EXPERIMENTELE VASCULAIRE GENEESKUNDE
ACADEMISCH MEDISCH CENTRUM AMSTERDAM
JAARVERSLAG 2008
INHOUDSOPGAVE
Pagina 1. Voorwoord
3
2. Taak en plaats EVG
4
3. Opbouw van het EVG
4
4. Personeel
6
5. Opleiding en Scholing
8
6. Onderwijs
10
•
Gegeven presentaties en cursussen door stafleden
7. Diagnostiek
14
8. Onderzoek
20
9. Kwaliteit
23
10. Veiligheid, ARBO, milieu
24
11. ICT
25
12. Wetenschappelijke activiteiten
26
•
Publicaties
•
Deelname stafleden aan congressen, symposia en cursussen
•
Lidmaatschappen en bestuurlijke functies stafleden
Bijlagen: •
35
Medewerkers + functies
2
1. Voorwoord
Het jaar 2008 is voor het EVG een jaar van pieken en dalen geweest. Het jaar begon al met een groot afdelingsfeest ter gelegenheid van het afscheid van een van de medewerkers die ruim 35 jaar op de afdeling had gewerkt. De wetenschappelijke productie steeg tot grote hoogtes en er werd een nieuw publicatie record gevestigd met 56 publicaties. De benoeming van het hoofd tot hoogleraar zorgde voor een betere zichtbaarheid van de afdeling binnen en buiten het AMC. Maar er waren ook keerzijden. De ondersteuning vanuit de klinische afdelng Vasculaire Geneeskunde moest worden gereduceerd en twee researchmedewerkers moesten uitzien naar een andere betrekking. Dat is overigens goed gelukt en 1 medewerker gaat in 2009 aan de slag bij de biochemische diagnostiek van de afdeling en de andere medewerker heeft een baan dichter bij huis gevonden. Wat betreft de genetische diagnostiek van familiare hypercholesterolemie bleek het steeds moeilijker om de gewenste aantallen patiënten verwezen te krijgen en dit zorgde voor problemen bij de bedrijfsvoering van de afdeling. Ook de langdurige ziekte van een van de medewerkers had een behoorlijke impact op de medewerkers. De vooruitzichten voor 2009 zijn positiever, aangezien de verwachting is dat de medewerker weer terugkomt op haar werkplek en er door het inzetten op additionele genetische diagnostiek de infrastructuur en inkomsten naar genetische diagnostiek behouden zullen blijven.
3
2. Taak en plaats van het EVG Het EVG is een aparte afdeling binnen de divisie Laboratoriumspecialismen en bevindt zich in het AMC op G1. Het EVG verricht speciële bepalingen voor stollingsdiagnostiek t.b.v. patiëntenzorg, onderzoek en onderwijs binnen en buiten het AMC. Hiernaast voert het genetische en biochemische bepalingen uit voor patiënten met stoornissen van het lipoproteïnemetabolisme. Het EVG is betrokken bij diverse soorten onderwijs, zowel binnen als buiten het AMC. De afdeling geeft ondersteuning aan klinisch-wetenschappelijk- en basaal onderzoek van vele andere afdelingen en de stafleden participeren in diverse onderzoeksprojecten. Daarnaast voert het EVG zelfstandig toegepast en basaal wetenschappelijk onderzoek uit op het gebied van de vasculaire geneeskunde (hemostase, trombose en atherosclerose).
3. Opbouw van het EVG Het EVG kent de volgende secties: •
DEVG (Diagnostiek Experimentele Vasculaire Geneeskunde)
•
MEVG (Moleculaire diagnostiek Experimentele Vasculaire Geneeskunde)
•
REVG (Research Experimentele Vasculaire Geneeskunde)
Het EVG kent diverse ondersteunende onderdelen: •
Applicatiebeheer
•
Kwaliteitsfunctionaris
•
Logistiek medewerker
•
Secretariaat
De organisatiestructuur van het EVG is weergegeven in de figuur 1.
4
HOOFD AFDELING EVG
LOGISTIEK MEDEWERKER A
SECRETARESSE C
KWALITEITSFUNCTIONARIS
STAF VG
MANAGER C
STAFLID
STAFLID
ADMINISTRATIEF MEDEWERKER
ANALISTEN B EN C
DEVG
Figuur 1. Organisatiestructuur EVG
ANALISTEN B EN C
MEVG
POST-DOC’S
AIO’S
REVG
RESEARCH ANALISTEN B EN C
4. Personeel Het personeel in het EVG is aangesteld bij het AMC of de AMC Medical Research BV. In 2008 werd het functioneren van iedere medewerker besproken in een jaargesprek (of beoordelingsgesprek) dat werd gevoerd met de direct leidinggevende. De jaargesprekken werden gedocumenteerd en doorgestuurd naar de P&O adviseurs van de divisie Laboratoriumspecialismen of van de AMC Research BV. In het lokale personeelsdossier werd een kopie opgeslagen voor gebruik bij het jaargesprek in 2009. Het EVG had de laatste jaren een laag ziekteverzuim. Ook in 2008 was het ziekteverzuim (3,7%, excl. gravida) weer lager dan het gemiddelde voor het AMC (4,5%). Deze ziekteverzuimcijfers hebben betrekking op het AMC personeel. Het ziekteverzuim van het personeel dat aangesteld is bij de AMC Medical Research BV was in 2008 0,7% (excl. gravida). Met betrekking tot de posities van de stafleden van het EVG waren er in het jaar 2008 geen veranderingen. De taakverdeling van de stafleden voor de diverse secties van het EVG was in 2008 als volgt: Prof.dr. J.C.M. Meijers, DEVG Dr. Ir. J.C. Defesche, MEVG Dr. Ir. J.A. Kuivenhoven, REVG De medewerkers die per 31 december 2008 in dienst waren van het EVG en hun functies en taken zijn weergeven in bijlage 1.
6
Mutaties EVG 2008
In dienst in 2008
Uit dienst in 2008
J. Azevedo
W.M. Morriën
C. Candini
M. van Aalderen
S. Fouchier
J. Hoeboer
K. van den Berg
F. van Norde S. Vaessen E.J. Hoenderdos-Suijdendorp
Tabel 1. Medewerkers die in 2008 in dienst kwamen van het EVG en degenen die uit dienst traden. Op 25 januari 2008 is afscheid genomen van Willy Morriën. Zij heeft gebruik gemaakt van de mogelijkheid om eerder met pensioen te gaan. Ook heeft Annelies Hoenderdos haar werkzaamheden op de afdeling DEVG beëindigd. Zij heeft per 1 oktober een baan in het LUMC aanvaard. Stefan Vaessen heeft zijn promotieonderzoek in 2008 afgerond en zal in de loop van 2009 promoveren. Van Jeroen Hoeboer en Floris van Norde kon het (tijdelijke) contract niet worden verlengd. Mirjam van Aalderen heeft een betrekking dichtbij huis gevonden en heeft in december 2008 afscheid genomen van de afdeling.
7
5. Opleiding en scholing Het EVG heeft als standpunt dat iedere medewerker zich moet kunnen ontwikkelen in zijn of haar functie. Hiertoe kunnen er interne of externe cursussen worden gevolgd. In 2008 is er in dit licht een groot aantal cursussen en aanvullende opleidingen door de medewerkers gevolgd en werd er tevens aan vele congressen deelgenomen als hieronder (per sectie) weergegeven in tabel 3. De medewerkers werden ook bijgeschoold tijdens interne wetenschappelijke besprekingen. Voor het DEVG, MEVG en REVG werden wekelijks wetenschappelijke besprekingen georganiseerd door de Vasculaire Geneeskunde en het REVG. Daarnaast had het DEVG enkele inhoudelijke werkbesprekingen. Op 18 juli heeft Prof. Frank Church van de Universiteit van North Carolina een gastcollege gehouden voor de afdeling over de rol van serine protease inhibitors bij kanker. Twee 6de klas middelbare scholieren, Lotte Boxhoorn en Mana Vriesman, hebben een snuffelstage uitgevoerd op het DEVG en hebben en een aantal diagnostische experimenten uitgevoerd en een werkstuk gemaakt over hemofilie. In het kader van een uitwisselingsprogramma tussen Taiwan en Nederland hebben 6 Taiwanese geneeskunde studenten een bezoek gebracht aan het AMC. Twee van hen, Jamie en Lin, hebben gedurende 6 weken meegelopen met het onderzoek op het EVG, en allerlei methoden en technieken geleerd. Behalve een wetenschappelijke stage hebben zij ook meegedaan aan de sociale activiteiten van de afdeling, zoals het jaarlijkse EVG bowlingtournooi.
