Ženy, muži a imunita

přehledný článek

Ženy, muži a imunita Women, men and immunity JINDŘICH LOKAJ

Ústav klinické imunologie a alergologie Lékařské fakulty MU Brno SOUHRN Variabilita lidské populace se odráží i v rozdílech imunologické reaktivity. Obecně lze říci, že imunitní reakce u žen jsou výraznější než u mužů. Projevuje se to na jedné straně účinnější obranou proti infekčním agens, na straně druhé zvýšenou pohotovostí ke vzniku a rozvoji zánětlivých, alergických a autoimunitních chorob. Pro preventivní medicínu je důležité, že ženy odpovídají na vakcinační podněty výrazněji. Příčinou rozdílů v imunitě podmíněných pohlavím jsou faktory genetické (především exprese genů na chromozomu X, miRNA, epigenetické modulace), faktory hormonální (pohlavní hormony, estrogeny, androgeny působí na buňky imunitního systému prostřednictvím receptorů nukleárních i membránových) a faktory fyziologické, komenzální mikrobioty. Pohlaví ovlivňuje řadu aspektů imunofenotypu, a je tak bezesporu integrální součástí imunitní reaktivity. Navzdory řadě dokladů o pohlavně podmíněných rozdílech reakce vrozeného i adaptivního imunitního systému je však zatím tento fenomén v biomedicíně poněkud přehlížen. Klíčová slova: sexuální dimorfismus, autoimunitní choroby, alergické choroby, vakcinace, estrogeny, androgeny, chromozom X, miRNA

SUMMARY The biological differences between males and females are an important source of variation affecting the immune response. In general, females typically develop higher innate, cell- mediated and humoral immune response than males. These differences are manifested as a more effective defense against infectious diseases but also as a higher readiness for inflammatory, allergic and autoimmune diseases. Sex based differences in vaccine efficacy, adverse events, and humoral immune response after immunization have been reported for many vaccines. Genetic, hormonal and environmental factors contribute to sex differences in immune function and disease pathogenesis.The expression of X-linked genes, miRNA, epigenetic modulation as well as sex hormones, estrogens and androgens, through hormone receptors in immune cells, can affect responses to immunological stimuli differently in males and females. As evidenced by recent research, the physiological commensal microbiota contributes significantly to defining an immune response. Sex influences multiple aspects of the immunophenotype and must be consider as an integral component of an immune response. Despite data supporting sex based differences in innate and adaptive immune response, sex differences in biomedical and clinical research are yet often overlooked. Key words: sexual dimorphism, autoimmune diseases, allergic diseases, vaccination, oestrogens, androgens, X-chromosome, miRNA

Úvod Optimální funkčnost imunitního systému je dána především imunologickou kompetencí, způsobilostí k imunologickým reakcím, tj. schopností jeho operačních jednotek poznávat a odlišovat strukturální i funkční změny v organismu a reagovat na ně ve snaze udržovat stálost vnitřního prostředí, ba navíc zapamatovat si setkání s cizím, nepatřičným, nežádoucím, nebezpečným a při opakovaném střetu s ním pohotověji reagovat, a tak udržovat stálost, neporušenost a celistvost organismu i v budoucnu. Funkčnost imunitního systému posuzujeme podle jeho konkrétní výkonnosti – zdatnosti. Imunologická zdatnost vychází především z imunologické kompetence, ale je určována i tím, že imunitní systém je včleněn do fyziologického řádu organismu a je ovlivňován úrovní metabolismu, hormony, neurotransmitery, ale také komenzální mikrobiotou, která vytváří s hostitelem ucelený

