FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2013 - 2014
Is er plaats voor de plaswekker in de behandeling van kinderen met enuresis nocturna? Onderzoek naar het effect bij nietmonosymptomatische enuresis patiënten.
Lore DE RYCK
Promotor: Prof. Dr. Johan Vande Walle
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2013 - 2014
Is er plaats voor de plaswekker in de behandeling van kinderen met enuresis nocturna? Onderzoek naar het effect bij nietmonosymptomatische enuresis patiënten.
Lore DE RYCK
Promotor: Prof. Dr. Johan Vande Walle
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”
Datum
27/03/2014
De Ryck Lore
Prof. Dr. Johan Vande Walle
iv
Voorwoord Na twee academiejaren intensief werk stel ik u met trots deze masterproef voor. Zonder de hulp en steun van enkele personen zou deze echter niet tot stand gekomen zijn. Daarom wil ik hen hier bedanken. Allereerst gaat mijn dank uit naar Dorien De Meester, Julie Imschoot en Stefanie Celen. Samen hebben we de database opgesteld waarop deze masterproef gebaseerd is en de algemene inleiding geschreven. Ook in het verdere proces, waarbij ieder van ons een eigen onderzoeksvraag kreeg, kon ik op hen rekenen bij vragen of problemen. Zij garandeerden een zeer aangename samenwerking! Vervolgens wil ik Prof. Dr. Johan Vande Walle bedanken. Dankzij zijn hulp en kennis is deze masterproef tot een goed einde gekomen. Hij stond steeds klaar om extra uitleg en feedback te geven en leidde elke stap van dit onderzoek in goede banen. Tenslotte gaat mijn dank uit naar Mevr. Marleen Janssens van het secretariaat pediatrie van het UZ Gent. Zij was altijd bereid nieuwe afspraken met mijn promotor te regelen en hielp me bij problemen met het elektronisch patiëntendossier.
Bedankt!
Lore De Ryck
v
Inhoudstafel I.
Abstract……………………………………………………………………………….. 1
II.
Inleiding………………………………………………………………………………. 2 2.1.
Terminologie……………………………………………………………………….. 2
2.2.
Epidemiologie……………………………………………………………………… 2
2.3.
Diagnosestelling……………………………………………………………………. 3
2.3.1.
Anamnese……………………………………………………………………... 3
2.3.2.
Lichamelijk onderzoek………………………………………………………... 4
2.3.3.
Plasdagboek…………………………………………………………………… 4
2.3.4.
Technische onderzoeken……………………………………………………… 5
2.4.
Pathogenese………………………………………………………………………… 6
2.4.1.
Nachtelijke polyurie…………………………………………………………... 7
2.4.2.
Detrusor overactiviteit………………………………………………………… 8
2.4.3.
Slaapstoornis…………………………………………………………………... 8
2.4.4.
Andere………………………………………………………………………… 9
2.5.
Therapie…………………………………………………………………………... 10
2.5.1.
Algemene maatregelen………………………………………………………. 10
2.5.2.
Plaswekker…………………………………………………………………… 11
2.5.3.
Farmacologisch………………………………………………………………. 13
2.5.3.1.
Desmopressine……………………………………………………….. 13
2.5.3.2.
Anticholinergica……………………………………………………... 15
2.5.3.3.
Tricyclische antidepressiva…………………………………………... 16
2.5.4.
Andere……………………………………………………………………….. 16
2.6.
Stappenplan……………………………………………………………………….. 17
2.7.
Therapieresistentie………………………………………………………………... 18
2.8.
Onderzoeksvraag………………………………………………………………….. 18 Methodologie………………………………………………………………………... 19
III. 3.1.
Literatuuronderzoek………………………………………………………………. 19
3.2.
Database enuresispatiënten……………………………………………………….. 19
3.2.1.
Dataverzameling en –verwerking in Excel…………………………………... 19
3.2.2.
Exclusiecriteria………………………………………………………………. 20
3.3.
Dataverwerking…………………………………………………………………… 20 vi
3.4.
Statistische analyse……………………………………………………………….. 22 Resultaten……………………………………………………………………………. 23
IV. 4.1.
Beschrijving onderzoekspopulatie………………………………………………... 23
4.2.
Verband medicatie voor start plaswekker en blijvende respons, falen en duur gebruik plaswekker……………………………………………………………….. 23
4.2.1.
Algemeen…………………………………………………………………….. 23
4.2.2.
Verschillende soorten medicatie…………………………………………....... 25
4.3.
Verband medicatie tijdens plaswekker en blijvende respons en falen plaswekker.. 26
4.4.
Verband geslacht, gewicht, lengte en leeftijd patiënt en blijvende respons en falen plaswekker..................................................................................................... 27
4.4.1.
Geslacht............................................................................................................ 27
4.4.2.
Gewicht............................................................................................................. 28
4.4.3.
Lengte............................................................................................................... 28
4.4.4.
Leeftijd bij eerste consult................................................................................. 29
4.4.5.
Leeftijd bij start plaswekker............................................................................. 30
4.5.
Verband latentietijd tussen eerste consult en start plaswekker en blijvende respons en falen plaswekker................................................................................... 30
4.6.
Verband duur gebruik plaswekker en blijvende respons en falen plaswekker......... 31
4.7.
Verband primaire/secundaire enuresis en blijvende respons, falen en duur gebruik plaswekker................................................................................................. 32
4.8.
Verband frequentie bedplassen en blijvende respons, falen en duur gebruik plaswekker................................................................................................. 33
4.9.
Verband incontinentie diurna, nachtelijke polyurie, urgentie en detrusor overactiviteit en blijvende respons en falen plaswekker........................... 34
4.9.1.
Incontinentie diurna.......................................................................................... 34
4.9.2.
Nachtelijke polyurie......................................................................................... 35
4.9.3.
Urgentie............................................................................................................ 36
4.9.4.
Detrusor overactiviteit...................................................................................... 37
4.10.
Verband psychologische problemen en blijvende respons en falen plaswekker.... 38
4.11.
Verband blaasvolume en blijvende respons plaswekker......................................... 39
V.
Discussie....................................................................................................................... 41
VI.
Referentielijst............................................................................................................... 49 vii
Inhoudstafel figuren en tabellen Tabel 1 – Beschrijvende parameters van de onderzoekspopulatie........................................... 23 Figuur 1 – Verband medicatie voor plaswekker en blijvende respons.................................... 24 Figuur 2 – Verband soorten medicatie voor plaswekker en blijvende respons........................ 25 Figuur 3 – Verband geslacht en falen plaswekker................................................................... 27 Figuur 4 – Verschil in duur gebruik plaswekker tussen jongens en meisjes........................... 27 Figuur 5 – Verschil in gewicht tussen wel en geen blijvende respons plaswekker................. 28 Figuur 6 – Verschil in lengte tussen wel en niet falen plaswekker.......................................... 29 Figuur 7 – Verschil in leeftijd eerste consult tussen wel en geen blijvende respons plaswekker............................................................................................................ 30 Figuur 8 – Verschil in latentietijd tussen wel en geen blijvende respons plaswekker............. 31 Figuur 9 – Verschil in duur gebruik plaswekker tussen wel en geen blijvende respons plaswekker............................................................................................................ 32 Figuur 10 – Verband frequentie bedplassen en duur gebruik plaswekker............................... 34 Figuur 11 – Verband incontinentie diurna en blijvende respons plaswekker.......................... 35 Figuur 12 – Verband nachtelijke polyurie en falen plaswekker.............................................. 36 Figuur 13 – Verband urgentie en blijvende respons plaswekker............................................. 36 Figuur 14 – Verband detrusor overactiviteit en blijvende respons plaswekker....................... 37 Figuur 15 – Verband psychologische problemen en blijvende respons plaswekker............... 38 Figuur 16 – Verband psychologische problemen en falen plaswekker.................................... 38 Figuur 17 – Verschil in gemiddeld volume uroflowmetrie tussen wel en geen blijvende respons plaswekker............................................................................. 40
viii
I.
Abstract
Inleiding. Enuresis nocturna komt frequent voor bij kinderen. Jammer genoeg wordt deze problematiek vaak onderschat, terwijl deze wel een ernstige impact heeft op de kwaliteit van het leven. Naast desmopressine is de plaswekker één van de twee enige EBM behandelingen, waarbij een succes-rate van 20 tot 60% is aangetoond bij kinderen met monosymptomatische enuresis in de eerste lijn. Aangezien er nog maar weinig studies uitgevoerd zijn over de behandeling van niet-monosymptomatische enuresis, noch over de behandeling in een tertiair centrum, focust deze masterproef zich hierop. Meer specifiek wordt nagekeken welke factoren de respons op het alarm beïnvloeden om zo de effectiviteit van de therapie te onderzoeken. Methodologie. De in deze retrospectieve studie gebruikte database steunt op gegevens verkregen uit het elektronisch patiëntendossier van 789 patiënten die tussen 1997 en 2013 naar het UZ Gent zijn gekomen met een problematiek van enuresis. Kinderen met diabetes insipidus, met monosymptomatische enuresis en kinderen die nooit de plaswekker gebruikt hebben, worden geëxcludeerd, waarna er 597 patiënten overblijven. Met het statistisch programma SPSS wordt het verband tussen bepaalde parameters en de blijvende respons en het falen van de plaswekker onderzocht. Resultaten. Een blijvende respons wordt waargenomen bij 41,4% van de patiënten, terwijl 58,6% is hervallen. De therapie met de plaswekker faalt bij 21,6%. Het nemen van medicatie voor de start van de plaswekker, een lager gewicht, een jongere leeftijd bij het eerste consult, een langere latentietijd, het langer gebruiken van de plaswekker, incontinentie diurna, urgentie, detrusor overactiviteit, psychologische problemen en een lager gemiddeld volume van uroflowmetrie hebben een positieve invloed op de blijvende respons op het alarm. Jongens, kinderen met een korte lengte en patiënten met nachtelijke polyurie of psychologische problemen hebben meer kans om te falen met de plaswekker. Conclusie. Er kan geconcludeerd worden dat het aantal patiënten met een blijvende respons iets lager ligt dan waargenomen in de literatuur. Ook beïnvloeden verschillende factoren de respons op de plaswekker. Het gaat hier om een tertiaire, therapieresistente populatie aangezien deze patiënten in het algemeen al eerder behandeld werden vooraleer ze in het UZ Gent op consultatie kwamen. In de toekomst zijn meer studies nodig gericht op nietmonosymptomatische
enuresis
zodat
onderzocht
kan
worden
of
deze
resultaten
geëxtrapoleerd kunnen worden naar een enuresispopulatie in eerste lijn. 1
II.
Inleiding
2.1.
Terminologie.
Enuresis nocturna wordt gedefinieerd als intermittente nachtelijke incontinentie na de leeftijd van vijf jaar, onafhankelijk van de aan- of afwezigheid van bijkomende symptomen overdag. In de literatuur is deze definitie echter niet eenduidig, evenals de onderverdeling in de verschillende subtypes van enuresis. In deze masterproef wordt gebruik gemaakt van de terminologie volgens de International Children’s Continence Society (ICCS) (1). Er wordt een belangrijk onderscheid gemaakt tussen monosymptomatische en nietmonosymptomatische enuresis. Monosymptomatische enuresis (MNE) wordt gekenmerkt door de afwezigheid van lage urinewegsymptomen (LUTS) en geen voorgeschiedenis van blaasdysfunctie. Als er wel sprake is van LUTS spreekt men van niet-monosymptomatische enuresis (NMNE). Tot de lage urinewegsymptomen behoren een abnormale plasfrequentie, incontinentie overdag, urgentie, ophoudmanoeuvers, een zwakke urinestraal, onderbroken mictie, het gevoel van incomplete blaaslediging, nadruppelen en pijn bij het plassen (1). Enuresis wordt ook ingedeeld op basis van het tijdstip van ontstaan. Wanneer het kind nog nooit langer dan zes maanden droog is geweest, wordt dit gedefinieerd als primaire enuresis. De term secundaire enuresis wordt gebruikt wanneer het kind na een droge periode van minstens zes maanden opnieuw in bed plast (1, 2).
2.2.
Epidemiologie.
Enuresis, een aandoening die vooral bij kinderen maar ook bij volwassenen voorkomt, wordt meer dan eens onderschat. Uit verscheidene studies blijkt dat deze problematiek zich bij 510% van de zeven jarigen presenteert (2-7). Bij gemiddeld 0.5-1% van de enuresis patiënten blijft deze ziekte op volwassen leeftijd persisteren (2, 5). Het is aangetoond dat circa 15% van de kinderen per jaar spontaan geneest (2, 4, 6, 8, 9). Hierbij moet vermeld worden dat de kans op spontane resolutie kleiner is bij ernstige gevallen van enuresis (5, 6, 10-12). Onbehandeld ervaart 2-3% op volwassen leeftijd nog episodes van bedplassen (2, 3, 6, 8, 11). Ook kan opgemerkt worden dat naarmate de leeftijd toeneemt, er procentueel meer ernstige gevallen van enuresis voorkomen. Op basis hiervan kan men stellen dat de prognose op oudere leeftijd slechter wordt (10, 11). 2
Naast bedplassen kunnen er zich ook symptomen overdag voordoen. De frequentie hiervan stijgt naargelang de leeftijd en de ernst van enuresis toenemen (10). Daarenboven speelt ook het geslacht een rol. De prevalentie van symptomen overdag ligt hoger bij meisjes, terwijl enuresis in se zich tot twee keer meer presenteert bij jongens (7-11). Op cultureel, raciaal en geografisch vlak zijn er geen verschillen in prevalentie te bemerken (2, 5, 10, 11).
2.3.
Diagnosestelling.
2.3.1. Anamnese. Een grondige anamnese is onontbeerlijk om de diagnose van enuresis correct te stellen en om het onderscheid te maken tussen MNE en NMNE aangezien de therapeutische aanpak tussen beide verschillend is. Het is belangrijk om hier tijdens het eerste consult voldoende tijd voor uit te trekken (13). De bevindingen die uit de anamnese gehaald worden bepalen voornamelijk de aanpak en behandelingsstrategie. Een gestructureerde aanpak is noodzakelijk om dit onderscheid te maken. Deze structuur wordt verkregen door gebruik te maken van gevalideerde vragenlijsten en checklists [bijlage 1] (14). Men moet er zich wel van bewust zijn dat in de praktijk een strikt onderscheid moeilijk toepasbaar is en dat er een grijze zone aanwezig is tussen MNE en NMNE (13). Een goede anamnese dient zich onder andere te richten op de plasgewoonten. Incontinentie diurna wordt bevraagd, zowel in het heden als in de voorgeschiedenis. Informatie over de urineproductie overdag geeft een aanwijzing omtrent eventuele blaasfunctiestoornissen die mede de verdere therapie bepalen. Hierbij wordt eveneens gevraagd naar symptomen zoals urgentie, ophoudmanoeuvres, onderbroken mictie, een zwakke straal en de aanwezigheid van persmictie. De patiënten die plassen met een zwakke straal, persmictie hebben of continu incontinent zijn, dienen doorverwezen te worden naar een gespecialiseerd centrum aangezien bij hen mogelijks een onderliggende oorzaak aan de basis ligt van hun problemen (2). Daarenboven wordt er nagevraagd of het kind last heeft van comorbiditeiten zoals vroegere urineweginfecties, snurken en/of slaapapneu, motorische of anatomische afwijkingen zoals nier- en ruggenmergafwijkingen, ADHD, psychologische problemen en afwijkingen in het stoelgangpatroon,
aangezien
deze
vaak
voorkomen
in
combinatie
met
enuresis.