8
DEVG
EVG
NAAM Heijnen-van Eijk, S.J.
Cursus Procesanalyse Kerteza
Bakhtiari, K.
Cursus bloedafname, Amstol symposium, ECAT cursus Extrenal Quality Control, ECAT 6th Participants’meeting
Hoenderdos, A.
Wetenschapsdag IL
Weijne, M.A.
Wetenschapsdag IL, NVTH symposium, Amstol symposium, ECAT 6th Participants’meeting Practisch leidinggeven, lustrumsymposium NVTH, Amstol symposium, ECAT cursus Extrenal Quality Control, ECAT 6th Participants’meeting Amstol symposium, ECAT 6th Participants’meeting
Foe A Man, C.J.
Lipochip training, Lipochip mini symposium, Het Instrument
Jansen, J.P.G.
Het Instrument
Kerkhof, L. van de
Lipochip training, Het Instrument
Klaaijsen, L.N.
Lipochip training, Het Instrument
Rijpkema, H.S.
Het Instrument
Schuurman, E.J.M.
Lipochip training, RSI netwerkbijeenkomst
Wichers, H.H.
Lipochip training, Lipochip mini symposium, Het Instrument
Agar, C.
NVTH symposium, AIO-retraite UMCU
Berg, K.J.E. van den
DAS symposium
Dallinga-Thie, G.M.
Deuel Conference, San Diego maart 2008, Anatomische Les
Gouverneur, M.C.
Anatomische Les
Levels, J.H.M.
DAS Ermelo, AMSTOL symposium, EAS Istanbul, ELC Tutzing Duitsland, Anatomische les
Lowenberg, E.C.
Cursus Proefdierkunde, Basic course Biostatistiek, Basic Life support, NVTH symposium, AMSTOL symposium, ASH symposium
Marx, P.F.
Postdoc retreate, NVTH symposium, ISFP congres, NHS Wetenschapsdag, AMSTOL symposium, NVDO najaarsvergadering.
Os, G.M.A. van
NVTH AIO cursus, NVTH symposium, Schrijven in het Engels voor Wetenschappers
Plug, T.
NVTH symposium, AMSTOL symposium, Wetenschapsdag
Kopatz, W.F.
MEVG
Leverink, L.M.
REVG
GEVOLGDE OPLEIDING / CURSUS / SYMPOSIA 2008
Valls Seron, M.
Verkleij, C.J.N.
Microscopy course, NHS Thrombosis and Haemostasis dag, ISFP symposium NVDO-Jonge onderzoekers dag, Statistiek cursus, NVTH AIO cursus en symposium, ISFP, OOA AIO retraite, AMSTOL symposium, NVDO wetenschapsdag, In the footsteps of Antonie van Leeuwenhoek (graduate school AMC)
Tabel 3. Onderwijs 9
6. Onderwijs Het EVG heeft in 2008 een bijdrage geleverd aan het onderwijs van de Medische Biologie in de vorm van de organisatie van een gedeelte van de Bachelor-cursus Medische Biochemie (coördinator Dr. F. Horstenbach) en de Master-cursus Medische Biochemie (coördinator Dr. A. Horrevoets) en het leveren van korte onderzoeksstages. Kelly Vis heeft in het kader van haar stage gezocht naar potentiële nieuwe genen die een rol kunnen spelen in het LDL-cholesterol metabolisme. Hiervoor werden klinisch gediagnosticeerd patiënten met Autosomal Dominant Hypercholesterolemia (ADH) gescreend op genetische variatie in de bekende cholesterol genen: LDLR, APOB en PCSK9. Van de patiënten waarbij geen moleculaire diagnose kon worden vastgesteld, werden de families uitgebreid. Wanneer er een duidelijk ADH fenotype in de familie aanwezig bleek, werden de bekende genen nogmaals geexludeerd m.b.v. exclusion linkage. Vervolgens werd linkage analysis uitgevoerd waarbij gebruik werd gemaakt van de Illumina HumanCytoSNP-12 Array. Alle linkage programma’s werden uitgevoerd via de EasyLinkage interface, zoals PedCheck, SLINK, en GENEHUNTER. Voor het creëren van haplotypes werd gebruik gemaakt van GENEHUNTER en Haplopainter. In familie FH4-0105 werd significante linkage (LOD>3) gevonden met een gebied op chromosome 1. Dit gebied van 9.9 Mbp bevat 39 potentiële genen die het ADH fenotype in familie FH4-0105 mogelijk kan verklaren. Verder onderzoek zal moeten uitwijzen welke van deze genen daadwerkelijk verantwoordelijk is voor het hoge LDL-cholesterol in de aangedane familieleden. Elize ten Hove heeft, als HLO-studente aan de Hogeschool Utrecht, studierichting Moleculaire Biologie, haar eerste stage gelopen op het REVG. Ze heeft zich 5 maanden bezig gehouden met het maken van verschillende TAFI constructen, met als doel om een fusie-eiwit te maken van TAFI met twee verschillende fluorescente eiwitten. Door dit fusie-eiwit toe te voegen aan cellen kan de binding en internalisatie van TAFI in de cel bestudeerd worden. In het kader van het 4e studiejaar geneeskunde aan de Universiteit van Amsterdam heeft Sophie Cohen een wetenschappelijke stage gelopen op het REVG. In deze ruim 5 maanden durende stage heeft Sophie onderzoek gedaan naar de activiteit van ADAMTS13 in malaria en leptospirose. Het klinisch beeld van beide tropische infectieziekten kan opvallende 10
overeenkomsten vertonen met dat van TTP, Thrombotische Thrombocytopenische Purpura. TTP wordt gekenmerkt door symptomen als koorts, hemolytische anemie, thrombocytopenie, endotheelactivatie en het optreden van thrombotische complicaties. Dezelfde symptomen kunnen gezien worden bij (ernstige) malaria en leptospirose. In tegenstelling tot TTP, waarvan bekend is dat het merendeel wordt veroorzaakt door een deficiëntie van het VWF cleaving protease, ADAMTS13, zijn de oorzaken voor het optreden van thrombotische complicaties bij malaria en leptospirose nog relatief onbekend. Sophie heeft in het kader van haar stage ADAMTS13 activiteit en VWF concentraties (antigeen en propeptide) gemeten in plasma van patiënten met malaria of leptospirose afkomstig uit Bangladesh, waarbij zij de uitkomsten heeft vergeleken met die in gezonde controles. Zowel in malaria als in leptospirose bleek ADAMTS13 activiteit significant verlaagd en VWF concentraties significant verhoogd te zijn in vergelijking met gezonde controles. Deze resultaten suggereren dat een verlaagde ADAMTS13 activiteit in combinatie met een toegenomen concentratie van VWF antigeen en VWF propeptide mogelijk bijdraagt aan de thrombotische complicaties die zich kunnen voordoen in malaria en leptospirose. Cansu Yıldırım heeft als master studente biomedische wetenschappen aan de universiteit van Utrecht een afsluitende masterstage gelopen van 3 maanden op het REVG. Haar onderwerp was het zoeken naar een mogelijke functie van beta2-glycoproteine (B2GPI) op de invloed van lipopolysacharide (LPS) op monocyten. In eerdere experimenten hebben we gezien dat B2GPI kan binden aan LPS en we wilden onderzoeken of B2GPI een mogelijke beschermende functie zou hebben op de gevolgen van LPS blootstelling. Zij heeft de stage afgerond met een mooi resultaat, waarbij ze heeft kunnen laten zien dat beta2-glycoproteine I een inhiberende werking vertoont op LPS geïnduceerde tissue factor expressie.
11
In 2008 is er door de medewerkers een bijdrage geleverd aan de volgende cursussen:
Dr.ir. J.C. Defesche
Genetics of Lipid Disorders. 11th Symposium of the Dutch Atherosclerosis Society. Ermelo, March 13-14, 2008
Genetics of inherited hypercholesterolemia. Progenika LIPOchip Workshop, Bilbao, April 10-11, 2008.
MEDPED: road assistance in Europe. MEDPED Educational Symposium during the 77th EAS Congress. Istanbul, April 29-29, 2008.
The importance of a genetic diagnosis for Familial Hypercholesterolemia in the prevention of cardiovascular disease. Simposio Internacional Hiperlipemias Genéticas y Riesgo Cardiovascular de la Prevención a la Intervención. Madrid, May 23, 2008.
Genetic cascade screening in The Netherlands. Second International LIPOchip Workshop, Amsterdam, October 28-29, 2008.
Familial Hypercholesterolemia: strategies for diagnosis. EAROC/OEAIE Symposium on lipids in children: obesity, familial hypercholesterolemia. Vienna, November 2829, 2008.
