live viral vaccine produced from the strain Modified Vaccinia Ankara-Bavaria Nordic Infectieziekten

Vastgesteld d.d. 6 juni 2013

Openbaar verslag van de 780e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, woensdag 17 april 2013 te Utrecht

DATUM

AANPASSING

VERSIE

12-07-2013 29-12-2014

Eerste versie openbaar verslag Helemaal aangepast

1 definitief

1.1

Opening

1.1.a

Conflicts of Interest

1.2

Vaststellen agenda

1.3

Collegeverslagen en actiepunten

1.4

Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten

2

Bezwaarschriftencommissie

3 3.1 3.1.a

Producten Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) MabThera rituximab Non Hodgkin’s lymfoom Lomitapide lomitapide Cardiovasculair Eviplera rilpivirine, emtricitabine en tenofovir HIV Somatropine Biopartners somatropine, recombinant humaan groeihormoon (rhGH) Groeideficiëntie

3.1.b 3.1.c 3.1.d

3.2 3.2.a 3.2.b 3.2.c 3.2.d 3.2.e 3.2.f 3.2.g

Producten Europees (overigen) Agendapunt vervallen Myozyme alglucosidase alfa Ziekte van Pompe Velcade bortezomib Oncologie Diclofenac diclofenac Pijn, ontsteking Invokana canagliflozin Diabetes Imvanex live viral vaccine produced from the strain Modified Vaccinia Ankara-Bavaria Nordic Infectieziekten Vistabel botulinum toxine type A Anti-rimpelbehandeling

780e Collegevergadering | 16 april 2013 - pagina 1

3.2.h 3.2.i

3.3 3.3.a 3.3.b

4 4.1 4.1.a 4.1.b

Targinact oxycodon en naloxon Pijn Cimzia certolizumab pegol Artritis Producten Nationaal Fragmin dalteparine Cardiovasculair DAF prednisolon O.a. reumatologische, pulmonale, en gastro-enterologische aandoeningen

4.1.c

Geneesmiddelenbewaking Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking PRAC – verslag d.d. 8-11 april 2013 Hydroxyethyl-zetmeel- bevattende oplossingen voor infusie (HES) hydroxyethyl-zetmeel Hypovolemie Agendapunt vervallen

4.2

Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking

5

Agenda’s

6 6.1

Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Wetenschappelijke Adviezen

6.2

Note for Guidances (draft) besprekingen

6.3

Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken

6.4

Beleidszaken (niet-productgebonden)

6.5

Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP’s)

7

Rondvraag

8

Sluiting

9

Ter kennisneming


Agendapunt 1.1

Opening De voorzitter opent de 780e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom.

Agendapunt 1.1.a

Conflicts of Interest Collegelid Hazes meldt dat zij twee jaar geleden lid was van de internationale advisory board van de firma die gaat over het geneesmiddel geagendeerd onder agendapunt 3.2.i. Op basis van het integriteitbeleid besluit de voorzitter dat sprake is van een mogelijk Conflict of Interest. Collegelid Hazes mag wel mag deelnemen aan de discussie, maar niet aan de stemming of slotberaadslaging in procedures over producten van deze firma, of over producten die (gaan) concurreren met certolizumab.

Agendapunt 1.2

Vaststelling agenda De agendapunten 3.2.a en 4.1.c zijn vervallen. De agenda volgorde is gewijzigd. De producten met een oncologische indicatie (agendapunt 3.1.a en 3.2.c) worden eerst behandeld. Vervolgens wordt de agenda gevolgd vanaf agendapunt 3.1.c t/m 3.2.e. Daarna volgt het agendapunt 3.1.b. Vervolgens wordt de agenda gevolgd vanaf 3.2.g tot en met 4.1.c. Vervolgens 3.2.f en de agenda wordt weer gevolgd met agendapunt 5.a en verder Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld.

Agendapunt 1.3

Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen en of actiepunten geagendeerd.

Agendapunt 1.4

Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Programma Collegedag 2013 bekend De Collegedag vindt plaats op woensdag 5 juni 2013, in Media Plaza (Jaarbeurs) in Utrecht. Het thema van dit jaar is ‘50 jaar CBG, en verder’. Aan de hand van dit feestelijke thema is een interessant programma samengesteld. In de ochtend presenteert het CBG het nieuwe Strategisch Business Plan (SBP) 2014-2018. Aan de hand van dat SBP zullen verschillende scenario’s - toekomstvisies voor de wereld waarin het CBG opereert - de revue passeren. Plus de keuzes die het CBG daarbij maakt. Minister Schippers van Volksgezondheid, Welzijn, en Sport (VWS) komt persoonlijk haar felicitaties overbrengen, en de Britse arts en wetenschappelijk publicist Ben Goldacre, bekend van het boek Bad Pharma, zal op geheel eigen wijze zijn visie geven op de rol van de farmaceutische industrie. Tijdens de lunch kunnen bezoekers op informele wijze medewerkers van het CBG ontmoeten die betrokken zijn bij de beoordeling, registratie en bewaking van geneesmiddelen, zowel humaan als veterinair. Het middagprogramma bestaat uit twee rondes van elk vijf workshops, waaruit bezoekers een keuze kunnen maken. De workshops geven elk een andere inkijk op het werk van het CBG en worden belicht vanuit een humaan, veterinair of maatschappelijk perspectief. De dag wordt afgesloten met een feestelijke borrel. Strategisch Business Plan (SBP) Het concept SBP ligt voor bij Minister Schippers. SBP is in concept naar minister. Minister Schippers was donderdag 4 april 2013 aanwezig bij een deel van de 779e Collegevergadering. Samen met André Kleinmeulman (plaatsvervangend secretarisgeneraal) en Hugo Hurts (directeur Directie Geneesmiddelen en Medische Technologie) kon zij horen en zien hoe het College een aantal zaken besprak. Ze zei de uitnodiging te waarderen om met eigen ogen te kunnen zien hoe zorgvuldig het College met ingewikkelde vraagstukken omspringt. “Patiënten mogen veel vertrouwen hebben in de besluiten van het College al moeten zij ertoe worden gebracht bijsluiters beter te lezen.” Zij bedankte het College voor de vlotte en goede samenwerking “als er iets onverwachts gebeurt”.


