LEKCE 3
o k ja é a k r c i to g u a lo o - vývoj generických léčiv a API, výhody, trendy m l n e h á s c i te a firmami r - vztahy mezi etickými a generickými l e í h at o n u e ř - vývoj generické substance e so í m ick í š í n m s j š i he l o í studie, - farmakologicko-ekonomická a d ž c d án u stu y o a sl ý kol e. m káz - biogenerika a jejich registrace t en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s k o r y m o o d t ý u V d n ů i o a j r t o n k su í t ob Te i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Rozdělení léčiv podle vztahu výrobce k patentové ochraně o k ja é a k r c i to 1. pod patentovou ochranou originátora g u o a l o a) originální léčiva (original brands) m l n e h á s c a eri te l b) licensovaná léčiva (licensed brands) í h at o n u e o m ick ř 2. mimo patentovou ochranu í s š e j ní m í s š i he l o í products) c) neznačková generika (unbranded a d ž c d án u stu y o a z l e. název je odvozen od názvu aktivní sl ý substance á o t k az lům ak n kov products) š z d) známkové ekvivalenty e(branded r é e e č P k m lň o v j ú u a p s pod vlastní ochrannou k známkou r o Vy m o o d t ý u d n ů i o a j r t o n k su í t ob Te i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Léková forma generického léčiva průkaz zásadní podobnosti (Essential Similarity) o ak j é a k r c i to g u o a l o - složení lékové formy m l n e h á s c a eri te l - profil nečistot í h at o n u e o m ick ř - disoluce í s š e j ní m í s š e l o í dipodobné - biologická dostupnost ………. jsou zásadné a h ž c d án u stu y o a sl ý kol e. m káz t en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s k o r y m o o d t ý u V d n ů i o a j r t o n k su í t ob Te i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Moderní historie generických léčiv
o k jar. é Důležitý impuls: přijetí tzv. Hatch-Waxmanova zákona v USA v a k r c i to g 1984 u a lo o m nal největší, n a) určil pevná pravidla pro uvedení generických léčiv e h á s c a eri te l í tj. americký trh h at o n u e k o ř m c í s i b) umožnil zkrácené registrační řízení proe tato léčiva í m (ANDA, í š n s j š o i e l í a h d Abbreviated New Drug Approval)už u c d án t o y a s z l estátech . sl ý v dalších á c) obdobná pravidla postupně zavedena (EU, o t n kov é šk raz elům zak e Japonsko, Kanada a další)m ň ok v P úč je l u a p ys těchtompravidel k harmonizace r o d) v současné době – proces o o d V ý ut d n i a j rů to o n k su í t ob Te i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Určující faktory pro vývoj generik o k ja é - nevyžaduje výdaje na základní ani vyhledávací výzkum ( s vyjímkou a k r c i to generik vyšší kategorie) g u lo - nízké náklady na zavedení na trh (originální léčivo se již naa trhu o m l n e h osvědčilo) á s c a eri te l í - rychlý pokles ceny (po roce až 50 %) h at o n u e o m ick ř í s š e j ní m Vnější vlivy na trh generických léčiv í s š i he l o í a d ž 1. snahy státních orgánů o snížení nákladů na zdravotnickou péči c d án u stu y o a z l e. 2. lékaři akceptují generika snadněji nežsloriginální léčiva á o ý t k az lům ak 3. vzrůstá počet pacientů odkázaných ov é šléčiva enna klevnější z r e e č P k mrozsahu j lň –súloha (v různých státech v rozdílném zdravotního pojištění) ú o u v a p k o a ynavazující příznivý r postoj m o o 4. příznivý způsob hrazení pojišťovnami d t ý u V d n ů i o a nemocnic ke generickým j t léčivům;or n uThe Counter) léčiva k(Over s í 5. rychlejší přechod na t a ob tzv. OTC Tevolně prodejná, i hl ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J Výhody pro výrobce generik