Dr.ir. J.A. Kuivenhoven
Snapperdag. Almere. Flevoziekenhuis. 27 februari. Algemeen lipidenmetabolisme.
Master cursus Medical Biochemistry, AMC, 29 september, Lipiden stoornissen, Liver and lipoprotein metabolism, Gene therapy for metabolic disorders
Dr. G.M. Dallinga-Thie
Gordon Research Conference, USA juni 2008
European lipoprotein club, September 2008
77th European Atherosclerosis Society Congress, Istanbul, Turkije 2008
12
Prof.dr. J.C.M. Meijers
Instrumentation Laboratory 29 januari, “Op het raakvlak van bloedstolling en fibrinolyse: bescherming van het stolsel voor afbraak”.
Siemens, Hemostase training en Trombose, 12 en 26 maart, 10 en 24 september
Vrolik Seminars in Molecular Cell Biology, 12 februari, “Living on the edge: at the interface of coagulation and fibrinolysis”?
Hemofiliecursus, 16 april, Fysiologie van de hemostase.
Master cursus Medical Biochemistry, AMC, 17 maart, Atherothrombosis-III: coagulation and thrombosis.
NVML Cursus Stollingsdiagnostiek 27 februari, 5 maart, 2 en 9 oktober
Nederlandse Hartstichting PhD-training course, oktober 2008, Fibrinolysis in atherosclerosis and thrombosis.
Cursus BROK, 5 juni en 25 november
13
7. Diagnostiek
DEVG patiëntenzorg Het DEVG voert routine bepalingen uit voor de diagnostiek van bloedings- en tromboseneiging. Het pakket is ten opzichte van 2007 niet veranderd. De productie van het laboratorium van de diagnostiek is samengevat in tabel 4. Door de invoering van het decentraal elektronisch aanvragen van laboratoriumonderzoek, bekend onder de naam ELORD, is het aantal onterechte aanvragen tot een minimum beperkt gebleven. Ten opzichte van 2007 heeft dit tot een vermindering van het aantal aanvragen opgeleverd van 11%. De productie is met 48 aanvragen gedaald. Realisatie 2008 Diagnostiek Experimentele Vasculaire Geneeskunde Bepalingsnaam:
Aantal bepalingen 2008:
Protrombine fragment 1+ 2 PF4 in plaatjes PF4 in plasma ß-Tromboglobuline in plaatjes ß-Tromboglobuline in plasma Serotonine Factor VIII antigeen Von Willebrand factor multimeren ADAMTS13 activiteit ADAMTS13 remmer C4b bindingseiwit Proteine C antigeen TAT PAI-1 antigeen PAI-1 activiteit Factor XIII activiteit PIVKA-II TAFI PAP HMWK activiteit
25 38 38 38 38 39 1 13 36 16 3 4 18 10 9 27 18 4 1 2
PK activiteit
2
TOTAAL
379
Tabel 4 De productie op het DEVG in 2008 14
In het kader van de procesanalyse van de patiënten aanvragen is er een inventarisatie gedaan van de doorlooptijd van de bepalingen die met een bepalingsfrequentie in het labboek vermeld staan. De resultaten geven aanleiding tot nadere stappen. Het onderzoek zal in 2009 nogmaals worden uitgevoerd om te kijken of er verbetering heeft plaatsgevonden. Een overzicht van de resultaten is weergegeven in tabel 5: doorlooptijden patiëntenaanvragen DEVG.
Bepaling ADAMTS13 F1+2 FXIII vWF multimeren PF4/ßTG PIVKA-II Serotonine TAT
Bepalingsfrequentie (dagen)
Gemiddelde doorlooptijd (dagen)
Te laat (%)
21 28 28 56 28 14 28 28
11 19 14 52 18 18 19 26
24 22 52 54 16 65 21 33
Tabel 5. Doorlooptijden patiëntenaanvragen DEVG.
DEVG studies In 2008 werden in het DEVG verschillende klinische wetenschappelijke onderzoeken ondersteund. Een overzicht van de in 2008 afgeronde studies met aantallen en type bepalingen is weergegeven in tabel 6.
15
Realisatie 2008 Diagnostiek Experimentele Vasculaire Geneeskunde
Simsab BMS 4 x 10 Studie TAF Extensie CSVD HIV Johannesburg Practice
Aantal Samples 165 51 84 280 16 35 48
SRBI
30
Mega TAFI 4 x 10 Studie Extensie
1536 84
DEXA-studie
15
DM-TAFI
332
VIVID-III Malhyp Extensie SLV-HIV APCsr Brasil EL stolling Malhyp Extensie 2
60 96+1 162 120 5 61
Genes Extensie 3
665
PT, aPTT, ATIII, FII, FV, FVII, FVIII, FIX, FXI, TFPI, F1+2, Prot S total, Prot S vrij, Prot C ag, TGT, ETP, APCsr
OTIHS FVIII CLB/FVIII RP230 Act-CRP PAI-1 in Gajic Leptospirose Extensie 2 FenGen
96 88 160 284 20 8
PT, aPTT, FVIII act, D-Dimer, vWF RiCof, vWF ag, F1+2, PAP FVIII ag CRP PAI ag vWF ag, E-selectine FVIII ag
PAS
94
aPTT, Fibrinogeen, FII, FVII, D-Dimer, vWF ag, F1+2, TAT
Simsab Extensie 100886 KTS Extensie 2 Antisense DIOS 2 Sanquin
165 34 45 19 288 65
ADAMTS13 act, vWF RiCof, vWF propeptide vWF RiCof D-Dimer Anti Xa ETP, APCsr PT, aPTT, Fibrinogeen, FVIII, FIX, F1+2, TAT
Studie
Bepalingen tPA act, tPA ag, F1+2, sTM, PAI ag, PAI act, D-Dimer, Anti-Xa APC-sr vWF ag, F1+2, sTF, PT, APTT, D-Dimer, ETP, APC-sr PAP F1+2, PAP, tPA ag, PAI ag, sTF, vWF ag, D-Dimer, TAT, F1+2, PAP, vWF ag, PT, APTT, D-Dimer, ETP, APCsr PAI-ag PT, APTT, Fibrinogeen, D-Dimer, F1+2, vWF ag, sP-selectin, ETP, APCsr TAFI act PAP, D-Dimer F1+2, vWF ag, PAP, PAI ag, PT, APTT, FVIII act., D-Dimer, ETP, APCsr F1+2, PAP, PAI ag, tPA ag, vWF ag, D-Dimer, PT, Fibrinogeen, aPTT, TAFI act, TAFI ag, Plasminogeen, Antiplasmine vWF ag, F1+2, PAP, D-Dimer, PAI act F1+2, PAP, PAI ag, s-TF, sP-selectin ETP, APCsr ETP, APCsr PT, APTT, D-Dimer, vWF ag, F1+2, ETP, APCsr ETP, APCsr
Tabel 6. In 2008 afgeronde studies in het DEVG
16
Naast de uitvoering van bepalingen, is er op het DEVG ook geïnvesteerd in nieuwe apparatuur. De BCS van de firma Siemens is in 2008 vervangen door zijn opvolger de BCSXP. Na validatie is dit apparaat in februari in gebruik genomen. Alle protocollen die op de BCS in gebruik waren, zijn overgezet op de BCS-XP. Ook is er een nieuwe microtiterplaatwasser aangeschaft, het betreft een Aqua Max 2000 van de firma MDS analytical Technologies. In verband met enkele praktische problemen is dit apparaat nog niet in gebruik genomen. Als alle problemen zijn verholpen zal dit apparaat de Denley welwash gaan vervangen. De inclusie van de in 2006 gestarte INPACT studie, naar het effect van laag-moleculair gewichtsheparine op kanker, is in 2008 gesloten. Alle geretourneerde CRF-formulieren en monsters zijn door de afdeling EVG verwerkt. In totaal is er in 2008 van meer dan 1300 afnamemomenten materiaal in de vriezer opgeslagen. In 2008 zijn er geen nieuwe technieken en methoden ontwikkeld. Wel zijn er een aantal onbegrepen problemen bij de TFPI activiteitsbepaling verholpen en is het protocol van de CRP bepaling op de BCS aangepast. Wederom is er in 2008 poolplasma bereid door de medewerkers van het DEVG in samenwerking met de medewerkers van andere afdelingen in het AMC en het UMC Utrecht. De opkomst in de screenweek van 22 t/m 25 september was gelijk aan het voorafgaande jaar. In totaal zijn er 241 medewerkers gescreend op antistoffen tegen hepatitus B, C en HIV. Ook is er van iedere medewerker zowel EDTA als citraatplasma ingevroren, te gebruiken voor het vaststellen van referentiewaarden van verschillende parameters in de vasculaire geneeskunde. De opkomst op de pooldag 4 november was dit jaar ook gelijk aan vorig jaar. In totaal is er bij 200 medewerkers bloed afgenomen en hieruit kon een hoeveelheid van iets meer dan 4 liter poolplasma worden gemaakt. Door de bijzonder grote hoeveelheid vrijwilligers bij de bereiding en verwerking van het poolplasma was alles in een recordtijd verwerkt en kon al om 13.00 uur aan de gezamenlijke lunch worden begonnen.