Agendapunt 2

Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd.


Agendapunt 3

Producten

Agendapunt 3.1

Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS)

Agendapunt 3.1.a

MabThera Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

MabThera rituximab Geregistreerd - concentraat voor oplossing voor infusie: 100 mg en 500 mg Aangevraagd - oplossing voor subcutane injectie: 200 mg Non Hodgkin's lymfoom L01XC02 Centrale procedure: Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Nederland 113071 310897

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag voor een nieuwe, subcutane, toedieningsvorm (line-extension) met de indicatie: “Non-Hodgkin’s lymphoma (NHL).” Dit is een verkorte weergave van de indicatie. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Voor de voorgestelde subcutane dosering is bij apen aangetoond dat alle B-cel receptoren worden bezet. Dit resultaat is vergelijkbaar met dat voor de intraveneuze toedieningsvorm. Klinische onderzoeken Twee studies zijn beoordeeld waarmee o.a. de dosering is bepaald. Uit de studies blijkt dat de werkzaamheid van de subcutane toedieningsvorm bij de voorgestelde dosering vergelijkbaar is met die van IV toediening. Wel geeft de voorgestelde dosering voor de subcutane toedieningsvorm een hogere blootstelling. Het probleem hierbij is dat niet toegediend kan worden op basis van lichaamsgewicht, waardoor geschat wordt dat de blootstelling in patiënten met laag lichaamsgewicht tweemaal hoger is. Dit zou nadelig kunnen zijn voor het veiligheidsprofiel en moet verder worden uitgezocht. De subcutane toedieningsvorm wordt gezien als een praktisch nuttige toevoeging aan het therapeutische arsenaal, aangezien het toediening in de thuissituatie mogelijk maakt en toediening in het ziekenhuis vergemakkelijkt. Geneesmiddelenbewaking De mogelijkheid dat de subcutane en IV toediening worden verwisseld is aanwezig. Hierover dient in het Risk Management Plan (RMP) een opmerking te worden gemaakt. Conclusie Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. De werkzaamheid is vergelijkbaar met de IV toedieningsvorm, maar de mogelijke gevolgen van de hogere blootstelling bij de subcutane toedieningsvorm zijn onvoldoende in kaart gebracht.


Agendapunt 3.1.b

Lomitapide Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Lomitapide lomitapide harde capsules: 5 mg, 10 mg en 20 mg Cardiovasculair C10AX12 Centrale procedure: Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk 111605, 111606, 111607 264878

Het betreft de 3e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: “Lomitapide Aegerion is indicated as an adjunct to a low-fat diet and other lipid-lowering medicinal products with or without low density lipoprotein (LDL) apheresis in adult patients with homozygous familial hypercholesterolaemia (HoFH).” Dit is een verkorte weergave van de indicatie. De 2e ronde van de aanvraag is besproken in de 775e Collegevergadering (d.d. 21 januari 2013). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College blijft overtuigd van de werkzaamheid van dit geneesmiddel maar major objections over de veiligheid resteren. Het College blijft daarom negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De lange termijn effecten op de lever blijven onduidelijk en het is onduidelijk welk effect dit geneesmiddel heeft op CYP3A-remmers.” Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken De firma heeft aangegeven de mogelijke interactie met CYP3A remmers te onderzoeken in klinische studies. Daarmee is de major objection die hierover in de vorige ronde is geformuleerd opgelost. Op basis van de inzichten in deze ronde lijken de levertoxiciteit en de cardiovasculaire problemen hanteerbaar. Ten aanzien van de levertoxiciteit stelt de firma voor een register in te stellen waarin de leverfunctie van 300 patiënten gedurende 10 jaar na registratie wordt gevolgd. Wat betreft de onzekerheden over de lange termijn cardiovasculaire benefit was de Scientific Advisory Group (SAG) van mening dat een studie op cardiovasculaire surrogaat eindpunten voldoende is om dit nader te onderzoeken. Het College ondersteunt dit standpunt. Aangezien de resterende onzekerheden op gebied van levertoxiciteit en de cardiovasculaire problemen door de beperkte patiëntengroep niet vóór registratie opgelost kunnen worden, wordt een approval under exceptional circumstances voorgesteld. Het College vindt dit acceptabel gelet op de aangetoonde werkzaamheid. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat:  Een register wordt ingesteld waarin de leverfunctie van 300 patiënten gedurende 10 jaar na registratie wordt gevolgd.  De cardiovasculaire benefit over lange termijn nader wordt onderzocht in een studie met cardiovasculaire surrogaat eindpunten.


