Lékové formy. Implantáty jako lékové transportní systémy teoretické aspekty implantátû

18 • 3• 2008

Lékové formy

Implantáty jako lékové transportní systémy – teoretické aspekty implantátÛ obsahujících léãivo Doc. PharmDr. Ruta Masteiková, CSc.; PharmDr. Zuzana Chalupová, Ph.D.; PharmDr. Kateřina Dvořáčková; doc. Jurga Bernatonienė, Ph.D.1 Ústav technologie lékÛ Farmaceutické fakulty Veterinární a farmaceutické univerzity Brno, 1Katedra technologie lékÛ a sociální farmacie Farmaceutické fakulty Kaunaské univerzity medicíny, Litva

Souhrn Masteiková R, Chalupová Z, Dvořáčková K, Bernatonienė J. Implantáty jako lékové transportní systémy – teoretické aspekty implantátů obsahujících léčivo. Remedia 2008; 18: 252–258. Implantáty představují významnou skupinu přípravků umožňujících cílený transport léčiv. Zavádějí se do organismu parenterální cestou a dodávají léčivo přímo na místo působení či do systémového krevního oběhu. Použitím implantátů se dosáhne přesného dávkování při menší spotřebě léčiva, kontinuálního, prodlouženého nebo řízeného uvolňování léčiva a nižšího výskytu nežádoucích systémových účinků. Implantáty rovněž umožňují dodání léčiva na místa, která jsou jinými způsoby aplikace léčiv obtížně dosažitelná. V současné době je na trhu k dispozici řada těchto systémů, desítky dalších jsou v různém stadiu klinických zkoušek. Cílem článku je seznámit s teoretickou podstatou implantátů, se způsobem vzniku a výroby implantačních systémů. Klíčová slova: implantáty – klasifikace – transport léčiv – mechanismus a průběh uvolňování – technologie.

Summary Masteiková R, Chalupová Z, Dvořáčková K, Bernatonienė J. Implants as drug transport systems – theoretical aspects of drug-containing implants. Remedia 2008; 18: 252–258. Implants are an important group of targeted drug transport agents. They are introduced parenterally into the body to deliver the drug directly to the site of action or into the bloodstream. Implants allow accurate dosage while at the same time reducing drug consumption, provide continuous, prolonged or controlled drug release and are associated with a lower incidence of adverse systemic events. They are also able to deliver the drug to the sites difficult to reach by other means. A wide range of such systems are currently marketed and dozens of others are at different stages of clinical trials. The objective of this article is to present the theoretical background of the implant delivery systems and their development and manufacture. Key words: implants – classification – drug transport – drug release mechanism and dynamics – technology.

Úvod âesk˘ lékopis 2005 definuje implantáty jako sterilní pevné pfiípravky velikosti a tvaru vhodného pro parenterální implantaci, umoÏÀující dlouhodobé uvolÀování léãivé látky. ProtoÏe implantáty vût‰inou zaji‰Èují i kontinuální a fiízené uvolÀování léãiv, fiadíme je mezi lékové formy vy‰‰ích generací [1]. Lékopisná definice v‰ak nezahrnuje implantáty, které, pfiestoÏe mohou obsahovat léãivo, patfií z konstrukãního hlediska mezi zdravotnické prostfiedky (napfi. ortopedické implantáty). V souãasné dobû se do klinické praxe rovnûÏ zavádûjí implantáty, jeÏ získávají tvar teprve po zavedení do organismu. Implantáty obsahující léãivo jsou pomûrnû mladé systémy. Prvními implantáty

252

schválen˘mi k praktickému pouÏití byly pfiípravky obsahující estrogen, urãené ke zv˘‰ení produkce skotu; tyto implantáty byly vyrobeny jednoduch˘m slisováním úãinné látky do pelet [2]. Teprve v prÛbûhu dal‰ích let vznikaly implantáty obsahující fiadu pomocn˘ch látek tvofiících nosiã léãiva, ãímÏ se vyvíjely systémy umoÏÀující modifikované uvolÀování. V humánní klinické praxi se implantáty uvolÀující léãivo uplatÀují v ‰ir‰ím mûfiítku teprve posledních pár desetiletí.