17
MEVG Het MEVG voert bepalingen uit voor erfelijke afwijkingen binnen het gehele gebied van de Vasculaire Geneeskunde. Zwaartepunt ligt hier bij de genetische diagnostiek van het lipoproteïne metabolisme. Het MEVG is het enige centrum in Nederland waar deze diagnostiek wordt uitgevoerd. Het richt zich op de identificatie van afwijkingen in de genen die verantwoordelijk o.a. zijn voor Familiaire Hypercholesterolemie (FH). Deze speurtocht wordt complexe diagnostiek genoemd. De resultaten van dit onderzoek worden voorts gebruikt voor het screenen van familieleden van index-patiënten op deze aandoening. Dit wordt enkelvoudige diagnostiek genoemd. Het rekruteren van deze familieleden wordt verzorgd door de Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie (StOEH). Het aantal declarabele verrichtingen door het MEVG lag in 2008 op hetzelfde niveau als van 2007. Een deel van de DNA-extracties voor andere afdelingen binnen het AMC zijn in 2008 op het systeem van het Laboratorium voor Genoom Analyse (LGA) uitgevoerd en het ligt in de verwachting dat het LGA alle DNA-extracties gaat uitvoeren zodra aanpassingen aan de ruimten van het LGA zijn voltooid om plaatsing van een tweede systeem mogelijk te maken. In 2008 zijn er 8320 DNA-extracties door het MEVG uitgevoerd (zie tabel 7 hieronder voor verdere specificatie). Voor de StOEH werden 4243 aanvragen verwerkt. Voor de complexe diagnostiek werden 1938 aanvragen en bloedmonsters vanuit ziekenhuizen en huisartsen in Nederland en vanuit het buitenland ontvangen. Voor afdelingen binnen het AMC werden 2139 bloedmonsters verwerkt; 1350 voor opslag in de DNA-bank van het MEVG en 789 voor opslag of gebruik buiten de afdeling. Uit het buitenland werden 46 aanvragen voor DNAdiagnostiek ontvangen. De het totale aantal DNA-extracties was duidelijk lager ten opzichte van voorgaande jaren omdat er meer extracties door het LGA werden uitgevoerd. DNA extracties voor 2008 2007 Enkelvoudige diagnostiek 4243 4950 Complexe diagnostiek 1938 1814 Waarvan buitenlandse complexe 46 70 Extern MEVG-opslag 1350 1352 Extern MEVG-geen opslag 789 3469 totaal 8320 11655 Tabel 7: overzicht uitgevoerde DNA isolaties door MEVG
2006 6145 1793 53 1342 3436 12769
2005 4901 1883 106 353 895 8138
18
Het totaal aantal gekarakteriseerde LDL-receptor gen mutaties in Nederlandse patiënten met FH bedroeg eind 2008 meer dan 520 (zie ook www.jojogenetics.nl). In totaal werd er bij 1958 patiënten één van deze mutaties vastgesteld. Complexe, declarabele DNA-diagnostiek voor FH werd uitgevoerd in 1800 patiënten. In 2008 werd DNA-analyse voor afwijkingen van het HDL- en triglyceridenmetabolisme definitief opgenomen in de routinematige DNA-diagnostiek voor patiëntenzorg. Voor het HDL-metabolisme zijn assays opgezet voor apolipoproteïneA1 (APOA1), cholesterylester transfer proteïne (CETP), lecithine-cholesterylester:acyl transferase (LCAT) en ATP-binding cassette A1 (ABCA1), scavenger receptor B1 (SR-B1) en endotheliaal lipase (EL), en voor het triglyceridenmetabolisme voor lipase maturation factor-1 (LMF-1) en GPI-HDL binding protein-1 (GPI-HBP-1). In al deze genen werden reeds bekende maar ook een aantal nieuwe mutaties gedetecteerd. Daarnaast werden bij een klein aantal patiënten moleculaire diagnoses uitgevoerd ten behoeve van diagnostiek voor hemofilie, trombose, hyperhomocysteïnemie, dysbetalipoproteïnemie, cerebrotendineuze xanthomatose en autosomaal recessieve hypercholesterolemie.
19
8. Onderzoek Het onderzoek binnen de Experimentele Vasculaire Geneeskunde valt onder twee “Principal Investigators”, dr. J.A. Kuivenhoven en Prof.dr. J.C.M. Meijers
Dr. J.A. Kuivenhoven In 2008 is de lijn die in 2007 is gestart doorgezet. Het HDL functieonderzoek is verder afgebouwd hetgeen aan het einde van dit jaar is onderstreept door het voorgestelde ontslag van 2 betrokken medewerkers m.i.v. 1 januari 2009. De zoektocht naar nieuwe genen in het lipidenmetabolisme heeft daarentegen de volledige aandacht gekregen. Het sequencen van sterke kandidaatgenen in de eerste batches DNA van mensen met een hoog en laag HDL cholesterol is afgerond en er is een start gemaakt met “massive parallel sequencing”. De laatste nieuwe techniek wordt aangewend om mutaties in vele recentelijk geïndentificeerde genen ook uit te kunnen sluiten. In de families waarin niets wordt gevonden wordt overgaan tot een geïntegreerde genomische analyse. Naast klassieke ‘linkage’ analyse zal er ook naar ‘copy number variation’ en naar het transcriptoom (uit perifere monocyten) worden gekeken. Juist de combinatie van deze gegevens zullen onze kansen op het vinden van nieuwe loci vergroten. Deze eerste analyses zullen naar verwachting begin 2009 worden ingezet. Met de huidige datasets en de bovenstaande plannen werden meerdere subsidieaanvragen geschreven (NHS en NWO). Verder is er in november 2007 besloten om een tweede belangrijke onderzoekspeiler op het laboratorium een betere toekomst te garanderen. Het betreft hier onderzoek naar de interacties tussen de glycocalyx en de afbraak van triglyceriden-rijke lipoproteinen. Onderzoekers in beide velden werkten grotendeels onafhankelijk van elkaar maar recente inzichten in de biologie heeft ze bijeen gebracht. Met de komst van Dr. S.W. Fouchier werd de speurtocht naar nieuwe genen die het LDLmetabolisme beinvloeden nieuw leven ingeblazen. Whole genome analyse in een aantal families met zowel een erfelijk verhoogd als een erfelijk verlaagd LDL-cholesterol heeft een aantal niewe kandidaat genen opgeleverd. Behalve voor de diagnostiek van vetstofwisselingsstoornissen kan de identificatie van nieuwe genen en nieuwe metabole processen, belangrijke gevolgen hebben voor de ontwikkeling van geneesmiddelen en verbetering van de behandeling. 20
Prof.dr. J.C.M. Meijers Het onderzoek naar het mechanisme van bloedstolling en fibrinolyse werd voortgezet. Daarnaast zijn de onderzoekslijnen naar de rol van TAFI bij diabetes mellitus en bij bacteriële infecties verder uitgebreid. Chantal Verkleij (AIO, Diabetesfonds) heeft een klinische studie opgezet en uitgevoerd waarbij ongeveer 100 patiënten met diabetes zonder hart- en vaatziekten werden vergeleken met 100 patiënten met diabetes en met hart- en vaatziekten en controles wat betreft een groot aantal hemostatische markers. Hieruit bleek dat er geen associatie was tussen TAFI en diabetes met of zonder hart- en vaatziekten. Daarnaast werd duidelijk dat afhankelijk van het type hart- en vaatziekten er een andere associatie was met bepaalde stollings- en fibrinolytische markers. Tevens heeft Chantal gekeken naar interacties tussen TAFI en huidcellen, omdat uit proefdierexperimenten in het verleden is gebleken dat TAFI knockout muizen een vertraagde wondgenezing laten zien, met name door veranderingen in de migratie van huid cellen. De proeven laten zien dat TAFI bindt aan de huidcellen en vervolgens door een receptorgemedieerd proces in de cellen wordt opgenomen. Vervolgonderzoek zal moeten uitwijzen wat de exacte rol van TAFI in de cel is. In het kader van het onderzoek naar de rol van TAFI bij bacteriële infecties, is Merche Valls Seron (AIO, TOP subsidie NWO) naar Lund (Zweden) en Helsinki (Finland) gereisd. Ze heeft daar onderzoek gedaan naar de interacties tussen TAFI en bepaalde bacteriële eiwitten, de omptins, die een belangrijke rol spelen bij bacteriële infecties. De omptins blijken TAFI te kunnen inactiveren. Dit is een belangrijke waarneming, omdat dit een mogelijk mechanisme is waardoor bacteriën bloedstolsels sneller kunnen oplossen en zich daardoor sneller door het lichaam kunnen verspreiden. Cetin Agar heeft in 2008 onderzoek verricht aan β2-glycoprotein I (B2GPI). Dit is een eiwit met onbekende functie, en het aangrijpingspunt van antistoffen bij mensen met het antifosfolipiden syndroom, een belangrijke veroorzaker van arteriele en veneuze trombose. Ongeveer 30 jaar geleden heeft het eiwit ook de naam apolipoproteine H gekregen, omdat het aan lipoproteinen zou binden. In zijn onderzoek heeft Cetin bij verschillende individuen in nuchtere staat en na een klassiek Engels ontbijt bloed afgenomen om te zien of B2GPI werkelijk in de lipoproteinen fractie aanwezig was. Echter, dit was niet het geval en de naam apolipoproteine H lijkt dan ook onjuist. 21