Psychologische comorbiditeiten komen frequenter voor bij kinderen met secundaire enuresis. De combinatie enuresis en constipatie/encopresis treedt in 15% van de gevallen op en dit moet eerst gecorrigeerd worden vooraleer men start met de behandeling van het bedplassen (2, 3, 13, 15). 3
Verder wordt er geïnformeerd of het kind de laatste tijd vermagerd of meer vermoeid is dan gewoonlijk. De vloeistofinname wordt nagevraagd om kinderen te detecteren met een onderliggende pathologie zoals nierziekten en diabetes (13). Bij de familiale anamnese wordt er informatie ingewonnen omtrent het voorkomen van enuresis en andere ziekten in de familie, alsook de psychosociale situatie (14). Tenslotte wordt er navraag gedaan naar de reeds geprobeerde maatregelen en behandelingen, meer specifiek naar de duur en waarom deze therapieën niet succesvol waren. Het is zeer belangrijk het kind mee te betrekken in bovenstaande anamnese, zodat hij merkt dat er naar hem geluisterd wordt en dat zijn probleem serieus genomen wordt. Op deze manier kan tevens gepolst worden hoe het kind tegenover zijn problematiek staat en kan zijn motivatie ingeschat worden (13).
2.3.2. Lichamelijk onderzoek. Een grondig klinisch onderzoek is noodzakelijk om onderliggende anatomische of neurogene oorzaken van enuresis zoals phimosis, labiale agglutinatie en spinale malformatie op te sporen (3). Bij MNE is het klinisch onderzoek per definitie steeds normaal. Bij NMNE kan de diagnose, opgesteld tijdens de anamnese, bevestigd worden (13). Palpatie van de buik wordt uitgevoerd om de toestand van de blaas en de eventuele aanwezigheid van een massa in de flank of fecalomen in de linker fossa te beoordelen (2). Indien er aanwijzingen zijn voor constipatie wordt een rectale palpatie verricht om faeces in de rectale ampulla aan te tonen. Onderzoek van de rug en externe genitaliën is aangewezen bij alle kinderen, in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van urineweginfecties of andere comorbiditeiten (13). Een volledig neuro-urologisch onderzoek wordt overwogen bij verdenking van een overactieve blaas of indien er bij de patiënt na een jaar conventionele behandeling nog geen verbetering is opgetreden (2).
2.3.3. Plasdagboek. Het plasdagboek omvat een volledig diagnostisch protocol dat peilt naar het aantal plasmomenten en de respectievelijke volumes, het aantal nachtelijke enuresis episodes en de incontinentie overdag. Ook wordt de vochtinname genoteerd met bijhorende tijdstippen (1). Indien aangewezen wordt de frequentie van defecatie en encopresis geregistreerd (14). Het 4
plasdagboek wordt idealiter twee tot drie volledige dagen ingevuld door het kind zelf onder begeleiding van een ouder. Gedurende zeven opeenvolgende nachten worden de luiers gewogen om een beeld te krijgen van de nachtelijke urineproductie. Uit deze gegevens kan een conclusie worden getrokken omtrent de functionele blaascapaciteit van het kind en de eventuele aanwezigheid van nachtelijke polyurie. Deze resultaten worden vergeleken met de verwachte blaascapaciteit op die leeftijd. Op basis van de nachtelijke urineproductie kan een mogelijke onderliggende deficiëntie in de nachtelijke vasopressine productie opgespoord worden (3). Het invullen van een plasdagboek verschaft meer betrouwbare informatie dan de herinneringen van de ouders. Het plasdagboek is van belang bij de diagnosestelling aangezien hierbij de waarden direct genoteerd worden en dus geen recall bias kan optreden (14). Hoe correcter de diagnose van MNE of NMNE wordt gesteld, des te groter de kans is op een goede therapie-outcome. De voornaamste reden voor therapieresistente enuresis is namelijk een foutieve diagnose van MNE bij patiënten met NMNE (3). Bijkomend geeft het inzicht in de therapietrouw en motivatie, aangezien een plasdagboek de nodige tijd en aandacht vraagt (13). Een belangrijk nadeel van het plasdagboek is dat de plasmomenten overdag mede bepaald worden door sociale omstandigheden en de waarden dus niet zo representatief zijn voor de werkelijke maximale blaascapaciteit (14). Gestandaardiseerde richtlijnen betreffende het invullen van het plasdagboek en het gebruik van een maatbeker zijn noodzakelijk om foutieve registratie te voorkomen (14).
2.3.4. Technische onderzoeken. Bij kinderen met MNE is het aangewezen een urinedipstick test uit te voeren om glucosurie of proteïnurie op te sporen en zo nodig diabetes, urineweginfecties en nierziekten uit te sluiten (14). Een bloedonderzoek en echografie van de urinewegen worden niet standaard uitgevoerd bij MNE, maar kunnen wel een prognostische waarde hebben (13). Enerzijds kunnen hiermee abnormaliteiten opgespoord worden, wat mogelijks het beleidsplan wijzigt. Anderzijds wordt bij echografie ook de blaaswanddikte gemeten. Een verdikte blaaswand is frequent geassocieerd met detrusoroveractiviteit (14). Bij een echografie van de blaas na mictie kan er eveneens vastgesteld worden of er residuele urine aanwezig is. Dit kan van klinisch belang zijn, maar geeft soms ook een vertekend beeld wanneer het kind deze echografie ondergaat terwijl hij zich niet comfortabel voelt (14). 5
Bij NMNE en therapieresistente MNE is het geïndiceerd een uroflow uit te voeren. Hierbij worden de kracht en het patroon van de urinestraal grafisch in beeld gebracht. Op deze manier kunnen afwijkingen in het plaspatroon opgespoord worden. Bij kinderen met MNE dient dit onderzoek niet standaard te gebeuren, aangezien verondersteld wordt dat zij een normaal plaspatroon hebben (14). De resultaten van de uroflow bepalen in grote mate mee of het kind een invasief urodynamisch onderzoek nodig heeft (1). Het toevoegen van de bekkenbodem EMG-resultaten verhoogt de predictieve waarde van de uroflow metingen. De meest relevante variabele bij de uroflow is het maximale debiet, waarbij een piek enkel in rekening mag worden gebracht indien deze langer dan twee seconden duurt. Als dit niet het geval is, betreft het immers een artefact. Bij kinderen zonder onderliggende pathologie wordt er een lineaire correlatie gevonden tussen het maximale debiet en de vierkantswortel uit het plasvolume. Dit wordt gebruikt om te bepalen of het waargenomen maximale debiet binnen de normale, te verwachten grenzen valt (1). De vorm van de plascurve wordt bepaald door de detrusorcontractiliteit, het gebruik van abdominale druk om de mictie te vervolledigen en de blaasuitloop. Een normale curve heeft de vorm van een parabool. Er bestaat een specifieke terminologie (parabool, toren, plateau, onderbroken of afgebroken) om de curves te beschrijven. Deze zijn vaak geassocieerd met een specifieke onderliggende pathologie, maar geven geen garantie daarop. De plascurves worden dus gebruikt als leidraad (14). Er wordt uiteraard geopteerd om op een zo minimaal invasief mogelijke manier de diagnose te stellen. Bij tegenstrijdige resultaten of belangrijke afwijkingen van het normale wordt er overgegaan tot andere technieken dan bovenstaande om de diagnose te bevestigen. Tot deze meer specifieke onderzoeken behoren onder andere cysto-urethrografie, invasieve urodynamica, renale scans, en cysto-urethroscopie (14).
2.4.
Pathogenese.
De pathofysiologie van enuresis is complex en nog steeds niet volledig opgehelderd. Wel is de literatuur het er in het algemeen over eens dat meerdere oorzaken verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van enuresis zoals onder andere het zenuwstelsel, het circadiaans ritme en blaasdysfuncties (3). De pathogenese is grotendeels dezelfde bij MNE en NMNE en dus wordt dit onderscheid op basis van andere criteria gemaakt (cfr. supra) (13).
6
Centraal in de pathogenese van enuresis bevinden zich drie factoren, namelijk nachtelijke polyurie, detrusor overactiviteit en een hoge waakdrempel. Er is steeds meer evidentie dat deze drie mechanismen te wijten zijn aan een onderliggende hersenstamafwijking, meer bepaald een onvoldoende ontwikkelde locus coeruleus. Dit is een noradrenerge groep van neuronen in het bovenste deel van de pons, het middendeel van de hersenstam. Deze groep speelt een cruciale rol in het ontwaken en vertoont een overlap met het mictiecentrum, gelegen vooraan in de pons. Deze wordt verantwoordelijk gesteld voor de regulatie van de mictiereflex. Verminderde inhibitie van deze reflex resulteert in een hogere plasfrequentie. Daarnaast maakt de locus coeruleus ook connecties met de hypothalamus die verantwoordelijk is voor de regulatie van de vasopressineproductie (7).
2.4.1. Nachtelijke polyurie. De patiënten met nachtelijke polyurie hebben ‘s nachts een overmatige urineproductie in vergelijking met kinderen zonder enuresis. Deze polyurie ontstaat door een verminderde nachtelijke toename van het antidiuretisch hormoon vasopressine, afgescheiden door de hypofyse (4, 7, 16). Bij kinderen zonder enuresis zorgt het circadiaans ritme van de urineproductie ervoor dat ’s nachts de diurese met 50% wordt gereduceerd (2). Twee derden van de kinderen met MNE hebben een deficiënte regeling van dit systeem. De urine wordt hierbij onvoldoende geconcentreerd wat tevens gepaard gaat met een verlaagde urine osmolariteit (13). De polyurie verklaart nochtans niet alles, en dit omwille van drie redenen. Ten eerste hebben niet alle enuresis patiënten nachtelijke polyurie. Ten tweede hebben sommige kinderen nocturie maar geen enuresis. Dit betekent dat deze kinderen ook nachtelijke polyurie hebben, maar hiervan wel ontwaken en bijgevolg niet bedplassen. Ten derde verklaart polyurie op zich niet waarom deze kinderen niet wakker worden (7). Daarnaast zijn er nog andere mogelijke onderliggende oorzaken die polyurie tot gevolg kunnen hebben. Deze kunnen intrinsiek zijn en gerelateerd worden aan een onevenwicht in de nachtelijke natrium- en/of calciumexcretie of aan deficiënte veranderingen in de glomerulaire filtratiesnelheid (14). Bedplassen kan daarentegen ook uitgelokt worden door extrinsieke factoren bij patiënten zonder enuresis. Dit is het geval wanneer het kind voor het slapen gaan overmatig drinkt (7).
7
Patiënten met nachtelijke polyurie reageren in het algemeen beter op een therapie met desmopressine, een vasopressine analoog (2, 17, 18).
2.4.2. Detrusor overactiviteit. Om een optimale vulling van de blaas toe te laten dient de detrusor gerelaxeerd te zijn (14). Bij patiënten met detrusor overactiviteit is de blaas niet anatomisch verkleind maar is er sprake van vroegtijdige contracties, wat leidt tot urgentie. Een grote overlap wordt opgemerkt tussen enuresis en drangincontinentie of urgentie. Er wordt waargenomen dat patiënten met enuresis kleinere volumes uitplassen dan patiënten die niet bedplassen. Ze beschikken over een kleinere functionele blaascapaciteit dan gezonde kinderen van dezelfde leeftijd. Ongeveer een derde van de kinderen met MNE hebben ongecontroleerde detrusor contracties ’s nachts. Dit komt evenwel ook voor bij patiënten met NMNE. Bij deze laatste wordt frequent een verdikte blaaswand vastgesteld op echografie in combinatie met een overactieve blaas (14).
2.4.3. Slaapstoornis. Geen van beide mechanismen verklaart waarom kinderen met enuresis niet ontwaken. Hierdoor wordt verwacht dat ook slaapmechanismen een rol spelen in de pathogenese van enuresis. Normaliter veroorzaken de uitzetting van de blaas en de detrusorcontracties sterke waakstimuli (16). Bij patiënten met enuresis wordt frequenter een verhoogde waakdrempel en verwarring bij ontwaken vastgesteld (13, 14). Deze waakstoornis wordt op twee manieren verklaard. Enerzijds wordt er een afwijking gevonden ter hoogte van de hersenstam en anderzijds zijn de stimuli tot ontwaken mogelijks verstoord. Dit betekent dat wanneer de blaas overactief is, of vol, het lichaam zich hieraan aanpast en ongevoelig wordt voor deze stimuli, met bedplassen als gevolg (7). Deze verklaringen zijn gebaseerd op de langere latentietijd van uitgelokte potentialen vastgesteld bij patiënten met enuresis (14). Uit onderzoek blijkt nochtans dat het slaap-EEG van bedplassers niet significant verschillend is ten opzichte van dat van kinderen zonder enuresis (7, 16). Er wordt opgemerkt dat MNE vooral verklaard kan worden door stoornissen in het waakmechanisme, terwijl dit bij NMNE complexer is (16).
8
2.4.4. Andere. Bij het ontstaan van enuresis speelt eveneens een erfelijke factor een rol, waarbij er tot op heden nog geen duidelijke relatie tussen het genotype en het klinische fenotype kan worden vastgesteld. Gezien de klinische symptomen van patiënten met enuresis vrij heterogeen zijn, met verschillende reacties op verschillende behandelingen, wordt het onderzoek naar deze relatie bemoeilijkt. Bij een familiaal probleem van enuresis komt er frequenter een verhoogde waakdrempel en/of nocturie voor. Hierdoor wordt verondersteld dat factoren zoals polyurie, blaasinstabiliteit en een verhoogde waakdrempel apart overgeërfd kunnen worden. Wanneer deze gecombineerd voorkomen in één individu resulteert dit mogelijks in enuresis. Binnen eenzelfde familie kan zowel NMNE als MNE bestaan (16). Noch de genen die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van enuresis, noch het overervingsmechanisme is volledig opgehelderd. Voorlopig lijkt de meest voorkomende verklaring een overerving via autosomaal dominante weg met hoge penetrantie (19). Slaapapneu kan door een hypertrofie van de tonsillen enuresis veroorzaken. De invloed van slaapapneu wordt verklaard door twee mechanismen. Ten eerste ontwikkelt zich paradoxaal een verhoogde waakdrempel door continue waakstimuli ten gevolge van de geobstrueerde luchtwegen. Ten tweede ontstaat er door de negatieve intrathoracale druk een verhoogde secretie van het atriaal natriuretisch peptide, wat resulteert in polyurie (7). Bij MNE kan er ook enuresis optreden door nachtelijke hypercalciurie of een aquaporine 2 deficiëntie (2). Bij NMNE daarentegen spelen comorbiditeiten een centrale rol in de pathogenese aangezien psychosociale factoren en/of somatische afwijkingen zoals urineweginfecties of constipatie aan de basis liggen van het probleem (13). Bij constipatie kan de enuresis verklaard worden door het gevulde rectum dat duwt op de blaas, wat overmatige detrusor activiteit veroorzaakt (7). Ook nierziekten en diabetes kunnen aan de basis liggen van enuresis, weliswaar bij een minderheid van de patiënten (7). Er wordt nog veel onderzoek uitgevoerd binnen dit domein om concretere conclusies te kunnen trekken betreffende de pathogenese van enuresis.
9
2.5.
Therapie.