Agendapunt 3.1.c

Eviplera Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Eviplera rilpivirine, emtricitabine en tenofovir film-omhulde tabletten: 200 mg/25 mg/245 mg HIV J05AR08 Centrale procedure: Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Zweden 108297 322937

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: “Eviplera is indicated for the treatment of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection in antiretroviral treatment-naïve adult patients with a viral load ≤ 100500,000 HIV-1 RNA copies/mL.” Te verwijderen tekst is doorgehaald, toe te voegen tekst is onderstreept. Dit geneesmiddel is een vaste combinatie van drie bekende werkzame bestanddelen. Klinische onderzoeken Ter onderbouwing van de indicatie uitbreiding naar patiënten met een hogere viral load dient de firma één klinische studie in. Ondanks het kleine aantal geïncludeerde patiënten kan geconcludeerd worden dat de studieresultaten een onacceptabel hoog percentage patiënten met virological faillure laten zien in vergelijking met alternatieve behandelingen. Hierover zijn twee major objections geformuleerd. Mogelijk resulteert een verhoging van de dosering in een verminderde failure rate. De firma ziet dit niet als mogelijkheid, aangezien een hogere dosis QT-problematiek zou geven waardoor het veiligheidsprofiel ongunstiger wordt. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. In patiënten met een hoge viral load is de virological failure met de huidige dosering onacceptabel.


Agendapunt 3.1.d

Somatropine Biopartners Productnaam

Somatropine Biopartners

Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure

somatropine, recombinant humaan groeihormoon (rhGH)

RVG-nummer Zaaknummer

poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie met verlengde afgifte: 3 mg, 5 mg, 8 mg, 12 mg, en 22 mg Groeideficiëntie H01AC01 Centrale procedure: Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Nederland 111439, 111444, 111443, 111442, 111441 259876

Het betreft de 3e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: “Paediatric patients - for long-term treatment of growth failure in children (2 to 11 years old) and adolescents (12 to 18 years old) with an inadequate endogenous secretion of growth hormone. (…) Adult patients - For the replacement therapy of endogenous growth hormone in adults with childhood- or adult-onset growth hormone deficiency (…)”. Dit is een verkorte weergave van de indicatie. De 2e ronde van de aanvraag is besproken in de 774e Collegevergadering (d.d. 9 januari 2013). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de veiligheid en werkzaamheid.  De mogelijke gevolgen van de schommelende IGF waarden bij kinderen zijn onvoldoende geëvalueerd.  Data over een termijn langer dan twee jaar ontbreken, waardoor geen uitspraken kunnen worden gedaan over de werkzaamheid bij kinderen.” Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische en klinische onderzoeken De data over een termijn langer dan twee jaar waar in de vorige ronde naar werd gevraagd zijn nu beschikbaar gekomen. De firma heeft in deze ronde data overlegd over de groei gedurende drie jaar. Daarnaast zijn de voorlopige data ingediend van een studie naar de groei gedurende vier jaar. Deze data laten geen verschillen in groeipatroon zien tussen patiënten die de wekelijkse formulering kregen en patiënten die switchten naar deze formulering. Binnen het College blijven zorgen bestaan over de pieken in de IGF-1 waarden die worden gezien in vergelijking met de dagelijkse toedieningsvorm, en de mogelijke gevolgen hiervan voor de veiligheid. In een studie waarin bejaarde apen hoge doseringen IGF-1 toegediend kregen werden tumoren gezien. De toegepaste doseringen waren vergelijkbaar met de doseringen waarmee kinderen in de puberleeftijd worden behandeld. Deze doseringen IGF-1 zijn echter on-fysiologisch hoog voor de bejaarde apen. Het optreden van tumoren moet dus in de context worden gezien van de IGF-1 waarden die in deze apen normaal veel lager ligt. Verder beredeneert de firma dat er geen eenduidig biologisch mechanisme is voor toename van tumorgroei bij een wisselende IGF-1 plasma concentratie. Op basis van deze nuanceringen en gelet op de groeidata over langere termijn vindt het College het mogelijke risico van de waargenomen pieken in IGF-1 waarden acceptabel. Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Data over een termijn van drie jaar zijn beschikbaar gekomen die een groeipatroon laten zien dat vergelijkbaar is met dat van de dagelijkse formulering. Hierdoor is het College overtuigd geraakt van een positieve benefit/risk balans van deze indicatie voor dit geneesmiddel.