B2GPI heeft twee conformaties, de zogenaamde open en gesloten vorm. De pathologische activieit van deze vormen verschilt en het is dan ook van belang om te onderzoeken wat de verschillen zijn tussen deze vormen. Cetin heeft bij toeval ontdekt hoe de ene vorm in de andere vorm kan worden omgezet. Dit mechanisme zal verder worden onderzocht in 2009. Ester Löwenberg heeft in het kader van haar promotieonderzoek gekeken of antisense therapie voor factor XI een nieuwe methode is voor de behandeling en preventie van trombose. Antisense oligonucleotiden (ASO) zijn nieuwe therapeutische middelen die selectief en krachtig de vorming van een eiwit kunnen remmen. Recent onderzoek heeft aangetoond dat stollingsfactor (F) XI een relatief kleine rol speelt in normale hemostase, terwijl het een belangrijke rol lijkt te spelen in trombose. Deze combinatie van eigenschappen maakt FXI een aantrekkelijk doeleiwit voor antitrombotische therapie. In samenwerking met ISIS Pharmaceuticals, CA, USA, werd het effect van FXI antisense behandeling op trombose en hemostase in muizen onderzocht. De experimenten bestonden uit ijzerchloridegeïnduceerde trombose en staartvene- bloedingstijd modellen. Het effect op trombose en de bloedingsdiathese van FXI antisense therapie in muizen werd vergeleken met het effect van behandeling met controle antisense of enoxaparine (laag moleculair gewichts heparine). Daarnaast werd het gebruik van FXI concentraat (Hemoleven) als mogelijk antidotum onderzocht. Het onderzoek liet overtuigend zien dat ASO therapie een nieuwe methode is voor antitrombotische therapie, aangezien het effectief trombose voorkwam en geen risico gaf op bloedingen. Verder onderzoek zal moeten uitwijzen of dit ook bij mensen het geval is. Met behulp van proteomics technieken wordt onderzoek gedaan naar de eiwitsamenstelling van lipoproteinen om meer inzicht te krijgen in de rol en dynamiek van deze eiwitten bij het vetmetabolisme of de regulatie van de bloedstolling. In 2008 heeft Han Levels vervolgonderzoek gedaan op het HDL proteoom, m.b.v. SELDI-TOF massaspectrometrie als high-throughput techniek voor HDL fingerprinting. Uitgebreide bioinformatische analyses zijn uitgevoerd om de HDL dynamiek na een LPS bolus, als model voor milde infectie, bij gezonde vrijwilligers in detail te bestuderen. Tevens is er een pilot sudie uitgevoerd naar verschillen in HDL proteoom bij patienten met specifieke genetische defecten in het HDL metabolisme. Het in 2007 opgezette samenwerkingsverband met het “GIGA bioinformatics platform” verbonden aan de Universiteit van Luik is in 2008 gecontinueerd.
22
9. Kwaliteit Het jaar 2008 stond in het teken van de voorbereidingen voor de externe CCKL audit in 2009 die zou moeten leiden tot heraccreditatie van de afdeling. De voor 2008 geplande interne audits werden allemaal uitgevoerd. Hierbij werden niet altijd de gestelde deadlines voor het vaststellen van de rapportage gehaald. Ook bij de uitvoering van de plannen van aanpak werden niet alle deadlines gehaald. Een aantal oorzaken zijn dat de plannen van aanpak wel afgehandeld waren maar niet werden afgetekend, en actiepunten waren blijven liggen bij medewerkers. Er zijn in totaal voor het EVG 107 meldingen gemaakt in 2008. Registratie van relevante afwijkingen en verbeterpunten verloopt steeds beter, ook al door een uitgebreidere terugkoppeling naar de medewerkers via de nieuwsbrief, de diverse werkoverleggen en de plenaire lab vergadering. Het kwaliteitshandboek is naar aanleiding van de 2-jaarlijkse revisie herschreven. Hierbij is de 4de praktijkrichtlijn voor het kwaliteitssysteem voor laboratoria in de gezondheidszorg toelichting voor Research geïmplementeerd. Ook werden vele procedures gereviseerd in het kader van de voorgeschreven 2-jaarlijkse revisie. Een aantal revisie datums werden niet gehaald door o.a. vervanging apparatuur waardoor er gewacht moest worden met het reviseren van de SOP’s totdat de nieuwe apparatuur in gebruik was genomen. De kwaliteitsfunctionaris en de manager C hebben ook in 2008 deelgenomen aan het 6maandelijkse kwaliteitsoverleg, de zogenaamde Qcie, van de divisie Laboratoriumspecialismen onder leiding van Prof.dr. A. Sturk. Hier werden ‘afdelingsoverstijgende’ zaken, zoals het schrijven van algemene procedures, besproken. De uitvoering van het kwaliteitsbeleid werd bewaakt in het maandelijkse kwaliteitsoverleg met het hoofd, de stafleden, manager C, de kwaliteitsfunctionaris en de ARBO en Milieu functionaris. Thoni Vliegenthart van Kerteza was bij deze besprekingen aanwezig. In 2008 is een start gemaakt met de procesanalyse op het DEVG: “het proces vanaf binnenkomst van de aanvraag tot en met de rapportage”. Naar verwachting wordt dit afgerond in het eerste kwartaal van 2009. 23
In 2008 verschenen 12 nieuwsbrieven (de zogenaamde EVG-tjes). Hierin werd belangrijke informatie onder de aandacht gebracht van de medewerkers over nieuwe en gereviseerde procedures etc.
10. Veiligheid, ARBO, milieu Het EVG heeft één milieucontactpersoon. Deze heeft in 2008 vier keer overleg gehad met collega’s, de divisie en de milieucoördinator in een door de divisie Laboratoriumspecialismen georganiseerd Arbo-, Milieu en Veiligheidsoverleg. In 2008 hebben geen medewerkers de cursus Veiligheid gevolgd (zie hoofdstuk 5. Opleiding en scholing). Deze cursus Veiligheid is gericht op het zorgvuldig omgaan met radio-isotopen, genetisch gemodificeerde organismen en chemische stoffen. Het blijkt dat de communicatie over deze cursus niet optimaal verloopt, en hiervoor is de procedure introductie aangepast, zodat de arbo- en milieufunctionaris deze cursus onder de aandacht kan brengen van iedere nieuwe medewerker. In 2008 is opnieuw een volledige ronde van IPP audits ook wel arbo- en milieu audits genoemd, uitgevoerd. De lay-out van de audits is aangepast naar het door de afdeling gebruikte model voor de interne audits. In 2007 is afgesproken dat een aantal zaken in eigen beheer uitgevoerd gaan worden in 2008 en 2009, zoals persoonlijke beschermingsmiddelen, brillen, oogdouches en branddouches, evenals de controle op brandblussers en onderkasten. De persooonlijke beschermingsmiddelen, brillen en oogdouches zijn in de SOP inwerken nieuwe medewerkers opgenomen en in 2009 zal een procedure voor controle van brandblussers, stort(brand)douches en onderkasten worden geschreven en uitgevoerd. Door de milieucontactpersoon is één milieu-audit uitgevoerd op de afdeling Antropogenetica en is op onze afdeling in november 2008 een milieu-audit uitgevoerd. Het rapport en plan van aanpak zullen in 2009 verder worden uitgewerkt.