Alvorens te starten met de behandeling van enuresis moeten, indien aanwezig, de incontinentie
overdag
en
comorbiditeiten
zoals
constipatie,
encopresis
en
aandachtsstoornissen aangepakt worden (2, 3). Deze therapieën vallen buiten het bereik van deze thesis en worden hier dus niet verder besproken. Er wordt pas actief behandeld vanaf de leeftijd van vijf à zes jaar, aangezien dit de gemiddelde leeftijd is waarop volledige blaascontrole wordt bereikt. Verder moet hierbij nog vermeld worden dat primaire en secundaire enuresis op dezelfde manier worden aangepakt, waarbij wel extra aandacht wordt besteed aan de psychologische comorbiditeiten die vaker optreden bij secundaire enuresis (2, 13). Er bestaan verschillende methodes om de mate van succes van de behandeling te definiëren. Initieel spreekt men van geen respons als er een daling van 0 tot 49% van het aantal natte nachten wordt vastgesteld, partiële respons bij een daling van 50 tot 89%, respons bij een daling van 90% of meer en van volledige respons bij minder dan één symptoom per maand. Voor de opvolging maakt men het onderscheid tussen aanhoudend succes, waarbij er geen herval optreedt zes maanden na het stopzetten van de behandeling, en compleet succes, waarbij er twee jaar na het stopzetten van de behandeling nog geen sprake is van herval. Herval wordt gedefinieerd als het terug optreden van de symptomen meer dan één keer per maand (1).
2.5.1. Algemene maatregelen. Vooraleer een actieve behandeling voor enuresis wordt gestart zal men eerst enkele algemene maatregelen toepassen. Tot 18% van de patiënten wordt met onderstaande tips geholpen, dit echter met in het achterhoofd houdend dat er een spontane jaarlijkse resolutie is van 15% (2, 14). Een individuele aanpak leidt tot betere resultaten (6). Allereerst is het belangrijk om het kind gerust te stellen dat bedplassen een veel voorkomend probleem is, dat hij zeker niet de enige is en dat hij zich dus nergens voor hoeft te schamen (2, 6, 13). Men dient ook duidelijk te benadrukken dat enuresis niet de schuld is van het kind of de ouders (20). De arts moet op een begripvolle en medelevende manier omgaan met de gevoelens van het kind om zo zijn zelfvertrouwen te versterken (2, 6, 13).
10
Verder speelt het informeren van de patiënt over de normale blaasfunctie en de pathogenese van enuresis een belangrijke rol. Hierbij wordt ook de prognose besproken en de patiënt aangemoedigd om de voorgeschreven behandeling stipt op te volgen. Deze krijgt hierdoor meer vertrouwen in de aanpak wat de therapietrouw en het resultaat zal verbeteren. De combinatie van een gemotiveerd kind en ondersteunende ouders geeft het beste resultaat (2, 13). Vervolgens worden enkele algemene maatregelen besproken die het kind kunnen helpen. Zo is het belangrijk om enkele uren voor het slapengaan niet te veel te eten of te drinken om zo nachtelijke polyurie te voorkomen. Plassen voor het slapengaan kan de nachtelijke urineopstapeling in de blaas verkleinen. Het is van belang te letten op een gespreide vochtinname en om regelmatig te urineren gedurende de dag, in een optimale houding en ontspannen de tijd nemen om de blaas te ledigen en de urine niet ophouden (2, 6, 13, 20). Een dieet met weinig eiwitten, calcium en natrium in de namiddag en avond en een regelmatig slaappatroon met voldoende nachtrust kunnen helpen (2, 3, 6). Tenslotte kan een kalender waarop de droge en natte nachten worden bijgehouden, het kind motiveren. Dit kan echter een negatief effect hebben wanneer droge nachten uitblijven (2, 13). Indien mogelijk wordt er een plasdagboek ingevuld tegen het tweede consult. Dit heeft als voordeel dat de arts op die manier over belangrijke informatie beschikt betreffende de blaascapaciteit en nachtelijke urineproductie. Dit wordt gebruikt om een onderscheid te maken tussen MNE en NMNE (3).
2.5.2. Plaswekker. De plaswekker is opgebouwd uit een sensor en een alarmsysteem. De sensor wordt aan het onderbroekje of op de matras vastgemaakt. Wanneer deze nat wordt – enkele druppels zijn al voldoende – volgt hierop een auditief signaal. Veel kinderen worden hiervan niet wakker, maar stoppen wel met plassen, waarna het aangeraden is dat de ouders het kind wekken en naar het toilet begeleiden om verder leeg te plassen (1-3, 21). Als dit lang genoeg volgehouden wordt, minimum twee à drie maanden, kan dit leiden tot een daling van het aantal natte nachten (3, 13). Het exacte werkingsmechanisme van de plaswekker is nog niet achterhaald. Het is wel bekend dat het effect niet door klassieke conditionering bekomen wordt, aangezien de wekker afgaat na de start van het plassen en niet ervoor (2). Een stijging van de nachtelijke 11
functionele blaascapaciteit is een mogelijke verklaring (6, 13, 22). Hierdoor kan in sommige gevallen verklaard worden waarom kinderen na de therapie ’s nachts droog blijven (14). Sommige studies merken ook een verbetering op in het ontwaken bij een volle blaas (13, 23). Verschillende studies rapporteren dat 60 tot 70% van de patiënten een opmerkelijke daling van het aantal natte nachten ondervindt tijdens de behandeling met de plaswekker (2, 8, 13, 24). Alarmtherapie blijkt de meest effectieve manier te zijn om MNE te behandelen. 78 metaanalyses rapporteren een respons bij 62% en een blijvende genezing van 43% bij follow-up (2, 13, 14). Deze kans op succes neemt nog toe wanneer de therapie langer wordt volgehouden (2). Men spreekt van een initieel succes wanneer er minimum 14 opeenvolgende droge nachten worden waargenomen binnen 16 weken therapie (2, 3). Die moet vervolgens nog minstens een maand volgehouden worden om de kans op een blijvend resultaat te vergroten (2, 13). Er is geen verschil in effectiviteit merkbaar tussen de verschillende types plaswekker. Enkel het alarm dat eerst de ouders wekt zodat zij het kind kunnen wakker maken is minder geschikt (2, 8, 25). Ondanks de goede resultaten krijgt men bij de plaswekker te kampen met herval na het stopzetten van de behandeling. Herval wordt hier gedefinieerd als twee natte nachten in twee weken en percentages gaande van 15 tot 66% worden in verscheidene studies gerapporteerd (2, 14, 23, 26). Na herval bestaat de mogelijkheid opnieuw een behandeling met de plaswekker op te starten (2, 13). Bij 25% van de patiënten kan herval vermeden worden door ‘overlearning’ aan de therapie toe te voegen. Hierbij wordt de vochtinname voor het slapengaan opgebouwd tot ook hier geen enuresis meer optreedt (2, 8, 13, 24, 25). Andere vormen van gedragstherapie zoals ‘dry bed training’, bestaande uit onder andere ‘cleanliness training’ en ‘waking schedules’, en ‘arousal training’, waarbij een snelle respons op het alarm beloond wordt, kunnen toegepast worden, maar het is niet bewezen dat zij een stijging van de effectiviteit tot stand brengen (2, 3). Bij opvolging op lange termijn zal ongeveer 50% van de patiënten met positieve resultaten tijdens de behandeling ook permanent droog blijven (3, 8, 24, 25). De plaswekker heeft geen bijwerkingen en is dus zowel veilig als effectief, met blijvende resultaten en relatief lage percentages qua herval, wat heeft geleid tot een aanbeveling als eerstelijnstherapie met graad A evidentie (2, 3, 13, 24). De kostprijs is betaalbaar, wat van de plaswekker de meest kosteneffectieve behandeling van enuresis maakt (2). De ouders moeten wel gewaarschuwd worden dat dit een zeer tijdrovende behandeling is die zowel van de 12
ouders als het kind veel opoffering en toewijding vraagt, waardoor de plaswekker niet geschikt is voor elk gezin (2, 3). De eerste weken zijn de zwaarste, wat aan de ouders moet meegedeeld worden zodat zij zich hierop kunnen voorbereiden (13). Andere kinderen kunnen wakker worden als het alarm afgaat, waardoor de plaswekker niet geschikt is tijdens een kamp of logeerpartij (21). De arts dient uitgebreid uitleg te geven, naar de motivatie van het gezin te polsen en deze motivatie te stimuleren (2, 3, 6, 13). De succesratio ligt hoger bij goed gemotiveerde families die de behandeling lang genoeg volhouden, wat ook de kans op herval verlaagt (13). Het is daarom aangewezen dat er om de twee weken een follow-up plaatsvindt, telefonisch of persoonlijk, om mogelijke problemen aan te pakken, de therapie op te volgen en de motivatie te behouden en te bevorderen (2, 6, 13). De ideale patiënt voor behandeling met de plaswekker heeft monosymptomatische enuresis met een gedaalde nachtelijke functionele blaascapaciteit, een normale nachtelijke urineproductie en een hoog aantal natte nachten per week (2, 6, 14, 27). Hoe hoger dit aantal natte nachten, hoe groter de kans op succes en hoe minder de kans op herval (2). Een matige intellectuele achterstand is geen contra-indicatie (13). Negatieve predictieve factoren zijn stress, meerdere episodes van enuresis per nacht, gebrek aan supervisie, geen bezorgdheid van het kind uit, psychiatrische stoornissen, een laag opgeleide moeder en het niet ontwaken van het kind door het alarm (14, 27). Een niet correct of niet lang genoeg toepassen van de plaswekker is vaak een oorzaak van falen van de therapie (3).
2.5.3. Farmacologisch. 2.5.3.1. Desmopressine. Desmopressine is een synthetisch analoog van het arginine vasopressine (AVP) of het antidiuretisch hormoon (ADH) (2, 3). Dit eiwit wordt geproduceerd door de hypothalamus en gesecreteerd door de hypofyse als er sprake is van een laag effectief circulerend bloedvolume of hyperosmolaliteit. AVP regelt dus de serumosmolaliteit. Door deze vrijstelling wordt de waterreabsorptie gestimuleerd en vasoconstrictie veroorzaakt. Het effect van desmopressine is een uitgesproken waterreabsorptie gemedieerd door stimulatie van de renale vasopressine V2receptoren, maar zonder de vasoconstrictie (2, 28). Veel kinderen met enuresis hebben gebrek aan de nachtelijke stijging van de AVP productie waardoor ze te kampen hebben met nachtelijke polyurie en dus in aanmerking komen voor behandeling met desmopressine (2, 6). Deze medicatie heeft ook een effect op het ontwaken en de functies van het CNS (5). 13
Desmopressine wordt in een dosis van 0,2-0,4 mg oraal of 20-40 µg intranasaal toegediend één uur voor het slapengaan, aangezien de maximale plasmaconcentratie na één uur bereikt wordt (29). Dit leidt meestal zeer snel tot een afname van minstens 50% van het aantal natte nachten door een daling in de nachtelijke urineproductie (2, 3, 13). Soms laat het effect wat langer op zich wachten. De medicatie moet daarom minstens twee tot zes weken toegepast worden om zijn anti-enuretisch effect te verzekeren (3). Pas als een tweede plasdagboek aantoont dat er na twee à drie maanden nog geen afname van de nachtelijke urineproductie is opgetreden, kan een dosisverdubbeling overwogen worden (2, 3). De medicatie moet om de drie maanden een week onderbroken worden om te zien of het probleem al opgelost is (2, 13). Tijdens de behandeling zal 60-70% van de patiënten een daling van meer dan 50% van het aantal natte nachten ondervinden (2, 6, 14, 30), waarvan 30% met een goede respons en 40% met een partiële respons (13, 14, 31). Slechts 16-19% van de patiënten blijft droog na het stopzetten van een therapie op korte termijn en 32% na het stoppen van een langer lopende therapie (2, 6). Dit percentage kan verbeterd worden door de medicatie geleidelijk af te bouwen in plaats van deze plots stop te zetten (2). Desmopressine wordt in het algemeen goed verdragen en heeft zelden bijwerkingen, zelfs bij een langlopende kuur (2, 3, 5, 6, 13). Enkele mogelijkheden zijn anorexie, hoofdpijn en buikpijn (29). De ouders dienen op de hoogte gebracht worden van het risico op waterintoxicatie dat hoofdpijn, misselijkheid en overgeven veroorzaakt en kan leiden tot hyponatriëmie en convulsies (3, 13, 14, 20). Om dit te voorkomen moet de vochtinname ’s avonds en vooral vanaf de inname van desmopressine beperkt worden (2, 3, 29). Het risico op waterintoxicatie is hoger als men gebruik maakt van de neusspray (13, 14, 20). Deze kan tevens nasale irritatie en neusbloedingen veroorzaken (28, 29). De orale toedieningsvorm wordt dus geprefereerd, meer specifiek de smelttabletten. Deze zijn zeker voor kinderen jonger dan 12 jaar beter geschikt aangezien ze gemakkelijk toe te dienen zijn en minder vochtinname vereisen (3, 28). Door zijn effectiviteit en veiligheid behoort desmopressine tot de eerstelijnstherapie voor enuresis met graad A evidentie (2, 3, 13). De curatieve outcome is echter laag, vooral na behandeling op korte termijn, en de kostprijs is relatief hoog (2, 6, 14, 25, 29). Waarom sommige patiënten niet reageren op desmopressine is nog niet helemaal duidelijk. Mogelijke verklaringen zijn normale circadiaanse variaties in urine output en osmolaliteit, malabsorptie bij perorale inname, nachtelijke hypercalciurie en hypernatriurie en het niet correct toedienen 14
van de medicatie (2, 28). Wanneer er sprake is van een ernstige vorm van enuresis, de aanwezigheid van detrusor overactiviteit in combinatie met een kleine blaascapaciteit en/of symptomen overdag leidt dit tot een minder goede respons (2). Ook therapietrouw speelt een rol. Deze ligt hoger bij desmopressine in vergelijking met andere medicatie aangezien de werkingsduur maar zes tot twaalf uur bedraagt, maar is toch verre van optimaal (31). De ideale patiënt voor deze therapie kenmerkt zich door nachtelijke polyurie veroorzaakt door een verstoord circadiaans ritme van ADH secretie en dus minder geconcentreerde nachtelijke urine en een normale of vergrote blaascapaciteit (13, 27, 30). Verder ziet men een betere respons bij kinderen ouder dan acht jaar, een lage frequentie van natte nachten en bij slechts één enuresis episode per nacht (2). Desmopressine wordt ook gestart wanneer het niet mogelijk is de plaswekker te gebruiken, wanneer deze niet werkt of wanneer een snel resultaat vereist is (2).
2.5.3.2. Anticholinergica. Het belangrijkste effect van anticholinergica is het relaxerend effect op de gladde spiercellen, waardoor deze vorm van therapie zeer geschikt is bij patiënten met detrusor overactiviteit, al dan niet in combinatie met een kleine blaascapaciteit (2, 13, 14, 32). Bij kinderen die geen baat hebben bij eerstelijnstherapie kunnen anticholinergica in 40% van de gevallen verbetering brengen, echter vaak in combinatie met desmopressine (2, 5, 13, 20, 32). Oxybutynine is het meest gebruikte geneesmiddel met als voornaamste bijwerkingen een droge mond, constipatie, vertigo en flushes (2, 6, 13, 20). Omwille van de droge mond dient een goede mondhygiëne gestimuleerd te worden. Constipatie kan het enuresis probleem nadelig beïnvloeden en aanleiding geven tot residuele urine in de blaas, wat mogelijks leidt tot recidiverende urineweginfecties. Ouders dienen hieraan aandacht te besteden om complicaties te voorkomen (2, 13, 20). Oxybutynine wordt in een dosis van vijf mg toegediend, welke indien nodig kan verdubbeld worden. Om te constateren of de therapie nog noodzakelijk is, wordt er aangeraden de medicatie driemaandelijks af te bouwen (13). Tolterodine, in een dosis van twee mg, is een waardig alternatief met minder bijwerkingen, wat leidt tot een betere therapietrouw en effectiviteit (2, 13, 33, 34).
