Imunitní mechanismy Ústav imunologie UK 2. lékařská fakulta Praha
Edward JENNER 1749-1823
Eradikace pravých neštovic
Funkce imunitního systému Podíl na udržování homeostázy Schopnost reakce na „nebezpečí“ - odlišení neškodného podnětu od škodlivého obranyschopnost (škodliviny infekční) imunitní dohled (nádorové buňky) autotolerance (vlastní tkáně a buňky)
Antigeny • exo - antigeny: mikroby, cizorodé bílkoviny (alo, xeno-transplantáty, očkovací látky, séra), hapteny (léky..) • auto-antigeny: součásti vlastních tkání • chemicky: bílkoviny, glykoproteiny, mukoproteiny, polysacharidy, lipidy, glykolipidy, fosfolipidy • membránové receptory, enzymy, jaderné struktury, secernované produkty (toxiny bakterií)
Obecné obranné mechanismy • povrch kůže a sliznic • pohyb řasinek • tvorba hlenu • tvorba slz, slin • kyselina solná • odtok moči Porucha těchto mechanismů snížená odolnost k infekcím
Transplantace kmen. buněk (HSCT)
Rozdělení složek imunity nespecifické
specifické
buněčné polymorfonukleáry lymfocyty T monocyty-makrofágy, DC, NK buňky humorální komplement proteiny akutní fáze (CRP,MBL..)
protilátky (lymfocyty B)
Rozdíly mezi specifickou a nespecifickou imunitou nespecifická fylogeneticky starší rychlost minuty reakce imunol. nemá paměť receptor pro sdílené struktury Ag (MAMP), nepřímo – opsoniny; všechny buňky vybaveny stejně
specifická mladší hodiny-dny má specifické receptory BCR, Igl, TCR, diversita repertoáru, klony
Struktura protilátky (imunoglobulinu)
Lymfocyty T a jejich funkce CD8 CD4 Cytotoxické Tc
Zánětlivé Th1 Pomocné
Th2
Imunitní reakce - souhra nespecifické a specifické, humorální a buněčné imunity
Imunitní reakce.exe
Poruchy imunitního systému • selhání obranyschopnosti snížená rezistence k infekcím (imunodeficity) • selhání rozlišení škodlivého podnětu od neškodného alergie (patologická reaktivita na vnější činitele) • selhání autotolerance autoimunitní onemocnění (patologická reaktivita na vnitřní činitele) • selhání imunitního dohledu nádory
Imunodeficience • Snížená obranyschopnost, zvýšená náchylnost k infekcím • vrozené - genové vady • získané - podvýživa (choroby zažívacího traktu, diety, nedostatek vitaminů a prvků) - infekce (HIV, spalničky...) - celkové choroby (cukrovka...) - léky,ozařování, operace, stres....
Alergie - atopie neadekvátní reaktivita na neškodné součásti vnějšího prostředí alergie na vdechované látky (prach, pyly, rozroči) - senná rýma, astma bronchiale atopický ekzém potravinová alergie léková alergie
Imunopatologická reakce I.typu - časná přecitlivělost alergen fosfolipáza A2 kyselina arachidonová
IgE Fc- ε receptor
cyklooxygenáza lipoxygenáza
prostaglandiny leukotrieny tromboxany
degranulace histamin žírná buňka
Autoimunitní choroby systémové - lupus erytematodes revmatoidní artritis Sjogrenův syndrom vaskulitidy orgánové - endokrinopatie (thyreoiditis, diabetes mellitus I.typ, poruchy reprodukce, mozek a nervy roztroušená skleróza, kůže - pemphigus, oči- uveitidy
Protinádorová imunita 1.Rozeznání nádorové buňky dendritickými buňkami v zánětlivém prostředí (signál nebezpečí), indukce im.reakce 2. Výkonné mechanismy buněčné imunity (TH1 a TC buňky, makrofágy, NK buňky)
Selhání protinádorové imunity: 1. Únikové mechanismy nádorů (malá imunogenicita, produkce inhibičních faktorů, indukce apoptózy lymfocytů) 2. Porucha buněčné imunity - vzácné (HIV, transplantace, vrozené ID - jen proti virově indukovaným nádorům)
Transplantační imunita alo-transplantace xeno-transplantace dárce
příjemce
rejekce odvržení transplantátu reakce štěpu proti hostiteli (GVH)
Léčba a prevence poruch imunity Zdravý jedinec prevence: prenatální vývoj - výživa matky kojení, správná výživa očkování přiměřená expozice infekcím dostatečná rekonvalescence po infekcích zdravý životní styl (výživa, pohyb, duševní pohoda)
Vrozené imunodeficity speciální léčba a opatření Získané imunodeficity odstranění příčiny, symptomatická léčba, imunoterapie Alergie omezit expozici alergenům antihistaminika lokální protizánětlivá léčba alergenová imunoterapie Autoimunitní choroby celková imunosuprese náhrada chybějících produktů omezení spouštěcích faktorů
Komunikace mezi složkami imunity Cytokiny a adhesivní molekuly
Mezibuněčná komunikace v imunitním systému • Přímý dotyk: buňka-buňka, buňkamezibuněčná hmota: vývoj imunokompet. buněk, diapedéza, prezentace antigenu T lymf., kooperace T-B.....ADHEZIVNÍ MOLEKULY • Komunikační molekuly: CYTOKINY
ADHEZIVNÍ MOLEKULY • selektiny L, P, E • integriny alfa/beta beta1- 8 (1,2,3,7..) • imunoglobulinová rodina (TCR, BCR, HLA, ICAM, VCAM, CD4,CD8, kostim.CD80, CD86) • muciny a další
Příklad adhezivních interakcí diapedéza neutrofilů obr.4 diapedéza.exe
Příklad adhezivních interakcí prezentace antigenu
obr. 42, 43
Příklad adhezivních interakcí cytotoxicita lymfocytů T (NK)
ytotoxicita T lymfocytů.ex
Cytokiny • • • •
tkáňové hormony pleiotropní účinek, redundance kaskáda; receptory; cytokinová síť
Klasifikace cytokinů • • • • • • •
interleukiny IL-1 - IL-32 interferony alfa, beta, gama faktory stimulující kolonie (G-CSF, GM-CSF) cytokiny skupiny TNF (TNF, LT, Fas, CD40L) chemokiny (IL-8, MCP, MIP, RANTES..) transformující růstové faktory (TGF alfa, beta) Jiné (SCF, EPO, NGF..)