Výdaje na R&D a zisky výrobců originálních, generických a biologických léčiv v r. 2006 o k a Společnost Prodeje Náklady na R&D Ziska j é k r c (mld USD) mld USD to % mld USD % og i u a l o m l n Originální léčiva e h á s c a eri te 20.73 í Johnso+Johnson 53.324 7.125 13.36 hl 11.053 t on a u e k o Pfizer 48.371 7.599 15.71 19.337 29.97 ř í s í m ic š e í m Glaxo+SK 42.813 6.373 14.89 23.61 s ijn 10.135 š e l í a no ž ud ch d u Generická léčiva a ázá lo ý st oly . s t ov 5.92 m ak13.39 k aze1.390 Baxter 10.378 0.614 n š ů l e k z r é e e č P k Teva 8.408 0.495 5.89 0.546 6.49 m lň o v j ú u a p ys 5.81 m 0.141 r Watson 2.497 ok 0.145 5.65 o o d V t ý d ů in au o j Biologická léčiva r t o n k su e b í t o T i 23.59 la 2.960 Amgen 14.268 3.366 20.75 ž h u i u Genentech 9.284 d 1.773 ou 18.44 2.111 22.73 o s u p t o ez 22.78 UCB 4.496s 1.024 0.496 10.95 h e b k Je
Objem výroby generik
-
o k ja é a k r c i to g stoupá od poloviny 80. let u a lo o m l n e h á s c i te (přijetí tzv. Hatch-Waxmanova zákona v USA vlar. 1984) r e í h at o n u e o m ick ř í s expirace patentů v posledním desetiletí š e j ní m í s š l o í di h e a ž c n dSRN u y u stpředevším největší trh v USA, v Evropě v á o a sl ý kol e. m káz t v š az lů za n o e rozhodující význammcenové é Pr če j e k relace k ň ú ra u pl so v k m to o do Vy ý d ů in au o j r t o n k su e b í t o T i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Tabulka Léčiva expirující v období 2005 - 2014 Rok
Počet léčiv
2005
12
2006
10
2007
12
2008
7
2009
8
2010
4
2011
9
2012
10
2013
7
2014
3
Celkem
82
o k ja é a k r c Zocor, Nexium, Prevacid, Zoloft, Pravachol, Combivir, i 25.627 toAmaryl, Altace, Humulin, Zoladex, Kaletra, Trizivir g u a lo o Norvasc, Gleevec, Stilnox, Xalatan, Pulmicort, m Imitrex, n 16.673 l e h Lamisil, Paxil, Proscar, Viread á s c i te a Zyrtec, r l e í Risperdal, Effexor, Fosamax, Toprol, XL, Zometa, - Exelon, h at Visudyne, 16.085 o Betaseron, u Coreg, Geodon, Plendil en o m ick ř í s š í Avandia, Lamictal, Casodex, Depacote, Adalat, Serevent, e jn m 6.714 í s š Zerit i e l í o a Xenical, h Valtrex, Arimidex, d cAciphex, ž Cozaar/Hyzaar, n Lipitor, d u u 20.356 a ázá st oEpivir lo ýSporanox, l y e. s t oProtonix, m k 5.778 n šk rLevaquin, az eGemzar lů za e k v éTaxotere, e Atacand, Lescol, č Actonel, PActos,úAvapro, k Seroquel, m lň Zyprexa, j 12.957 o u v a k op ys Xeloda, Viramune r m o o d V Diovan, Singulair,nýAllegra, uViagra, t Detrol, Premarin, d 13.178 i Zomig, Infanrix,Sustiva, a Merrem j rů to o n u Humalog, Eloxatin, Cerezyme, kZofran, Zetia, s Celebrex, í 10.070 t a ob Te i Genotropin l ž h u i uCopaxone, uLantus, Nasonex d o o 2.741 p zs tu s o ke 130.179Jeh be Celkové prodeje v r. 2005 (mld USD)
Exspirující léčiva
Generická léčiva na 8 klíčových trzích (29.6 mld USD, tj. 67.6 % v r. 2003) celkem: 43.8 mld =100 %
o k ja é a k r c i to g u Trh generických léčiv je rozložen značně nerovnoměrně o a l o (podobně jako celkový farmaceutický trh); m l n e h á spotřeby generických léčiv byla realizována na osmi klíčových trzích aasi c i te r l e í h at o uvnitř těchto osmi trhů je spotřeba výrazně posunuta do USA n u e o m ick ř í s š e j ní m í s š l o í di h e a ž c d án u stu y o a sl ý kol e. m káz t Stát USA SRN UK France ov é š Japan az eSpain lů za Italy en kCanada r m lň ok v P úč je u a k op ys r m o o d6 V 5 ý 3 ut 2 % 55 17 11d 1 n ů i o a j r t o n k su e b í t o T i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Celosvětový trh generických léčiv v letech 2004 – 2007 ko