15
2.5.3.3. Tricyclische antidepressiva. Tricyclische antidepressiva werken in op het centrale zenuwstelsel waar ze synaptische alfareceptoren blokkeren en zo de heropname van noradrenaline en serotonine in de neuronen vertragen (4). Het werkingsmechanisme van deze medicatie bij enuresis is nog onbekend. Het therapeutisch effect wordt niet gemedieerd door de antidepressieve werking, aangezien de dosis hiervoor drie tot vijf keer te laag is (2). Een mogelijke verklaring is een daling van de detrusor activiteit en een stijging van de blaascapaciteit door een anticholinergisch effect, gladde spiercelrelaxatie en sympathicomimetische of centrale noradrenerge mechanismen. Een verbetering van het ontwaken, onderdrukking van de REM slaap en stimulatie van de vrijstelling van AVP, wat zal leiden tot een daling van de nachtelijke urineproductie, zijn als mogelijke verklaringen voorgesteld (2, 25, 35). In de praktijk wordt voornamelijk imipramine toegediend in een dosis van 25 tot 50 mg (2, 13). Positieve resultaten variërend van 20 tot 50% worden gerapporteerd gedurende de behandeling maar de kans op herval is hoog (2, 13, 20, 36). De cardiotoxiciteit en letaliteit van een overdosis zijn de voornaamste redenen waarom imipramine slechts als derdelijnstherapie wordt toegepast (2, 6, 13, 14, 20). Het is aanbevolen een ECG uit te voeren alvorens
te
starten
met
de
behandeling
(2,
13).
Andere
bijwerkingen
zijn
stemmingsveranderingen, nausea en insomnia (13). Om het reële risico op tolerantie te vermijden, dient er iedere drie maanden een therapievrije periode van twee weken ingelast te worden (2, 13).
2.5.4. Andere. Toilet training wordt overwogen vanaf anderhalf jaar en kan latere blaasproblemen zoals enuresis voorkomen door het ontwikkelen van een goede blaascontrole. Deze training omvat voornamelijk plassen op regelmatige tijdstippen met een optimale houding in een ondersteunende omgeving (2). Acupunctuur is een alternatieve, kosteneffectieve en korte termijn behandeling waarover reeds verscheidene goede resultaten zijn gerapporteerd, vooral bij therapieresistente primaire monosymptomatische enuresis. Het gaat hier zowel over traditionele acupunctuur als over laser- en elektro-acupunctuur (2, 37, 38). Verder zijn ook urotherapie, voornamelijk gebruikt bij detrusor overactiviteit, tractie van het pelvis, een operatie van het verhemelte en snelle maxillaire expansie (RME) mogelijke 16
behandelingen bij therapieresistente gevallen. Bijkomend onderzoek is nodig om de effectiviteit van deze therapieën vast te stellen, ook al zijn er reeds enkele positieve resultaten gerapporteerd. (1, 5, 14, 39, 40). Tenslotte worden er nog enkele nieuwe technieken ontwikkeld, zoals sacrale elektrische neuromodulatie en een injectie met botuline toxine in de detrusorspier met neuromusculaire block tot gevolg. Dit wordt vooral toegepast bij moeilijk te behandelen patiënten. Ook chirurgie is een mogelijke, wel zeer ingrijpende, therapie (2).
2.6.
Stappenplan.
Wanneer een kind met monosymptomatische enuresis zich presenteert, wordt eerst gestart met de plaswekker of desmopressine, al naargelang er sprake is van een gedaalde functionele blaascapaciteit en een normale nachtelijke urineproductie of een normale blaascapaciteit en nachtelijke polyurie (2, 6, 13, 30). Als het ene niet werkt, wordt het andere geprobeerd (2, 3, 13).
Indien
beide
monotherapieën
niet
werken,
wordt
er
overgeschakeld
op
combinatietherapie (13). Het is immers goed mogelijk dat deze kinderen met zowel een gedaalde blaascapaciteit als nachtelijke polyurie te kampen hebben (27). Combinatietherapie verhoogt de kans op succes door meer dan één oorzakelijke factor tegelijkertijd aan te pakken (2). De literatuur is hieromtrent niet steeds eenduidig (13). Desmopressine stelt mogelijke episodes van enuresis uit tot de vroege ochtend, een tijdstip waarop het kind gemakkelijker gewekt wordt en leidt tot een snelle verbetering van de enuresis, terwijl het gelijktijdig gebruik van de plaswekker een blijvend antwoord op lange termijn waarborgt (25). Deze combinatie is vooral effectief bij kinderen met gedragsproblemen en een hoge frequentie natte nachten per week (2, 14). Van de patiënten met MNE geneest 50% door deze eerstelijnstherapie (41). Als de behandeling niet effectief blijkt te zijn, wordt er overgeschakeld op de tweedelijnstherapie, namelijk anticholinergica, vaak in combinatie met desmopressine. Vooral patiënten met detrusor overactiviteit zullen goed reageren op deze vorm van therapie (2, 13, 14). Indien ook deze behandeling niet aanslaat, kan er worden overgegaan op het tricyclisch antidepressivum imipramine. Verder worden er ook regelmatig nieuwe pogingen met de plaswekker ondernomen (13).
17
2.7.
Therapieresistentie.
Deze thesis concentreert zich op het gebruik van de plaswekker bij kinderen in een tertiair enuresis centrum. In de literatuur is weinig beschikbaar over het gebruik van de plaswekker bij therapieresistente enuresis en/of niet-monosymptomatische enuresis.
2.8.
Onderzoeksvraag.
Enuresis
nocturna
wordt
onderverdeeld
in
monosymptomatische
en
niet-
monosymptomatische enuresis op basis van het al dan niet aanwezig zijn van symptomen overdag. De reden hiervoor is dat er duidelijke verschillen bestaan tussen beide in pathogenese, kliniek en therapeutische aanpak (1). Deze masterproef focust zich op de behandeling van NMNE aangezien hierover nog maar weinig bekend is in de literatuur. Er wordt onderzoek verricht naar patiënten met NMNE die hiervoor op consultatie komen in het UZ Gent en die behandeld worden met de plaswekker. Deze patiënten komen dus uit een tertiair centrum en hebben bijgevolg niet gereageerd op de behandeling in eerste lijn. Meer specifiek wordt nagekeken welke factoren de respons op het alarm beïnvloeden om zo de effectiviteit van deze therapie te bestuderen. Allereerst zal de invloed van medicatie voor en tijdens de plaswekker onderzocht worden. Vervolgens wordt nagekeken of er een verband bestaat tussen het geslacht, het gewicht, de lengte en de leeftijd van de patiënt en de respons op de plaswekker. Ook de invloed van de latentietijd tussen het eerste consult en de start van de plaswekker en de duur van het gebruik van het alarm worden onderzocht. Daarna wordt het verband tussen primaire/secundaire enuresis en de frequentie van bedplassen en de respons alsook de duur van het gebruik van de plaswekker nagekeken. Ook de invloed van incontinentie diurna, nachtelijke polyurie, urgentie, detrusor overactiviteit en psychologische problemen wordt geanalyseerd, om ten slotte het verband tussen het blaasvolume en de blijvende respons op de plaswekker te onderzoeken.
18
III. Methodologie 3.1.
Literatuuronderzoek.
Allereerst wordt er gestart met literatuuronderzoek om een beter inzicht te krijgen in de te behandelen materie. Verscheidene artikels worden opgezocht in Pubmed, waarbij gebruik gemaakt wordt van de Mesh termen “nocturnal enuresis, epidemiology, treatment, alarm, overactive bladder, medication” etc. Er wordt een filter gebruikt waardoor enkel die artikels geselecteerd worden die niet ouder zijn dan tien jaar. Ook oudere artikels zijn gevonden via de referenties van de gelezen artikels.
3.2.
Database enuresispatiënten.
3.2.1. Dataverzameling en –verwerking in Excel. De in deze retrospectieve studie gebruikte database, oorspronkelijk opgesteld in Excel, steunt op gegevens verkregen uit het elektronisch patiëntendossier (EPD). Deze gegevens zijn gebaseerd op de vragenlijst die tijdens het eerste consult standaard afgenomen wordt en op het klinisch onderzoek dat tijdens ditzelfde consult wordt uitgevoerd. Ook de resultaten van de dagkalender, waarbij de mictie overdag gedurende twee school- en/of vakantiedagen wordt bijgehouden, het plasdagboek, de uroflowmetrie en de superplas zijn geregistreerd. De opvolging na het opstarten van de plaswekker is onderverdeeld in tien periodes van twee weken. Aan de patiënten wordt gevraagd de gebruikte medicatie te noteren alsook het aantal nachten dat ze droog zijn, enuresis of nocturie vertonen en dit uitgedrukt per 14 dagen. Na het stopzetten van de plaswekker vindt er een herevaluatie plaats na 1, 2, 3, 6, 12 en 24 maanden aan de hand van dezelfde voorgenoemde parameters. In totaal worden de dossiers van 789 patiënten bestudeerd die tussen 1997 en 2013 naar het UZ Gent op consultatie zijn gekomen met een problematiek van enuresis. Wanneer eenzelfde patiënt de plaswekker meermaals gebruikt heeft, wordt deze telkens opgenomen onder de vorm van een nieuwe casus. Ten gevolge hiervan bestond de oorspronkelijke database uit 1024 casussen. Na het uitsluiten van bepaalde patiënten volgens de exclusiecriteria (cfr. infra) blijven er uiteindelijk nog 597 gevallen over. Vervolgens wordt de database geoptimaliseerd door controle van de verworven gegevens. Extreme waarden (‘outliers’) worden omwille van het ongeloofwaardig bevinden van deze gegevens opnieuw opgezocht in het EPD en, indien foutief genoteerd, gecorrigeerd in de database. Volumes kleiner dan tien ml worden verwijderd gezien deze waarden toe te 19
schrijven zijn aan meetfouten of foutieve datacollectie en bijgevolg tot foutieve interpretaties kunnen leiden. De finale database in Excel wordt gecontroleerd en vervolgens geëxporteerd naar het statistische programma SPSS versie 22.0.
3.2.2. Exclusiecriteria. Omwille van ‘sample bias’ worden de kinderen met diabetes insipidus uit de onderzoekspopulatie gehaald. Het gaat hier over 11 patiënten. Gezien de irrelevantie voor de vooropgestelde onderzoeksvraag worden ook de kinderen die nooit de plaswekker gebruikten of waarbij dit onduidelijk was bij het nalezen van het dossier, eveneens uit de onderzoekspopulatie geëxcludeerd. Deze groep omvat 221 casussen. In totaal worden er dus 232 patiënten uitgesloten, waardoor de finale database is opgebouwd uit een onderzoekspopulatie van 792 casussen. Voor deze masterproef worden hieruit de 597 patiënten met niet-monosymptomatische enuresis nocturna geselecteerd.
3.3.
Dataverwerking.
Uit de reeds beschikbare gegevens worden enkele nieuwe variabelen aangemaakt ter voorbereiding op de statistische analyse. Allereerst wordt er een onderscheid gemaakt tussen de leeftijd van het kind bij het eerste consult en de leeftijd waarop men de plaswekker uiteindelijk opstart. Beiden worden ook onderverdeeld in categorische variabelen. Hierbij wordt de scheiding gemaakt op negen jaar zodat het onderscheid tussen kind en tiener onderzocht kan worden. Ook de latentietijd wordt berekend, zijnde de tijd verlopen tussen het eerste consult en het opstarten van de plaswekker. Er wordt eveneens een variabele aangemaakt waarbij de duur van het gebruik van de plaswekker berekend wordt. Vervolgens worden de variabelen betreffende de medicatie gecategoriseerd in drie groepen, namelijk desmopressine, anticholinergica en tricyclische antidepressiva. Dit zijn de drie belangrijkste klassen van medicatie die worden toegediend aan kinderen met enuresis. Voor elke klasse apart wordt er een parameter aangemaakt. Deze worden uiteindelijk ook nog gegroepeerd in één overkoepelende variabele. Op deze manier kan er rekening gehouden worden met mogelijke combinaties van de verschillende soorten medicatie. Het effect van de plaswekker op de enuresisklachten wordt beoordeeld aan de hand van twee parameters. Enerzijds wordt de variabele ‘blijvende respons’ opgesteld die alle patiënten 20
bevat die erin geslaagd zijn de therapie met de plaswekker tot een (initieel) goed einde te brengen. Een blijvende respons wordt gecodeerd als ‘ja’ en herval als ‘nee’ waarbij een blijvende respons wordt gedefinieerd als het uitblijven van herval na een initieel succesvolle behandeling met de plaswekker. Anderzijds wordt een tweede variabele aangemaakt genaamd ‘falen’. Hierin bevinden zich de kinderen die vroegtijdig de plaswekker stopten om welke reden dan ook (bv. gebrek aan motivatie of technische problemen). Daaropvolgend wordt de plasfrequentie overdag gehercodeerd. Hierbij wordt er een onderverdeling gemaakt tussen kinderen die weinig (minder dan vier keer per dag), een normaal aantal keer (vier tot acht keer per dag) en veel (meer dan acht keer per dag) naar het toilet gaan (1). Op deze manier kan er een onderscheid gemaakt worden tussen patiënten met een normale plasfrequentie, oligurie en pollakisurie. De opsplitsing in monosymptomatische en niet-monosymptomatische enuresis is gebaseerd op de variabelen ‘incontinentie diurna, urineverlies overdag, urgentie, urge-incontinentie, uitstelgedrag, ophoudmanoeuvres, persmictie, onderbroken mictie, overactieve blaas, dysfunctioneel plasgedrag en onderactieve blaas’. Van zodra één van deze LUTS bij het kind aanwezig is, wordt hij geclassificeerd als een patiënt met niet-monosymptomatische enuresis (13). Bij het invullen van het plasdagboek is het de bedoeling dat het kind gedurende één dag zoveel mogelijk drinkt en ook zijn urine zo lang mogelijk probeert op te houden. Van deze verschillende waarden wordt het maximale blaasvolume (Vmax) genoteerd alsook het minimale blaasvolume (Vmin). Tevens wordt op basis van de waarden uit het plasdagboek het gemiddelde blaasvolume berekend voor die dag (Vmean). De verwachte blaascapaciteit in functie van de leeftijd wordt berekend aan de hand van de Hjalmas formule zijnde (30+(leeftijd*30)), waarbij gebruik gemaakt wordt van de leeftijd bij het eerste consult (1). Vervolgens wordt deze verwachte blaascapaciteit vergeleken met het maximale geplaste volume uit het plasdagboek (Vmax). Wanneer dit volume minder dan 65% of meer dan 150% van de verwachte blaascapaciteit bedraagt, wordt dit beschouwd als een lage, respectievelijk hoge functionele blaascapaciteit (1). Eveneens wordt er een variabele aangemaakt om te onderzoeken welke enuresis patiënten een verhoogde nachtelijke urineproductie hebben. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van het ochtendvolume. Dit omvat de ochtendlijke plas plus het gewicht van de natte luier waarvan het gewicht van de droge luier wordt afgetrokken. Wanneer deze waarde meer dan 130% van de verwachte blaascapaciteit bedraagt, wordt dit beschouwd als een verhoogde nachtelijke urineproductie. 21
Tenslotte wordt er een variabele ‘gemiddelde uroflow’ aangemaakt. De gemiddelde waarde van twee of drie opeenvolgende uroflows, afgenomen bij het kind op eenzelfde dag, wordt berekend. 3.4.
Statistische analyse.