24
11. ICT De EVG heeft twee ICT-coördinatoren. Zij lossen problemen op die zich voordoen bij het gebruik van computers op de afdeling. In 2008 is er standaard onderhoud gepleegd aan de back-up server en de individuele werkstations zoals het: 1. up-to-date houden van de software (Windows besturingssystemen en virus beveiliging software) 2. verwijderen en/of het vrijwaren van PC’s van spyware 3. medio 2008 is er een nieuwe externe harddisk in gebruik genomen met zgn. “encryptie” software ten behoeve van de beveiliging van data die weggeschreven wordt op deze externe harde schijf. Deze schijf is password protected en alle data worden “encrypted” weggeschreven. In 2008 werden 4 nieuwe PC’s aangeschaft voor kantoorautomatiseringsdoeleinden. Voor de backup server zijn er eind 2008 twee interne harddisks met een grotere opslag capaciteit (500 Gb) aangeschaft ter uitbreiding van de totale opslag. Inbouw vindt begin 2009 plaats. De back-up procedures voor het opslaan van gegevens van de lokale computers bleven ongewijzigd.
25
12. Wetenschappelijke activiteiten
In 2008 verschenen publicaties van het EVG: 1.
Abdelmalik N., Ruhé H.G., Barwari K., van den Dool E.-J., Meijers J.C.M., Middeldorp S., Büller H.R., Schene A.H., Kamphuisen P.W.: Effect of the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine on platelet function is modified by a SLC6A4 serotonin transporter polymorphism. J Thromb Haemost 2008; 6:2168-2174
2.
Berbée J.F.P., van der Hoogt C.C., de Haas C.J.C., van Kessel K.P.M., Dallinga-Thie G.M., Romijn J.A., Havekes L.M., van Leeuwen H.J., Rensen P.C.N.: Plasma apolipoprotein CI correlates with increased survival in patients with severe sepsis. Intensive Care Med 2008; 34:907-911
3.
Birjmohun R.S., Hovingh G.K., Stroes E.S.G., Hofstra J.J., Dallinga-Thie G.M., Meijers J.C.M., Kastelein J.J.P., Levi M.: Effects of short-term and long-term danazol treatment on lipoproteins, coagulation, and progression of atherosclerosis: two clinical trials in healthy volunteers and patients with hereditary angioedema. Clin Ther 2008; 30:2314-2323
4.
Borggreve S.E., de Vries R., Dallinga-Thie G.M., Wolffenbuttel B.H.R., Groen A.K., van Tol A., Dullaart R.P.F.: The ability of plasma to stimulate fibroblast cholesterol efflux is associated with the -629C-->A cholesteryl ester transfer protein promoter polymorphism: role of lecithin: cholesterol acyltransferase activity. Biochim Biophys Acta 2008; 1781:10-15
5.
Dallinga-Thie G.M., Dullaart R.P.F., van Tol A.: Derangements of intravascular remodeling of lipoproteins in type 2 diabetes mellitus: consequences for atherosclerosis development. Curr Diab Rep 2008; 8:65-70
6.
de Groot Ph.G., Meijers J.C.M.: Fysiologie en diagnostiek van Hemostase. In: Löwenberg Bob, Ossenkoppele Gert J. (red.): Handboek Hematologie. - Utrecht: De Tijdstroom, 2008. p.215-236
7.
de Haan W., van der Hoogt C.C., Westerterp M., Hoekstra M., Dallinga-Thie G.M., Princen H.M.G., Romijn J.A., Jukema J.W., Havekes L.M., Rensen P.C.N.: Atorvastatin increases HDL cholesterol by reducing CETP expression in cholesterol-fed APOE*3-Leiden.CETP mice. Atherosclerosis 2008; 197:57-63
8.
de Vries R., Groen A.K., Perton F.G., Dallinga-Thie G.M., van Wijland M.J.A., Dikkeschei L.D., Wolffenbuttel B.H.R., van Tol A., Dullaart R.P.F.: Increased cholesterol efflux from cultured fibroblasts to plasma from hypertriglyceridemic type 2 diabetic patients: roles of pre beta-HDL, phospholipid transfer protein and cholesterol esterification. Atherosclerosis 2008; 196;733-741 26
9.
Defesche J.C., Schuurman E.J.M., Klaaijsen L.N., Khoo K.L., Wiegman A., Stalenhoef A.F.H.: Silent exonic mutations in the low-density lipoprotein receptor gene that cause familial hypercholesterolemia by affecting mRNA splicing. Clin Genet 2008; 73:573-578
10.
Dorfmeister B., Zeng W.W., Dichlberger A., Nilsson S.K., Schaap F.G., Hubacek J.A., Merkel M., Cooper J.A., Lookene A., Putt W., Whittall R., Lee P.J., Lins L., Delsaux N., Nierman M., Kuivenhoven J.A., Kastelein J.J.P., Vrablik M., Olivecrona G., Schneider W.J., Heeren J., Humphries S.E., Talmud P.J. Effects of six APOA5 variants, identified in patients with severe hypertriglyceridemia, on in vitro lipoprotein lipase activity and receptor binding. Arterioscler Thromb Vasc Biol 28:1866-1871
11.
Dullaart R.P.F., Borggreve S.E., Hillege H.L., Dallinga-Thie G.M.: The association of HDL cholesterol concentration with the -629C>A CETP promoter polymorphism is not fully explained by its relationship with plasma cholesteryl ester transfer. Scand J Clin Lab Invest 2008; 68:99-105
12.
Dullaart R.P.F., de Vries Rindert, Dallinga-Thie G.M., Sluiter W.J., van Tol A.: Phospholipid transfer protein activity is determined by type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome, and is positively associated with serum transaminases. Clin Endocrinol 2008; 68:375-381
13.
Dullaart R.P.F., Groen A.K., Dallinga-Thie G.M., de Vries R., Sluiter W.J., van Tol A.: Fibroblast cholesterol efflux to plasma from metabolic syndrome subjects is not defective despite low high-density lipoprotein cholesterol. Eur J Endocrinol 2008; 158:53-60
14.
Franssen R., Visser M.E., Kuivenhoven J.A., Kastelein J.J.P., Dallinga-Thie G.M., Stroes E.S.G.: Role of lipoprotein lipase in triglyceride metabolism: potential therapeutic target. Future Lipidol 2008; 3:385-397
15.
Giebelen I.A.J., Leendertse M., Dessing M.C., Meijers J.C.M., Levi M., Draing C., von Aulock S., van der Poll T.: Endogenous beta-adrenergic receptors inhibit lipopolysaccharide-induced pulmonary cytokine release and coagulation. Am J Respir Cell Mol Biol 2008; 39:373-379
16.
Hajer G.R., Dallinga-Thie G.M., van Vark-van der Zee L.C., Olijhoek J.K., Visseren F.L.J.: Lipid-lowering therapy does not affect the postprandial drop in high density lipoprotein-cholesterol (HDL-c) plasma levels in obese men with metabolic syndrome: a randomized double blind crossover trial. Clin Endocrinol 2008; 69:870-877
17.
Hillmayer K., Brouwers E., León-Tamariz F., Meijers J. C. M., Marx P. F., Declerck P. J., Gils A.: Development of sandwich-type ELISAs for the quantification of rat and murine thrombin activatable fibrinolysis inhibitor in plasma. J Thromb Haemost 6(1), 2008, p.132-138
18.
Holleboom A.G., Vergeer M., Hovingh G.K., Kastelein J.J.P., Kuivenhoven J.A.: The value of HDL genetics. Curr Opin Lipidol 2008; 19:385-394 27
19.
J.W. Hovius, T.J. Schuijt, K.A. de Groot, J.J.T.H. Roelofs, G.A. Oei, J.A. Marquart, R. de Beer, C. van ‘t Veer, T. van der Poll, N. Ramamoorthi, E. Fikrig, A.P. van Dam. Preferential protection of borrelia burgdorferi sensu stricto by a Salp15 homologue in ixodes ricinus saliva. J Infect. Diseases 2008; 198:1-9
20.
Huang G., Eisenberg R., Yan Mei-Ying, Monti S., Lawrence E., Fu P., Walbroehl J., Löwenberg Ester C. Golub T. R., Merchan J., Tenen D., Markowitz S., Halmos B.: 15-Hydroxyprostaglandin dehydrogenase is a target of hepatocyte nuclear factor 3beta and a tumor suppressor in lung cancer. Cancer Res 2008; 68:5040-5048
21.
Huijgen R., Vissers M.N., Defesche J.C., Lansberg P.J., Kastelein J.J.P., Hutten B.A.: Familial hypercholesterolemia: current treatment and advances in management. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6:567-581
22.