ja é a k r c o i t g u 2004 2005 2006 a 2007 olo m l n e meziroční růst v % 18.3 15.6 15.3 h á s c a eri te l í h at o-97.0 prodej v mld USD 61.5 72.8 84.1 n u e o m ick ř í s š e j ní m í s š l o í di h e a ž c V r. 2008: generická léčiva: cca 110 mld USD d án u stu y o a l ý z l e. á o biotech. léčiva: cca n 125 USD t s mld m k k e kov é š Praz čelů e za m 735 ň mldokUSD léčiva celkem: ucca j l ú v a p s k o r y m o o d t ý u V d n ů i o a j r t o n k su í t ob Te i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Prodeje generických léčiv v USA a 5 státech EU v letech 2004 – 2007 (v mld USD a v % celkového prodeje generik) o k ja é a k r c i to g u Stát 2004 2005 2006 a 2007 olo m l n e h á s c a eri 25.44/26.2 USA 16.91/27.5 19.94/27.4 24.86/29.6 l te í h t n o a u o 4.11m ick 4.45 šíře s Velká Britanie 3.51/5.7 3.50 e j ní m í s š i e l í a no Německo 2.68/4.4 3.08 už tud 3.17ch 3.48 d a ázá lo ý s oly . s t ov šk 2.54ze ům a3.50 k Francie 1.78/2.9 2.16 n a l e k z é Pr če j e k m ň ú ra 1.33 pl yso v 0.99 Španělsko 0.71/1.2 oku o0.85 m to d V ý d ů in0.67au o j r t Itálie 0.48/0.8 0.58 0.95 o n u k s e b í la t o T i ž u11.48/13.7 h Celkem 5 EU 9.15/14.9 diu 10.17/14.0 13.69/14.1 u o o p zs tu s o e Celkem 26.06/42.4 30.11/41.4 36.34/43.2 39.12/40.3 h b e ke J
Léčiva (originální a generická) a celkové zdravotní náklady v r. 2009 o k ja é a k r c Stát Zdrav.péče Léčiva celkem Léčiva generická i to g u o (mld USD) a l a b o Mld USD % Mld USD m l % n e h á s c a57.7 eri te 16.5 USA 2261.5 349.8 15.5 l í h at o n u o m Kanada 146.7 32.7 22.3 7.5 ck 22.9 íře s i š e j ní m í s š i 4.5 e Japonsko 346.6 60.1 17.3í 7.5 l o a h d ž c d án u y u t o a s Francie 306.2 49.7 z . m k11.1 sl 16.2ý kol 5.5 á e t v az23.6elů za 38.2 Německo 328.1 61.7 en ko18.8 é š r m lň ok v P úč je u s UK 185.5 26.1 5.2 ra 19.9 k op y14.1 m o o d V t ý 2.3 d u n Španělsko 115.2 27.3 23.7 8.4 ů i o a j r t o n k su e b í Švýcarsko 50.8 T 7.0 o 13.8 11.6 t i hla 0.81 ž u i u19.7 ou d ČR 15.4 3.03 o s u p t z s 11.6 ho e16.8 Rusko 69.0 3.4 29.3 e b e k J % z celkových zdrav.nákladů; % z nákladů na léčiva a
b
Celkové zdravotní náklady a náklady na léčiva na 1 obyvatele (v USD) Stát USA Švýcarsko Francie Kanada Německo
UK Japonsko Španělsko ČR Rusko
o k ja é a k r c Celkové zdravotní Celkové náklady Náklady to na gi u a generikaolo náklady na léčiva m l n e h á s c 7376 1141 188 a eri te l í h t n o a u 6597 898 o e k 104 ř m c í s i š e j ní m í s 4907 797 87 š l o í di h e a ž c d án u y u 1170 t 4379 223 o a s sl ý kol e. m káz t 3963 a š raz elů 285 en kov 745 z é č je 84 2997 um plň sok421 v P ú a k o r y m o o d V 479 ný ut 2727d 35 ů i o a j r t o n2515 k su 587 49 e b í t a o T i l ž 303 h u 1546 diu u o o p zs tu s o 488 82 24 e h e b k Je
Význam generik v léčebné péči Podíl originálních a generických léčiv na celkových prodejích všech léčiv seo ve ak většině zemí pohybuje v rozmezí 70 – 80 % j V celkových nákladech na nákup léčiv představují generická léčivao7ra-20 %
é k c i t g u a lo o m l n e h á s c i te a Španělsko r l e USA SRN UK Francie Kanada h at o- Itálie ní u e o m ick ř í s š e 58.1 í ji ní em66.5 Originální 64.5 48.3 62.3 64.8 í s 67.5 š l o a h d ž c d án u stu y o a z l e. 14.3 Generická 10.9 18.8 14.7 10.3 sl 6.9 ý k14.1 á o t m k en kov é š Praz čelů e za m lň 71.7ok v72.2 ú 80.8j Celkem 78.4 67.1 77.0 77.8 u a p s k o r y m o o d t ý u V d n ů i o a j r t o n k su e b í t o T i pokud la jej sledujeme z hlediska Zcela jinak však vypadá podíl generických léčiv, ž h u i u v období u 1999 - 2004 d o množství balení - viz údaje z amerického trhu o p zs tu s o e h b e ke J
