Imunita a nádory
UK 2. lékařská fakulta Praha
Obsah Imunitní systém reaguje na nádor … a na to reaguje nádor Selhání imunitního dozoru Imunoterapie nádorů Složky imunity mohou i podporovat malignitu
Nádorová buňka je jiná
Viditelnost nádorové buňky pro imunitní systém
Antigeny specifické pro nádor (Tumor specific antigens) produkty fúzních genů, např. BCR/ABL produkty onkovirů, např. papilomaviru významné změny v glykosylaci, např. sialylace idiotypy lymfómů či myelómů
Ag asociované s nádorem (Tumor associated antigens) onkofetální antigeny, např. AFP, CEA nadměrná exprese fyziologicky exprimovaných molekul, např. Melan A, Her2Neu
Mechanismy úniku Tumor treated as self antigen
Tumor-induced privileged site
Hlavní efektorové buňky
Hypotéza: Selhání imunitního dozoru
prekancerosa
Vyšší výskyt malignit u imunodeficitů AIDS Kaposiho sa, lymfomy, mírně leukemie, .. některé imunodeficity (nejvíce ty, spojené s genetickými aberacemi, jako ataxia teleang., Nijmegen breakage sy, .. )
viry porucha reparace DNA
Shrnutí - protinádorová imunita
Hlavní efektorové buňky - zabíječi: CTL, NK Ag specifické a asociované s tumorem Hypotéza selhání imunitního dozoru Mechanismy úniku z imunitní reakce
Imunoterapie nádorů
Z historie 1866: Busch: erysipel u lymfomu(?) - regrese a následný relaps Přelom 19. a 20. století: Fehleisen + Bainbridge: regrese Ca mammy po erysipelu u 1 pacientky --> izolace Streptokoku 1891: Coley: regrese sarkomu po erysipelu Počátek 20. století: Coleyův toxin: výrazné nežádoucí účinky 24 pacientů s různou histologií, 5x vyléčení, ostatní regrese NY Surgical Society: komise: ~0 účinek
Imunoterapeutické přístupy • systémové cytokiny (interleukin 2, interferon α) • adoptivní imunoterapie (dendritické buňky, LAK, TIL, ex vivo expandované CTL, využití graft vs. Tu effect...) • monoklonální protilátky, imunologicky cílená farmakoterapie a radioterapie
Interferon α cytostatický efekt toxický →lytický efekt změny povrchových molekul → zvýšení imunogenicity imunomodulace - více autoprotilátek, aktivnější Mφ, NK, T
Interferon α - hlavní použití leukemie s vlasatými buňkami melanóm chronická myeloidní leukémie karcinoid Kaposiho sa
Interleukin 2 Mechanismus účinku Aktivace T lymfo Hlavní použití Metastatický Ca ledviny, melanóm Nevýhody IL2 => CTLA4 => ukončení aktivace IL2 => AICD IL2 => udržení CD4+25+ aktivity IL2 => inhibice CD8+ paměťových bb. Naděje do budoucna? IL15
IL2 u melanómu
Atkins et al, 1999
IL2 u melanómu
Atkins et al, 1999
Dendritické buňky CD34+, monocyty GMCSF, flt3L, IL4
fagocytóza
nezralé DC stimulace Toll-like receptorů (LPS, nemetylované CpG) stimulace TNF receptorů
zralé DC
prezentace
Adoptivní imunoterapie
Dendritické buňky
Dárcovské lymfocyty Dárce
GvH
progenitory
ly Příjemce
GvTu
Imunologicky cílená terapie
Monoklonální protilátky terapeutické využití
Monoklonální protilátkymodifikace Vazba radionuklidu Vazba toxinu (calicheamycin, ricin, diphteria toxin, Pseudomonádový endotoxin..) Modifikace molekuly (humanizace, zvyšování afinity pomocí modifikací CDR, delece Fc u značených mAb..)
Protilátková imunoterapie
[gemtuzumab ozogamicin]
Indikace : CD33+ akutní leukémie
1. Transplantace PBPC
chlapec, 8 let Dg: Akutní myeloidní leukémie, odpověď na iniciální chemoterapii špatná
12.9.03 transplantace, nepříbuzná dárkyně (HLA 7/10)
Relaps 28.10.04 22.11.04
1. Mylotarg – ARDS, KD bez blastů 2. Mylotarg – MRN v KD negativní D+27 po 1 dávce Mylotargu
10 4
10 4
10 3
10 3
10
2
10
1
10
0
CD117 PE B-576/26-A
CD117 PE B-576/26-H
relaps po transplantaci
10
0
10
1
2
10 CD33 APC R-660/20-A
10
3
10
4
10
2
10
1
10
0
10
0
10
1
2
10 CD33 APC R-660/20-A
10
3
10
4
4color FC negativní minimální reziduální nemoc před 2. transplantací
2. Transplantace PBPC 3.1.05 transplantace (15,5 měs. po první) nepříbuzná dárkyně (HLA 7/10)
léto 2006 – na rybách 1,5 roku po 2.SCT
Příklady imunoterapie v praxi zařazení
látka
obvyklé indikace lék
Cytokiny
IFN alfa
Hematoonkologie
Ropheron
IL2
Ca ledviny
Proleukin
Infúze dárcovských Lymfo
malignity po TKD (CML..)
-
Ca prsu
Herceptin
Low grade lymfómy
Rituximab (Mabthera) Ibrituximab tiutexan (Zevalin)
Anti-CD33 s kalicheamycinem Anti-CD52
Leukémie
Mylotarg Alemtuzumab (Campath)
Anti-EGFR
Kolorektální Ca, hlava/krk
Cetuximab (Erbitux)
Anti-VEGF
Kolorektální Ca
bevacizumab(Avastin)
Adoptivní
Monoklonální Anti-Her2Neu protilátky Anti-CD20, bez nebo s radionuklidem
Anti-CD20, klinické výsledky Proportion of patients, time-to-treatment failure
+ antiCD20
standardní chemoterapie
Hlavní body - imunoterapie nádorů
Adoptivní imunoterapie dendritické buňky GvTu (GVL) versus GVH cytokiny monoklonální protilátky samotné, s radionuklidem či toxinem objektivní klinický účinek
Imunitní systém na špatné straně
Lymphomy, incidence
ALL, incidence podle věkových skupin 8 7
0 years
6 5 4 3 2 1 0 1980 1985 PSDH
p<0,0001
1 to 4 5 to 7 8 to 9 10 to 17
1990
1995
2000
Africké děti: snadnější přenos infekcí
nejvíce Treg
Preventivní vakcíny, HPV
Lowy + Schiller, JCI 2006
