úrovni genové transkripce (Stewart et al., 1993). U ovcí není exprese oxytocinového receptoru v endometriu projevena před 10. dnem po páření. Po 20. dni je koncentrace mRNA pro syntézu oxytocinu nízká a žluté tělísko není schopno vylučovat oxytocin. Proto se čas, po který dochází k expresi IFN-τ, shoduje s obdobím, během níž luteální oxytocin stimuluje sekreci PGF2α (Flint et al., 1992). Vzhledem k tomu, že u ovcí a skotu IFN-τ blokuje cyklické vylučování PGF2α řízené luteálním oxytocinem, je možné očekávat, že exprese IFN-τ nebude projevena blastocystami u těch živočišných druhů, které neprojevují expresi oxytocinu do žlutého tělíska. Toto očekávání předkládá otázku, zda-li exprese oxytocinu při vysokých koncentracích ve žlutém tělísku a vylučování IFN-τ trofoblastem naroste u těch stejných druhů, tj. u sudokopytníků, kteří se vyvíjeli v průběhu posledních 36 miliónu let? Zdá se, že vysoká koncentrace luteálního oxytocinu a sekrece IFN-τ trofoblastem se vyskytuje u jelenovitých a také se podílí na mateřském rozpoznání gravidity u jelena evropského (Demmers et al., 1999, 2000), ale nejsou přítomny (alespoň ve fyziologicky odpovídajících koncentracích) u koňovitých, prasat nebo velbloudovitých. Žirafy mají interferon-τ (Liu et al., 1996), ale není známo, zda mají luteální oxytocin. Jedinou výjimkou z tohoto pravidla se jeví srnec (Capreolus capreolus), u kterého je luteální oxytocin přítomen, ale blastocysta vstupuje do dlouhého období v preimplantační diapauzy před proudloužováním embrya a tedy neprojevuje expresi IFN-τ (Flint et al., 15

1994). IFN-τ není vyžadován u srnců, protože oxytocin nezpůsobuje uvolňování PGF2α, takže nenastává luteolýza a není tam preimplantační mateřské rozpoznání gravidity. Protože exprese genu pro oxytocinový receptor je indukovaná estrogenem (McCracken et al., 1984), bylo navrženo, že IFN-τ ovlivňuje oxytocinový receptor prostřednictvím inhibičního účinku na estrogenový receptor. Pro tento mechanismus existuje precedens, jak interferony typu I aktivují protein kinázu C a v mnohých buňkách phorbol estery, které taktéž aktivují protein kinázu C, zvyšují obrat mRNA pro estrogenové receptory a redukují koncentraci estrogenových receptorů (Martin et al., 1995). Nicméně, IFN-τ také může snížit transkripční aktivitu estrogenových receptorů, aniž by ovlivnil koncentraci receptorů. Jak ukázal Robinson et al. (1999), že snižování exprese

oxytocinových

receptorů

předchází

jakékoliv

změně

v koncentraci

estrogenových receptorů v endometriálním epitelu u skotu. Překvapivě v krátké době bylo zjištěno, že IFN-τ zvyšuje transkripční aktivitu estrogenových receptorů (Flint et al., 2000). Bazer et al. (1997) navrhl, že mechanismus, kterým IFN-τ potlačuje expresi oxytocinových receptorů zahrnuje signální transdukční systém interferonového receptoru typu I a několik členů rodiny interferon indukujícího transkripčního faktoru. Tato rodina zahrnuje interferonem stimulovaný gen faktoru-3 (ISGF3), interferonový regulační faktor 1 (IRF-1), IRF-2 interferon vázající proteinové sekvence (ICBSP) a lymfoidní specifický faktor IRF. Vazba interferonu typu I na jeho receptor ihned aktivuje latentní tyrosin kinázy JAK1 a tyk2, které fosforylují zbytky tyrosinového signálního převaděče a aktivátory transkripce 1 STAT1, STAT1A a STAT2 (Stark et al., 1998). Tyto tři fosfoproteiny potom vážou čtvrtý DNA protein a výsledný interferonem stimulovaný genový faktor vazný komplex se přenáší do jádra, kde se váže na IFN stimulovaný odpovídající element (ISRE). Tím se aktivuje transkripce interferonových genů, jako IRF-1, které naopak aktivují expresi negativně působícího transkripčního faktoru IRF-2. Bazer et al. (1997) naznačují, že IFN-τ indukovaný regulační faktor potlačuje expresi receptoru pro estrogen přímo navázáním na IFN-τ odpovídající prvek v genu pro estrogenové receptory. Stejný faktor také blokuje buď přímo nebo nepřímo expresi genu pro oxytocinový receptor a zabraňuje děložnímu luteolytickému mechanismu a zajišťuje březost.

16

3.2.5 Rozpoznání březosti a vnímavost dělohy k implantaci embrya u přežvýkavců IFN-τ signál pro rozpoznání březosti u přežvýkavců potlačuje transkripci estrogenových receptorů a díky tomu estrogeny indukovanou expresi genů pro oxytocinové receptory v děložním žlaznatém epitelu, aby bylo zamezeno děložnímu luteolytickému mechanismu, který je závislý na oxytocinem vyvolaných luteolytických vlnách PGF (Spencer et al., 2002; Spencer et al., 2007). Nicméně bazální produkce PGF je vyšší v březosti než u cyklujících bahnic kvůli pokračující expresi endoperoxidové syntázy 2 prostaglandinu. Navíc IFN-τ inhibuje expresi estrogenových receptorů, aby zabránil estrogenům indukovat progesteronové receptory v epitelu endometria, protože absence progesteronových receptorů v děložním epitelu je zapotřebí pro expresi progesteronem indukovaných a IFN-τ stimulovaných genů v děložním žlaznatém epitelu ovcí (Gray et al., 2006; Spencer et al., 2008). Implantace blastocysty přežvýkavců zahrnuje: 1) opuštění zony pellucidy; 2) kontakt s děložním žlaznatým epitelem a orientace blastocysty; 3) přiložení trofoektodermu k děložnímu žlaznatému epitelu; 4) adhezi trofoektodermu s děložním žlaznatým epitelem a 5) omezenou endometriální invazi (Guillomot et al., 1993). Zahájení implantace u ovcí 12. až 13. den cyklu se shoduje se ztrátou progesteronových receptorů z děložního epitelu, ale ne z vazivových nebo myometriálních buněk a sníženou expresi antiadhezivních genů, jako např. MUC1 z děložního epitelu pro umožnění kontaktu s trofoektodermem pro zahájení implantace (Spencer et al., 2002; Spencer et al., 2007). Jak se děložní receptivita a implantace objeví po zmizení exprese progesteronových receptorů děložním žlaznatým epitelem, progesteronem regulovaný děložní žlaznatý epitel je pravděpodobně řízen progestamediny (Spencer et al., 2002; Spencer et al., 2007). Tropektoderm embrya musí signalizovat rozpoznání březosti, aby bylo udrženo funkční žluté tělísko pro tvorbu progesteronu, který je tolerantní k působení IFN růstových faktorů a cytokinů odpovědných za děložní receptivitu k implantaci (Fazleabas et al., 2004; Soares et al., 2004; Spencer et al., 2007). U primátů choriový gonadotropin je luteolytickým signálem, který působí přímo prostřednictvím receptorů luteinizačního hormonu s cílem udržet strukturální a funkční integritu žlutého tělíska (Fazleabas et al., 2004). U přežvýkavců a prasat antiluteolytické hormony pro rozpoznání březosti jsou IFN-τ a estradiol. IFN-τ tlumí expresi estradiolových receptorů

a

oxytocinových

receptorů, 17

aby

zabránil

oxytocinem

vyvolaných

luteolytických vln prostaglandinu F2α pro udržení žlutého tělíska (Spencer et al., 2007). U

prasat

pravděpodobně

estradiol

v kombinacích

s prolaktinem

vykazuje

antiluteolytické účinky na děložním epitelu, aby zabránil endokrinnímu uvolňování luteolytického PGF (Bazer et al., 1977). Avšak tropektoderm embrya prasete také projevuje expresi interferonů typu I a II (Cencič et al., 2003).