Význam generik v léčebné péči (údaje z US trhu)
% Z prodeje
Z balení
o k ja é a k r c i Typ léčiva 1999 2000 2001 2002 to2003 2004 g u a lo o m l e hn 82.6 Originální 84.8 85.6 85.3 as 84.3iá 83.0 c l ter -te í h n o a u e k o ř m c í s i Známková gen. 8.4 8.3 e 8.8 í 9.0 9.3 í š 9.7 n m s j š o i e l í a h d ž u c d án u t o y a s Neznačková gen. 6.8 7.6áz 7.7 l e. 6.6 sl 6.1 ý k5.9 o t m k en kov é š Praz čelů e za m lň51.1ok 50.5 Originální 50.3 48.7a j 46.2 43.6 ú u v p s k r m to o do Vy ý d ů 11.3 in au11.4 11.1 10.6 o j r t Známková gen. 11.6 11.4 o n k su e b í t o T i hla ž u u ou 38.1 Neznačková gen.udi 38.1 37.6 39.9 42.7 45.8 o s p t s o ez h e b k Je
Generické obdoby na trhu rychle expandují a snižují významně podíl originálního léčiva na trhu
o k a Např. generická obdoba Ca blokátoru amlodipinu (Pfizer) po zavedení jna é a k r c americký trh snížila po 6 měsících podíl originalního léčiva Norvasc to na 40 %. gi u a na lo Generický simvastatin (Merck) dosáhl po 12 měsících 80% podílu o m l n e h á s americkém trhu c a eri te l í h at o n u e o m ick ř í s í m závislá naí š e jejnúspěšnost Podobně jako v originálních léčivech i v generikách s š o i e l í a h d ž u terapeutické skupině, do níž generikum náleží. c d án u t o y a s z l e. úspěšné skupiny sl oblasti á o Komerčně nejúspěšnější skupiny v generické kopírují ý t n kov é šk raz elům zak e v originálních léčivech. Jsou zde jisté výkyvy, způsobené nerovnoměrností č je P k m ň l ú o u v a a p ys k kardiovaskulárního r exspirujících léčiv, ale léčiva chorob systému o m o o d V ý ut d n centrálního nervového systému nejúspěšnější i a j rů to jsou komerčně o n k su í t ob Te i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Ochrana originátorů proti expanzi generických léčiv
o k ja é - patentová ochrana co nejpozději (proti tomu konkurence, prodlužování a k r c i to vývoje), g u o a l o - ochrana lékových forem, nové užití, technologické patenty m n l e h á s c - legislativní úpravy (prodloužení patentové ochrany; data i te a exclusivity) r l e í n - dceřiné pobočky známkových firem pro generika uh at koe o m ic ř í s í mMerck í š např. Winthrop, Zentiva (Sanofi-Aventis), Hexale (Novartis), n s j š o i e l í a KGaA, Biogaran (Servier), h d ž u c d án u t o y a s z l e. - výroba vlastních generických forem sl á o ý t k a apůvodním z lům zak š - spolupráce a rozdělení trhů mezi generickou en kov firmou é Pr če j e k m ň l asoAlpharma) výrobcem (gabapentin, Neurontin ú ra u – Pfizer v p k m to o do Vy ý d n au ů i o j r t Kompromisní řešení potřebují o výrobcůí kse vzájemně n - oba typy u s e b o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
TOP 8 generických společností v r. 2007 (z TOP 50) o k ja é a k r c Společnost Prodeje Výdaje R+D to Zisk gi u o (mld USD) a l% mld USD % mld USD o m l n e h á s c i te 15.16 Baxter Int. 11.263 0.760 6.75 la 1.707 r e í h at o n u e Teva Pharm. 9.408 0.581 6.13 20.75 k o m i1.952 ř c í s š í m e í n s j š Merck KGaA 7.183 1.312 i he 0.584 al 8.13 í 18.27 o d ž c n d u u t 5.85ly á3.99 Hospira Inc. 3.436 0.201 lo 0.137a s z . s ý ko ze m ká t v Watson Pharm. 2.497 0.145 5.65 a en ko é š5.81Pra čelů0.141 z e m0.576lň ok 23.64 j ú Shire Plc. 2.436 0.451 18.51 u v a p s k r o y m to 0.213 o 0.068 d V ý d Stada Arzneim. 2.313 2.94 9.21 ů in au o j r t o k6.70 su Mylan Inc. 2.179en 0.146 n.i. b í t a o T i l ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je