Agendapunt 3.2

Producten Europees (overigen)

Agendapunt 3.2.b

Myozyme Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Myozyme alglucosidase alfa poeder voor concentraar voor oplossing voor infusie: 50 mg Ziekte van Pompe A16AB07 Centrale procedure: Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = België 72767 316133

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure voor de volgende wijziging in de indicatie: “Myozyme is indicated for long-term enzyme replacement therapy (ERT) in patients with a confirmed diagnosis of Pompe disease (acid αglucosidase deficiency). Myozyme is indicated in adults and paediatric patients of all ages. In patients with late-onset Pompe disease the evidence of efficacy is limited (see section 5.1).” Te verwijderen tekst is doorgehaald. Klinische onderzoeken Het College is van mening dat de twee observationele studies die zijn ingediend onvoldoende onderbouwing bieden voor de voorgestelde aanpassing van de indicatie. De klinische relevantie van het aangetoonde effect op de drie belangrijkste eindpunten (% predicted Forced Vital Capacity (FVC), six Minute Walking Test (6MWT), en Quality of Life (QoL)) is niet duidelijk. Er zijn mogelijk data zijn die wijzen op een vermindering in mortaliteit voor de groep patiënten met late onset Pompe disease. Volgens de Rapporteur zijn deze data niet bruikbaar. Gelet op de klinische relevantie van een mogelijke vermindering van mortaliteit dient nader uitgezocht te worden of en waarom deze data onbruikbaar zijn. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. De klinische data bieden onvoldoende onderbouwing voor de voorgestelde aanpassing.


Agendapunt 3.2.c

Velcade Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Velcade bortezomib poeder voor oplossing voor injectie: 1 mg en 3,5 mg Oncologie L01XX32 Centrale procedure: Rapporteur = Italië, Co-Rapporteur = Finland 110207, 71827 274933

Het betreft de 3e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: “VELCADE in combination with dexamethasone, or with dexamethasone and doxorubicin, or with dexamethasone and thalidomide, is indicated for the induction treatment of adult patients with previously untreated multiple myeloma, eligible for high-dose chemotherapy with haematopoietic stem cell transplantation.” De huidige goedgekeurde indicatie is: “‘Monotherapy for the treatment of adult patients with progressive multiple myeloma who have received at least 1 prior therapy and who have already undergone or are unsuitable for bone marrow transplantation; In combination with melphalan and prednisone for the treatment of adult patients with previously untreated multiple myeloma who are not eligible for high dose chemotherapy with bone marrow transplant.” De 1e ronde van de aanvraag is besproken in de 761e Collegevergadering (d.d. 28 juni 2012). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Major objections resteren over de bewoording van de indicatie, de werkzaamheid en veiligheid.” Klinische onderzoeken Het College vindt deze indicatie acceptabel, alleen niet voor de combinatie bortezomib-dexamethason-doxorubicine. Voor de overige combinaties vermeld in de indicatie is voldoende aangetoond dat deze effectief zijn als inductiebehandeling van multipel myeloom. De toxiciteit van doxorubicine maakt dat het geen geschikte component is in combinatie therapie voor inductiebehandeling van multipel myeloom. Doxorubicine geeft een verhoogde kans op neuropathie en een verhoogde incidentie van herpes zoster infecties en cardiotoxiciteit. Daarnaast is doxorubicine geen standaardbehandeling bij dit type kanker. De Rapporteur stelt voor de behandelduur voor de combinatie met thalidomide en de dosering thalidomide hierin terug te dringen om de incidentie van neuropathie te verlagen. Het College steunt dit voorstel niet. Een dergelijke verlaging leidt tot een vermindering van de werkzaamheid. Voorgesteld wordt het reduceren van de dosering en behandelduur voor de combinatie met thalidomide pas te overwegen als er signalen zijn die wijzen op neuropathie. Geneesmiddelenbewaking Thalidomide is teratogeen. In het huidige Risk Management Plan (RMP) wordt hier geen aandacht aan gegeven. Voorgesteld wordt de Rapporteur van thalidomide hiervan op de hoogte te brengen. Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de combinatie met doxorubicine hieruit wordt verwijderd. De toxiciteit van doxorubicine maakt het geen geschikt geneesmiddel voor de behandeling van deze groep patiënten.


Agendapunt 3.2.d

Diclofenac Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Diclofenac diclofenac diversen Pijn, ontsteking M01AB05, M01AB55 Centrale procedure: Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk diversen 316737

Het betreft de 1e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 31 via de centrale procedure. Een artikel 31 arbitrageprocedure wordt gestart wanneer de belangen van de Gemeenschap in het geding zijn (Community Interest) door problemen met de veiligheid of werkzaamheid van een geneesmiddel of een klasse geneesmiddelen. Deze arbitrageprocedure is gestart door het Verenigd Koninkrijk, na afloop van een artikel 5(3) arbitrageprocedure waarin de cardiovasculaire veiligheid van Nonsteroidal anti-inflammatory drugs is onderzocht (NSAIDs). De 3e ronde van deze artikel 5(3) arbitrageprocedure is besproken in de 767e Collegevergadering (d.d. 27 september 2012). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is het inhoudelijk met de Rapporteur eens maar is van mening dat het bewijs niet robuust genoeg is om een contra-indicatie voor één specifieke NSAID te rechtvaardigen. Aanscherping van de waarschuwing voor diclofenac lijkt het College een betere optie omdat bij een contra-indicatie het risico bestaat dat patiënten overstappen naar een andere NSAID met weer andere bijwerkingen.” Het merendeel van de data in de artikel 5(3) procedure was afkomstig van diclofenac, ibuprofen en naproxen. Voor ibuprofen en naproxen concludeerde de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) dat de huidige behandel adviezen overeenkwamen met de kennis over veiligheid en effectiviteit. Voor diclofenac werd echter geconcludeerd dat de meest recente data een consistente maar kleine toename lieten zien in het cardiovasculaire risico bij diclofenac, in vergelijking met de andere NSAIDs. Dit risico is vergelijkbaar met het risico van COX-2 remmers. Op basis hiervan is het Verenigd Koninkrijk een artikel 31 arbitrageprocedure gestart. Conclusie Sinds de afgelopen 5(3) arbitrageprocedure zijn geen nieuwe data beschikbaar gekomen en derhalve blijft het College van mening dat sprake is van onvoldoende bewijs om een contra-indicatie te rechtvaardigen. Een waarschuwing in SmPC sectie 4.4 volstaat. Een contra-indicatie kan omschakelen naar een andere NSAID met een minder gunstig gastro-intestinaal profiel tot gevolg hebben. Daarnaast is het College van mening dat de huidige beschikbare data onvoldoende zijn om een wijziging van de afleverstatus te rechtvaardigen. Er zijn geen nieuwe data beschikbaar over kortdurend gebruik van lage doseringen diclofenac. Dergelijke data zijn echter wel nodig aangezien dosering en behandelduur twee belangrijke variabelen zijn in de discussie over de benefit/risk balans.