3.2.6 Biologické aktivity IFN v raném stádiu březosti u ovcí a skotu Přežvýkavci ovulují spontánně a využívají na děloze závislé systémy pro řízení délky života žlutého tělíska (CL) a následný návrat do říje. U nebřezích krav jsou na oxytocinu závislé pulzy prostaglandinu F2alfa spouštěny z endometria 17. – 20. den po říji, kdy působí na vaječníky prostřednictvím místního protiproudového mechanismu a způsobuje funkční a strukturální regresi žlutého tělíska (Flint et al., 1994). Luteální zdroj oxytocinu poskytuje během luteolýzy endokrinní smyčku, kde se oxytocin uvolňuje v odpovědi na stimulaci PGF2alfa a způsobuje následné pulzy PGF2alfa. Luminální a povrchový žlázový epitel jsou primárními zdroji PGF2alfa během luteolýzy a oxytocin působí na tyto cílové tkáně vazbou na své membránové receptory, které projevují expresi pozdě v diestru ve shodě se zahájením luteolýzy (Jenner et al., 1991; Spencer et al., 1995). Během rané březosti IFN-τ působí na dělohu, aby přerušil dříve popsanou luteolytickou cestu tak, aby funkce žlutého tělíska mohla pokračovat. Receptory IFN-τ se v průběhu říjového cyklu a na začátku gravidity ovcí a skotu nachází na apikálním okraji luminálního a žlázového epitelu (Han et al., 1997; Rosenfeld et al., 2002). Jedním z hlavních způsobů, jak IFN-τ podporuje pokračování funkce žlutého tělíska je zabráněním oxytocinem indukovanému uvolňování PGF2alfa. K expresi oxytocinových receptorů nedochází v žlázovém epitelu endometria u březích bahnic a krav (Robinson et al., 1999, 2001; Spencer et al., 1995). U ovcí IFN-τ řídí expresi oxytocinových receptorů nepřímo tím, že omezí expresi estrogenových receptorů (Spencer et al., 2004). U březích krav potlačení tvorby oxytocinových receptorů IFN-τ předchází jakékoliv změně výskytu estrogenových receptorů a to možná proto, že IFN-τ je schopen ovlivnit aktivitu estrogenových receptorů a rovněž jejich expresi v endometriu skotu (Robinson et al., 1999, 2001). IFN-τ rovněž podporuje luteální funkci regulací metabolismu různých prostaglandinů v děloze. Nízké dávky IFN-τ (<1 µg/ml) přidané do kultivovaného 18

endometria ovcí a skotu inhibují tvorbu PGF2alfa a PGE2, zatímco vysoké dávky IFN-τ (> 1 µg/ml) zvyšují produkci PGE2 bez dopadu na hladinu PGF2alfa (Parent et al., 2003; Binelli et al., 2000; Guzeloglu et al., 2004). PGE2 je domnělý luteotropin a jeho tvorba v endometriu a embryu pravděpodobně slouží jako sekundární mechanismus pro udržení funkce žlutého tělíska během rané fáze gravidity (Henderson et al., 1977; Pratt et al., 1977, 1979). Důkaz pro IFN-τ zprostředkované kontroly tvorby prostaglandinu byla také pozorována v děloze. U cyklujících jalovic, nitroděložní infuze IFN-τ od 14. do 16. dne po říji zvyšuje obsah cyklooxygenázy-2 (COX2) mRNA a hladiny proteinů v endometriu ve srovnání s kontrolou COX2, také známé jako syntetáza-2 (PGHS2), prostaglandinu H omezuje rychlost enzymatických procesů řídících syntézu PGE2 a PGF2alfa a konverzi arachidonové kyseliny na PGH2. Infuze IFN-τ nemění hladinu děložní mRNA nebo proteinů proenzym zodpovědný za přeměnu PGH2 na PGE2, ale snižuje děložní mRNA a hladinu proteinu enzymu, který převádí PGH2 na PGF2alfa (Arosh et al., 2004). IFN-τ je nepostradatelný pro udržení březosti skotu a ovcí. Velké ztráty embryí jsou zapříčiněny sníženou tvorbou IFN-τ nebo selháním mateřského systému rozpoznání březosti a odpovědi na signalizaci IFN-τ (Roberts et al., 1991; Thatcher et al., 2001). K většině neúspěšných březostí dochází během prvních 6 týdnů po páření skotu (Inskeep et al., 2005). A odhaduje se, že 10 - 40 % všech neúspěšných březostí u skotu se vyskytuje v kritickém období, kdy IFN-τ musí komunikovat s dělohou pro udržení březosti (Thatcher et al., 2001).

3.2.7 Imunitní účinky IFN-τ Kromě kontroly exprese genu pro oxytocinové receptory v endometriu ovlivňuje IFN-τ syntézu dalších cytokinů, které přispívají k imunomodulaci, která zabraňuje odmítnutí plodu a stimuluje růst blastocysty. IFN-τ zvyšuje in vitro expresi IFN-ɣ a interleukinu 4 (IL-4) lymfocyty skotu (Tuo et al., 1999) a snižuje proliferační odpovědi lymfocytů na IL-2 (Niwano et al., 1989). IFN-τ zvyšuje koncentraci endometriální cyklooxygenázy 2 (COX-2) a produkci PGE2 (Dannet-Desnoyers et al., 1994), které mohou přispívat ke snížení exprese IL-2 pozorované u lymfocytů skotu a v endometriu (Emond et al., 1998; Leung et al., 2000). IFN-τ může také ovlivnit imunomodulační interakce mezi dvěma buňkami prostřednictvím zvýšené exprese MHC molekul I. třídy na endometrálních buňkách (Todd et al., 1998) a poklesem 19

exprese transformujícího růstového faktoru b (TGE-b) a retinol vázajícího proteinu (Godkin et al., 1997). Leung et al. (2000) nezjistili žádné důkazy o změně lymfocytů v době mateřského rozpoznání březosti, a tak tento posun zřejmě nastane hlavně po ukončení IFN-τ produkce. Nicméně zvýšení produkce PGE2 spolu s poklesem IL-2 naznačuje, že IFN-τ může spouštět tyto změny. PGE2 také zvyšuje produkci GM-CSF prostřednictvím periferních lymfocytů a endometrium a GM-CSF mohou vyvolat další syntézu IFN-τ a růst blastocysty. Další endometriální cytokiny vyvolané IFN-τ u skotu zahrnují granulocytový chemotaktický protein 2 (Hansen et al., 1999). Kromě toho, IFN-τ indukuje ubiquitin crossreaktivní protein nebo interferon stimulující gen 17 (ISG-17) (Hansen et al., 1999), který ovládá cytosolový protein zpracovávající osteopontin v proteosomu (Johnson et al., 1999), který podporuje spojení dvou buňek a může se podílet na připevnění blastocysty na povrch endometrálního epitelu (Ott et al., 1998).