Výrobci generických léčiv v TOP 50 v r. 2008 (údaje jsou v mld USD)
o k ja é a k r c o Pořadí Společnost Prodeje Výdaje na R+D i tZisk g u a lo o % % m l n e h á s c a eri te l 20. Baxter Int. 12.348 0.868 7.03 h 2.014 t o- 16.31 ení a u o m ick ř í s š í e7.09 jn 0.625 21. Teva 11.086 0.786 5.64 í m s š i e l í a no ž ud ch d u á 26. Merck KGaA 7.994 1.607 y . 0.558 a á6.98 lo ý st20.10 z l s o ze m k t k v š ra 0.320 lů za 6.23 en0.317ko é 6.17 31. Mylan Inc. 5.138 e m lň ok v P úč je u a k op0.214ys 5.90 m 0.321 r o 40. Hospira 3.629 8.85 o d V t ý d ů in au o j r t k6.71 su 0.238 44. Watson Phar. en 2.535 bo 0.170 9.39 í t a o T i hl ž u i u ou2.85 45. Stada AG 2.424 0.069 0.172 7.10 d o s u p t vyrábí přístroje Baxter Int. kromě generických sléčiv z dialýzu, krevní náhrady a vakciny o ena h e b k Je
Výrobci generických léčiv v TOP 50 v r. 2009 (údaje jsou v mld USD)
Pořadí
17.
18. 24. 26. 32. 40.
o k ja é a k r c i Společnost Prodeje Výdaje na R+D Zisk to g u a lo o m l n % % e h á s c a eri te l h a1.397 t o- 11.36 ení Baxter Int. 12.300 0.614 4.99 u o m ick ř í s š í e jn m í s š i e l Teva 11.080 0.495 ží 4.47 0.546 4.93 a no d ch d u u á o st ly . a l z s á o ze 1.258m k24.31 ý 14.92 Merck KGaA 5.175 0.772 t k v en ko é š Pra čelů e za m 0.498 ň ok 10.60 j l ú Sinopharm 4.700 1.249 26.57 u v a p s k r o y m to o d V ý d ů in au0.305 o3.900 j Hospira 0.230 5.90 7.82 r t o n u k í las t ob Te i h u Watson Phar. 1.979 0.131už u6.62 -0.445 -22.49 i d o o p zs tu s o e h b e ke J
Změny ve strategii velkých generických firem původní vývoj známkových ekvivalentů originálních léčiv a neznačkových o komoditních generik rozšířen o nové vývojové trendy, charakterizované jak a následujícími prvky: r o
é k c i to g u a lo o 1) výzkum a vývoj vlastních originálních léčiv m l n e h á s c (Copaxone® společnosti Teva, jehož aktivní substancí je a eri te l í t oglatiramer acetát, používaný v léčbě roztroušené sklerózy iuh n a e k ř m c jako cytostatikum, táž společnost: rasagilin (Agilet® jakosoantiparkinsonikum); í i š e j ní m í s š l o í di h e a ž c 2) vývoj tzv. supergenerik d án u stu y o a l ý jsouolponěkud z původní aktivní substance je zachována, její svlastnosti . á e t m k k upraveny (různé důvody) en kov é š Praz čelů e za ň ok nav jiný ú a) převedením na sůl, funkční derivátm nebo lpřechodem j u a p s k o r polymorf; y m o o d t ý u V se doplňuje d jejichž účinek b) kombinací aktivních substancí, n ů i o a j r t nebo potencuje o n k su e b í t o T i hla c) chirální přechod, profarmaka, účinné metabolity ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
3) reformulace generických, po případě originálních léčiv
o do této kategorie můžeme zařadit: k ja é a a) úpravy lékové formy za účelem změny farmakokinetiky původního k r c o i léčiva (prodloužení nebo naopak urychlení účinku)* –avutsoučasnélog o době se uplatňuje využití mikro a nanočástic (nanotechnologické m n e iál ch s postupy) la ter -te í h n o a u k místa íře o mdosažení b) vývojem transportních forem za účelem cíleného c s i š í m e jntypu í s účinku. Vazba účinné látky na nosiče různého je obvyklou š l o í di h e a ž c d án u stu y metodou těchto úprav o a sl ý kol e. m káz t *IR – immediate release en kov é š Praz čelů e za k v msustained ň orelease j l DR, ER, SR – delayed, extended, ú u a p s k o r y m o o d t ý u V OD – orally desintegrated, dissolved d n ů i o a j r t o n Topické formy – náplasti bolesti) su e (fentanylb – Durogesic, í k chronické o it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