Koeijvoets K.C.M.C., van der Net J.B., van Rossum E.F.C., Steyerberg E.W., Defesche J.C., Kastelein J.J.P., Lamberts S.W.J., Sijbrands E.J.G.: Two Common Haplotypes of the Glucocorticoid Receptor Gene Are Associated with Increased Susceptibility to Cardiovascular Disease in Men with Familial Hypercholesterolemia. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:4902-4908
23.
Kolansky D.M., Cuchel M., Clark B.J., Paridon S., McCrindle B.W., Wiegers S.E., Araujo L., Vohra Y., Defesche J.C., Wilson J.M., Rader D.J.: Longitudinal Evaluation and Assessment of Cardiovascular Disease in Patients With Homozygous Familial Hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2008; 102:1438-1443
24.
Krikken J.A., Dallinga-Thie G.M., Navis G., Dullaart R.P.F.: Renin-angiotensin-aldosterone responsiveness to low sodium and blood pressure reactivity to angiotensin-II are unrelated to cholesteryl ester transfer protein mass in healthy subjects. Expert Opin Ther Targets 2008; 12:1321-1328
25.
Kubalska J., Chmara M., Limon J., Wierzbicka A., Prokurati S., Szaplyko J., Kowalik A., Mierzewska H., Defesche J.C., Pronicka E.: Clinical course of homozygous familial hypercholesterolemia during childhood: report on 4 unrelated patients with homozygous or compound heterozygous mutations in the LDLR gene. J Appl Genet 2008; 49:109-113
26.
Levi M., Löwenberg E.C.: Thrombocytopenia in Critically Ill Patients. Semin Thromb Hemost 2008; 34:417-424
27.
Liyanage K.E., Hooper A.J., Defesche J.C., Burnett J.R., van Bockxmeer F.M.: High-resolution melting analysis for detection of familial ligand-defective apolipoprotein B-100 mutations. Ann Clin Biochem 2008; 45:170-176
28
28.
Marx P.F., Brondijk T.H.C., Plug T., Romijn R.A., Hemrika W., Meijers J.C.M., Huizinga E.G.: Crystal structures of TAFI elucidate the inactivation mechanism of activated TAFI: a novel mechanism for enzyme autoregulation. Blood 2008; 112:2803-2809
29.
Moerland M., Samyn H., van Gent T., van Haperen R., Dallinga-Thie G., Grosveld F., van Tol A., de Crom R.: Acute elevation of plasma PLTP activity strongly increases pre-existing atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 28(7), 2008, p.1277-1282
30.
Nieuwdorp M., Vergeer M., Bisoendial R. J., Op 't Roodt J., Levels H., Birjmohun R. S., Kuivenhoven J. A., Basser R., Rabelink T. J., Kastelein J. J. P., Stroes E. S. G.: Reconstituted HDL infusion restores endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2008; 51:1081-1084
31.
Nilsson M., Wasylik S., Mörgelin M., Olin A.I., Meijers J.C.M., Derksen R.H.W.M., de Groot Ph.G., Herwald H.: The antibacterial activity of peptides derived from human beta-2 glycoprotein I is inhibited by protein H and M1 protein from Streptococcus pyogenes. Mol Microbiol 2008; 67:482-492
32.
Olijhoek J.K., Hajer G.R., van der Graaf Y., Dallinga-Thie G.M., Visseren F.L.J.: The effects of low-dose simvastatin and ezetimibe compared to high-dose simvastatin alone on post-fat load endothelial function in patients with metabolic syndrome: a randomized double-blind crossover trial. J Cardiovasc Pharmacol 2008; 52:145-150
33.
Pols T.W.H., Ottenhoff R., Vos M., Levels J.H.M., Quax P.H.A., Meijers J.C.M., Pannekoek H., Groen A.K., de Vries C.J.M.: Nur77 modulates hepatic lipid metabolism through suppression of SREBP1c activity. Biochem Biophys Res Commun 2008; 366:910-916
34.
Pullinger C.R., Aouizerat B.E., Movsesyan I., Durlach V., Sijbrands E.J., Nakajima K., Poon A., Dallinga-Thie G.M., Hattori H., Green L.L., Kwok P-Y., Havel R.J., Frost Ph.H., Malloy M.J., Kane J.P.: An apolipoprotein A-V gene SNP is associated with marked hypertriglyceridemia among Asian- American patients. J Lipid Res 2008; 49:1846-1854
35.
Regieli J.J., Jukema J.W., Grobbee D.E., Kastelein J.J.P., Kuivenhoven J.A., Zwinderman A.H., van der Graaf Y., Bots M.L., Doevendans P.A.: CETP genotype predicts increased mortality in statin-treated men with proven cardiovascular disease: an adverse pharmacogenetic interaction. Eur Heart J 2008; 29:2792-2799
36.
Rensing K.L., Twickler Th.B.: Abdominal aorta aneurysm: an exceptional expression of atherosclerotic disease in type II diabetes. Eur Heart J 2008; 29:581-582
37.
Roeters van Lennep H.W.O., Liem A.H., Dunselman P.H.J.M., Dallinga-Thie G.M., Zwinderman A.H., Jukema J.W: The efficacy of statin monotherapy uptitration versus switching to ezetimibe/simvastatin: results of the EASEGO study. Curr Med Res Opin 2008; 24:685-694 29
38.
Schreijer A.J.M., Cannegieter S.C., Caramella M., Meijers J.C.M., Krediet R.T., Simons R.M., Rosendaal F.R.: Fluid loss does not explain coagulation activation during air travel. Thromb Haemost 2008; 99:1053-1059
39.
Stegenga M.E., van der Crabben S.N., Blümer R.M.E., Levi M., Meijers J.C.M., Serlie M.J., Tanck M.W.T., Sauerwein H.P., van der Poll T.: Hyperglycemia enhances coagulation and reduces neutrophil degranulation, whereas hyperinsulinemia inhibits fibrinolysis during human endotoxemia. Blood 2008; 112:82-89
40.
Stroes E.S., Nierman M.C., Meulenberg J.J., Franssen R., Twisk J., Henny C.P., Maas M.M., Zwinderman A.H., Ross C., Aronica E., High K.A., Levi M.M., Hayden M.R., Kastelein J.J., Kuivenhoven J.A.: Intramuscular Administration of AAV1-Lipoprotein Lipase(S447X) Lowers Triglycerides in Lipoprotein Lipase-Deficient Patients. Arteriocler Thromb Vasc Biol 2008; 28:2303-2304
41.
Valkenburg O., Steegers-Theunissen R.P.M., Smedts H.P.M., Dallinga-Thie G.M., Fauser B.C.J.M., Westerveld E.H., Laven J.S.E.: A more atherogenic serum lipoprotein profile is present in women with polycystic ovary syndrome: a case-control study. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:470-476
42.
van Acker B.A.C., Botma G-J., Zwinderman A.H., Kuivenhoven J.A., Dallinga-Thie G.M., Sijbrands E.J.G., Boer J.M.A., Seidell J.C., Jukema J.W., Kastelein J.J.P., Jansen H., Verhoeven A.J.M.: High HDL cholesterol does not protect against coronary artery disease when associated with combined cholesteryl ester transfer protein and hepatic lipase gene variants. Atherosclerosis 2008; 200:161-167
43.
van den Born B-J.H., van der Hoeven N.V., Groot E., Lenting P.J., Meijers J.C.M., Levi M., van Montfrans G.A.: Association between thrombotic microangiopathy and reduced ADAMTS13 activity in malignant hypertension. Hypertension 2008; 51:862-866
44.
van der Graaf A., Fouchier S.W., Vissers M.N., Defesche J.C., Wiegman A., Sankatsing R.R., Hutten B.A., Trip M.D., Kastelein J.J.P.: Familial defective apolipoprotein B and familial hypobetalipoproteinemia in one family: Two neutralizing mutations. Ann Internal Med 2008; 148:712-714
45.
van der Net J.B., Isaacs A., Dallinga-Thie G.M., Kastelein J.J.P., Defesche J.C., Steyerberg E.W., Sijbrands E.J.G.: Haplotype of the angiotensinogen gene is associated with coronary heart disease in familial hypercholesterolemia. J Hypertens 2008; 26:462-467
30
46.
van der Net J.B.., Oosterveer D.M., Versmissen J., Defesche J.C., Yazdanpanah M., Aouizerat B.E., Steyerberg E.W., Malloy M.J., Pullinger C.R., Kastelein J.J.P., Kane J.P., Sijbrands E.J.G.: Replication study of 10 genetic polymorphisms associated with coronary heart disease in a specific high-risk population with familial hypercholesterolemia. Eur Heart J 2008; 29:2195-2201
47.
van der Net J.B., van Etten J., Yazdanpanah M., Dallinga-Thie G.M., Kastelein J.J.P., Defesche J.C., Koopmans R.P., Steyerberg E.W., Sijbrands E.J.G.: Gene-load score of the renin-angiotensin-aldosterone system is associated with coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2008; 29:1370-1376
48.
van Hees A.M.J., Saris W.H.M., Dallinga-Thie G.M., Hul G.B., Martinez J.A., Oppert J-M., Stich V., Astrup A., Arner P., Sørensen T.I.A., Blaak E.E.: Fasting and postprandial remnant-like particle cholesterol concentrations in obese participants are associated with plasma triglycerides, insulin resistance, and body fat distribution. J Nutr 2008; 138:2399-2405
49.
van Zoelen M.A.D., Florquin S., Meijers J.C.M., de Beer R., de Vos A.F., de Boer O.J., van der Poll T.: Platelet-activating factor receptor contributes to host defense against Pseudomonas aeruginosa pneumonia but is not essential for the accompanying inflammatory and procoagulant response. J Immunol 2008; 180:3357-3365
50.