V˘hody a nev˘hody implantátÛ obsahujících léãivo V˘hodné vlastnosti tûchto systémÛ vypl˘vají z jejich podstaty, tj. Ïe se zavádûjí do organismu parenterální cestou. Tím se

Implantáty jako lékové transportní systémy – teoretické aspekty implantátů obsahujících léčivo

vylouãí negativní pÛsobení gastrointestinálního traktu a léãivo se dostává pfiímo na místo pÛsobení ãi do systémového krevního obûhu [3]. U implantátů s místním působením se tímto docílí: • pfiesné dávkování pfii men‰í spotfiebû léãiva [3–5], • kontinuální a prodlouÏené uvolÀování léãiva – zaji‰tûní potfiebné terapeutické koncentrace na daném místû po urãenou dobu [3–5], • niÏ‰í v˘skyt neÏádoucích systémov˘ch úãinkÛ, obzvlá‰È dÛleÏit˘ u léãiv s vysokou systémovou toxicitou (napfi. cytostatika) [6] ãi s men‰í pravdûpodobností vzniku rezistentních klonÛ mikroorganismÛ neÏ pfii systémovém podání [4],

18 • 3• 2008

t = cca 1 minuta

t = cca 3 t˘dny

Lékové formy

t = 1 hodina aÏ 1 den

t = 1–5 dnÛ

t = 5 dnÛ aÏ 2 t˘dny

Obr. 1 Reakce organismu na implantát.

Prakticky ihned po zavedení implantátu dochází k sorpci proteinů na povrchu. Okolní buňky (neutrofily a makrofágy) ze začátku zkoumají „vetřelce“ a pak na něj zaútočí. Implantát je příliš velký na to, aby došlo k jeho pohlcení makrofágy, proto se tyto slučují do obrovských buněk, které pak vylučují cytokiny. Cytokiny přivolávají další buňky – fibroblasty, které začnou syntetizovat kolagen. Po určité době je implantát uzavřen v kolagenovém pouzdru, v němž nejsou přítomny cévy ani buňky [15].

makromolekula mikroorganismus exopolymer

a

b

c

d

Obr. 2 Vznik biofilmu na povrchu implantátu:

a) sorpce makromolekul z okolního prostředí; b) transport mikroorganismů k povrchu implantátu; c) počáteční adheze a následující ukotvení mikroorganismů v důsledku produkce exopolymerů; d) růst mikroorganismů a vznik odolného biofilmu.


253

18 • 3• 2008

Lékové formy

a

b

Obr. 3 Matricové implantáty: a) matrici tvoří celý implantát; b) povahu matrice má potah implantátu.

• dodání na místa jin˘mi zpÛsoby obtíÏnû dosaÏitelná (napfi. kosti [7], mozek [8], oko [9]). Hlavní v˘hoda implantátÛ urãen˘ch pro systémové pÛsobení tkví v prodlouÏeném, kontinuálním, popfi. fiízeném uvolÀování léãiva. Doba, na kterou je implantát do lidského tûla zaveden, se poãítá na mûsíce aÏ roky. Tím se v˘raznû zvy‰uje compliance pacienta [3, 10], v fiadû pfiípadÛ implantáty umoÏÀují podávat léãivo i tûm pacientÛm, ktefií nespolupracují nebo odmítají léãbu, napfi. pfii léãbû závislostí [11] ãi psychick˘ch onemocnûní [12]. Nev˘hody implantátÛ souvisejí se zpÛsobem aplikace; vût‰inou je zapotfiebí provést chirurgick˘ zákrok vût‰ího ãi men‰ího rozsahu za asistence odborného zdravotnického personálu, coÏ klade vy‰‰í nároky i na pacienta. Dal‰í nev˘hodu pfiedstavuje riziko vzniku komplikací spojen˘ch se zavedením implantátÛ. Mezi tyto komplikace patfií:

• neÏádoucí odpovûì organismu, kdy v závislosti na rÛzn˘ch faktorech mÛÏe pfiítomnost implantátu v organismu vyvolat: – zánûtlivou reakci [13], – imunitní reakci [14], – zmûny v bezprostfiední blízkosti implantátu reakcí organismu na implantát jako cizorodé tûleso (obr. 1); kolem implantátu se vytvofií kolagenové pouzdro, coÏ v dÛsledku mÛÏe ztíÏit, ãi úplnû znemoÏnit uvolÀování léãiva [15, 16]. • bakteriální adheze, kolonizace a vznik biofilmu na povrchu implantátu [17]; dÛsledkem jsou mikrobiální infekce obzvlá‰È obtíÏnû léãitelné systémov˘m podáním antibiotik, protoÏe mikroorga-

a

b

c

Obr. 4 Zásobníkové implantáty: a) implantát tvořený jedním zásobníkem; b) multirezervoárový implantát; c) detail stentu, kde je léčivo umístěno ve velkém počtu malých rezervoárů vytvořených naskrz materiál implantátu.

nismy v biofilmu jsou exopolymery chránûny proti vlivu okolního prostfiedí [17, 18] (obr. 2). Mezi nev˘hody patfií rovnûÏ znaãnû vysoká cena vût‰iny implantaãních systémÛ, coÏ do jisté míry ztûÏuje jejich ‰ir‰í uplatnûní v klinické praxi.