T
Nové trendy
o k ja é vlastní originální léčiva a k r c i to g stoupá: supergenerika u a lo o m l n riziko biogenerika e h á s c a eristoupá: l náklady reformulace te í h t n o a u e k o m konkurence ř c í výsledek známkové ekvivalenty s i š e j ní m í s š i he l o komoditní generikaží a d c d án u stu y o a sl ý kol e. m káz t en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s k o r y m o o d t ý u V d n ů i o a j r t o n k su í t ob Te i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Tři okolnosti, kdy jsou další výsledky preklinických testů a klinických pokusů nezbytné
o a) není dodržena striktní definice generického léčiva k a - tj. požadavky na tzv. Essential Similarity (zásadní podobnost) dle a j é k r c i směrnice 2001/83/EC to g u a lo b) studii biologické dostupnosti nelze použít k průkazu bioekvivalence o m l n e (např. kvůli mimořádné biologické dostupnosti – viz reformulace) h á s c i te a formě, r l e c) změny v aktivní substanci, terapeutické indikaci, síle, lékové í h at o-po n u o m ick případě způsobu podání ve srovnání s referenčnímsléčivem íře š e j ní m í s š l o í di h e a ž c Závěr: d án u stu y o a l ý z l e. á o o stejnosti aktivní substance se rozhoduje tvspřípadech: v šk az lům zak n o e solí, esterů, etherů, isomérů, směsi isomérů, komplexů r derivátů k ké nebo e je č P m ň l ú o u p pokud Považovány za tutéž aktivní substanci se signifikantně neodlišují v v a s k r o y o da/nebo bezpečnosti V účinnostiným uto d i a j to !! orů Nutno dodat relevantní informace n k su í t ob Te i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Vývoj generického léčiva Některé činnosti jsou společné s vývojem originálního léčiva Dvě možnosti: o k a) vlastní výroba aktivní substance ja é a b) nákup aktivní substance od externího dodavatele k r c i to g Výhody vlastní výroby: u o a l o - nezávislost na vnějším zdroji substance m l n e h á s c i te - lepší komunikace s ostatními součástmi vývoje (analytickélahodnocení, r e í h at o n vývoj lékové formy, vypracování dokumentace – ASMF) u e k o ř m c í s i - Může přispět k rychlejšímu vývoji LF (větší šanceena prvenství í mna trhu) í š n s j í trhu“ - zásada: „být prvnížna alš o di h e
d án u stu y c o a sl ý kol e. m káz t Alternativa vlastní výroby aktivní substance: en kov é š Praz čelů e za m lň ok v 1) výběr vhodného léčiva j ú u a p s k o r y m o 2) vývoj syntézy aktivní substance o d t ý u V d n ů i o a j 3) vývoj lékové formynt r o k su e í t 4) bioekvivalenční Tstudie (BES) ob i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
1) Výběr vhodného léčiva a) z hlediska firmy (komerční zájmy, vlastní portfolio léčiv) o k b) z hlediska léčiva a jeho aktivní substance (patentová ochrana, ja a výrobní možnosti, komerční potenciál – FE studie) or