Klasifikace podle funkce I. • prozánětlivé cytokiny včetně chemokinů (IL1, 6, 8 a další CXC chemokiny, IL12, 18, TNF) • protizánětlivé (IL-1Ra, IL-4,IL-10,TGF-b) • růstové faktory hematopoézy (CSF, IL2,3,4,5,6,7,9,11,14,15, EPO) • antivirové (interferony)
Klasifikace podle funkce II. cytokiny uplatňující se v humorální a buněčné imunitě Th0
IFN-y IL-12
IL-4
Th1 IFN-γ LF IL-2 buněčná imunita
Th2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 humorální imunita
IL-10,? ?
Th3
Tr
TGF-β
IL-10
inhibice imunitní reakce, hojení
Receptory cytokinů podjednotková struktura - vazebná a signalizační jednotka
Klinické použití cytokinů • Interferon alfa - virové hepatitidy, adjuvantní terapie nádorů • interferon beta - roztroušená skleróza • růstové faktory (rHU-EPO, GM-CSF, GCSF - léčba anémie, neutropenie, adjuvantní léčba nádorů) • IL-2 nádory • v klinickém zkoušení: IL-7, IL-12, TNF
Nespecifická imunita Fagocytóza Komplement, proteiny akutní fáze
Fagocytující buňky • Polymorfonukleární leukocyty • Eosinofilní leukocyty (obrana proti extracelulárním mikrobům) • monocyty-makrofágy (obrana proti intracelulárním mikrobům, antigenní prezentace) • dendritické buňky (antigenní prezentace)
Proces fagocytózy • vycestování - diapedéza, chemotaxe • rozpoznání (receptory pro MAMP, TLR, Fc receptory, komplementové receptory) • pohlcení • nitrobuněčné usmrcení - mikrobicidní systémy • degradace • sekrece extracelulárně Fagocytoza.exe
Mikrobicidní systémy závislé na kyslíku
nezávislé na kyslíku
NADPH oxidáza ROI myeloperoxidáza
pH defensiny antibakteriální enzymy a další součásti granul (PR3, BPI...)
Defekty fagocytózy - LAD sy
Defekty oxidačního metabolismu CGDchronic granulomatous disease defekt NADPH oxidázy
Komplement systém cca 50 sérových bílkovin produkovaných ponejvíce v játrech, částečně v monocytech a makrofázích. Klasická
Lektinová
Alternativní cesta
Aktivace komplementu
Lytická fáze
0902_Complement_system.swf
Funkce komplementu I. Opsonizace C3b a C4b (CR3 a CR4 na fagocytech) Chemotaxe, anafylaxe C3a, C5a, komplex C567 mají chemotaktickou aktivitu; složky C3a, C5a působí jako anafylatoxiny (způsobují degranulaci žírných buněk, uvolnění histaminu, zvýšenou propustnost cév) Cytolýza Konečný membranolytický komplex (MAC) osmoticky lyzuje cílové buňky tvorbou membránových pórů
Funkce komplementu II. Transport antigenu Složky C3b a C4b transport antigenu vázaného v imunokomplexu vazbou na komplementový receptor na erytrocytech Prezentace antigenu Složky C3b a C4b mají pomocnou funkci při prezentaci antigenu vazbou na folikulární dendritické buňky v mízních uzlinách Aktivace lymfocytů B Složky C3b,d vázané na imunokomplex zajišťují přídatnou aktivaci lymfocytů B vazbou na komplementový receptor CR2; Potenciace ADCC a NK aktivity Komplementové složky potencují účinek protilátek v cytotoxické reakci zprostředkované protilátkami (ADCC) a v NK aktivitě
Proteiny akutní fáze • C-reaktivní protein (CRP) • MBL (lektin vázající manózu), orosomukoid, alfa-2-makroglobulin aj. • Syntetizované játry v odpověď na prozánětlivé cytokiny (IL-1,6,TNF) • Funkce opsoninů, marker akutního zánětu (nerozliší zánět infekční od neinfekčního)
Důležité hodnoty • Krevní obraz • Proteiny akutní fáze: CRP, nepřímo FW • CD znaky: CD3,4,8, CD34, CD16, CD19,20 • Cytokiny: prozánětlivé IL-1, 6,12, TNF • Protizánětlivé TGFb, IL-10 • Používané klinicky