3.2.8 Antivirové a antiproliferativní vlastnosti Antivirové a antiproliferativní vlastnosti interferonů typu I byly popsány Starkem et al. (1998). Antiproliferativní účinek IFN-τ, který v Daudiho buňkách je méně výrazný než u IFN-α, má za následek blokádu buněčného cyklu v G1 fázi, pravděpodobně prostřednictvím inhibice cyklin-závislé kinázy cdk2 (Subramaniam a Johnson, 1997). Odlišná cytotoxicita je způsobena odlišnou afinitou IFN-α a IFN-τ k receptoru typu I. V Madinách Darbyho ledvinových buňkách skotu IFN-α má vyšší afinitu, než IFN-τ pro tento receptor (Subramanian et al., 1995). Antivirová aktivita závisí na nízké obsazenosti receptorů, ale antiproliferativní účinek se projevuje jen při vyšší obsazenosti, a proto vyžaduje vyšší koncentraci IFN-τ, než IFN-α. V souladu s nedostatkem

zapojení

karboxylových

terminálních

šesti

aminokyselinových

prodloužení na IFN-τ. Rozdíly v afinitě odrážejí rozdíly v interakcích N-terminálových konců molekul s receptorem. Vzhledem k tomu, že IFN-τ má sníženou cytotoxicitu ve srovnání s IFN-α, IFNβ nebo IFN-γ (Soos a Johnson, 1999), může to být terapeuticky užitečné. IFN-τ má méně vedlejších účinků než IFN-β v účinných dávkách na alergickou encefalomyelitidu u experimentálních myší, které jsou používány jako autoimunitní zvířecí model pro roztroušenou sklerózu (Soos a Johnson, 1999) a má silnou antivirovou aktivitu proti retrovirům lidské a kočičí imunitní nedostatečnosti, proti ovčímu lentiviru a lidskému 20

papilloma viru. Nicméně po podání do krevního oběhu má akutní účinky na buněčnou populaci T lymfocytů a může způsobit příznaky akutní cytokinové otravy u některých druhů, např. u jelena evropského (Demmers et al., 2000).

3.2.9 Patologie vyplývající z nedostatku IFN-τ Protože má ústřední roli v mateřském rozpoznání gravidity, selhání produkce dostatečného množství IFN-τ nebo produkce jeho dostatečného množství v nevhodné době může vést k embryonálním ztrátám. Pokusy použít IFN-α nebo IFN-τ ke zlepšení zabřezávání byly neprůkazné. Nephew et al. (1990) a Schalue-Francis et al. (1991) ukázali, že ošetření pomocí IFN-α zvyšuje zabřezávání ovcí po přirozeném páření, ale studie Schalue-Francise et al. (1991) nemohla zopakovat tyto výsledky u skupiny zvířat s lepší plodností. Systémové podání IFN-α snížilo zabřezávání jalovic pravděpodobně kvůli poklesu koncentrace progesteronu pozorovaného u nich po podání IFN-α (Barros et al., 1992), ale IFN-τ zlepšil procento narozených mláďat u jelení zvěře po asynchronním přenosu embryí (Demmers et al., 2000). Vývoj technologie, která umožňuje pomalé uvolňování látek (L´Haridon et al., 1995), zvýšil možnost, že IFN-τ může být přidán do dělohy v době přenosu embrya. Jak bylo dříve uvedeno, nástup syntézy IFN-τ je úzce spojený s vývojem blastocysty, zejména do stádia, při kterém probíhá její prodlužování. Proto jakékoliv podmínky, které do tohoto stádia zpomalují vývoj blastocysty, ohrožují graviditu. Preimplantace blastocysty závisí na živinách a na další podpoře sekrece endometria, a sekreční aktivita endometria závisí na progesteronu. Tento vztah vede k pozitivní zpětné vazbě v době syntézy IFN-τ, prostřednictvím níž IFN-τ udržuje sekreci progesteronu žlutým tělískem a progesteron podporuje blastocystu. Nicméně v ranějších fázích vývoje blastocyty další faktory, jako např. kvalita ovulujícího folikulu a rozsah luteinizace, určují míru sekrece luteálního progesteronu a naopak tyto faktory mohou být ovlivněny geneticky a faktory prostředí včetně výživy. V současné době je velký zájem o tyto otázky z důvodu velkého výskytu subfertility u vysoko produkčních dojnic. Přímý důkaz o vlivu koncentrace progesteronu na produkci IFN-τ pochází od krav ošetřovaných progesteronem. U krav s nízkým obsahem progesteronu v krevním oběhu 5. den po oplodnění byla koncentrace IFN-τ ve výplaších z dělohy nízká 16. den gravidity a byl narušen vývoj blastocysty. Přidání progesteronu zlepšuje vývoj blastocysty, zvyšuje koncentraci IFN-τ v děloze a zlepšuje udržení gravidity 21

(Mann et al., 1999). Vzhledem k obtížnosti podávání IFN-τ do místa jeho působení, tj. do dělohy, a velké finanční náklady vzhledem k tomu, že je potřebné jeho velké množství, přidání progesteronu může být efektivním prostředkem proti ztrátám embryí u skotu než přidání samotného IFN-τ.

22

4

ZÁVĚR Klíčovou vlastností IFN-τ je schopnost komunikovat s mateřským systémem

za účelem rozpoznání a udržení gravidity u skotu, ovcí a potenciálně dalších přežvýkavců. K jeho expresi dochází kolem 16. dne březosti skotu a jeho interakce s dělohou jsou klíčové pro pokračování březosti. Poznaní role IFN-τ není dosud zcela kompletní. Několik pozoruhodných pokroků bylo dosaženo v chápání IFN-τ a co zajišťuje během březosti. Na druhé straně je třeba prozkoumat načasování nástupu a ukončení produkce IFN-τ během březosti. Schopnost embrya komunikovat s dělohou a normálně se vyvíjet pravděpodobně určuje jeho schopnost produkovat dostatečné množství IFN-τ na počátku březosti.