Deze statische analyse wordt uitgevoerd met behulp van het programma SPSS versie 22.0. Pwaarden kleiner dan 0,05 worden als significant beschouwd. Allereerst wordt er gecontroleerd of de gebruikte parameters normaal verdeeld zijn, waarvoor gebruikt gemaakt wordt van de normaliteitstesten (Kolmogorov-Smirnov en Shapiro-Wilk). Hieruit blijkt dat slechts een kleine minderheid van de variabelen de normale verdeling benaderen, waardoor de voorkeur wordt gegeven aan de niet-parametrische testen. Correlaties tussen twee continue variabelen worden berekend met behulp van de Spearmancorrelatiecoëfficiënt. Wanneer voldaan wordt aan de voorwaarde dat alle cellen een verwachte waarde groter dan of gelijk aan vijf hebben, wordt het verband tussen twee categorische variabelen onderzocht met de Chi-Kwadraat test; in de andere gevallen wordt gebruik gemaakt van de Fisher’s Exact Test. De vergelijking van een continue variabele tussen twee groepen wordt uitgevoerd met behulp van de Mann-Whitney test. Indien de categorische variabele uit meer dan twee groepen bestaat, wordt het verband met een continue variabele onderzocht door middel van de Kruskall-Wallis test.
22
IV. Resultaten 4.1.
Beschrijving onderzoekspopulatie.
De bestudeerde populatie bestaat uit 597 patiënten met enuresis nocturna, waarvan 387 jongens en 210 meisjes. De gemiddelde leeftijd bij het eerste consult bedraagt 7,7 jaar, waarbij de jongste patiënt 3,6 en de oudste patiënt 14,4 jaar oud is. Bij 452 patiënten (75,7%) gaat het om primaire enuresis, bij 33 patiënten (5,5%) om secundair enuresis; bij 112 patiënten (18,8%) ontbreken deze gegevens. Een blijvende respons wordt waargenomen bij 128 patiënten (21,4%), terwijl 181 patiënten (30,3%)
hervallen;
bij
288
patiënten
(48,2%)
ontbreken
deze
gegevens.
Vijfentachtig patiënten (14,2%) falen met de plaswekker, terwijl 309 patiënten (51,8%) erin slagen de therapie met de plaswekker tot een goed einde te brengen; bij 203 patiënten (34,0%) ontbreken deze gegevens. Andere kenmerken van de onderzochte populatie zijn weergegeven in tabel 1. Tabel 1 – Beschrijvende parameters van de onderzoekspopulatie
Gewicht (kg) N
Lengte (cm)
Duur gebruik
Frequentie
Leeftijd bij start
plaswekker
bedplassen (per
plaswekker (j)
(maanden)
week)
Geldig
409
398
534
254
543
Missing
188
199
63
343
54
Gemiddelde
26,9
127,4
8,8
3,0
6,5
Mediaan
24,7
125,4
8,5
2,4
7,0
8,8
13,1
2,0
3,1
1,4
Minimum
13,8
87,5
5,1
-19,4
,5
Maximum
83,0
177,4
16,7
19,2
7,0
Q1
21,4
118,5
7,3
1,4
7,0
Q3
29,4
135,1
10,1
4,1
7,0
Standaarddeviatie
Kwartielen
4.2.
Verband medicatie voor start plaswekker en blijvende respons, falen en duur gebruik plaswekker.
4.2.1. Algemeen. Allereerst wordt het verband tussen het nemen van medicatie voor de start van de plaswekker en de blijvende respons onderzocht. Hiervoor komen 282 patiënten in aanmerking. Van de 234 patiënten die medicatie namen voor de start van de plaswekker, wordt bij 111 patiënten 23
(47,4%) een blijvende respons waargenomen; bij de overige 123 (52,6%) is dit niet het geval. Bij 9 van de 48 patiënten (18,8%) die geen medicatie namen, wordt een blijvende respons waargenomen; de overige 39 (81,3%) hervallen. Een sterk significant verband kan worden aangetoond (p-waarde <0,001). Figuur 1 illustreert dat patiënten die medicatie namen voor de start van de plaswekker een betere blijvende respons hebben en dus minder hervallen dan diegenen die geen medicatie namen.
Figuur 1 – Verband medicatie voor plaswekker en blijvende respons
Het verband tussen het nemen van medicatie voor de start van de plaswekker en het falen van de plaswekker wordt onderzocht, waarvoor 356 patiënten in aanmerking komen. 61 van de 295 patiënten (20,7%) die medicatie namen voor de start van de plaswekker falen; de overige 234 (79,3%) hebben de therapie met de plaswekker succesvol beëindigd. Van de 61 patiënten die geen medicatie namen, falen er 13 (21,3%); bij de overige 48 (78,7%) is dit niet het geval. Er kan geen significant verband worden aangetoond (p-waarde 0,912).
Ook het verband tussen het nemen van medicatie voor de start van de plaswekker en de duur van het gebruik van de plaswekker wordt onderzocht. Het aantal patiënten dat hiervoor in aanmerking komt, is 232. De mediaan van de duur van het gebruik ligt bij de 202 patiënten die medicatie namen voor de start van de plaswekker op 2,4 maanden. Bij de 30 patiënten die geen medicatie namen, ligt deze op twee maanden. Ook hier kan geen significant verband worden aangetoond (p-waarde 0,250).
24
4.2.2. Verschillende soorten medicatie. Het verband tussen het nemen van één of meer van de verschillende soorten medicatie voor de start van de plaswekker en de blijvende respons wordt onderzocht. Aangezien slechts 26 patiënten tricyclische antidepressiva namen voor de start van de plaswekker, wordt dit type medicatie niet mee betrokken in de statistische analyse. Uiteindelijk komen 254 patiënten in aanmerking voor dit onderzoek. Van de 51 patiënten die geen medicatie namen, hebben 13 patiënten (25,5%) een blijvende respons; de overige 38 (74,5%) hervallen. Voor de 137 patiënten die anticholinergica namen, zijn deze aantallen respectievelijk 64 (46,7%) en 73 (53,3%); voor de 28 patiënten met desmopressine 9 (32,1%) en 19 (67,9%) en tenslotte voor de 38 patiënten met anticholinergica en desmopressine 21 (55,3%) en 17 (44,7%). Een significant verband kan worden aangetoond (p-waarde 0,013). Figuur 2 illustreert dat patiënten die één of meer van de verschillende soorten medicatie namen voor de start van de plaswekker een betere blijvende respons hebben en dus minder hervallen dan diegenen die geen medicatie namen. Vooral de combinatie anticholinergica en desmopressine geeft het beste blijvende resultaat. Het effect van desmopressine is het minst uitgesproken, maar wel nog altijd beter dan zonder medicatie.
Figuur 2 – Verband soorten medicatie voor plaswekker en blijvende respons
Ook het verband tussen het nemen van één of meer van de verschillende soorten medicatie voor de start van de plaswekker en het falen van de plaswekker wordt onderzocht. 318 patiënten komen hiervoor in aanmerking. Van de 63 patiënten die geen medicatie namen, falen 12 patiënten (19%); de overige 51 (81%) slagen erin de therapie met de plaswekker succesvol af te ronden. Voor de 165 patiënten die anticholinergica namen, zijn deze aantallen 25
respectievelijk 28 (17%) en 137 (83%); voor de 39 patiënten met desmopressine 11 (28,2%) en 28 (71,8%) en tenslotte voor de 51 patiënten met anticholinergica en desmopressine 13 (25,5%) en 38 (74,5%). Er kan geen significant verband worden aangetoond (p-waarde 0,312).
Het verband tussen het nemen van één of meer van de verschillende soorten medicatie voor de start van de plaswekker en de duur van het gebruik van de plaswekker wordt onderzocht. Hiervoor komen 210 patiënten in aanmerking. De mediaan van de duur van het gebruik ligt bij de 34 patiënten die geen medicatie namen op 2,2 maanden. Bij de 119 patiënten die anticholinergica namen, ligt deze op 2,7 maanden; bij de 27 patiënten met desmopressine op 1,7 maanden en bij de 30 patiënten met anticholinergica en desmopressine op 2,1 maanden. Ook hier kan geen significant verband worden aangetoond (p-waarde 0,141).
4.3.
Verband medicatie tijdens plaswekker en blijvende respons en falen plaswekker.
Het verband tussen het nemen van medicatie tijdens de eerste twee weken van het gebruik van de plaswekker en de blijvende respons wordt onderzocht. Ook hier worden de tricyclische antidepressiva niet mee betrokken in de statistische analyse aangezien slechts 3 patiënten deze medicatie namen. Uiteindelijk komen 151 patiënten in aanmerking voor dit onderzoek. Van de 31 patiënten die geen medicatie namen, hebben 11 patiënten (35,5%) een blijvende respons; de overige 20 (64,5%) hervallen. Voor de 81 patiënten die anticholinergica namen, zijn deze aantallen respectievelijk 37 (45,7%) en 44 (54,3%); voor de 17 patiënten met desmopressine 7 (41,2%) en 10 (58,8%) en tenslotte voor de 22 patiënten met anticholinergica en desmopressine 12 (54,5%) en 10 (45,5%). Er kan geen significant verband worden aangetoond (p-waarde 0,564).
Ook het verband tussen het nemen van medicatie tijdens de eerste twee weken van het gebruik van de plaswekker en het falen van de plaswekker wordt onderzocht. Het aantal patiënten dat hiervoor in aanmerking komt, is 181. Van de 37 patiënten die geen medicatie namen, falen 6 patiënten (16,2%); de 31 anderen (83,8%) slagen erin de therapie met de plaswekker tot een goed einde te brengen. Voor de 92 patiënten die anticholinergica namen, zijn deze aantallen respectievelijk 11 (12%) en 81 (88%); voor de 20 patiënten met desmopressine 3 (15%) en 17 (85%) en tenslotte voor de 32 patiënten met anticholinergica en desmopressine 10 (31,3%) en 22 (68,8%). Ook hier kan geen significant verband worden aangetoond (p-waarde 0,107). 26
4.4.
Verband geslacht, gewicht, lengte en leeftijd patiënt en blijvende respons en falen plaswekker.
4.4.1. Geslacht. Het verband tussen het geslacht van de patiënt en de blijvende respons van de plaswekker wordt onderzocht, waarvoor 309 patiënten in aanmerking komen. Het aantal jongens dat de plaswekker gebruikt, is 192. 78 van hen (40,6%) hebben een blijvende respons en 114 patiënten (59,4%) hervallen. Bij de 117 meisjes die de plaswekker gebruiken, zijn deze aantallen respectievelijk 50 (42,7%) en 67 (57,3%). Er kan geen significant verband aangetoond worden (p-waarde 0,715).
Ook het verband tussen het geslacht van de patiënt en het falen van de plaswekker wordt onderzocht. Hiervoor komen 394 patiënten in aanmerking. 256 jongens gebruiken de plaswekker en 64 (25%) van hen falen, terwijl de overige 192 patiënten (75%) de therapie met de plaswekker tot een goed einde brengen. Bij de 138 meisjes die de plaswekker gebruiken, zijn deze aantallen respectievelijk 21 (15,2%) en 117 (84,8%). Een significant verband kan worden aangetoond (p-waarde 0,024). Figuur 3 toont dat jongens meer falen dan meisjes.
Figuur 3 – Verband geslacht en falen plaswekker
Figuur 4 – Verschil in duur gebruik plaswekker tussen jongens en meisjes
Er wordt gezocht naar een mogelijk verband tussen het geslacht van de patiënt en de duur van het gebruik van de plaswekker, waarvoor 254 patiënten in aanmerking komen. Bij de 162 jongens die de plaswekker gebruiken bedraagt de mediaan van de duur van het gebruik 2,6 maanden en bij de 92 meisjes bedraagt deze 2,1 maanden. Ook hier kan een significant 27
verband aangetoond worden (p-waarde 0,031). Figuur 4 illustreert dat jongens de plaswekker langer gebruiken dan meisjes.
4.4.2. Gewicht. Het verband tussen het gewicht van de patiënt en de blijvende respons van de plaswekker wordt onderzocht, waarvoor 209 patiënten in aanmerking komen. Bij de 73 patiënten met een blijvende respons van de plaswekker ligt de mediaan van het gewicht op 23,1 kg, terwijl deze bij de 136 patiënten die hervallen op 25,3 kg ligt. Er kan geen significant verband aangetoond worden (p-waarde 0,092), maar er kan wel een tendens waargenomen worden dat patiënten met een lager gewicht een betere blijvende respons hebben en minder hervallen (figuur 5).
Figuur 5 – Verschil in gewicht tussen wel en geen blijvende respons plaswekker
Ook het verband tussen het gewicht van de patiënt en het falen van de plaswekker wordt onderzocht. 264 patiënten komen hiervoor in aanmerking. De mediaan van het gewicht ligt bij de 55 patiënten die falen op 24,5 kg, terwijl deze bij de 209 patiënten die niet falen ook op 24,5 kg ligt. Er kan geen significant verband worden aangetoond (p-waarde 0,322).
4.4.3. Lengte. Het verband tussen de lengte van de patiënt en de blijvende respons van de plaswekker wordt onderzocht. Hiervoor komen 203 patiënten in aanmerking. Bij de 71 patiënten met een blijvende respons bedraagt de mediaan van de lengte 125 cm. Bij de 132 hervallen patiënten bedraagt deze 128 cm. Er kan geen significant verband worden aangetoond (p-waarde 0,242).
28
Ook het verband tussen de lengte van de patiënt en het falen van de plaswekker wordt onderzocht, waarvoor 256 patiënten in aanmerking komen. De mediaan van de lengte ligt op 121,2 cm bij de 53 patiënten die falen, terwijl deze op 126,5 cm ligt bij de 203 patiënten die niet falen. Een significant verband kan worden aangetoond (p-waarde 0,010). Figuur 6 illustreert dat grotere patiënten minder falen met de plaswekker.
Figuur 6 – Verschil in lengte tussen wel en niet falen plaswekker
4.4.4. Leeftijd bij eerste consult. Het verband tussen de leeftijd van de patiënt bij het eerste consult en de blijvende respons van de plaswekker wordt onderzocht, waarvoor 307 patiënten in aanmerking komen. Bij de 126 patiënten met een blijvende respons ligt de mediaan van de gemiddelde leeftijd bij het eerste consult op 7 jaar, terwijl deze bij de 181 hervallen patiënten op 7,4 jaar ligt. Er kan geen significant verband worden aangetoond (p-waarde 0,052), maar er kan wel een duidelijke tendens waargenomen worden dat patiënten die op jongere leeftijd voor het eerst op consultatie komen een betere blijvende respons hebben en minder hervallen (figuur 7).
Ook het verband tussen de leeftijd van de patiënt bij het eerste consult en het falen van de plaswekker wordt onderzocht. 387 patiënten komen hiervoor in aanmerking. De mediaan van de leeftijd bij het eerste consult ligt bij de 80 patiënten die falen met de plaswekker op 6,9 jaar. Deze ligt bij de 307 patiënten die niet falen op 7,3 jaar. Er kan geen significant verband aangetoond worden (p-waarde 0,293).
29
Figuur 7 – Verschil in leeftijd eerste consult tussen wel en geen blijvende respons plaswekker
4.4.5. Leeftijd bij start plaswekker. Het verband tussen de leeftijd van de patiënt bij de start van de plaswekker en de blijvende respons van de plaswekker wordt onderzocht, waarvoor 289 patiënten in aanmerking komen. Bij de 119 patiënten met een blijvende respons bedraagt de mediaan van de leeftijd bij de start van de plaswekker 8,4 jaar, terwijl deze bij de 170 hervallen patiënten ook 8,4 jaar bedraagt. Er kan geen significant verband worden aangetoond (p-waarde 0,424).