Agendapunt 3.2.e

Invokana Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Invokana (voorheen: Canagliflozin) canagliflozin film-omhulde tabletten: 100 mg en 300 mg Type 2 diabetes mellitus A10BX11 Centrale procedure: Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Zweden 12483 en 112484 289492

Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: “Invokana is indicated in adults aged 18 years and older with type 2 diabetes mellitus to improve glycaemic control  as monotherapy when diet and exercise alone do not provide adequate glycaemic control in patients for whom the use of metformin is considered inappropriate due to intolerance or contraindications.  as add-on therapy with other anti-hyperglycaemic medicinal products including insulin, when these, together with diet and exercise, do not provide adequate glycaemic control.” De 1e ronde van deze aanvraag is besproken in de 769e Collegevergadering (d.d. 25 oktober 2012). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de werkzaamheid, veiligheid, en kwaliteit. Er zijn major objections met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met moderate nierfalen. Door het werkingsmechanisme neemt de werkzaamheid af bij een slechtere nierfunctie. Verder is een major objection geformuleerd over de definitie van het uitgangsmateriaal voor het werkzame bestanddeel.” Kwaliteit In reactie op de major objection uit de vorige ronde zijn nieuwe gegevens ingediend over het werkzame bestanddeel. Uit de beoordeling van deze gegevens komen een aantal nieuwe major objections voort. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken In het College wordt uitvoerig stilgestaan bij de overweging van een afkappunt voor gebruik bij patiënten met nierfunctiestoornis. Door het werkingsmechanisme van canagliflozin neemt de werkzaamheid af bij een slechtere nierfunctie. Daarnaast neemt het aantal bijwerkingen in glijdende schaal toe. Dit houdt in dat beneden de drempel van eGFR=60 ml/min/1.73m2 bijwerkingen als volume depletie en electrolyten inbalans zwaarder wegen dan het HbA1c-verlagende effect van canagliflozin. Conclusie Het College blijft negatief ten aanzien dit geneesmiddel. Voor patiënten met een klaring van eGFR<60 ml/min/1.73m2 is de benefit/risk balans negatief, aangezien het HbA1c-verlagende effect dan niet meer opweegt tegen de bijwerkingen. Daarnaast resteren er major objections over de kwaliteit.


Agendapunt 3.2.f

Imvanex Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Imvanex Live viral vaccine produced from the strain Modified Vaccinia Ankara-Bavarian Nordic (MVA-BN), an attenuated nonreplicating orthopox virus, propagated in Chicken Embryo Fibroblast cells suspensie voor injectie Infectieziekten J07BX Centrale procedure: Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Duitsland 111816 270203

Het betreft de 3e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: “Active immunisation against smallpox infection and disease in individuals 18 years of age and older”. De 2e ronde van deze aanvraag is eerder besproken in de 772e Collegevergadering (d.d. 5 december 2012). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Het is onduidelijk of de protectiegraad hoog genoeg is en vergelijkbaar met dat van de replicatie competente vaccins. Verder is de posologie niet voldoende onderbouwd en kan een associatie tussen vaccinatie met Imvanex en myopericarditis niet worden uitgesloten.” Kwaliteit De major objections uit de vorige ronden zijn opgelost. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken In deze ronde blijft onduidelijk hoe de immuunrespons gerelateerd kan worden aan het effect van dit vaccin. In het richtsnoer wordt uitgegaan van aanwezigheid en afmetingen van huidreactie (pok) als surrogaat van protectie. Het Imvanex vaccin repliceert niet en produceert dus geen pokken. Daarom kan de correlaat van protectie niet worden bepaald. De Rapporteur laat de mogelijkheid open voor een indicatie die is beperkt tot immuun-gecompromitteerde patiënten waarvoor replicatie-competente vaccins zijn gecontra-indiceerd. Het College uit zijn twijfels over de immuunrespons in deze patiëntengroep. Conclusie Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De correlaat van protectie kan niet worden bepaald aan de hand van de huidige gangbare surrogaat van protectie. Hierdoor is onduidelijk hoe de immuunrespons gerelateerd kan worden aan het effect van Imvanex.