23

5

SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY

ANTHONY R.V., HELMER S.D., SHARIF S.F., ROBERTS R.M., HANSEN P.J., THATCHER W.W., BAZER F.W., 1988: Synthesis and processing of ovine trophoblast protein-1 and bovine trophoblast protein-1, conceptus secretory proteins involved in the maternal recognition of pregnancy. Endocrinology, 123 (3): 1274–1280. AROSH J.A., BANU S.K., KIMMINS S., CHAPDELAINE P., McLAREN L.A., FORTIER M.A., 2004: Effect of interferon-tau on prostaglandin biosynthesis, transport, and signaling at the time of maternal recognition of pregnancy in cattle: evidence of polycrine actions of prostaglandin E2. Endocrinology, 145 (11): 5280–5293. ASHWORTH C.,BAZER F.W., 1989: Changes in ovine conceptus and endometrial function following asynchronous embryo transfer or administration of progesterone. Biol. Reprod., 40 (2): 425–433. BARROS C.M., NEWTON G.R., THATCHER W.W., DROST M., PLANTE C., HANSEN P.J., 1992: The effect of bovine interferon-alpha l1 on pregnancy rate in heifers. J. Anim. Sci., 70 (5): 1471–1477. BARTOL F.F., ROBERTS R.M., BAZER F.W., LEWIS G.S., GODKIN J.D., THATCHER W.W., 1985: Characterization of proteins produced in vitro by periattachment bovine conceptuses. Biol. Reprod., 32 (3): 681–693. BAZER F.W., MIRANDO M.A., OTT T.L., HARNEY J., DUBOIS D., SCHALUE T., PONTZER C., HOSTETLER C., JOHNSON H., OGLE T., 1992: Roles of ovine trophoblast protein-1 and estradiol-17b/prolactin in the establishment of pregnancy in sheep and pigs. Reprod. Fertil. Dev., 4 (3): 335–340. BAZER F.W., OTT T.L., SPENCER T.E., 1998: Maternal recognition of pregnancy: comparative aspects. Placenta (Suppl.) 2, 19: 375–386. BAZER F.W., SPENCER T.E., OTT T.L., 1997: Interferon tau: a novel pregnancy recognition signal. Am. J. Reprod. Immunol., 37 (6): 412–420. BAZER F.W., THATCHER W.W., 1977: Theory of maternal recognition of pregnancy in swine based on estrogen controlled endocrine versus exocrine secretion of prostaglandin F2alpha by the uterine endometrium. Prostaglandins, 14 (2): 397-400. BETTERIDGE K.J., FLÉCHON J.E., 1988: The anatomy and physiology of preattachment bovine embryos. Theriogenology, 29 (1): 155–187. BINELLI M., GUZELOGLU A., BADINGA L., ARNOLD D.R., SIROIS J., HANSEN T.R., THATCHER W.W., 2000: Interferon-tau modulates phorbol ester-induced 24

production of prostaglandin and expression of cyclooxygenase-2 and phospholipaseA(2) from bovine endometrial cells. Biol. Reprod., 63 (2): 417–424. CALDWELL B., MOOR R.M., 1971: Further studies on the role of the uterus in regulation of corpus luteum function in sheep. J. Reprod. Fertil., 26 (1): 133–135. CENCIČ A., GUILLOMOT M., KOREN S., LA BONNARDIÉRE C., 2003: Trophoblastic interferons: Do they modulate uterine cellular markers at the time of conceptus attachment in the pig? Placenta, 24 (8-9): 862-869. DANNET-DESNOYERS G., WETZELS C., THATCHER W.W., 1994: Natural and recombinant bovine interferon tau regulate basal and oxytocin-induced secretion of prostaglandins F2 alpha and E2 by epithelial cells and stromal cells in the endometrium. Reprod. Fertil. Dev., 6 (2): 193–202. DEMMERS K.J., JABBOUR H.N., DEAIKN D.W., FLINT A.P.F., 2000: Production of interferon by red deer (Cervus elaphus) conceptuses and the effects of roIFN-tau on the timing of luteolysis and the success of asynchronous embryo transfer. J. Reprod. Fertil., 118 (2): 387–395. DEMMERS K.J., KALUZ S., DEAKIN D.W., JABBOUR H.N., FLINT A.P.F., 1999: Production of interferon by the conceptus in red deer Cervus elaphus. J. Reprod. Fertil., 115 (1): 59–65. DIAZ F.J., CRENSHAW T.D., WILTBANK M.C., 2000: Prostaglandin F2 (alpha) induces distinct physiological responses in porcine corpora lutea after acquisition of luteolytic capacity. Biol. Reprod., 63 (5): 1504–1512. DOUGLAS R., GINTHER O.J., 1972: Effect of prostaglandin F2alpha on length of diestrus in mares. Prostaglandins, 2 (4): 265–268. EALY A.D., GREEN J.A., ALEXENKO A.P., KEISLER D.H., ROBERTS R.M., 1998: Different ovine interferon-tau genes are not expressed identically and their protein products display different activities. Biol. Reprod., 58 (2): 566–573. EALY A.D., LARSON S.F., LIU L., ALEXENKO A.P., WINKELMAN G.L., KUBISCH H.M., BIXBY J.A., ROBERTS R.M., 2001: Polymorphic forms of expressed bovine interferon-tau genes: relative transcript abundance during early placental development, promoter sequences of genes and biological activity of protein products. Endocrinology, 142 (7): 2906–2915. EGGLESTON D.L., WILKEN C., VAN KIRK E.A., BELDEN E.L., MURDOCH W.J., 1990: Progesterone induces expression of endometrial messenger RNA encoding for cyclooxygenase (sheep). Prostaglandins, 39 (6): 675–683. 25

EMOND V., FORTIER M.A., MURPHY B.D., LAMBERT R.D., 1998: Prostaglandin E-2 regulates both interleukin-2 and granulocyte–macrophage colonystimulating factor gene expression in bovine lymphocytes. Biol. Reprod., 58 (1): 143–151. FARIN C.E., IMAKAWA K., HANSEN T.R., McDoNNELL J.J., MURPHY C.N., FARIN P.W., ROBERTS R.M., 1990: Expression of trophoblastic interferon genes insheep and cattle. Biol. Reprod., 43 (2): 210–218. FARIN C.E., SAWYER H.R., NISWENDER G.D., 1989: Analysis of cell types in the corpus luteum of the sheep. J. Reprod. Fertil. (Suppl.), 37: 181–187. FAZLEABAS A.T., KIM J.J., STRAKOVÁ Z, 2004: Implantation: embryonic signals and the modulation of the uterine environment--a review. Placenta (Suppl. A), 25: S26S31. FLINT A.P.F., ABAYASEKARA D.R.E., WHEELER-JONES C.P.D., RILEY P.R., KALUZ S., KALUZOVÁ M., SHELDRICK E.L.R., FISHER P.A., 2000: Acute effects of interferonon estrogen receptor function do not involve the extracellular signal regulated kinases p42mapk and p44mapk. J. Interferon Cytokine Res., 20 (2): 225–233. FLINT A.P., LAMMING G.E., STEWART H.J., ABAYASEKARA D.R., 1994: The role of the endometrial oxytocin receptor in determining the length of the sterile oestrous cycle and ensuring maintenance of luteal function in early pregnancy in ruminants. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 344 (1309): 291–304. FLINT A.P.F., KRZYWINSKI A., SEMPERE A., MAUGET R., LACROIX A., 1994: Luteal oxytocin and monoestry in the roe deer Capreolus capreolus. J. Reprod. Fertil., 101 (3): 651–656. FLINT A.P.F., STEWART H.J., LAMMING G.E., PAYNE J.H., 1992: Role of the oxytocin receptor in the choice between cyclicity and gestation in ruminants. J. Reprod. Fertil. (Suppl.), 45: 53–58. FOGWELL R., COWLEY J., WORTMAN J., AMES K., IRELAND J.J., 1985: Luteal function in cows following destruction of ovarian follicles at midcycle. Theriogenology, 23 (2): 389–398. FOGWELL R., WEEMS C., LEWIS G., BUTCHER R., INSKEEP E.K., 1978: Secretion of steroids and induced luteal regression in beef heifers: effects of PGF2alpha and removal of corpora lutea. J. Anim. Sci., 46 (6): 1718–1723. FORD S.P., 1985: Maternal recognition of pregnancy in the ewe, cow and sow: vascular and immunological aspects. Theriogenology, 23 (1): 145–159.