Ook het verband tussen de leeftijd van de patiënt bij de start van de plaswekker en het falen van de plaswekker wordt onderzocht. Hiervoor komen 360 patiënten in aanmerking. De mediaan van de leeftijd bij de start van de plaswekker ligt bij de 71 patiënten die falen op 8,5 jaar, terwijl deze bij 289 patiënten die niet falen op 8,4 jaar ligt. Ook hier kan geen significant verband worden aangetoond (p-waarde 0,993).
4.5.
Verband latentietijd tussen eerste consult en start plaswekker en blijvende respons en falen plaswekker.
Het verband tussen de latentietijd tussen het eerste consult en de start van de plaswekker en de blijvende respons van de plaswekker wordt onderzocht. 288 patiënten komen hiervoor in aanmerking. Bij de 118 patiënten met een blijvende respons ligt de mediaan van de latentietijd op 9,3 maanden, terwijl deze bij de 170 hervallen patiënten op 7 maanden ligt. Er kan geen significant verband worden aangetoond (p-waarde 0,061), maar er kan wel een duidelijke
30
tendens waargenomen worden dat patiënten met een langere latentietijd een betere blijvende respons hebben en minder hervallen (figuur 8).
Figuur 8 – Verschil in latentietijd tussen wel en geen blijvende respons plaswekker
Ook het verband tussen de latentietijd tussen het eerste consult en de start van de plaswekker en het falen van de plaswekker wordt onderzocht. Hiervoor komen 358 patiënten in aanmerking. De mediaan van de latentietijd ligt bij de 70 patiënten die falen met de plaswekker op 7,4 maanden; bij de 288 patiënten die niet falen ligt deze op 8,1 maanden. Ook hier kan geen significant verband aangetoond worden (p-waarde 0,699).
4.6.
Verband duur gebruik plaswekker en blijvende respons en falen plaswekker.
Het verband tussen de duur van het gebruik van de plaswekker en de blijvende respons van de plaswekker wordt onderzocht, waarvoor 199 patiënten in aanmerking komen. 79 patiënten uit deze groep hebben een blijvende respons en de mediaan van de duur van het gebruik bedraagt bij hen 3 maanden. De overige 120 patiënten hervallen en bij hen bedraagt de mediaan 2,1 maanden. Een sterk significant verband kan worden aangetoond (p-waarde 0,007). Figuur 9 illustreert dat patiënten die de plaswekker langer gebruiken een betere blijvende respons hebben en minder hervallen.
31
Figuur 9 – Verschil in duur gebruik plaswekker tussen wel en geen blijvende respons plaswekker
Ook het verband tussen de duur van het gebruik van de plaswekker en het falen van de plaswekker wordt onderzocht. 241 patiënten komen hiervoor in aanmerking. Bij de 42 patiënten die falen met de plaswekker ligt de mediaan op 2 maanden, terwijl deze bij de 199 patiënten die niet falen op 2,4 maanden ligt. Er kan geen significant verband worden aangetoond (p-waarde 0,264).
4.7.
Verband primaire/secundaire enuresis en blijvende respons, falen en duur gebruik plaswekker.
Het verband tussen primaire/secundaire enuresis en de blijvende respons van de plaswekker wordt onderzocht. Hiervoor komen 263 patiënten in aanmerking. Van de 244 patiënten met primaire enuresis hebben 102 patiënten (41,8%) een blijvende respons, terwijl 142 patiënten (58,2%) hervallen. Slechts 19 patiënten hebben secundaire enuresis. Hiervan hebben 10 patiënten (52,6%) een blijvende respons, terwijl de 9 overige patiënten (47,4%) hervallen. Er kan geen significant verband worden aangetoond (p-waarde 0,358).
Ook het verband tussen primaire/secundaire enuresis en het falen van de plaswekker wordt onderzocht, waarvoor 330 patiënten in aanmerking komen. Slechts 65 (21%) van de 309 patiënten met primaire enuresis falen, terwijl de overige 244 patiënten (79%) de therapie met de plaswekker tot een succesvol einde kunnen brengen. Bij de 21 patiënten met secundaire enuresis gaat het om respectievelijk 2 (9,5%) en 19 patiënten (90,5%). Ook hier kan geen significant verband aangetoond worden (p-waarde 0,270). 32
Er wordt gezocht naar een mogelijk verband tussen primaire/secundaire enuresis en de duur van het gebruik van de plaswekker, waarvoor 212 patiënten in aanmerking komen. Bij de 198 patiënten met primaire enuresis bedraagt de mediaan van de duur van het gebruik 2,4 maanden, terwijl deze bij de 14 patiënten met secundaire enuresis 2,5 maanden bedraagt. Opnieuw kan er geen significant verband worden aangetoond (p-waarde 0,433).
4.8.
Verband frequentie bedplassen en blijvende respons, falen en duur gebruik plaswekker.
Het verband tussen de frequentie van bedplassen per week en de blijvende respons van de plaswekker wordt onderzocht, waarvoor 280 patiënten in aanmerking komen. De mediaan voor de frequentie van bedplassen ligt bij de 114 patiënten met een blijvende respons op 7 natte nachten per week. Bij de 166 hervallen patiënten is dit ook het geval. Er kan geen significant verband worden aangetoond (p-waarde 0,156).
Ook het verband tussen de frequentie van bedplassen per week en het falen van de plaswekker wordt onderzocht. Hiervoor komen 354 patiënten in aanmerking. Bij de 74 patiënten die falen met de plaswekker ligt de mediaan voor de frequentie van bedplassen op 7 natte nachten per week, terwijl deze bij de 280 patiënten die niet falen ook op 7 natte nachten ligt. Ook hier kan geen significant verband aangetoond worden (p-waarde 0,194).
Het verband tussen de frequentie van bedplassen per week en de duur van het gebruik van de plaswekker wordt onderzocht. 230 patiënten komen hiervoor in aanmerking. Opnieuw kan er geen significant verband aangetoond worden (p-waarde 0,600). Figuur 10 illustreert dit en toont bovendien aan dat het merendeel van de patiënten uit deze populatie elke nacht in bed plast.
33
Figuur 10 – Verband frequentie bedplassen en duur gebruik plaswekker
4.9.
Verband incontinentie diurna, nachtelijke polyurie, urgentie en detrusor overactiviteit en blijvende respons en falen plaswekker.
4.9.1. Incontinentie diurna. Het verband tussen incontinentie diurna en de blijvende respons van de plaswekker wordt onderzocht, waarvoor 294 patiënten in aanmerking komen. Van de 99 patiënten met incontinentie diurna hebben 51 patiënten (51,5%) een blijvende respons, terwijl de overige 48 patiënten (48,5%) hervallen. Bij 72 (36,9%) van de 195 patiënten zonder incontinentie diurna wordt een blijvende respons waargenomen; dit is niet het geval bij de 123 overige patiënten (63,1%). Een significant verband kan aangetoond worden (p-waarde 0,017). Figuur 11 toont dat patiënten met incontinentie diurna een betere blijvende respons hebben en dus minder hervallen.
Ook het verband tussen incontinentie diurna en het falen van de plaswekker wordt onderzocht, waarvoor 374 patiënten in aanmerking komen. 32 (24,4%) van de 131 patiënten met incontinentie diurna falen met de plaswekker, terwijl de overige 99 patiënten (75,6%) erin slagen de therapie met de plaswekker tot een goed einde te brengen. Bij de 243 patiënten zonder incontinentie diurna gaat het om respectievelijk 48 (19,8%) en 195 patiënten (80,2%). Er kan geen significant verband aangetoond worden (p-waarde 0,293).
34
Figuur 11 – Verband incontinentie diurna en blijvende respons plaswekker
4.9.2. Nachtelijke polyurie. Het verband tussen nachtelijke polyurie en de blijvende respons van de plaswekker wordt onderzocht. 205 patiënten komen hiervoor in aanmerking. Van de 123 patiënten met nachtelijke polyurie hebben 58 patiënten (47,2%) een blijvende respons, terwijl de overige 65 patiënten (52,8%) hervallen. Van de 82 patiënten zonder nachtelijke polyurie hebben 31 patiënten (37,8%) een blijvende respons; bij de overige 51 patiënten (62,2%) is dit niet het geval. Opnieuw kan er geen significant verband aangetoond worden (p-waarde 0,186).
Ook het verband tussen nachtelijke polyurie en het falen van de plaswekker wordt onderzocht. Hiervoor komen 268 patiënten in aanmerking. 174 patiënten hebben nachtelijke polyurie. Hiervan falen 51 patiënten (29,3%) met de plaswekker, terwijl de overige 123 patiënten (70,7%) succesvol zijn. Van de 94 patiënten zonder nachtelijke polyurie falen slechts 12 patiënten (12,8%), terwijl de overige 82 (87,2%) de therapie tot een goed einde kunnen brengen. Een sterk significant verband kan worden aangetoond (p-waarde 0,002). Figuur 12 illustreert dat patiënten met nachtelijke polyurie meer falen met de plaswekker.
35
Figuur 12 – Verband nachtelijke polyurie en falen plaswekker
4.9.3. Urgentie. Het verband tussen urgentie en de blijvende respons van de plaswekker wordt onderzocht, waarvoor 283 patiënten in aanmerking komen. Een blijvende respons kan waargenomen worden bij 91 (43,3%) van de 210 patiënten met urgentie; de overige 119 patiënten (56,7%) hervallen. Van de 73 patiënten zonder urgentie hebben 23 patiënten (31,5%) een blijvende respons, terwijl dit bij de overige 50 (68,5%) niet het geval is. Er kan geen significant verband aangetoond worden (p-waarde 0,076), maar er kan wel een tendens waargenomen worden dat patiënten met urgentie een betere blijvende respons hebben en dus minder hervallen (figuur 13).
Figuur 13 – Verband urgentie en blijvende respons plaswekker 36
Ook het verband tussen urgentie en het falen van de plaswekker wordt onderzocht. Hiervoor komen 362 patiënten in aanmerking. 56 (21,1%) van de 266 patiënten met urgentie falen met de plaswekker; de overige 210 patiënten (78,9%) kunnen de therapie succesvol beëindigen. Voor de 96 patiënten zonder urgentie zijnn deze aantallen respectievelijk 23 (24%) en 73 (76%). Er kan geen significant verband aangetoond worden (p-waarde 0,555). 4.9.4. Detrusor overactiviteit. Het verband tussen detrusor overactiviteit en de blijvende respons van de plaswekker wordt onderzocht. 211 patiënten komen hiervoor in aanmerking. Van de 196 patiënten met detrusor overactiviteit hebben 91 patiënten (46,4%) een blijvende respons, terwijl de overige 105 (53,6%) hervallen. Bij slechts 2 (13,3%) van de 15 patiënten zonder detrusor overactiviteit wordt een blijvende respons waargenomen; de overige 13 patiënten (86,7%) hervallen. Een significant verband kan worden aangetoond (p-waarde 0,013). Figuur 14 illustreert dat patiënten met detrusor overactiviteit een betere blijvende respons hebben en dus minder hervallen.
Figuur 14 – Verband detrusor overactiviteit en blijvende respons plaswekker
Ook het verband tussen detrusor overactiviteit en het falen van de plaswekker wordt onderzocht, waarvoor 274 patiënten in aanmerking komen. Van de 255 patiënten met detrusor overactiviteit falen 59 patiënten (23,1%); de overige 196 (76,9%) zijn succesvol. Bij de 19 patiënten zonder detrusor overactiviteit gaat het om respectievelijk 4 (21,1%) en 15 patiënten (78,9%). Er kan geen significant verband aangetoond worden (p-waarde 1,000). 37
4.10. Verband psychologische problemen en blijvende respons en falen plaswekker. Het verband tussen psychologische problemen en de blijvende respons van de plaswekker wordt onderzocht, waarvoor 255 patiënten in aanmerking komen. Een blijvende respons wordt waargenomen bij 14 (70%) van de 20 patiënten met psychologische problemen; de overige 6 patiënten (30%) hervallen. Van de 205 patiënten zonder psychologische problemen hebben 77 patiënten (37,6%) een blijvende respons, terwijl dit bij de overige 128 (62,4%) niet het geval is. Een significant verband kan worden aangetoond (p-waarde 0,005). Figuur 15 toont aan dat patiënten met psychologische problemen een betere blijvende respons hebben en dus minder hervallen.
Ook het verband tussen psychologische problemen en het falen van de plaswekker wordt onderzocht. Hiervoor komen 285 patiënten in aanmerking. 10 (33,3%) van de 30 patiënten met psychologische problemen falen, terwijl de overige 20 patiënten (66,7%) de therapie met de plaswekker tot een goed einde kunnen brengen. Bij de 255 patiënten zonder psychologische problemen bedragen deze aantallen respectievelijk 50 (19,6%) en 205 patiënten (80,4%). Er kan geen significant verband aangetoond worden (p-waarde 0,081), maar er kan wel een tendens waargenomen worden dat patiënten met psychologische problemen meer falen (figuur 16).
Figuur 15 – Verband psychologische problemen
Figuur 16 – Verband psychologische problemen
en blijvende respons plaswekker
en falen plaswekker
38
4.11. Verband blaasvolume en blijvende respons plaswekker. Het blaasvolume bij kinderen met enuresis nocturna kan op vier verschillende manieren ingeschat worden: het plasdagboek, de uroflowmetrie, de superplas en de cystometrie. Deze laatste, invasieve methode wordt echter niet standaard toegepast bij elke enuresispatiënt en maakt dus geen deel uit van deze masterproef.
Allereerst wordt het verband tussen het blaasvolume bepaald met behulp van het plasdagboek en de blijvende respons van de plaswekker onderzocht. Dit kan onderverdeeld worden in drie resultaten: het maximale volume, het gemiddelde volume en het minimale volume dat uitgeplast werd. Voor het onderzoek van het verband tussen het maximale volume en de blijvende respons komen 107 patiënten in aanmerking. De mediaan van het volume ligt bij de 49 patiënten met een blijvende respons op 200 ml, terwijl deze bij de 58 hervallen patiënten ook op 200 ml ligt. Er kan geen significant verband aangetoond worden (p-waarde 0,905). Ook het verband tussen het gemiddelde volume en de blijvende respons wordt onderzocht. Hiervoor komen 107 patiënten in aanmerking. Bij de 49 patiënten met een blijvende respons ligt de mediaan op 143,5 ml; bij de 58 hervallen patiënten ligt deze op 150,5 ml. Opnieuw kan er geen significant verband aangetoond worden (p-waarde 0,798). Het verband tussen het minimale volume en de blijvende respons wordt onderzocht, waarvoor ook 107 patiënten in aanmerking komen. 49 patiënten hebben een blijvende respons. Bij hen ligt de mediaan van het volume op 100 ml, terwijl deze bij de 58 patiënten zonder blijvende respons op 70 ml ligt. Ook hier kan er geen significant verband aangetoond worden (p-waarde 0,107).
Voor het onderzoek van het verband tussen het gemiddelde volume van de uroflowmetrie en de blijvende respons van de plaswekker komen 195 patiënten in aanmerking. Bij de 70 patiënten met een blijvende respons bedraagt de mediaan van het volume 162,5 ml, terwijl deze bij de 125 hervallen patiënten 188,3 ml bedraagt. Een significant verband kan worden aangetoond (p-waarde 0,027). Figuur 17 illustreert dat patiënten met een lager gemiddeld volume een betere blijvende respons hebben en dus minder hervallen.