Agendapunt 3.2.g

Vistabel Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Vistabel botulinum toxine type A poeder voor oplossing voor injectie: 4 allergan eenheden/0,1 ml gereconstitueerde oplossing Anti-rimpelbehandeling M03AX01 Wederzijdse erkenningsprocedure: RMS = Frankrijk 100095 310102

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure voor een uitbreiding van de indicatie met: “Moderate to severe lateral canthal lines (crow’s feet lines), in adults; moderate to severe crow’s feet lines and glabellar lines when treated simultaneously, in adults.” De huidige goedgekeurde indicatie is: “For the temporary improvement in the appearance of moderate to severe vertical lines between the eyebrows seen at frown, in adults <65 years old, when the severity of these lines has an important psychological impact for the patient.” De firma stelt daarbij voor de leeftijdsgrens van ‘<65 years’ weg te laten uit deze huidige indicatie. Klinische onderzoeken De medical need van de behandeling van kraaienpootjes is niet aangetoond. Psychologische problemen door de kraaienpootjes was geen inclusie criterium in de klinische studie. Verder is het resultaat van de studies alleen gericht op vermindering van kraaienpootjes. Daarmee is dit resultaat cosmetisch van aard en niet medisch. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Een medical need is niet aangetoond.


Agendapunt 3.2.h

Targinact Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Targinact oxycodon en naloxon tabletten met verlengde afgifte: 5/2,5 mg, 10/5 mg, 20/10 mg en 40/20 mg Pijn N02AA05 / V03AB15 Wederzijdse erkenningsprocedure: RMS = Duitsland 102645, 102647, 102951, 102961 300620

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de werderzijdse erkenningsprocedure voor een uitbreiding van de indicatie met: “Symptomatic treatment of patients with moderate to severe idiopathic restless legs syndrome insufficiently treated with dopaminergic therapy.” De huidige goedgekeurde indicatie is: “Severe pain, which can be adequately managed only with opioid analgesics.” Klinische onderzoeken Voor de aangevraagde indicatie is aangetoond dat Targinact werkt op korte termijn. Lange termijn data ontbreken. Het College is van mening dat de toepassing van opioïden bij behandeling van een relatief milde aandoening als restless legs syndrome onvoldoende gerechtvaardigd is. Door de aard van de bijwerkingen en het risico op verslaving zijn opioïden alleen geschikt voor kortdurende behandeling. Aangezien restless legs syndrome een chronisch karakter heeft, zou voor de behandeling ervan chronisch gebruik van opioïden nodig zijn, hetgeen niet acceptabel is. Verder wordt de sufheid die patiënten ervaren door slaaptekort ten gevolge van de aandoening, vervangen door de sufheid die gepaard gaat met gebruik van opioïden. Over bovenstaande kwesties zijn major objections geformuleerd. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Major objections resteren over de veiligheid en werkzaamheid. Voor de indicatie restless legs syndrome weegt de werkzaamheid van Targinact niet op tegen de mogelijk ernstige bijwerkingen die de opioïde component geeft.


Agendapunt 3.2.i

Cimzia Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Cimzia certolizumab pegol oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: 200 mg Artritis L04AB05 Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Hongarije 103029 317456

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: “Treatment of adult patients with active axial spondyloarthritis, including patients with ankylosing spondylitis and patients with non-radiographic axial spondyloarthritis who have had an inadequate response to NSAIDs.” De huidige goedgekeurde indicatie is: “Cimzia, in combination with methotrexate (MTX), is indicated for the treatment of moderate to severe, active rheumatoid arthritis (RA) in adult patients when the response to disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) including methotrexate, has been inadequate. Cimzia can be given as monotherapy in case of intolerance to methotrexate or when continued treatment with methotrexate is inappropriate.” Dit is een verkorte weergave van de indicatie. Klinische onderzoeken De voorgestelde indicatie is niet voldoende specifiek, waardoor het risico bestaat dat patiënten met mechanische lage rugpijn worden behandeld met certolizumab. Dit is een major objection. De indicatie dient te worden beperkt tot patiënten met nonradiographic axial spondyloarthritis die signalen van ontsteking vertonen. Certolizumab is een Tumor Necrosis Factor-alpha inhibitor (TNFi). TNF-i zijn bedoeld voor symptomatische behandeling; epidemiologische studies hebben uitgewezen dat TNF-i geen structurele schade aan wervels kunnen voorkomen. Gelet op de bijwerkingen die TNF-i op lange termijn kunnen geven dient langdurige blootstelling waar mogelijk te worden voorkomen. Therapie onderbrekingen kunnen bijdragen aan een lagere blootstelling over lange termijn en daarom dient de firma te onderzoeken of dit mogelijk is. Voor het vergelijkbare geneesmiddel Humira is deze lijn ook gevolgd. Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel, op voorwaarde dat:  De indicatie wordt beperkt tot patiënten met non-radiographic axial spondyloarthritis die signalen van ontsteking vertonen.  De behandeling gestopt wordt als er na 12 weken geen effect is.  Onderzocht wordt of therapie onderbrekingen mogelijk zijn.