Klasifikace implantátÛ obsahujících léãivo Z hlediska funkce dělíme implantáty na: • implantáty urãené v˘hradnû pro transport léãiva – pfieváÏnû tyto jsou pfiedmûtem farmaceutické technologie, • implantáty primárnû urãené k jin˘m úãelÛm, kde má léãivo doplÀující funkci, napfi. ortopedické implantáty s potahem bránícím vzniku biofilmu ãi stenty uvolÀující léãivo. Z hlediska osudu v organismu rozlišujeme implantáty: • nedegradovatelné a neerodovatelné; pokud slouÏí v˘hradnû pro transport léãiva, musí se po vyãerpání z organismu odstranit, • rozpustné (biodegradovatelné, bioerodovatelné); souãasnû s uvolÀováním léãiva probíhá degradace nosiãe – po urãité dobû pak jiÏ není v organismu pfiítomen. Z hlediska způsobu inkorporace léčiva a konstrukce implantátu mohou mít implantáty charakter: • matricov˘ (obr. 3), kdy matrici tvofií cel˘ implantát, nebo povahu matrice má jenom potah na indiferentní kostfie implantátu, • zásobníkov˘ (obr. 4), kdy implantát mÛÏe obsahovat jen jeden zásobník, nebo se implantát skládá z fiady men‰ích zásobníkÛ. Z hlediska tvaru se setkáváme s implantáty: • pfiedem vytvarovan˘mi, pevn˘mi – jsou

matricové implantáty zásobníkov˘ implantát

nebobtnající polymer

bobtnající polymer

Obr. 5 Uvolňování léčiva z nedegradovatelného implantátu:

a) U zásobníkových implantátů se léčivo uvolňuje difuzí přes řídící membránu. b) V případě matricových implantátů léčivo difunduje polymerem tvořícím matrici (u nebobtnajících polymerů) nebo difuze probíhá přes nabobtnalou vrstvu polymeru.

254


18 • 3• 2008

to klasické lékopisné pfiípravky ãi zdravotnické prostfiedky s potahem obsahujícím léãivo, • vznikajícími in situ v organismu po aplikaci kapalného nebo polotuhého pfiípravku; jedná se o novûj‰í systémy, které v koneãné podobû mohou mít tvar nepravideln˘ (po aplikaci do mûkk˘ch tkání) nebo získávají pfiesn˘ tvar prostoru, do nûhoÏ byly zavedeny (napfi. do kostní dutiny).