39
Figuur 17 – Verschil in gemiddeld volume uroflowmetrie tussen wel en geen blijvende respons plaswekker
Tenslotte wordt het verband tussen de superplas en de blijvende respons van de plaswekker onderzocht. 90 patiënten komen hiervoor in aanmerking. De mediaan van de superplas ligt bij de 38 patiënten met een blijvende respons op 206,1 ml; bij de 52 hervallen patiënten ligt deze op 220 ml. Er kan geen significant verband aangetoond worden (p-waarde 0,416).
40
V.
Discussie
Enuresis nocturna presenteert zich bij 5-10% van de 7-jarigen en onbehandeld zal 2-3% op volwassen leeftijd nog episodes van bedplassen meemaken. Jammer genoeg wordt deze problematiek vaak onderschat, terwijl deze wel degelijk een ernstige impact heeft op de kwaliteit van leven. Enuresis heeft een uitgesproken invloed op het zelfvertrouwen en het vermogen om relaties aan te gaan van het kind. Ook de impact op de ouders mag niet onderschat worden (2, 3, 4, 6-8, 11, 14). Het onderscheid tussen monosymptomatische en niet-monosymptomatische enuresis wordt gemaakt op basis van het al dan niet aanwezig zijn van symptomen overdag, waarvan de frequentie stijgt naargelang de leeftijd en de ernst van enuresis toenemen. Aangezien er nog maar weinig studies uitgevoerd zijn over de behandeling van NMNE focust deze masterproef zich hierop. Meer specifiek wordt nagekeken welke factoren de respons op het alarm beïnvloeden om zo de effectiviteit van de behandeling van patiënten met NMNE met de plaswekker te onderzoeken. Deze wordt bij MNE immers aanbevolen als eerstelijnstherapie met een graad A evidentie omwille van zijn veiligheid, blijvende resultaten en relatief lage percentages van herval. Op basis van de al beschikbare literatuur wordt bij de patiënten met NMNE een minder goede respons en meer herval verwacht (2, 3, 10, 13, 14, 24).
De onderzoekspopulatie bestaat uit 597 patiënten met enuresis nocturna. Een blijvende respons wordt waargenomen bij 41,4%, terwijl 58,6% is hervallen. In de literatuur is een blijvende genezing van 43-50% aangetoond bij opvolging in een populatie met zowel patiënten met MNE als met NMNE en percentages van herval gaande van 15 tot 66% worden in verscheidene studies gerapporteerd. Het aantal patiënten met een blijvende respons ligt hier dus iets lager. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat patiënten met NMNE meer therapieresistent zijn. Hierbij moet wel vermeld worden dat er een beperking bestaat in het vergelijken met de literatuur. Deze onderzoekspopulatie komt immers uit een tertiair centrum, namelijk het UZ Gent, waardoor er automatisch meer sprake is van therapieresistentie (2, 3, 8, 13, 14, 23-26, 41). Bij 394 patiënten is er informatie beschikbaar over het al dan niet falen van de plaswekker. De therapie kon niet succesvol beëindigd worden bij 21,6%, terwijl dit bij 78,4% wel gelukt is. Een genezing van gemiddeld 62% werd gerapporteerd in 78 meta-analyses. Een mogelijke verklaring voor dit verschil is dat mensen die de moeite doen om naar het UZ te komen
41
misschien meer gemotiveerd zijn dan mensen die zich beperken tot de primaire zorg (2, 13, 41).
Er kan aangetoond worden dat patiënten die medicatie nemen voor de start van de plaswekker een betere blijvende respons hebben en dus minder hervallen dan diegenen die geen medicatie nemen. Door het nemen van medicatie zullen bepaalde comorbiditeiten, alsook factoren die het bedplassen bevorderen zoals een overactieve blaas en nachtelijke polyurie al behandeld worden voor ze de therapie met de plaswekker negatief kunnen beïnvloeden. Vooral de combinatie van anticholinergica en desmopressine heeft het beste blijvende resultaat tot gevolg, wat illustreert dat deze populatie meer therapieresistent is. Deze combinatietherapie wordt immers vooral bij non-responders toegediend. Het effect van desmopressine is het minst uitgesproken, maar nog altijd beter dan zonder medicatie. Opvallend is dat het merendeel van de patiënten anticholinergica neemt. Een groot percentage van deze onderzoekspopulatie heeft dus een overactieve blaas, wat verklaard kan worden door het feit dat enkel patiënten met NMNE geïncludeerd werden. Ook in de literatuur werd al aangetoond dat het nemen van medicatie een positieve invloed heeft op de blijvende respons op de plaswekker (2, 14, 41). Tricyclische antidepressiva worden zelden voor de start van de plaswekker toegediend. Ze worden slechts als derdelijnstherapie aanbevolen omwille van hun cardiotoxiciteit en de letaliteit van een overdosis. Daarom wordt dit type medicatie niet mee betrokken in het onderzoek (2, 3, 6, 13, 14, 20). Tussen het nemen van medicatie voor de start van de plaswekker en het falen van de plaswekker kan geen significant verband aangetoond worden. Er werd nochtans verwacht dat minder patiënten zouden falen met de therapie na het nemen van medicatie. Mogelijke verklaringen hiervoor zijn dat ook patiënten die gestopt zijn met de plaswekker omwille van technische problemen of een gebrek aan motivatie in de categorie ‘falen’ werden opgenomen en dat deze populatie uit een tertiair centrum komt. In de literatuur werd waargenomen dat het nemen van medicatie voor de start van de plaswekker wel een positieve invloed heeft op het succesvol beëindigen van deze therapie. Vooral desmopressine heeft een positief effect op het al dan niet falen van de behandeling (2, 14, 41-43). Ook tussen het nemen van medicatie voor de start van de plaswekker en de duur van het gebruik van de plaswekker kan geen significant verband worden aangetoond. Hier moet rekening gehouden worden met een mogelijke bias door het klein aantal patiënten dat geen
42
medicatie neemt voor de start van de plaswekker. In de literatuur zijn hierover nog geen gegevens beschikbaar.
Tussen het nemen van medicatie tijdens de eerste twee weken van het gebruik van de plaswekker en de blijvende respons en het falen van de plaswekker kan geen significant verband aangetoond worden. Ook hier worden de tricyclische antidepressiva niet mee betrokken in het onderzoek. De bedenking kan gemaakt worden of het dan wel nuttig is om medicatie te geven tijdens het gebruik van de plaswekker. Er werd nochtans een positieve invloed verwacht aangezien in verschillende studies al werd bewezen dat combinatietherapie de kans op succes verhoogt door meer dan één oorzakelijke factor tegelijkertijd aan te pakken. De medicatie zorgt voor een snelle daling van het aantal natte nachten, terwijl de plaswekker een gunstig resultaat op lange termijn waarborgt. Deze resultaten werden wel vooral waargenomen bij het combineren van desmopressine en de plaswekker terwijl in deze onderzoekspopulatie slechts een beperkt deel van de patiënten desmopressine neemt (11,2% enkel desmopressine en 16,2% in combinatie met anticholinergica). Ook moet er rekening gehouden worden met een mogelijke bias door het klein aantal patiënten dat geen medicatie neemt tijdens de eerste twee weken van het gebruik van de plaswekker (2, 14, 27, 41, 43, 44).
Er kan geen significant verband aangetoond worden tussen het geslacht van de patiënt en de blijvende respons op de plaswekker, maar er kan bewezen worden dat jongens meer falen met het alarm dan meisjes. Dit kan verklaard worden door het feit dat meisjes sneller spontaan continent worden dan jongens en meisjes zijn nu eenmaal betere doorzetters. In verschillende studies werd waargenomen dat de prevalentie van symptomen overdag hoger ligt bij meisjes, terwijl enuresis in se zich tot twee à drie keer meer presenteert bij jongens, waardoor meisjes meer gemotiveerd zijn om deze problemen te behandelen. Er kan ook aangetoond worden dat jongens de plaswekker langer gebruiken. Men zou dus verwachten dat zij een betere blijvende respons hebben op de plaswekker dan meisjes (cfr infra), maar dit kan niet bewezen worden. In de literatuur is hierover nog maar weinig bekend (7-11, 14, 41, 45). Tussen het gewicht van de patiënt en de blijvende respons op de plaswekker kan geen significant verband aangetoond worden, maar er wordt wel een tendens waargenomen dat patiënten met een lager gewicht een betere blijvende respons hebben en dus minder hervallen. Tussen het gewicht van de patiënt en het falen van de plaswekker kan geen significant verband worden aangetoond. Dit in tegenstelling tot de lengte van de patiënt, waar wordt vastgesteld dat grotere patiënten er beter in slagen de therapie met de plaswekker succesvol te 43
beëindigen. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat grotere patiënten ouder zijn en dus meer matuur en beter in staat zijn hun eigen verantwoordelijkheid te nemen. Ook de motivatie om deze problemen op te lossen is leeftijdsgebonden. Er kan echter geen verband aangetoond worden tussen de lengte van de patiënt en de blijvende respons. Tussen de leeftijd van de patiënt bij het eerste consult en de blijvende respons op de plaswekker kan opnieuw geen significant verband aangetoond worden. Er kan echter wel een duidelijke tendens waargenomen worden dat patiënten die op jongere leeftijd voor het eerst op consultatie komen een betere blijvende respons hebben en dus minder hervallen. Dit kan verklaard worden door de waarneming in verschillende studies dat een zenuwachtige blaas op jonge leeftijd later vaak spontaan verdwijnt. Ook moet er rekening mee gehouden worden dat circa 15% van de kinderen per jaar vanzelf geneest. Hierbij moet vermeld worden dat de kans op spontane resolutie kleiner is bij ernstige gevallen van enuresis. In de literatuur werd al bewezen dat de prognose op oudere leeftijd slechter wordt, aangezien er procentueel meer ernstige gevallen van enuresis voorkomen naarmate de leeftijd toeneemt. Er kan echter geen significant verband aangetoond worden tussen de leeftijd van de patiënt bij het eerste consult en het falen van de plaswekker. Er kan ook geen significant verband aangetoond worden tussen de leeftijd van de patiënt bij de start van de plaswekker en de blijvende respons en het falen van de plaswekker. Ter conclusie kan gesteld worden dat er een lichte sizeafhankelijkheid aanwezig is, maar deze is verwaarloosbaar (2, 4-6, 8-12, 14, 46).
Tussen de latentietijd tussen het eerste consult en de start van de plaswekker en de blijvende respons op de plaswekker kan geen significant verband aangetoond worden. Er kan wel een duidelijke tendens waargenomen worden dat patiënten met een langere latentietijd een betere blijvende respons hebben en dus minder hervallen. De latentietijd is bij deze patiënten immers langer omdat eerst de tijd genomen is om comorbiditeiten en/of factoren die de blijvende respons op de plaswekker negatief beïnvloeden, te behandelen. Ook in de literatuur wordt aangegeven dat alvorens te kunnen starten met de behandeling van enuresis eerst de incontinentie
overdag
en
de
comorbiditeiten
zoals
constipatie,
encopresis
en
aandachtsstoornissen, indien aanwezig, aangepakt moeten worden. Er kan geen significant verband aangetoond worden tussen de latentietijd en het falen van de plaswekker, wat niet overeenkomt met de verwachtingen en de literatuur. De latentietijd is immers het langst bij de patiënten met de meeste symptomen overdag, dus met de ernstigste klachten. Bijgevolg wordt bewezen dat als deze patiënten lang genoeg behandeld worden, de respons even goed is (2, 3).
44
Er kan aangetoond worden dat patiënten die de plaswekker langer gebruiken een betere blijvende respons hebben en dus minder hervallen. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat aan de patiënten wordt aangeraden niet direct te stoppen na twee droge weken, maar om verder te behandelen tot de patiënt één maand droog is. Eventueel kan ‘overlearning’ aan de therapie toegevoegd worden, waarbij de vochtinname voor het slapengaan opgebouwd wordt tot ook hier positieve resultaten worden bekomen. In verschillende studies werd aangetoond dat met deze methode bij 25% van de patiënten herval kan vermeden worden. Hierbij werd ook waargenomen dat wanneer de therapie langer volgehouden wordt, minstens zes tot acht weken, de kans op succes toeneemt (2, 3, 8, 13, 14, 24, 25, 41). Er kan geen verband aangetoond worden tussen de duur van het gebruik en het falen van de plaswekker, wat tegen de verwachtingen ingaat. In de literatuur wordt het niet lang genoeg gebruiken van de plaswekker immers vaak als een oorzaak van het falen van de therapie aangeduid (2, 3, 14).
Geen enkel significant verband kan worden aangetoond tussen primaire/secundaire enuresis en de blijvende respons, het falen en de duur van het gebruik van de plaswekker. Primaire en secundaire enuresis worden op dezelfde manier behandeld en kunnen dus met elkaar vergeleken worden. Er moet wel rekening gehouden worden met een mogelijke bias door het kleine aantal patiënten met secundaire enuresis. Deze patiënten zijn gemiddeld ouder dan de patiënten met primaire enuresis waardoor meer herval verwacht werd bij de patiënten met secundaire enuresis (cfr supra) (2, 13).
Ook tussen de frequentie van bedplassen en de blijvende respons, het falen en de duur van het gebruik van de plaswekker kan geen enkel significant verband aangetoond worden. Dit in tegenstelling tot de verwachtingen, aangezien in verschillende studies al werd aangetoond dat hoe hoger het aantal natte nachten is, hoe hoger de kans op succes en hoe kleiner de kans op herval. Meer specifiek werd reeds vastgesteld dat slechts 28% van de kinderen die twee van de zeven nachten bedplassen een initieel positieve respons op de plaswekker had. Bij de kinderen met zes of zeven natte nachten per week bedroeg dit 58%. Over de duur van het gebruik van de plaswekker zijn in de literatuur nog geen gegevens bekend. Opvallend is dat de overgrote meerderheid van deze onderzoekspopulatie elke nacht in bed plast, terwijl dit in verschillende studies slechts bij ongeveer 15% van de patiënten met enuresis werd waargenomen (2, 14, 41).
45
Er kan geen significant verband aangetoond worden tussen incontinentie diurna en het falen van de plaswekker. Wel wordt vastgesteld dat patiënten met incontinentie diurna een betere blijvende respons hebben en dus minder hervallen. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat deze kinderen meer gemotiveerd zijn om hun problemen te behandelen aangezien de symptomen overdag meer opvallen. In verschillende studies werd waargenomen dat goed gemotiveerde families die de behandeling lang genoeg volhouden de beste resultaten hebben. Nochtans werd verwacht dat de aanwezigheid van incontinentie diurna een negatieve invloed heeft op de blijvende respons en het falen. Als kinderen met enuresis ook incontinentie diurna hebben, is er immers sprake van NMNE en in de literatuur werd al aangetoond dat patiënten met NMNE meer therapieresistent zijn (2, 3, 13, 14). Tussen nachtelijke polyurie en de blijvende respons op de plaswekker kan geen significant verband aangetoond worden, maar er wordt wel vastgesteld dat patiënten met nachtelijke polyurie meer falen. Dit kan mogelijks verklaard worden door het feit dat het hier een therapieresistente populatie in een tertiair centrum betreft. Er kan geen onderscheid gemaakt worden tussen patiënten waarbij de nachtelijke polyurie onvoldoende behandeld is voor de start van de plaswekker en patiënten die falen ondanks een goede therapie. Ook in de literatuur werd vastgesteld dat patiënten met een verhoogde nachtelijke urineproductie geen ideale kandidaten zijn voor behandeling met de plaswekker (2, 6, 14, 27). Er kan geen significant verband aangetoond worden tussen urgentie en de blijvende respons en het falen van de plaswekker. Wel wordt een tendens waargenomen dat patiënten met urgentie een betere blijvende respons hebben en dus minder hervallen. Ook hier is een betere motivatie een mogelijke verklaring aangezien symptomen overdag meer opvallen. Nochtans werd verwacht dat urgentie een negatieve invloed heeft op de blijvende respons en het falen. Bij deze kinderen is er immers sprake van NMNE en volgens verschillende studies zijn deze patiënten meer therapieresistent (3, 13, 14). Tussen detrusor overactiviteit en het falen van de plaswekker kan geen significant verband aangetoond worden. Wel wordt vastgesteld dat patiënten met detrusor overactiviteit een betere blijvende respons hebben en dus minder hervallen. Ook hier kan motivatie een rol spelen. Desondanks werd verwacht dat deze patiënten juist een slechter resultaat met de plaswekker zouden behalen aangezien kinderen met detrusor overactiviteit vaak meerdere keren per nacht plassen. In verschillende studies werd eveneens waargenomen dat 30% of meer van de patiënten een overactieve blaas heeft. Aangezien in deze onderzoekspopulatie enkel patiënten met NMNE werden opgenomen, ligt dit aantal hier beduidend hoger, namelijk
46
op 92,3%. Het beperkt aantal patiënten zonder detrusor overactiviteit kan dus aanleiding geven tot een mogelijke bias (2).