Agendapunt 3.3

Producten Nationaal

Agendapunt 3.3.a

Fragmin Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte

Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Fragmin dalteparine oplossing voor injectie, subcutaan of IV (ampul): 10.000 IE (anti-Xa)/ml oplossing voor infusie, subcutaan (wegwerpspuit): 2.500 IE (anti-Xa)/0,2 ml - 5.000 IE (anti-Xa)/0,2 ml - 7.500 IE (anti-Xa)/0,3 ml - 10.000 IE (anti-Xa)/0,4 ml - 12.500 IE (anti-Xa)/0,5 ml - 15.000 IE (anti-Xa)/0,6 ml - 18.000 IE (anti-Xa)/0,72 ml Cardiovasculair B01AB04 Nationale procedure 12786, 21896, 21899, 21898, 12787, 20607, 21897, 12788 311021

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de nationale procedure voor de volgende aanpassing van de indicatie: “Behandeling van acute diep veneuze trombose en longembolie”. Toe te voegen tekst is onderstreept. De huidige goedgekeurde indicatie is: “Preventie van trombotische complicaties in het extracorporale systeem tijdens hemodialyse en hemofiltratie; Tromboseprofylaxe samenhangend met chirurgische ingrepen en verlengde tromboseprofylaxe bij electieve heupchirurgie; Profylaxe van diepe veneuze trombose bij bedlegerige patiënten, die opgenomen zijn voor een acute medische aandoening waaronder: hartinsufficiëntie, acute respiratoire insufficiëntie, ernstige infectie of acute reumatische aandoeningen; Behandeling van acute diep veneuze trombose; Instabiele coronairaandoeningen, zoals instabiele angina pectoris en non-Q-wave myocardinfarct; Behandeling van symptomatische veneuze trombo-embolieën en de langdurige secundaire preventie ervan bij kankerpatiënten met vaste tumoren.” Daarnaast behelst deze variatie een aanpassing van gebruik in de indicatie ‘instabiele coronairaandoeningen’, waarbij in rubriek 4.2 van de SmPC wordt toegevoegd dat Fragmin gelijktijdig moet worden toegediend met acetylsalicylzuur (ASA) in een dosis van 75 tot 325 mg/dag, tenzij specifiek gecontra-indiceerd. Klinische onderzoeken De indicatie ‘longembolie’ is aanvaardbaar. De voorgestelde dosis is gelijk aan die voor de behandeling van trombose. De aangeleverde literatuur biedt weinig onderbouwing voor de voorgestelde indicatie. Echter, de richtlijn van het Centraal Begeleidingsorgaan (CBO) uit 2008 beschrijft de Nederlandse consensus ten aanzien van diagnostiek, behandeling en preventie van trombo-embolie. Volgens deze richtlijn is de behandeling van diep veneuze trombose en longembolie identiek, omdat de twee ziektebeelden manifestaties van hetzelfde ziekteproces zijn. Ook de richtlijn van het American College of Chest Physicians geeft Low Molecular Weight Heparins (LMWH) als voorkeursbehandeling boven ongefractioneerde heparine. Er wordt geen specifiek preparaat aanbevolen. Het voorgestelde dosisadvies bij instabiele coronairaandoeningen is niet aanvaardbaar. Dit advies is niet in lijn met de huidige behandelrichtlijnen en wordt niet onderbouwd door de aangeleverde referenties. Een geadviseerde dosis van 160 mg op de eerste dag en gevolgd door 80 mg/dag, in lijn met de voor deze indicatie goedgekeurde dosis van ASA zou wel aanvaardbaar zijn. Conclusie Het College is positief ten aanzien van de indicatie uitbreiding voor dit geneesmiddel. De behandeling longembolie is identiek aan de behandeling van diep veneuze trombose, waarvoor dit geneesmiddel reeds is geregistreerd. Het College is negatief ten aanzien van het voorgestelde dosisadvies voor gelijktijdig toe te dienen


acetylsalicylzuur bij instabiele coronairaandoeningen. Dit advies is niet in lijn met de huidige behandelrichtlijnen.


Agendapunt 3.3.b

Di-Adreson-F Aquosum (DAF) Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Di-Adreson-F Aquosum (DAF) prednisolon poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: 25 mg Diversen H02AB06 Nationale procedure 00093 314623

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de nationale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: “Voor intrathecale therapie - Behandeling van Acute Lymfatische Leukemie in kinderen en adolescenten, met als doel voorkoming van recidieven in het centraal zenuwstelsel. Di-Adreson-F aquosum wordt toegediend in combinatie met andere intrathecaal toegediende geneesmiddelen (e.g. Methotrexaat en Cytarabine).” Momenteel heeft DAF diverse goedgekeurde indicaties voor systemisch gebruik en voor lokale therapie bij articulaire en peri-articulaire aandoeningen van inflammatoire aard. De firma dient geen eigen non-klinische studies in, maar onderbouwt de werkzaamheid en veiligheid op basis van literatuurgegevens. Tevens wordt een update van het kwaliteitsdeel van het dossier ingediend. Kwaliteit Houdbaarheidsdata van over een termijn van twee jaar zijn ingediend. Uit deze data blijkt dat de houdbaarheidstermijn van drie jaar waarvoor dit geneesmiddel is geregistreerd niet haalbaar is. Dit is niet acceptabel. De firma dient de houdbaarheidscondities en -termijn aan te passen, zodat deze onderbouwd worden door de huidige beschikbare houdbaarheidsdata. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Het College vindt het belangrijk dat dit geneesmiddel voor deze indicatie geregistreerd wordt:  Dit geneesmiddel wordt nu off-label bij deze indicatie toegepast.  Dit geneesmiddel is de enige in zijn soort die geen hulpstoffen bevat en dus intrathecaal kan worden toegediend. De firma heeft literatuur data ingeleverd, maar deze zijn niet toegespitst op de aangevraagde indicatie en de intrathecale toedieningsweg. Volgens het College zijn in de beschikbare literatuur meer specifieke data beschikbaar die de aangevraagde indicatie ondersteunen. De firma dient deze data in te dienen ter onderbouwing van de aangevraagde indicatie. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van de update van het kwaliteitsdeel en de indicatie.  De houdbaarheidstermijn van het geneesmiddel is niet in lijn met beschikbare houdbaarheidsdata.  De aangeleverde literatuurdata ondersteunen de aangevraagde indicatie in onvoldoende mate.