zásobník s léãivem

Lékové formy

Mechanismus a prÛbûh uvolÀování léãiva z implantátu Mechanismus uvolÀování se li‰í podle toho, zda se jedná o systémy degradovatelné ãi nikoliv, a rovnûÏ s ohledem na zpÛsob inkorporace léãiva a konstrukci implantátu. U nedegradovateln˘ch implantátÛ pfievaÏuje difuze, a to difuze pfies membránu fiídící uvolÀování (u zásobníkov˘ch implantátÛ) nebo difuze polymerem tvofiícím matricov˘ implantát (obr. 5). Ménû ãasto se setkáme se systémy fiízen˘mi osmózou, které vyÏadují pfiítomnost osmoticky aktivní látky (obr. 6). Nejznámûj‰ím osmotick˘m implantátem je ALZET osmotická pumpa [19], která se jiÏ po nûkolik desetiletí pouÏívá v preklinickém v˘zkumu léãiv˘ch látek. Degradovatelné (erodovatelné) systémy jsou fiízeny difuzí a/nebo erozí. Rozli‰ujeme erozi povrchu a erozi celkovou (obr. 7). Zpravidla jsou zúãastnûny oba mechanismy, ale jen jeden z nich pfievaÏuje. Pfii erozi povrchu dochází k uvolnûní léãiva s postupn˘m odbouráváním polymeru z povrchu implantátu. Pfii celkové erozi (bulk erosion) zpoãátku vznikají v implantátu men‰í prostory, ty se postupnû zvût‰ují a umoÏÀují uvolÀování léãiva. Samotné uvolÀování léãiva z implantátu mÛÏe probíhat stálou rychlostí – tento prÛbûh u implantaãních systémÛ pfievaÏuje. Existují v‰ak situace, kdy je nepfietrÏité uvolÀování neÏádoucí, napfi. pfii podávání inzulinu, kdy dávka musí odpovídat koncentraci glukózy v krvi [19]. Pak se nabízejí systémy, umoÏÀující pulzní uvolÀování [10, 20, 21], které mÛÏe b˘t fiízené: • konstrukcí implantátu – napfi. vícevrstvové bioerodovatelné systémy [10, 20, 21], kde stfiídající se vrstvy polymeru s léãivem a bez nûj fiídí dobu, po kterou se léãivo uvolÀuje nebo kdy je pfiísun léãiva zastaven, osmotické systémy [21] ãi implantovatelné pumpy [22], • podmínkami v organismu; léãivo se uvolÀuje jako odpovûì na urãit˘ podnût [10], jak˘m je napfi. koncentrace nûkter˘ch látek, pH, pfiítomnost enzymÛ apod. (obr. 8), • vnûj‰ím podnûtem, coÏ mÛÏe b˘t svûtlo (záfiení), teplota, elektrické ãi magnetické pole, ultrazvuk aj. [10, 23].

osmoticky aktivní vrstva voda

voda

Obr. 6 Uvolňování léčiva řízené osmózou.

Osmotický implantát tvoří tři základní složky: zásobník s léčivem v nepropustném obalu s otvorem, část, která obsahuje osmoticky aktivní látku a je potažena semipermeabilní membránou, a přepážka oddělující tyto dvě části, která současně slouží jako píst. V organismu se do implantátu přes membránu dostává voda, která postupně rozpouští osmoticky aktivní látku. Vzniklý tlak posunuje píst a dochází k uvolňování léčiva ze zásobníku.

a

b

Obr. 7 Uvolňování léčiva řízené erozí: a) eroze povrchu; b) eroze celková (bulk erosion).

rezervoár s inzulinem

reakce glukózy s glukózooxidázou

vznik kyseliny glukonové

pH-senzitivní membrána membrána citlivá na glukózu obsahující glukózooxidázu

glukóza

inzulin

Obr. 8 Uvolňování inzulinu z implantátu v závislosti na koncentraci glukózy v krvi.

Implantát [10] se skládá ze zásobníku s inzulinem, který od okolního prostředí dělí dvě membrány: pH-senzitivní (v normálním stavu inzulin nepropouští) a membrána obsahující enzym glukózooxidázu. Glukóza přítomná v krvi reaguje s enzymem za vzniku kyseliny glukonové, ta pak způsobuje nabobtnání pH-senzitivní membrány, což vede k uvolnění inzulinu ze zásobníku.


255

18 • 3• 2008

Technologické aspekty vzniku implantátÛ a

subkutánní injekce

b

voda z okolních tkání rozpou‰tûdlo

epidermis

Lékové formy

podkoÏní tuková tkáÀ sval

c

d

Obr. 9 Vznik implantátu precipitací in situ (systém ATRIGEL).

a) Subkutánní injekcí je aplikován implantát; b) rozpouštědlo se rozptyluje do okolních tkání a voda z okolních tkání se dostává do přípravku; c) implantát se formuje a d) dochází k postupné erozi polymeru a k uvolňování léčiva.

a

b

Obr. 10 Výroba implantátů lisováním:

a) lisování polymerních filmů – střídáním vrstev ze samotného polymeru a vrstev obsahujících různá léčiva vznikají vícevrstvové implantáty; b) lisování prefabrikátů – slisováním jádra s léčivem a polymerním obalem vzniká implantát se zpožděným uvolňováním léčiva, v případě, že se použije nedegradovatelný polymer, může výsledkem být zásobníkový implantát.