26

FORD S.P., 1995: Control of blood flow to the gravid uterus of domestic livestock species. J. Anim. Sci., 73 (6): 1852– 1860. FORD S.P., WEEMS C.W., PITTS R., PEXTON J.E., INSKEEP E.K., 1975: Effects of estradiol-17beta and progesterone on prostaglandin F in sheep uteri and uterine venous plasma. J. Anim. Sci., 41 (5): 1407–1413. FREIDMAN S., GUREVICH M., SHEMESH M., 1995: Bovine cyclic endometrium contains high-affinity luteinizing hormone/human chorionic gonadotropin binding sites. Biol. Reprod., 52 (5): 1020–1026. GADSBY J., BALAPURE A., BRITT J., FITZ T., 1990: Prostaglandin F2-alpha receptors on enzyme-dissociated pig luteal cells throughout the estrous cycle. Endocrinology, 126 (2): 787–795. GEISERT R.D., SHORT E.C., ZAVY M.T., 1992: Maternal recognition of pregnancy. Anim. Reprod. Sci., 28: 287–298. GINTHER O.J., 1967: Local utero-ovarian relationships. J. Anim. Sci., 26 (3): 578–585. GINTHER O.J., 1974: Internal regulation of physiological processes through local venoarterial pathways: a review. J. Anim. Sci., 39 (3): 550–564. GINTHER O.J., 1981: Local verses systemic utero-ovarian relationships in farm animals. Acta Vet. Scand. (Suppl.), 77: 103–115. GLEESON A.R., THORBURN G.D., COX R.J., 1974: Prostaglandin F concentrations in the utero-ovarian venous plasma of the sow during the late luteal phase of the oestrous cycle. Prostaglandins, 5 (6): 521–529. GODING J., BAIRD D.T., CUMMING I., McCRACKEN J.A., 1972: Functional assessment of autotransplanted endocrine glands. Acta Vet. Scand. (Suppl.), 158: 169– 199. GODKIN J.D., BAZER F.W., MOFFAT J., SESSIONS F., ROBERTS R.M., 1982: Purification and properties of a major, low molecular weight protein released by the trophoblast of sheep blastocysts at day 13–21. J. Reprod. Fertil., 65 (1): 141–150. GODKIN J.D., SMITH S.E., JOHNSON R.D., DORE J.J.E., 1997: The role of trofoblast interferons in the maintenance of early pregnancy in ruminants. Am. J. Reprod. Immunol., 37 (1): 137–143. GRAY C.A., ABBEY C.A., BEREMAND P.D., CHOI Y., FARMER J.L., ADELSON D.L., THOMAS T.L., BAZER F.W., SPENCER T.E., 2006: Identification of endometrial genes regulated by early pregnancy, progesterone, and interferon tau in the ovine uterus. Biol. Reprod., 74 (2): 383-394. 27

GRUSENMEYER D., PATE J., 1992: Localization of prostaglandin F2 alpha inhibition of lipoprotein use by bovine luteal cells. J. Reprod. Fertil., 94 (2): 311–318. GUILLOMOT M., FLECHON J.E., LEROY F. 1993: Blastocyst development and implantation, 387-411. In THIBAULT C., LEVASSEUR M.C., HUNTER R.H.F. (ed.). Reproduction in Mammals and Man. Ellipses Publishers, Paris. GUTHRIE H.D., BOLT D.J., 1983: Changes in plasma estrogen, luteinizing hormone and 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandin F2alpha during blockade of luteolysis in pigs after human chorionic gonadotropin treatment. J. Anim. Sci., 57 (4): 993–1000. GUZELOGLU A., MICHEL F., THATCHER W.W., 2004: Differential effects of interferon-tau on the prostaglandin synthetic pathway in bovine endometrial cells treated with phorbol ester. J. Dairy Sci., 87 (7): 2032–2041. HAN C.S., MATHIALAGAN N., KLEMANN S.W., ROBERTS R.M., 1997: Molecular cloning of ovine and bovine type I interferon receptor subunits from uteri, and endometrial expression of messenger ribonucleic acid for ovine receptors during the estrous cycle and pregnancy. Endocrinology, 138 (11): 4757–4767. HANSEN T.R., AUSTIN K.J., PERRY D.J., PRU J.K., TEIXEIRA M.G., JOHNSON G.A., 1999: Mechanism of action of interferon-tau in the uterus during earlypregnancy. J. Reprod. Fertil. (Suppl.), 54: 329–339. HELMER S.D., HANSEN P.J., ANTHONY R.V., THATCHER W.W., BAZER F.W., ROBERTS R.M., 1987: Identification of bovine trophoblast protein-1, a secretory protein immunologically related to ovine trofoblast protein-1. J. Reprod. Fertil., 79 (1): 83–91. HENDERSON K.M., SCARAMUZZI R.J., BAIRD D.T., 1977: Simultaneous infusion of prostaglandin E2 antagonizes the luteolytic action of prostaglandin F2alpha in vivo. J. Endocrinol., 72 (3): 379–383. HERNANDER-LEDEZMA J.J., SIKES J.D., MURPHY C.N., WATSON A.J., SCHULTZ G.A., ROBERTS R.M., 1992: Expression of bovine trophoblast interferon in conceptuses derived by in vitro techniques. Biol. Reprod., 47 (3): 374–380. CHRISTENSON L.K., FARLEY D.B., ANDERSON L.H., FORD S.P., 1994: Luteal maintenance during early pregnancy in the pig: role for prostaglandin E2. Prostaglandins, 47 (1): 61–75. CHRISTENSON L.K., FARLEY D.B., FORD S.P., 1995: Evaluation of biochemical and structural changes in individual porcine corpora lutea during prostaglandin F2alpha-