Vergeer M., Dallinga-Thie G. M., Dullaart R. P. F., van Tol A.: Evaluation of Phospoholipid Transfer Protein as a Therapeutic Target. Future Lipidol 2008; 3:327-335
51.
Versmissen J., Oosterveer D.M., Yazdanpanah M., Defesche J.C., Basart D.C.G., Liem A.H., Heeringa J., Witteman J.C., Lansberg P.J., Kastelein J.J.P., Sijbrands E.J.G.: Efficacy of statins in familial hypercholesterolaemia: a long term cohort study. BMJ 2008; 337:2423
52.
Weinstein M.M., Yin L., Beigneux A.P., Davies B.S.J., Gin P., Estrada K., Melford K., Bishop J.R., Esko J.D., Dallinga-Thie G.M., Fong L.G., Bensadoun A., Young S.G.: Abnormal Patterns of Lipoprotein Lipase Release into the Plasma in GPIHBP1-deficient Mice. J Biol Chem 2008; 283:34511-34518
53.
Westerveld H.E., Hoogendoorn M., de Jong A.W. F., Goverde A.J., Fauser B.C.J.M., Dallinga-Thie G.M.: Cardiometabolic abnormalities in the polycystic ovary syndrome: pharmacotherapeutic insights. Pharmacol Ther 2008; 119:223-241
54.
Wiersinga W.J., Meijers J.C.M., Levi M., van 't Veer C., Day N.P., Peacock S.J., van der Poll T.: Activation of coagulation with concurrent impairment of anticoagulant mechanisms correlates with a poor outcome in severe melioidosis. J Thromb Haemost 2008; 6:32-39
31
55.
Ye D., Kraaijeveld A.O., Grauss R.W., Willems S.M., van Vark-van der Zee L.C., de Jager S.C.A., Jauhiainen M., Kuivenhoven J.A., Dallinga-Thie G.M., Atsma D.E., Hogendoorn P.C.W., Biessen E.A. L., van Berkel T.J.C., Jukema J.W., van Eck M.: Reduced leucocyte cholesteryl ester transfer protein expression in acute coronary syndromes. J Intern Med 2008; 264:571-585
56.
Zuurbier C.J., Hoek F.J., van Dijk J., Abeling N.G., Meijers J.C.M., Levels J.H.M., de Jonge E., de Mol B.A., van Wezel H.B.: Perioperative hyperinsulinaemic normoglycaemic clamp causes hypolipidaemia after coronary artery surgery. Br J Anaesth 2008; 100:442-450
32
Deelname stafleden aan congressen, symposia en cursussen:
Dr. ir. J.A. Kuivenhoven
11de DAS Symposium, 14-15 maart, Ermelo
77th Congress of the EAS - Istanbul, Turkey, April 27th -30th
57th Annual Scientific Session ACC, Chicago, USA, March 1st – April 1st
Nederlandse Wetenschapsdag, 25 September
Prof.dr. J.C.M. Meijers
IL Wetenschappelijke dag, 29 januari, Utrecht
Cursus Praktisch Leidinggeven, Conceptcoach dag, 6 februari
4th Symposium on Hemostasis, Chapel Hill, USA, 3-6 april
NVTH symposium, 8-9 april, Koudekerk
CEMM wetenschapsdag, 14 april
NVHP symposium te Eerbeek, 16 april
Afscheidssymposium Rogier Bertina, 16 mei, Leiden
ISFP symposium 2008, 7-10 juli, Wenen
NHS Wetenschapsdag, 25 september
AMSTOL symposium, 3 oktober, AMC
ASH, 5-10 december, Seattle
33
Lidmaatschappen en bestuurlijke functies stafleden
Dr. Ir. J.C. Defesche European Atherosclerosis Society Nederlandse Vereniging voor Atherosclerose European Network for Inherited Dyslipidemias (ENID) Council for Basic Science of the American Heart Association Adviesraad van het Cholesterol Informatie Centrum Commissie Kwaliteit Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie (VWS/RIVM) MEDPED organisatie (voorzitter)
Dr. Ir. J.A. Kuivenhoven Nederlandse Vereniging voor Gentherapie European Network for Inherited Dyslipidemias (ENID) European Atherosclerosis Society Wetenschappelijke Advies Commissie (WAC3) van de Nederlandse Hartstichting Selectiecommissie voor het persoonsgebonden Dr. E Dekker stipendium ‘Postdoc’
Prof.dr. J.C.M. Meijers AAAS, American Association for the Advancement of Science ISFP, International Society for Fibrinolysis and Proteolysis (council member) ISTH, International Society for Thrombosis and Haemostasis NVTH, Nederlandse Vereniging voor Trombose en Hemostase ASH, American Society for Hematology ASBMB, The American Society for Biochemistry and Molecular Biology KNCV, Koninklijke Nederlandse Chemische Vereniging NVB, Nederlandse Vereniging voor Biochemie AMC, Supportgroep Vidi en ERC AMC, Supportgroep NWO – Groot en Middelgroot
34
Bijlage 1
35
Bijlage 1. Medewerkers in dienst van het EVG per 31 december 2008: Totaal aantal medewerkers: 43 Totaal fte: 37,8 Naam
Functie of taak
A.C.M. den Baas
Logistiek Medewerker A
J.C. Defesche
Klinisch Academisch medewerker D / Staflid
J.A. Kuivenhoven
Wetenschappelijk Onderzoeker C / Staflid
J.C.M. Meijers
Hoogleraar / Afdelingshoofd
A.M. Vree
Secretaresse C
Diagnostiek Experimentele Vasculaire Geneeskunde K. Bakthiari
Analist C
E.J. Hoenderdos-Suijdendorp
Analist B
W.F. Kopatz
Analist B
L.M. Leverink
Manager C / Hoofdanalist
M.A. Weijne
Analist B
Moleculaire Diagnostiek Experimentele Vasculaire Geneeskunde D.A. van den Berg - Sluis
Administratief medewerker C
K. van den Berg
Analist B
E.E.G. van der Graaf-Appelman
Analist B
S.J. Heijnen-Van Eijk
Kwaliteitsfunctionaris A
C.J. Honkoop-Foe-A-Man
Analist B
J.P.G. Jansen
Analist B/Arbo-Milieufunctionaris/ Bedrijfshulpverlener
L. de Jong-van de Kerkhof
Analist B
L.N. Klaaijssen
Analist B
H.S. Rijpkema
Analist C / Bedrijfshulpverlener
E.J.M. Schuurman-Platje
Analist C
H.H. Wichers
Analist B
36
Research Experimentele Vasculaire Geneeskunde M. van Aalderen
Research Analist
C. Agar
AIO
J. Azevedo
Analist B
C. Candini
Visiting Scientist
G. Dallinga
Post-doc
S. Fouchier
Post-doc
M.C.L.G. Gouverneur
Post-doc
S.R. Havik
Research Analist
J.H.M. Levels
Research Analist C / ICT Coördinator
E. Löwenberg
AIO
J.A. Marquart
Research Analist
P.F. Marx
Post-doc
J.N.I. van Miert
Research Analist
M. Motazacker
Post-doc
G.M. van Os
AIO
J. Peter
Research Analist B / ICT Coördinator
T. Plug
Research Analist
A.W.M. Schimmel
Research Analist
J.A. Sierts
Research Analist
L. Splint
Research Analist
M. Valls Seron
AIO
C. Verkleij
AIO
37