256


V této kapitole uvádíme základní zpÛsoby vzniku a v˘roby implantátÛ matricové povahy. Zásobníkové systémy jsou z technologického hlediska sloÏitûj‰í a velmi ãasto mívají jednotlivé pfiípravky specifick˘ zpÛsob v˘roby. Ve vût‰inû pfiípadÛ se léãivo v matrici nachází v podobû fyzikální smûsi s látkami tvofiícími matrici. Ionizovatelné léãivo mÛÏe b˘t rovnûÏ vázáno na materiál matrice iontomûniãové povahy [24]. Ve fázi v˘zkumu ãi preklinick˘ch zkou‰ek se nacházejí implantáty, kde je léãivo nejprve zabudováno do lékov˘ch mikroforem a tyto mikroformy jsou pak umisÈovány do matrice rÛzné povahy, jako jsou napfi. filmy [25], tablety [26], pelety [27] aj., ãi do smûsí, z nichÏ vznikají v organismu implantáty in situ [28]. Implantáty vznikající v organismu in situ Podstatou implantátÛ vznikajících in situ je, Ïe se aplikuje kapaln˘ nebo polotuh˘ pfiípravek, kter˘ získává odpovídající konzistenci a tvar teprve v organismu jako odpovûì na urãit˘ podnût. Pfiedstavují novûj‰í systémy a poskytují oproti klasick˘m implantátÛm řadu výhod: • aplikace je snaz‰í, ménû invazivní, pomûrnû ãasto se mohou tyto pfiípravky podávat jako injekce [5, 29, 30], • pfii aplikaci vyplÀují prostor, do nûhoÏ se podávají, ãímÏ získává implantát velmi pfiesn˘ tvar, obzvlá‰È dÛleÏit˘ napfi. u ortopedick˘ch zákrokÛ [31], • umoÏÀují zavedení implantátu do obtíÏnû dostupn˘ch míst [31], • pfiípravky jsou pro v˘robu jednodu‰‰í a ménû nákladné [5]. Implantáty in situ vznikají: • pouÏitím termoplastick˘ch past [5]; aplikují se polotuhé taveniny s teplotou tání do 65 °C, které tuhnou pfii teplotû tûla (polyorthoestery [32], polykaprolakton [33] aj.); • precipitací in situ [34, 35]; polymer tvofiící implantát je rozpu‰tûn v organickém biokompatibilním rozpou‰tûdle mísitelném s vodou (napfi. benzylalkohol [36], 2-pyrrolidon [37], dimethylsulfoxid [37] aj.). Po aplikaci se rozpou‰tûdlo rozptyluje do okolních tkání a do pfiípravku se z okolního prostfiedí dostává voda. Po pfiekroãení hranice rozpustnosti polymeru dochází k jeho precipitaci a ke vzniku implantátu (obr. 9). K tûmto úãelÛm se nejãastûji pouÏívají polymery kyseliny mléãné (PLA) [36, 37] a kopolymery kyseliny mléãné a glykolové (PLGA) [37]; • sesítûním polymeru (polymerizací) in situ; nejãastûji se uplatÀuje fotopolymerizace [29], pfii které se aplikuje kapaln˘ prepolymer. Polymerizaci vyvolávají v pfiíprav-

18 • 3• 2008

Výroba implantátů Jednu ze základních metod v˘roby implantátÛ pfiedstavuje lisování. MÛÏe probíhat klasick˘m zpÛsobem znám˘m z v˘roby tablet, a to jako pfiímé lisování prá‰kové smûsi [45] nebo lisování granulátu [46] ãi mikroãástic [47]. Dal‰í moÏností je lisování pfiedem vyroben˘ch polymerních filmÛ [48] ãi rÛzn˘ch prefabrikátÛ [49] (obr. 10). Implantáty se rovnûÏ vyrábûjí extruzí, pfii níÏ jsou produkovány implantáty ve tvaru tyãinek [50]. Pfii tomto zpÛsobu v˘roby se pfies dûrovanou pfiepáÏku protlaãuje plastická hmota, v pfiípadû implantátÛ zpravidla tavenina (melt extrusion), a vzniklé provazce se upravují na potfiebnou délku. Extruze/sféronizace se pak mÛÏe uplatnit pro získání implantátÛ ve tvaru pelet, kdy se provazce rozdûlují na malé segmenty a ty se pak odstfiedivou silou zaoblují v kuliãky [51]. ¤adu moÏností pfii produkci implantátÛ poskytuje metoda lití (obr. 11) [52, 53]. Odléváním do forem získává implantát pfiesn˘ tvar formy. Odlévají se taveniny [54],

Závûr

tvrdnoucí smûsi [55] ãi smûsi polymerizující in situ [56]; v posledním pfiípadû se po odlití forma vystavuje pÛsobení urãitého podnûtu, napfi. záfiení. Polymerní filmy vznikají odpafiením rozpou‰tûdla z roztoku polymeru nalitého v tenké vrstvû na vût‰í plochu [57]. Drobné kulaté implantáty lze rovnûÏ získat litím roztoku polymeru do dal‰ího roztoku, umoÏÀujícího gelovatûní ãi precipitaci [52, 53].