28

induced luteolysis with an in vivo implant system. Domest. Anim. Endocrinol., 12 (1): 41–50. INSKEEP E.K., DAILEY R.A., 2005: Embryonic death in cattle. Vet. Clin. North Am. Food Anim. Pract., 21 (2): 437–461. INSKEEP E.K., MURDOCH W.J., 1980: Relation of ovarian function to uterine and ovarian secretion of prostaglandins during the estrous cycle and early pregnancy in the ewe and cow. Int. Rev. Physiol., 22: 325–356. JAROSZEWKI J.J., KOTWICA J., 1994: Reduction of ovarian oxytocin content from early luteal phase does not affect the corpus luteum secretory function in cattle. Reprod. Nutr. Dev., 34 (2): 175–182. JENNER L.J., PARKINSON T.J., LAMMING G.E., 1991: Uterine oxytocin receptors in cyclic and pregnant cows. J. Reprod. Fertil., 91 (1): 49–58. JOHNSON G.A., BURGHARDT R.C., SPENCER T.E., NEWTON G.C.R., OTT T.L., BAZER F.W., 1999: Ovine osteopontin II. Osteopontin and alpha(v)beta (3)integrin expression in the uterus and conceptus during the preimplantationperiod. Biol. Reprod., 61 (4): 892–899. KALUZ S., FISHER P.A., KALUZOVÁ M., SHELDRICK E.L., FLINT A.P.F., 1996: Structure of an ovine interferon receptor and its expression in endometrium. J. Mol. Endocrinol., 17 (3): 207–215. KERBLER T.L., BUHR M.M., JORDAN L.T., LESLIE K.E., WALTON J.S., 1997: Relationship between maternal plasma progesterone concentration and interferon-tau synthesis by the conceptus in cattle. Theriogenology, 47 (3): 703–714. KLISCH K., HECHT W., PFARRER C., SCHULER G., HOFFMANN B., LEISER R., 1999: DNA content and ploidy level of bovine placentomel trophoblast giant cells. Placenta, 20 (5-6): 451–458. KOBAYASHI S., BERISHA B., AMSELGRUBER W.M., SCHAMS D., MIYAMOTO A., 2001: Production and localization of angiotensin II in the bovine early corpus luteum: a possible interaction with luteal angiogenic factors and prostaglandin F2 alpha. J. Endocrinol., 170 (2): 369–380. KOTWICA G., FRANCZAK A., OKRASA S., KOTWICA J., 1999: Effect of an oxytocin antagonist on prostaglandin F2alpha secretion and the course of luteolysis in sows. Acta Vet. Hung., 47 (2): 249-262.

29

KOTWICA J., SKARZYNSKI D.J., BOGACKI M., MELIN P., STAROSTKA B., 1997: The use of an oxytocin antagonist to study the function of ovarian oxytocin during luteolysis in cattle. Theriogenology, 48 (8): 1287–1299. KUBISCH H.M., LARSON M.A., KIESLING D.O., 2001: Control of interferon-tau secretion by in vitro-derived bovine blastocysts during extended culture and outgrowth formation. Mol. Reprod. Dev., 58 (4): 390–397. KUBISCH H.M., LARSON M.A., ROBERTS R.M., 1998: Relationship between age of blastocyst formation and interferontau secretion by in vitro-derived bovine embryos. Mol. Reprod. Dev., 49 (3): 254–260. L’HARIDON R.M., HUYNH L., ASSAL N.E., MARTAL J., 1995: A single intrauterine infusion of sustained recombinant ovine interferon-tau extends corpus luteum lifespan in cyclic ewes. Theriogenology, 43 (6): 1031–1045. LEUNG S.T., DERECKA K., MANN G.E., FLINT A.P.F., WATHES D.C., 2000: Uterine lymphocyte distribution and interleukin expression during early pregnancy in cos. J. Reprod. Fertil., 119 (1): 25–33. LIU L.M., LEAMAN D.W., ROBERTS R.M., 1996: The interferon-tau genes of the giraffe, a nonbovid species. Jo.Interferon Cytokine Res., 16 (11): 949–951. MANN G.E., LAMMING G.E., ROBINSON R.S., WATHEY D.C., 1999: The regulation of interferon-tau production and uterine hormone receptors during early pregnancy. J. Reprod. Fertil. (Suppl.), 54: 317–328. MARTAL J., LACROIX M.C., LOUDES C., SAUNIER M.,WINTENBERGERTORRESS, 1979: Trophoblastin, an antiluteolytic protein present in early pregnancy in sheep. J. Reprod. Fertil., 56 (1): 63–73. MARTIN M.B., GARCIA-MORALES P., STOICA A., SOLOMON H.B., PIERCE M., KATZ D., ZHANG S., DANIELSEN M., SACEDA M., 1995: Effects of 12-Otetradecanoylphorbol-13-acetate on estrogen receptor activity in MCF-7 cells. J. Biol. Chem., 270 (42): 25244–25251. McCRACKEN J.A., SCHRAMM W., OKULICZ W.G., 1984: Hormone receptor control of pulsatile secretion of PGF2-alpha from the ovine uterus during luteolysis and its abrogation in early pregnancy. Anim. Reprod. Sci., 7 (1-3): 31–55. MOOR R.M., ROWSON L.E.A., 1964: Influence of the embryo and uterus on luteal function in the sheep. Nature, 201: 522–523. MOOR R.M., ROWSON L.E.A., 1966: The corpus luteum of the sheep: effect of the removal of embryos on luteal function. J. Endocrinol., 34 (4): 497–502. 30

MORGAN G.L., GEISERT R.D., McCANN J.P., BAZER F.W., OTT T.L., MIRANDO M.A., STEWART M., 1993: Failure of luteolysis and extension of the interoestrus interval in sheep treated with the progesterone antagonist mifepristone (RU-486). J. Reprod. Fertil., 98 (2): 451–457. MOOR R.M., HAY M.F., SHORT R.V., ROWSON L.E.A., 1970: The corpus luteum of the sheep: effect of uterine removal during luteal regression. J. Reprod. Fertil., 21 (2): 319–326. NEPHEW K.P., McCLURE K.E., DAY M.L., XIE S., ROBERTS R.M., POPE W.F., 1990: Effects of intramuscular administration of recombinant bovine interferon-alpha I1 during the period of maternal recognition of pregnancy. J. Anim. Sci., 68 (9): 27662770. NISWENDER G.D., DZUIK P.J., KALTENBACH C.C., NORTON H.W., 1970: Local elfects of embryos and the uterus on corpora lutea in gilts. J. Anim. Sci., 30 (2): 225– 228. NISWENDER G.D., JUENGEL J.L., McGUIRE W.J., BELFIORE C.J., WILTBANK M.C., 1994. Luteal function: the estrous cycle and early pregnancy. Biol. Reprod., 50 (2): 239–247. NISWENDER G.D., JUENGEL J.L., SILVA P.J., ROLLYSON M.K., McINTUSH E.W., 2000: Mechanismus controlling the function and life span of the corpus luteum. Physiol. Rev., 80 (1): 1–29. NIWANO Y., HANSEN T.R., KAZEMI M., MALATHY P.-V., JOHNSON H.D., ROBERTS R.M., IMAKAWA K., 1989: Suppression of T-lymphocyte blastogenesis by ovine trophoblast protein-1 and human interferon-alpha may be independent of interleukin-2 production. Am. J. Reprod. Immunol., 20 (1): 21–26. O´ SHEA J.D., McCOY K., 1988: Weight, composition, mitosis, cell death, content of progesterone and DNA in the corpus luteum of pregnancy in the ewe. J. Reprod. Fertil., 83 (1): 107–117. OTT T.L., YIN J.Y., WILEY A.A., KIM H.T., GERAMI-NAINI B., SPENCER T.E., BARTOL F.F., BERGHARDT R.C., BAZER F.W., 1998: Effects of the estrous cycle andearly pregnancy on uterine expression of Mx protein in sheep (Ovisaries). Biol. Reprod., 59 (4): 784–794. PARENT J., VILLENEUVE C., ALEXENKO A.P., EALY A.D., FORTIER M.A., 2003: Influence of different isoforms of recombinant trophoblastic interferons on