é k c i t g u a lo o m l n 2) Vývoj syntézy aktivní substance e h á s c i te a evlastní r l í a) předprojekt: posouzení syntetické dostupnosti a možnosti h at o n u e o m ick ř patentové ochrany í s š í m ea analyt.hodnocení í n s j zahájení laboratorních pokusů š l o í di h e a ž c n b) projekt: výběr nejvhodnější metody (nejlépe patentovoud u stsuvlastní á o y a sl ý kol e. m káz ochranou), její optimalizace t ov é š šarže azaž do lů za scale-up přes poloprovozní en a kvalidační r e k v P úč je výrobního procesukum plň so a r o y m o o d V hodnocení vypracování metod analytického t ý meziproduktů d u n i a j rů (specifikace) to substance a konečné aktivní o n k su e b í t validace T analytických (GLP, opostupů i Good la Laboratory ž h u i u ou Praxis) d o p zs tu s o e h b e ke J
b) projekt (pokračování): - výroba aktivní substance ve validačních šaržích – slouží k validaci výrobního procesu (GMP, Good Manufacturing Praxis) o k - vyhodnocení její stability za předepsaných podmínek v tzv. stabilitníja é a k r studii (zrychlená a dlouhodobá) c i to g u - vypracování dokumentace - souhrn údajů o aktivní substanci; a lo o m l n ASMF (Active Substance Master File), dřívější DMF (Drug e h á s c Master File) – srovnatelná s originátorem la eri te í
h at o n u e k o ř í s í m ic š e í s ijn em š 3) Vývoj lékové formy l í a no ž ud ch d u odpovídá svými vlastnostmi a obvykle i složením á y formě a lo ý st lékové z l . s o ze m ká originátora t k v o é šcharakterizují a elů za en podmínek r k - disoluční testy; za jasně stanovených m lň ok v P úč je u a p ys aktivnímsubstance průběh dezintegrace a následného k orozpouštění r o o d jako t ý stanovení V u substance); - stabilitní studie (obdobné d podmínky u n i a j rů to doby exspirace o n k su í t ob Te i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
4) Bioekvivalenční studie (BES) jediná klinická studie, která je nezbytnou součástí registrační ko a dokumentace generického léčiva aj
é k r c i to g u a lo Je provedena na zdravých dobrovolnících o m l n e h á s - jejím účelem je srovnání průběhu koncentraceaaktivní substance v c i te r l í h ate originální krvi po podání generické lékové formy a standardu n o u e k o ř m c í s i lékové formy š e j ní m í s š i he l o í dokumentace - výsledky jsou rovněž součástí registrační a d ž c d án u stu y o a mohou se lišit od standardu pouze z l mezích . sl v určených á o ý e t m ak k této z diskrepance š ů - případná diskrepance a identifikace a l en kovdůvodů z r é e e č P k mproblémů j lň so ve vývoji je jedním z nejobtížnějších generického léčiva ú u v a p k r m to o do Vy ý d ů in au o j r t I u generického léčiva platí: o n k su e b í t o T i ahjejich určení vývojových mílníků (milestones) význam pro la ž u i unákladů u d optimální využití o o p zs tu s o e h b e ke J
Farmakologicko-ekonomická analýza součást výběru budoucího generika
o k ja é a Účel: zhodnotit možnosti uplatnění generické substance k r c i to g (léčiva) na budoucím trhu u a lo o Základní požadavek: studie vychází z nejnovějších poznatků m l n e h á s c a eri te Hlavní body: l í h at o n u e patentová situace včetně registrace na hlavních k o mtrzích ř c í s i š e j ní m í termín vstupu na trh s š l o í di h e a ž c farmakologické údaje a klinické zkušenosti, rozsah indikace d án u stu y o a z l (zvláště . slskupině á o ý postavení na trhu v terapeutické léčiv se stejným e t v šk az lům zak n o e mechanismem účinku) m k ké Pr če je ň ú léčivům u pl asogenerickým v a - ve vztahu k ostatním originálním k r o y m o o d Vúčinků ný ut d - srovnání žádoucích i vedlejších i a j rů to o n k su - konkurence biotech léčiv b í t o Te i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Farmakologicko-ekonomická analýza (pokračování)
-