Implantáty pfiedstavují v˘znamnou skupinu pfiípravkÛ umoÏÀujících cílen˘ transport léãiv. V souãasné dobû je na trhu k dispozici fiada tûchto systémÛ, desítky dal‰ích jsou v rÛzném stadiu klinick˘ch zkou‰ek. V této oblasti rovnûÏ probíhá velmi intenzivní v˘zkum. Klinickému uplatnûní implantátÛ s léãivem bude vûnován dal‰í ãlánek v nûkterém z následujících ãísel ãasopisu.

Lékové formy

ku pfiítomné fotoiniciátory – látky citlivé na svûtlo, které se na místo aplikace dodává optick˘m kabelem [31] nebo ozáfiením kÛÏe (v pfiípadû podkoÏního implantátu) [38]. Jako polymery (prepolymery, makromery) se uplatÀují akrylátové a methakrylátové deriváty polyethylenglykolu (PEG) [39], deriváty polyvinylalkoholu [31], modifikované polysacharidy [40] a dal‰í; • gelovatûním (pfiechod sol–gel) vlivem teploty [41]; aplikuje se kapalná smûs, která má pfii pokojové teplotû nízkou viskozitu – tuh˘ gel vzniká pfii teplotû tûla. Mezi termosenzitivní polymery pouÏívané k tûmto úãelÛm patfií poloxamery [41], tfiíblokové kopolymery PLA a PEG [42] nebo PLGA a PEG [43], chitosan v kombinaci s β-glycerofosfátem sodn˘m [44] a nûkteré dal‰í.

tavení

lití

a

precipitace, gelovatûní

odpafiení rozpou‰tûdla

b

c vyfiíznutí potfiebného tvaru

Obr. 11 Výroba implantátů litím:

a) metoda injekčního lití; b) získávání polymerních filmů odpařením rozpouštědla z roztoku polymeru; c) vznik implantátů precipitací či gelovatěním in situ, např. po nakapání roztoku alginátu sodného do roztoku chloridu vápenatého (nerozpustný alginát vápenatý) [52] nebo roztoku chitosanu do zásaditého roztoku glycinu (chitosanový gel) [53]; následně se vzniklé útvary suší, např. lyofilizací.

Literatura [1] Vetch˘ D, Ceral J. Moderní perorální lékové formy pouÏívané v neurologii. Neurologie pro praxi 2005; 4: 218–220.

[6] Fung LK, Saltzman WM. Polymeric implants for cancer chemotherapy. Adv Drug Deliv Rev 1997; 26: 209–230.

[2] Preston RL. Hormone containing growth promoting implants in farmed livestock. Adv Drug Deliv Rev 1999; 38: 123–138.

[7] Silverman LD, Lukashova L, Herman OT, et al. Release of gentamicin from tricalcium phosphate bone implant. J Orthopaed Res 2007; 25: 23–29.

[3] Dash AK, Cudworth GC. Therapeutic applications of implantable drug delivery systems. J Pharmacol Toxicol Methods 1998; 40: 1–12. [4] Wu P, Grainger DW. Drug/device combinations for local drug therapies and infection prophylaxis. Biomaterials 2006; 27: 2450–2467. [5] Packhaeuser CB, Schnieders J, Oster CG, Kissel T. In situ forming parenteral drug delivery systems: an overview. Eur J Pharm Biopharm 2004; 58: 445–455.

[8] Wang PP, Frazier J, Brem H. Local drug delivery to the brain. Adv Drug Deliv Rev 2002; 54: 987–1013. [9] Yakusawa T, Ogura Y, Kimura H, et al. Drug delivery from ocular implants. Exp Opin Drug Deliv 2006; 3: 621–273. [10] Sershen S, West J. Implantable, polymeric systems for modulated drug delivery. Adv Drug Deliv Rev 2002; 54: 1225–1235.