31

prostaglandin production in cultured bovine endometrial cells. Biol. Reprod., 68 (3): 1035–1043. PEXTON J.E., FORD S.P., WILSON L., BUTCHER R.L., INSKEEP E.K., 1975: Prostaglandins F in uterine tissue and venous plasma of ewes with intrauterine devices. J. Anim. Sci., 41 (1): 144–153. PEXTON J.E., WEEMS C.W., INSKEEP E.K., 1975a: Prostaglandins F in uterine venous plasma, ovarian arterial and venous plasma and in ovarian and luteal tissue of pregnant and nonpregnant ewes. J. Anim. Sci., 41 (1): 154–159. PEXTON J.E., WEEMS C.W., INSKEEP E.K., 1975b: Prostaglandins F in uterine and ovarian venous plasma from nonpregnant and pregnant ewes collected by cannulation. Prostaglandins, 9 (3): 501–509. PIPER P.J., VANE J.R., WYLLIE J.H., 1970: Inactivation of prostaglandins by the lungs. Nature, 225 (5233): 600-604. PITZEL L., JARRY H., WUTTKE W., 1993: Different steroidogenic response of young and aged porcine small and large luteal cells to prostaglandin F2 alpha, oxytocin and estradiol. Exp. Clin. Endocrinol., 101 (4): 255–261. PRATT B.R., BUTCHER R.L., INSKEEP E.K., 1977: Antiluteolytic effect of the conceptus and of PGE2 in ewes. J. Anim. Sci., 45 (4): 784–791. PRATT B.R., BUTCHER R.L., INSKEEP E.K., 1979: Effect of continuous intrauterine administration of prostaglandin E2 on life span of corpora lutea of nonpregnant ewes. J. Anim. Sci., 48 (6): 1441–1446. ROBERTS RM. 1991: Embryonic loss and conceptus interferon production, 21–31. In STRAUSS J.F., LYTTLE C.R. (ed.). Uterine and EmbryonicFactors in Early Pregnancy. Plenum Press., New York. ROBINSON R.S., MANN G.E., LAMMING G.E., WATHES D.C., 1999: The effect of pregnancy on the expression of uterine oxytocin, oestrogen and progesterone receptors during early pregnancy in the cow. J. Endocrinol., 160 (1): 21–33. ROBINSON R.S., MANN G.E., LAMMING G.E., WATHES D.C., 2001: Expression of oxytocin, oestrogen and progesterone receptors in uterine biopsy samples throughout the oestrous cycle and early pregnancy in cows. Reproduction, 122 (6): 965–979. RODGERSR J., VELLA C.A., YOUNG F.M., TIAN X.C., FORTUNE J.E., 1995: Concentrations of cytochrome P450 cholesterol side-chain cleavage enzyme and 3 betahydroxysteroid dehydrogenase during prostaglandin F2 alpha-induced luteal regression in cattle. Reprod. Fertil. Dev., 7 (5): 1213–1216. 32

ROSENFELD C.S., HAN C.S., ALEXENKO A.P., SPENCER T.E., ROBERTS R.M., 2002: Expression of interferon receptor subunits, IFNAR1 and IFNAR2, in the ovine uterus. Biol. Reprod., 67 (3): 847–853. SAKAMOTO K., MIWA K., EZASHI T., OKUDA-ASHITAKA E., HOUTANI T., SUGIMOTO T., ITO S., HAYAISHI O., 1995: Expression of mRNA encoding the prostaglandin F2 alpha receptor in bovine corpora lutea throughout the oestrous cycle and pregnancy. J. Reprod. Fertil., 103 (1): 99–105. SHARMA S.C., FITZPATRICK R.J., 1974: Effect of oestradiol-17beta and oxytocin treatment on prostaglandin F2alpha release in the anestrous ewes. Prostaglandins, 6 (2): 97-105. SHEMESH M., MIZRACHI D., GUREVICH M., SHORE L.S., REED J., CHANG S.M., THATCHER W.W., FIELDS M.J., 2001: Expression of functional luteinizing hormone (LH) receptor and its messenger ribonucleic acid in bovine endometrium: LH augmentation of cAMP and inositol phosphate in vitro and human chorionic gonadotropin (hCG) augmentation of peripheral prostaglandin in vivo. Reprod. Biol., 1 (2): 13–32. SCHALUE-FRANCIS T.K., FARIN P.W., CROSS J.C., KEISLER D., ROBERTS R.M., 1991: Effect of injected bovine interferon-alpha 11 on oestrous cycle length and pregnancy success in sheep. J. Reprod. Fertil., 91 (1): 347–356. SILVIA W.J., LEWIS G.S., McCRACKEN J.A., THATCHER W.W., WILSON L, 1991: Hormonal regulation of uterine secretion of prostaglandin F2alpha during luteolysis in ruminants. Biol. Reprod., 45 (5): 655–663. SKARZYNSKI D.J., OKUDA K., 2000: Different actions of noradrenaline and nitric oxide on the output of prostaglandins and progesterone in cultured bovine luteal cells. Prostaglandins Other Lipid Mediat., 60 (1-3): 35–47. SOARES M.J., 2004: The prolactin and growth hormone families: pregnancy-specific hormones/cytokines at the maternal-fetal interface. Reprod. Biol. Endocrinol., 2: 51. SOOS J.M., JOHNSON H.M., 1999: Interferon-tau: prospects for clinical use in autoimmune disorders. Biodrugs, 11 (2): 125–135. SPENCER T.E., BAZER F.W., 1995: Temporal and spatial alterations in uterine estrogen receptor and progesterone receptor gene expression during the estrous cycle and early pregnancy in the ewe. Biol. Reprod., 53 (6): 1527–1543. SPENCER T.E., BAZER F.W., 2002: Biology of progesterone action during pregnancy recognition and maintenance of pregnancy. Front. Biosci., 7: d1879-d1898. 33