o k ja é a k r c i to g epidemiologické údaje s ohledem na příslušné indikace u a lo o m l n předpokládaný trend dalšího ekonomického vývoje e h á s c a eri te l í vývojové trendy v terapeutické skupině uh at n o e o m ick ř í s š í substance odhad maximálních prodejů lékové formy e j í n m s š l o í di h e a ž odhad limitní ceny substance, c d án u stu y o a z l e. sltržní á o ý - současní výrobci (Indie, Čína), cena t m k k en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s k o r y m o o d t ý u V d n ů i o a j r t o n k su í t ob Te i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Generika biotechnologických léčiv (biogenerika, biosimilars)
o k ja é a k r E-poetin (Procrit, Recormon) c i to g u filgrastim (Neupogen) a lo o n interferony (a-Intron A, Roferon A, b- Frone, g- Imukin) sem iál h c la ter -te í h insulin rekomb. (Humulin) n o a u e o m ick ř í s somatotropin (Genotropin, Norditropin, Humatrope) š e j ní m í s š e l o í di exkluzivitu V r. 2007 dalších šest biofarmaceutik ztratilo žpatentovou a h c d án u stu y o a z l e. sl pro á o Registrační procedura biosimilars: ý t n kov é šk raz elům zak e Standardní postup pro generická léčiva sňdefinovanou strukturou č je P k m l ú o u v p ys lékové m r (identifikace aktivní substanceoakbioekvivalence formy) –a pro o o d V ý ut d n i biosimilars nepoužitelný to a j rů o n u o zkrácené k (FDA) s e í Proto selhává aplikaceTHatch-Waxmanova zákona t a ob i hl ž u i u ou registrační proceduře pro generika d o p zs tu s o e h b e ke J V r .2006 končila patentová ochrana:
Proč? - lze očekávat rozdíly mezi stejnými biologickými léčivy od různých výrobců – dodržení identického výrobního postupu není proveditelné o - výsledný produkt není identický – nelze jej definovat běžnými analytickými k ja postupy (struktura, čistota) a r
é k c i to g u a lo o Důsledek: m l n e h á s c - nutné srovnání nejen v kvalitě, ale i v bezpečnosti a účinnosti a eri te l í h naacharakterizaci t on s autorizovaným referenčním standardem – s důrazem u e o m ick ř í s š imunogenního potenciálu produktu e j ní m í s š i he přípravku l –o í u referenčního - léková forma, síla a způsob podání stejné jako a d ž c d án u stu y pokud ne, nutné další srovnávací údaje lo a s ý kol e. m káz t en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u Další problémy: a p s k o r y m o o d t ýv postregistračním V - podstatně širší a časově obsáhlejší farmakovigilance d u n ů i o a j r t období o n k su e b í t o T - názvy biosimilars od různých výrobců – INN non-proprietary i (international la ž h u i u ou substance) name) by neměly být stejné (nejedná se ooidentické d p zs tu s o e h b e ke J
Současný stav: EMEA (European Medicinal Agency) – navrženy obecné principyko hodnocení biosimilars ja é a k r c - dokument: Doc. EMEA/CHMP/BMWP/246511/2005 i to g u o a - jsou podrobeny diskusi se strany farmaceutických asociací: ol
m l n e h á s c a eri te l í Efpia (European Federation of Pharmaceutical Industries h at and n o u e o m ick ř í s Associations) a její speciální skupina š e j ní m í s š l o EBE (European Biopharmaceutical Enterprises) í di h e a ž c d án u stu y cca 1500 EuropaBio – rovněž evropská asociaceloreprezentující a s ý kol e. m káz t v š testování, menších firem a společností (výroba, a o az elůdistribuce) en výzkum, z r é k m lň ok v P úč je u a p ys vydávána k opravidla r m Současné registrace biogenerik: metodou „caseo o d V t ý d ů in au o by-case“ j r t o n k su e b í t o T i hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