Er kan aangetoond worden dat patiënten met psychologische problemen een betere blijvende respons op de plaswekker hebben en dus minder hervallen. Tussen patiënten met psychologische problemen en het falen kan geen significant verband vastgesteld worden, maar er wordt wel een tendens waargenomen dat deze patiënten meer falen. Ze hebben dus meer moeite met de therapie zelf, maar als deze dan succesvol is, hervallen ze minder. In de literatuur zijn nog geen gegevens bekend over herval, maar er werd aangetoond dat de aanwezigheid van psychologische problemen een negatieve predictieve factor is voor de behandeling van enuresis met de plaswekker. In deze onderzoekspopulatie komen psychologische problemen wel iets minder voor, namelijk bij 10% van de patiënten, terwijl in verschillende studies een prevalentie van 12 tot 14,3% werd aangetoond. Er moet dus rekening gehouden worden met een mogelijke bias door het kleine aantal patiënten met psychologische problemen (2, 3, 14, 27).
Tenslotte wordt het verband tussen het blaasvolume en de blijvende respons op de plaswekker onderzocht. Er bestaan vier verschillende manieren om het blaasvolume bij kinderen met enuresis in te schatten, namelijk het plasdagboek, de uroflowmetrie, de superplas en de cystometrie. Deze laatste, invasieve methode wordt niet standaard toegepast bij elke enuresispatiënt en wordt dus niet mee betrokken in dit onderzoek. De uroflowmetrie is de enige methode waarbij een significant verband met de blijvende respons kan worden aangetoond. Patiënten met een lager gemiddeld volume hebben een betere blijvende respons en hervallen dus minder. Dit is ook de meest objectieve meting aangezien deze in het UZ uitgevoerd wordt. De resultaten van het plasdagboek en de superplas worden door de ouders thuis geregistreerd en kunnen dus meetfouten bevatten. Bovendien is niet elke familie even gemotiveerd om deze gegevens correct in te vullen. In de literatuur werd waargenomen dat patiënten met een gedaalde blaascapaciteit geschikt zijn voor een behandeling met de plaswekker (2, 14, 47, 48).
In deze masterproef worden patiënten bestudeerd die voor hun enuresisprobleem behandeld worden in het UZ Gent. Het gaat hier om een tertiaire, therapieresistente populatie aangezien deze patiënten in het algemeen al eerder behandeld werden vooraleer ze hier op consultatie
47
kwamen. Deze resultaten kunnen dus niet zomaar geëxtrapoleerd worden naar een enuresispopulatie in eerste lijn. Een van de zwaktes van deze studie is dat het een retrospectief onderzoek betreft. Hierbij ontbreken er immers veel gegevens in de dataset en moet er rekening gehouden worden met selectiebias. Een ander minpunt is dat de gebruikte dossiers uit het elektronisch patiëntendossier afkomstig zijn uit de overgang van papier naar elektronisch waardoor er ook informatie verloren is gegaan. Verder wordt een groot deel van de vragenlijsten en het plasdagboek door de ouders ingevuld. Hierin kan een belangrijk kwalitatief verschil waargenomen worden aangezien niet elke ouder dit even grondig aanpakt. Tenslotte zijn in dit onderzoek de comorbiditeiten en symptomen overdag die van het kind per definitie een patiënt met NMNE maken al behandeld voor de start van de plaswekker. Hiertegenover staat dat deze studie een grote power heeft aangezien het een grote onderzoekspopulatie van 597 patiënten betreft. Ook spitst deze masterproef zich specifiek toe op patiënten met NMNE, waarover in de literatuur nog maar weinig bekend is.
Er kan geconcludeerd worden dat het aantal patiënten met een blijvende respons iets lager ligt dan waargenomen in de literatuur. Ook beïnvloeden verschillende factoren de respons op de plaswekker. Het nemen van medicatie voor de start van de plaswekker, een lager gewicht, een jongere leeftijd bij het eerste consult, een langere latentietijd, het langer gebruiken van de plaswekker, incontinentie diurna, urgentie, detrusor overactiviteit, psychologische problemen en een lager gemiddeld volume van uroflowmetrie hebben een positieve invloed op de blijvende respons op het alarm. Jongens, kinderen met een korte lengte en patiënten met nachtelijke polyurie of psychologische problemen hebben meer kans om te falen met het alarm. Bij herval is het herintroduceren van de plaswekker nuttig. Het gaat hier om een tertiaire, therapieresistente populatie aangezien deze patiënten in het algemeen al eerder behandeld werden vooraleer ze in het UZ op consultatie kwamen. In de toekomst zijn meer studies nodig gericht op NMNE zodat onderzocht kan worden of deze resultaten toepasbaar zijn op een enuresispopulatie in eerste lijn. Zo kan ook voor patiënten met therapieresistente NMNE in een tertiair centrum een efficiënt behandelplan opgesteld worden.
48
VI. Referentielijst 1. Neveus T, von Gontard A, Hoebeke P, Hjalmas K, Bauer S, Bower W, et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function in children and adolescents: report from the Standardisation Committee of the International Children's Continence Society. The Journal of urology. 2006;176(1):314-24. 2. Hjalmas K, Arnold T, Bower W, Caione P, Chiozza LM, von Gontard A, et al. Nocturnal enuresis: an international evidence based management strategy. The Journal of urology. 2004;171(6 Pt 2):2545-61. 3. Vande Walle J, Rittig S, Bauer S, Eggert P, Marschall-Kehrel D, Tekgul S, et al. Practical consensus guidelines for the management of enuresis. European journal of pediatrics. 2012;171(6):971-83. 4. Abedin Zadeh M, Moslemi MK, Kholaseh Zadeh G. Comparison between imipramine and imipramine combined with pseudoephedrine in 5-12-year-old children with uncomplicated enuresis: a double-blind clinical trial. Journal of pediatric urology. 2011;7(1):30-3. 5. Neveus T. Diagnosis and management of nocturnal enuresis. Current opinion in pediatrics. 2009;21(2):199-202. 6. Yeung CK. Nocturnal enuresis (bedwetting). Current opinion in urology. 2003;13(4):337-43. 7. Neveus T. Nocturnal enuresis-theoretic background and practical guidelines. Pediatric nephrology. 2011;26(8):1207-14. 8. Caldwell PH, Edgar D, Hodson E, Craig JC. 4. Bedwetting and toileting problems in children. The Medical journal of Australia. 2005;182(4):190-5. 9. Touchette E, Petit D, Paquet J, Tremblay RE, Boivin M, Montplaisir JY. Bed-wetting and its association with developmental milestones in early childhood. Archives of pediatrics & adolescent medicine. 2005;159(12):1129-34. 10. Butler RJ, Heron J. The prevalence of infrequent bedwetting and nocturnal enuresis in childhood. A large British cohort. Scandinavian journal of urology and nephrology. 2008;42(3):257-64. 11. Yeung CK, Sreedhar B, Sihoe JD, Sit FK, Lau J. Differences in characteristics of nocturnal enuresis between children and adolescents: a critical appraisal from a large epidemiological study. BJU international. 2006;97(5):1069-73. 12. Yeung CK, Sihoe JD, Sit FK, Bower W, Sreedhar B, Lau J. Characteristics of primary nocturnal enuresis in adults: an epidemiological study. BJU international. 2004;93(3):341-5. 13. Neveus T, Eggert P, Evans J, Macedo A, Rittig S, Tekgul S, et al. Evaluation of and treatment for monosymptomatic enuresis: a standardization document from the International Children's Continence Society. The Journal of urology. 2010;183(2):441-7. 14. Nijman RJM, Bower W, Butler U, Ellsworth P, Tekgul S, Von Gontard A. Diagnosis and management of urinary incontinence and encopresis in childhood. Incontinence, Vols 1 and 2. 2005:965-1057. 15. Mammen AA, Ferrer FA. Nocturnal enuresis: medical management. The Urologic clinics of North America. 2004;31(3):491-8, ix. 16. Neveus T, Hetta J, Cnattingius S, Tuvemo T, Lackgren G, Olsson U, et al. Depth of sleep and sleep habits among enuretic and incontinent children. Acta paediatrica. 1999;88(7):748-52. 17. Rittig S, Schaumburg HL, Siggaard C, Schmidt F, Djurhuus JC. The circadian defect in plasma vasopressin and urine output is related to desmopressin response and enuresis status in children with nocturnal enuresis. The Journal of urology. 2008;179(6):2389-95. 18. Hansen MN, Rittig S, Siggaard C, Kamperis K, Hvistendahl G, Schaumburg HL, et al. Intra-individual variability in nighttime urine production and functional bladder capacity estimated by home recordings in patients with nocturnal enuresis. The Journal of urology. 2001;166(6):2452-5. 19. von Gontard A, Schaumburg H, Hollmann E, Eiberg H, Rittig S. The genetics of enuresis: a review. The Journal of urology. 2001;166(6):2438-43. 20. Kuehhas FE, Djakovic N, Hohenfellner M. Infantile Enuresis: Current State-of-the-Art Therapy and Future Trends. Reviews in urology. 2011;13(1):1-5. 21. Management of primary nocturnal enuresis. Paediatrics & child health. 2005;10(10):611-4. 22. Oredsson AF, Jorgensen TM. Changes in nocturnal bladder capacity during treatment with the bell and pad for monosymptomatic nocturnal enuresis. The Journal of urology. 1998;160(1):166-9. 23. Butler RJ, Holland P, Gasson S, Norfolk S, Houghton L, Penney M. Exploring potential mechanisms in alarm treatment for primary nocturnal enuresis. Scandinavian journal of urology and nephrology. 2007;41(5):407-13. 24. Glazener CM, Evans JH, Peto RE. Alarm interventions for nocturnal enuresis in children. The Cochrane database of systematic reviews. 2005(2):CD002911. 25. Brown ML, Pope AW, Brown EJ. Treatment of primary nocturnal enuresis in children: a review. Child: care, health and development. 2011;37(2):153-60.
49
26. Tuncel A, Mavituna I, Nalcacioglu V, Tekdogan U, Uzun B, Atan A. Long-term follow-up of enuretic alarm treatment in enuresis nocturna. Scandinavian journal of urology and nephrology. 2008;42(5):449-54. 27. Kamperis K, Hagstroem S, Rittig S, Djurhuus JC. Combination of the enuresis alarm and desmopressin: second line treatment for nocturnal enuresis. The Journal of urology. 2008;179(3):1128-31. 28. Van de Walle J, Van Herzeele C, Raes A. Is there still a role for desmopressin in children with primary monosymptomatic nocturnal enuresis?: a focus on safety issues. Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience. 2010;33(4):261-71. 29. Glazener CM, Evans JH. Desmopressin for nocturnal enuresis in children. The Cochrane database of systematic reviews. 2002(3):CD002112. 30. Hunsballe JM, Hansen TK, Rittig S, Pedersen EB, Djurhuus JC. The efficacy of DDAVP is related to the circadian rhythm of urine output in patients with persisting nocturnal enuresis. Clinical endocrinology. 1998;49(6):793-801. 31. Van Herzeele C, Alova I, Evans J, Eggert P, Lottmann H, Norgaard JP, et al. Poor compliance with primary nocturnal enuresis therapy may contribute to insufficient desmopressin response. The Journal of urology. 2009;182(4 Suppl):2045-9. 32. Neveus T. Oxybutynin, desmopressin and enuresis. The Journal of urology. 2001;166(6):2459-62. 33. Hjalmas K, Hellstrom AL, Mogren K, Lackgren G, Stenberg A. The overactive bladder in children: a potential future indication for tolterodine. BJU international. 2001;87(6):569-74. 34. Raes A, Hoebeke P, Segaert I, Van Laecke E, Dehoorne J, Vande Walle J. Retrospective analysis of efficacy and tolerability of tolterodine in children with overactive bladder. European urology. 2004;45(2):240-4. 35. Tomasi PA, Siracusano S, Monni AM, Mela G, Delitala G. Decreased nocturnal urinary antidiuretic hormone excretion in enuresis is increased by imipramine. BJU international. 2001;88(9):932-7. 36. Djurhuus JC, Rittig S. Nocturnal enuresis. Current opinion in urology. 2002;12(4):317-20. 37. Bjorkstrom G, Hellstrom AL, Andersson S. Electro-acupuncture in the treatment of children with monosymptomatic nocturnal enuresis. Scandinavian journal of urology and nephrology. 2000;34(1):21-6. 38. Mohamed EE. The role of pelvic traction in the management of primary monosymptomatic nocturnal enuresis. BJU international. 2002;89(4):416-9. 39. Schutz-Fransson U, Kurol J. Rapid maxillary expansion effects on nocturnal enuresis in children: a follow-up study. The Angle orthodontist. 2008;78(2):201-8. 40. Hoebeke P, Vande Walle J. Predicting treatment outcomes of nocturnal enuresis-is it possible? The Journal of urology. 2012;187(2):383-4. 41. Ramakrishnan K. Evaluation and treatment of enuresis. American family physician. 2008;78(4):489-96. 42. Yucel S, Kol A, Guntekin E, Baykara M. Anticholinergics do not improve cure rate of alarm treatment of monosymptomatic nocturnal enuresis. Urology. 2011;77(3):721-4. 43. Zaffanello M, Giacomello L, Brugnara M, Fanos V. Therapeutic options in childhood nocturnal enuresis. Italian journal of urology and nephrology. 2007;59(2):199-205. 44. Deshpande AV, Caldwell PH, Sureshkumar P. Drugs for nocturnal enuresis in children (other than desmopressin and tricyclics). The Cochrane database of systematic reviews. 2012(12):CD002238. 45. Sureshkumar P, Jones M, Caldwell PH, Craig JC. Risk factors for nocturnal enuresis in school-age children. The Journal of urology. 2009;182(6):2893-9. 46. Kajiwara M, Inoue K, Kato M, Usui A, Kurihara M, Usui T. Nocturnal enuresis and overactive bladder in children: an epidemiological study. International journal of urology : official journal of the Japanese Urological Association. 2006;13(1):36-41. 47. Kawauchi A, Tanaka Y, Naito Y, Yamao Y, Ukimura O, Yoneda K, et al. Bladder capacity at the time of enuresis. Urology. 2003;61(5):1016-8. 48. Yeung CK, Sit FK, To LK, Chiu HN, Sihoe JD, et al. Reduction in nocturnal functional bladder capacity is a common factor in the pathogenesis of refractory nocturnal enuresis. BJU international. 2002;90(3):302-7.
50
Bijlage 1 – Checklist voor anamnese bij patiënten met enuresis nocturna (3).
51