SPENCER T.E., BECKER W.C., GEORGE P., MIRANDO M.A., OGLE T.F., BAZER F.W., 1995: Ovine interferon-tau regulatesexpression of endometrial receptors for estrogen and oxytocin but not progesterone. Biol. Reprod., 53 (3): 732–745. SPENCER T.E., BURGHARDT R.C., JOHNSON G.A., BAZER F.W., 2004: Conceptus signals for establishment and maintenance of pregnancy. Anim. Reprod. Sci., 82-83: 537–550. SPENCER T.E., JOHNSON G.A., BAZER F.W., BURGHARDT R.C., PALMARINI M., 2007: Pregnancy recognition and conceptus implantation in domestic ruminants: roles of progesterone, interferons and endogenous retroviruses. Reprod. Fertil. Dev., 19 (1): 65-78. SPENCER T.E., SANDRA O., WOLF E., 2008: Genes involved in conceptusendometrial interactions in ruminants: insights from reductionism and thoughts on holistic approaches. Reproduction, 135 (2): 165-179. STARK G.R., KERR I.M., WILLIAMS B.R.G., SILVERMAN R.H., SCHREIBER R.D., 1998: How cells respond to interferons. Ann. Rev. Biochem., 67: 227–264. STEPIEN A., SHEMESH M., ZIECIK A.J., 1999: Luteinizing hormone receptor kinetic and LH-induced prostaglandin production throughout the oestrous cycle in porcine endometrium. Reprod. Nutr. Dev., 39 (5-6): 663–674. STEPIEN A., ZIECIK A.J., 2002: Second messenger systems in the action of LH and oxytocin on porcine endometrial cells in vitro. Theriogenology, 57 (9): 2217–2227. STEWART H.J., McCANN S.H.E., NORTHROP A.J., LAMMING G.E., FLINT A.P.F., 1989: Sheep antiluteolytic interferon: cDNA sequence and analysis of mRNA levels. J. Mol. Endocrinol., 2 (1): 65–70. STEWART H.J., STEVENSON K.R., FLINT A.P.F., 1993: Isolation and structure of a partial sheep oxytocin receptor cDNA and its use as a probe for northern analysis of endometrial RNA. J. Mol. Endocrinol., 10 (3): 359–361. STOUFFER R.L., MARTINEZ-CHEQUER J.C., MOLSKNESS T.A., XU F., HAZZARD T.M., 2001: Regulation and action of angiogenic factors in the primate ovary. Arch. Med. Res., 32 (6): 567–575. SUBRAMANIAM P.S., JOHNSON H.M., 1997: A role for the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 in the G91 cell cycle arrest mediated by the type I interferons. J. Interferon Cytokine Res., 17 (1): 11–15. SUBRAMANIAM P.S., KHAN S.A., PONTZER C.H., JOHNSON H.M., 1995: Differential recognition of the type I interferon receptor by interferons tau and alpha is 34

responsible for their disparate cytotoxicities. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92 (26): 12270–12274. THATCHER W.W., GUZELOGLU A., MATTOS R., BINELLI M., HANSEN T., PRU J.,

2001:

Uterine-conceptus

interaction

and

reproductive

failure

in

cattle.

Theriogenology, 56 (9): 1435–1450. THATCHER W.W., MEYER M.D., DANET-DESNOYERS G., 1995: Maternal recognition of pregnancy. J. Reprod. Fertil. (Suppl.), 49: 15–28. TODD I., McELVEEN J.E., LAMMING G.E., 1998: Ovine trophoblast interferon enhances MHC class I expression by sheep endometrial cells. J. Reprod. Immunol., 37 (2): 117–123. TSAI S.J., KOT K., GINTHER O.J., WILTBANK M.C., 2001: Temporal gene expression in bovine corpora lutea after treatment with prostaglandin F2 alpha based on serial biopsies in vivo. Reproduction, 121 (6): 905–913. TSAI S.J., WILTBANK M.C., 1997: Prostaglandin F2alpha induces expression of prostaglandin G/H synthase-2 in the ovine corpus luteum: a potential positive feedback loop during luteolysis. Biol. Reprod., 57 (5): 1016–1022. TUO W.B., MACMILLAN H., GUNTER N., BAZER F.W., BROWN W.C., 1999: Upregulation of interleukin-4 and IFN-gamma expression by IFN-tau, a member of the type I IFN family. J. Interferon Cytokine Res., 19 (2): 179–187. VIERGUTZ T., LOEHRKE B., POEHLAND R., BECKER F., KANITZ W., 2000: Relationship between different stages of the corpus luteum and the expression of the peroxisome proliferators-activated receptor gamma protein in bovine large lutein cells. J. Reprod. Fertil., 118 (1): 153–161. WEEMS C.W., 1979: Prostaglandins F in uterine and ovarian compartments and in plasma from the uterine vein, ovarian artery and vein, and abdominal aorta of pseudopregnant rats with and without deciduomata. Prostaglandins, 17 (6): 873–890. WEEMS C.W., PEXTON J.E., BUTCHER R.L., INSKEEP E.K., 1975: Prostaglandins F in uterine tissue and venous plasma of pseudopregnant rats: effect of deciduomata. Biol. Reprod., 13 (3): 282–288. WEEMS C.W., WEEMS Y.S., VINCENT D.L. 1995: Maternal recognition of pregnancy and maintenance of gestation in sheep, 277–293. In: ENNE G.F., GREPPI G.F., LAURIA A. (ed.). Proceedings XXX International Simposia Societa Italiana Zootechnica, Milan. Elsevier, Amsterdam.

35

WEIPZ G.J., WILTBANK M.C., KATER S.B., NISWENDER G.D., SAWYER H.R., 1993: PGE2 attenuates PGF2alpha-induced increases in free intracellular calcium in ovine large luteal cells. Prostaglandins, 45 (2): 167–176. WHITEAKER S., MIRANDO M., BECKER W., PETERS D., 1995: Relationship between phosphoinositide hydrolysis and prostaglandin F2alpha secretion in vitro from endometrium of cyclic pigs on day 15 postestrus. Dom. Anim. Endocrinol., 12 (1): 95– 104. WILSON L., CENEDELLA R.J., BUTCHER R.L., INSKEEP E.K., 1972: Levels of prostaglandins in the uterine endometrium during the ovine estrous cycle. J. Anim. Sci., 34 (1): 93–99. WILTBANK M.C., DISKIN M., NISWENDER G.D., 1991: Differential actions of second messenger systems in the corpus luteum. J. Reprod. Fertil. (Suppl.), 43: 65–75. WILTBANK M.C., SHIAO T.F., BERGFELT D.R., GINTHER O.J., 1995: Prostaglandin F2 alpha receptors in the early bovine corpus luteum. Biol. Reprod., 52 (1): 74–78. WINKELMAN G.L., ROBERTS R.M., JAMES P.A., ALEXENKO A.P., EALY A.D., 1999: Identification of the expressed forms of ovine interferon-tau in the periimplantation conceptus: sequence relationships and comparative biological activities. Biol. Reprod., 61 (6): 1592–1600. WOODING F.B., 1982: The role of the binucleate cell in ruminant placental structure. J. Reprod. Fertil. (Suppl.), 31: 31–39. WOODING F.B., 1992: Current topic: the synepitheliochorial placenta of ruminants: binucleate cell fusions and hormone production. Placenta, 13 (2): 101–113. ZARCO L., STABENFELDT G.H., QUIRKE J., KINDAHL H., BRADFORD G.E., 1988: Release of prostaglandin F2alpha and the timing of events associated with luteolysis in ewes with estrous cycles of different lengths. J. Reprod. Fertil., 83 (2): 517–526. ZIECIK A.J., 2000: Importance of endometrial luteinizing hormone receptors in induction of luteolysis and maternal recognition of pregnancy in the pig. Reprod. Dom. Anim., 35 (3-4): 190–192. ZIECIK A.J., 2002: Old, new and the newest concepts of inhibition of luteolysis during early pregnancy in pig. Dom. Anim. Endocrinol., 23 (1-2): 265–275.

36