[11] Hulse GK, Tait RJ, Comer SD, et al. Reducing hospital presentations for opioid overdose in patients treated with sustained release naltrexone implants. Drug Alcohol Depend 2005; 79: 351–357. [12] Siegel SJ, Liney KI, Gur RE, et al. Surgically implantable long-term antipsychotic delivery systems for the treatment of schizophrenia. Neuropsychopharmacol 2002; 26: 817–823. [13] Tang L, Liu L, Elwing HB. Complement activation and inflammation triggered by model biomaterial surfaces. J Biomed Mater Res 1998; 41: 333–340. [14] Wilhelm L, Zippel R, von Woedtke T, et al. Immune response against polyester implants is influenced by the coating substances. J Biomed Mater Res 2007; 83A, 104–113.


257

18 • 3• 2008 [15] Castner DG, Ratner BD. Biological surface science: Foundations to frontiers. Surface Sci 2002; 500: 28–60. [16] Ratner BD. Reducing capsular thickness and enhancing angiogenesis around implant drug release systems. J Control Release 2002;78: 211–218.

Lékové formy

[17] Schierholz JM, Beuth J. Implant infections: a haven for opportunistic bacteria. J Hosp Infection 2001; 49: 87–93. [18] Van de Belt H, Neut D, Schenk W, et al. Infection of orthopedic implants and the use of antibiotic-loaded cements. Acta Orthop Scand 2001; 72: 557–571. [19] Chien YW, Lin S. Optimisation of treatment by applying programmable rate-controlled drug delivery technology. Clin Pharmacokinet 2002; 41: 1267–1299. [20] Medlicott NJ, Tucker IG. Pulsatile release from subcutaneous implants. Adv Drug Deliv Rev 1999; 38: 139–149. [21] Stubbe BG, de Smedt SC, Demeester J. „Programmed polymeric devices“ for pulsed drug delivery. Pharm Res 2004; 21: 1732–1740. [22] Dash AK, Cudworth GC. Therapeutic apllications of implantable drug delivery systems. J Pharmacol Toxicol Methods 1998; 40: 1–12. [23] Norris P, Noble M, Franclini I, et al. Ultrasonically controlled release of ciprofloxacin form self-assembled coatings on poly(2-hydroxyethyl methacrylate) hydrogels for Pseudomonas aeruginosa biofilm prevention. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 4272–4279. [24] Oh KS, Kim KJ, Jeong YK, et al. Effect of fabrication processes on the antimicrobial properties of silver doped nano-sized HAp. Key Eng Mater 2003; 240–242: 583–586. [25] Blanco LD, Gómez C, Olmo R, et al. Chitosan microspheres in PLG films as devices for cytarabine release. Int J Pharm 2000; 202: 29–39. [26] Liu Y, Sunderland B, O'Neil AG. In vitro and in vivo release of naltrexone from biodegradable depot systems. Drug Dev Ind Pharm 2006; 32: 85–94. [27] Weidenauer U, Bodmer D, Kissel T. Microencapsulation of hydrophilic drug substancecs using biodegradable polyesters. Part II: Implants allowing controlled drug release – a feasibility study using biphosphonates. J Microencaps 2004; 21: 137–149. [28] Ruel-Gariépy E, Leclair G, Hildgen P, et al. Thermosensitive chitosan-based hydrogel containing liposomes for the delivery of hydrophilic molecules. J Control Release 2002; 82: 373–383. [29] Hatefi A, Amsden B. Biodegradable injectable in situ forming drug delivery systems. J Control Release 2002; 80: 9–28.

258

[30] Chitkara D, Shikanov A, Kumar N, Domb AJ. Biodegradable injectable in situ depot-forming drug delivery systems. Macromol Biosci 2006; 6: 977–690.

[44] Ruel-Gariépy E, Shive M, Bichara A, et al. A thermosensitive chitosan-based hydrogel for the local delivery of paclitaxel. Eur J Pharm Biopharm 2004; 57: 53–63.

[31] Lum L, Elisseeff J. Injectable hydrogels for cartilage tissue engineering. In Topics in tissue engineering (Eds. Ashammakhi N and Ferretti P), vol. 1, 2003. [ebook]. www.tissue-engineeringoc.com. 1. 9. 2006.

[45] Vogelhuber W, Magni E, Gazzaniga A, Gopferich A. Monolithic glyceryl trimyristate matrices for parenteral drug release applications. Eur J Pharm Biopharm 2003; 55: 133–138.