Agendapunt 4

Geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 4.1

Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 4.1.a

PRAC-verslag 8-11 april 2013 Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) en een aantal punten daaruit besproken. Graag verwijst het College voor verdere informatie naar het eigen verslag van de PRAC op de website van de European Medicines Agency (EMA). Tetrazepam Voor dit geneesmiddel dat niet in Nederland is geregistreerd is een arbitrageprocedure gestart. Na stemming bleek een nipte meerderheid van de PRAC voor schorsing te zijn. Codeïne De PRAC stelt voor het gebruik van codeïne bevattende producten geïndiceerd voor de behandeling van pijn bij kinderen onder de twaalf jaar niet te contra-indiceren. Wel wordt een waarschuwing opgenomen in de productinformatie. Protelos Naar aanleiding van een Periodic Safety Update Report (PSUR) stelde de Rapporteur voor dit geneesmiddel te schorsen. De PRAC stelt voor een artikel 20 arbitrageprocedure te starten en onderwijl de indicatie in te perken en patiënten met een hoog risico op hart- en vaatziekten te contra-indiceren.


Agendapunt 4.1.b

Hydroxyethyl-zetmeel- bevattende oplossingen voor infusie (HES) Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Hydroxyethyl-zetmeel- bevattende oplossingen voor infusie (HES) hydroxyethyl-zetmeel oplossing voor infusie Hypovolemie B05AA07 Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Duitsland --309440

Het betreft de 1e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 31 via de centrale procedure. Een artikel 31 arbitrageprocedure wordt gestart wanneer de belangen van de Gemeenschap in het geding zijn (Community Interest) door problemen met de veiligheid of werkzaamheid van een geneesmiddel of een klasse geneesmiddelen. HES heeft een aantal indicaties met betrekking tot volume expansie. Aanleiding voor deze arbitrageprocedure zijn een aantal veiligheidsproblemen (sepsis, brandwonden, nier- en leverstoornissen) die optreden bij gebruik in bepaalde patiëntengroepen. Op basis van de veiligheidsproblemen wordt de bewoording in SmPC secties 4.1, 4.3, 4.4, en 4.8 aangescherpt. Conclusie Het College gaat akkoord met de voorgestelde wijzigingen in de SmPC.


Agendapunt 4.2

Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd.

Agendapunt 5

Agenda’s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie.

Agendapunt 6

Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken

Agendapunt 6.1

Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd.

Agendapunt 6.2

Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd.

Agendapunt 6.3

Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd.

Agendapunt 6.4

Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd.

Agendapunt 6.5

Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP’s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd.

Agendapunt 7

Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag.

Agendapunt 8

Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng.

Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering.


Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Dr. A.A.M. Franken Mw. prof. dr. J.M.W. Hazes Directie / Secretariaat Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Drs. A.H.P. van Gompel Prof. dr. P.A. de Graeff

Prof. dr. C. Neef Prof. dr. J.H.M. Schellens Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Mw. ir. H. Stevenson

Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Dr. J.J.M.C. de Groot Mw. dr. E.J. Rook

Dr. M. van Teijlingen L. van Vliet Mw. dr. T.D. Wohlfarth

Farmacotherapeutische groep II Drs. W.J. van Brussel Mw. E.G.J. Carrière Mw. M. Heikens F. Holtkamp

Dr. P. Mol Mw. M.H. Monster-Simons M.B. Scholten P.J.W.S. Vrijlandt

Farmacotherapeutische groep III Dr. G.J.A. ten Bosch Mw. P.B. van Hennik Mw. Msc. L.E. van Houte-Pluimgraaff

Dr. M. Maliepaard F. Opdam Dr. A.H.G.J. Schrijvers

Farmacotherapeutische groep IV Mw. N.S. Breekveldt Mw. Y.Y.T. Jansen Mw. drs. C.J. Jonker

Mw. M.C. Kooper Dr. J.P.T. Span A. Vollaard

Geneesmiddelenbewaking Mw. drs. H.J.M.J. Crijns Mw. S. Khosrovani Mw. W.E. Hoogendoorn

Dr. ir. J.H. Ovelgönne Mw. S.H. Venzke Mw. drs. I.M. Zomerdijk

CFB Mw. drs. O.A. Lake FTBB Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Dr. J.J. Bergers

Mw. dr. H.A.M. Nibbeling

Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Auteurs verslag Drs. ing. A. Bergsma

Mw. ir. H. Stevenson


live viral vaccine produced from the strain Modified Vaccinia Ankara-Bavaria Nordic Infectieziekten

Recommend Documents