[32] Schwach-Abdellaoui K, Moreau M, Schneider M, et al. Controlled delivery of metoclopramide using an injectable semi-solid poly(ortho-ester) for veterinary application. Int J Pharm 2002; 248: 31–37. [33] Winternitz CJ, Jackson JK, Oktaba AM, Burt HM. Development of a polymeric surgical paste formulation for taxol. Pharm Res 1996; 13: 368–375. [34] Jordan O, Rufenacht DA, Iselin C, Doelker E. Biomaterials for injectable therapeutic implants. Chimia 2005; 59: 353–356. [35] Ravivarapu HB, Moyer KL, Dunn RL. Sustained activity and release of leuprolide acetate from an in situ forming polymeric implant. AAPS PharmS-ciTech 2000; 1(1), article 1. http://www.pharmscitech.com. [36] Prabbu S, Tran LP, Betogeri GV. Effect of co-solvents on the controlled release of calcitonin polypeptide from in situ biodegradable polymer implants. Drug Deliv 2005; 12: 393–398. [37] Kranz H, Brazeau GA, Napaporn J, et al. Myotoxicity studies of injectable biodegradable in situ forming drug delivery systems. Int J Pharm 2001; 212: 11–18. [38] Elisseeff J, Anseth K, Sims D, et al. Transdermal photopolymerization for minimally invasive implantation. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 3104–3107. [39] An Y, Hubbell JA. Intraarterial protein delivery via intimally-adherent bilayer hydrogels. J Control Release 2000; 64: 205–215. [40] Smeds KA, Grinstaff MW. Photocrosslinkable polysacharides for in situ hydrogel formation. J Biomed Mater Res 2001; 54: 115–121. [41] Ruel-Gariépy E, Leroux JC. In situ-forming hydrogels – review of temperature-sensitive systems. Eur J Pharm Biopharm 2004; 58: 409–426. [42] Lee J, Bae YH, Sohn YS, Jeong B. Thermogelling aqueous solutions of alternating multiblock copolymers of poly(L-lactic acid) and poly (ethylene glycol). Biomacromolecules 2006; 7: 1729–1734. [43] Qiao M, Chen D, Ma X, Liu Y. Injectable biodegradable temperature-responsive PLGA-PEG-PLGA copolymers: synthesis and effect of copolymer composition on the drug release from the copolymer-based hydrogels. Int J Pharm 2005; 294: 103–112.


[46] Soriano I, Évora C. Formulation of calcium phosphates/poly(d,l-lactide) blends containing gentamicin for bone implantation. J Control Release 2000; 68: 121–134. [47] Naraharisetti PK, Ong BYS, Xie JW, et al. In vivo performance of implantable biodegradable preparations delivering Paclitaxel and Etanidazole for the treatment of glioma. Biomaterials 2007; 28: 886–894. [48] Dorta MJ, Santovena A, Llabres M, Farina JB. Potential applications of PLGA film-implants in modulating in vitro drugs release. Int. J. Pharm 2002; 248: 149–156. [49] Vogelhuber W, Rotunno P, Magni E, et al. Programmable biodegradable implants. J Control Release 2001; 73: 75–88. [50] Costantini LC, Kleppner SR, McDonough J, et al. Implantable technology for long-term delivery of nalmefene for treatment of alcoholism. Int J Pharm 2004; 283: 35–44. [51] Rabi‰ková M. Pelety – moderní perorální léková forma. Remedia 2006; 16: 65–68. [52] Ueng SWN, Yuan L, Lee N, et al. In vivo study of biodegradable alginate antibiotic beads in rabbits. J Orthop Res 2004; 22: 592–599. [53] Kofuji K, Akamine H, Qian CJ, et al. Therapeutic efficacy of sustained drug release from chitosan gel on local inflammation. Int J Pharm 2004; 272: 65–78. [54] Li LC, Deng J, Stephens D. Polyanhydride implant for antibiotic delivery – from the bench to the clinic. Adv Drug Deliv Rev 2002; 7: 963–986. [55] Nelson CL, McLaren SG, Skinner RA, et al. The treatment of experimental osteomyelitis by surgical debridement and the implantation of calcium sulfate tobramycin pellets. J Orthop Res 2002; 20: 643–647. [56] Haesslein A, Ueda H, Hacker MC, et al. Long-term release of fluocinolone acetonide using biodegradable fumarate-based polymers. J Control Release 2006; 114: 251–260. [57] Fulzele SV, Satturwar PM, Dorle AK. Novel biopolymers as implant matrix for the delivery of ciprofloxacin: biocompatibility, degradation, and in vitro antibiotic release. J Pharm Sci 2007; 96: 132–144.

Lékové formy. Implantáty jako lékové transportní systémy teoretické aspekty implantátû

Recommend Documents