Alergie 1/2015

„superorganismus“, a v neposlední řadě i faktory zevního prostředí. Vynořuje se otázka, zda a jak se na funkčnosti imunitního systému podílí i sexuální dimorfismus a jak významné jsou rozdíly v imunologické reaktivitě mužů a žen. V současné době je vzývána „personalizovaná“ nebo „individualizovaná“ medicína. Je to model, kdy pro výběr optimální léčby, případně specifické prevence (vakcinace) je zdůrazňováno systematické zpracování co nejširšího spektra „biomarkerů“ konkrétního pacienta, vycházejících z genomiky, metabolomiky a dalších „omik“, ale i z imunologické profilace. Přestože již dnes máme k dispozici množsví poznatků z biomedicínského výzkumu, odlišnosti vyplývající z rozdílů v pohlaví zůstávají poněkud zasunuty. Při analýze rozdílů mezi pohlavími mají zásadní význam především biologické a fyziologické faktory, které definují ženy a muže – genetické, hormonální, imunologické – zjednodušeně vyjádřeno „biologický stav XX

11

přehledný článek vs. XY“, „sexus“. Opomenout se však nesmějí ani rozdíly mezi muži a ženami v sociálním a kulturním kontextu, tedy „gender“. V sedmdesátých letech 20. století byla mezi internisty oblíbená monografie R. Hegglina o diferenciální diagnostice vnitřních chorob. Píše se tam: „Pohlaví má vliv na všechny životní projevy a tedy i na reakci na choroboplodné činitele. Mnohé nemoci jsou častější u mužů a jiné zase u žen, aniž je příčina tohoto jevu v každém jednotlivém případě dostatečně známá“ (9). Obecně lze říci, že jsou ženy zdravější a žijí déle než muži, nicméně např. autoimunitní a některé alergické choroby jsou u žen častější (14). Rozdíly v imunologické reaktivitě na základě pohlaví se týkají jak vrozené, tak adaptivní imunity a odrážejí se ve vnímavosti k infekčním agens, ve výskytu primárních imunodeficiencí, autoimunitních a alergických chorob, ale také v odlišné imunitní odpovědi na vakcíny.

vede k insuficientní mikrobicidní schopnosti fagocytů, způsobené nedostatečnou tvorbou kyslíkových radikálů (17). V poslední době se připisuje velký význam pro expresi genů regulační miRNA (4). Je pozoruhodné, že převaha chlapců byla zjištěna i v případě hypogamaglobulinemií, které nejsou vázány na chromozom X. Na základě analýzy dat od 2076 z 3191 dětí, z nichž většinu (1292, tj. 63 %) tvořili chlapci, bylo zaznamenáno více komplikací u chlapců než u dívek (12 % vs. 5 %) (28). Otevřeným problémem jsou imunodeficience sekundární, což je dáno především různorodostí jejich původu. Jednou z příčin podlomení imunity je trauma. Posttraumatická imunosuprese je výraznější u chlapců, ovariektomizovaných, a u starších žen. Naproti tomu imunitní funkce u žen v reprodukčním věku jsou i po rozsáhlých traumatech a krvácení zachovány. Klíčovou roli přitom hrají pohlavní steroidní hormony, které jsou tvořeny i imunitními buňkami (11).

Pohlaví a infekční choroby

Pohlaví a autoimunitní choroby

Lékařské zkušenosti ukazují, že muži jsou k infekčním agens vnímavější než ženy. Je to zřejmé již od narození a projevuje se to např. náchylností k septikemii, meningitidám, vyšší incidencí tuberkulózy, častějšími a závažnějšími infekcemi vyvolanými respiračním syncytiálním virem, viry parainfluenzy, stafylokoky, escherichiemi, kampylobakteriemi, legionelami (17). Prevalence symptomatických infekcí vyvolaných Mycobacterium tuberculosis je na celém světě vyšší u mužů v postpubertálním období (22). U dospělých mužů byl popsán také častější výskyt malárie (29). Jsou k dispozici údaje, že muži jsou vnímavější k HIV než ženy (24). Naproti tomu infekce virem dengue probíhá u děvčátek hůře než u chlapců (25) a podobně úmrtnost žen infikovaných ptačím influenza virem H5N1 byla 2–6× vyšší než u mužů (15). Je zřejmé, že ženy mají vyšší reaktivitu na úrovni vrozené, T-lymfocyty zprostředkované i protilátkové imunity, což se podílí na mitigování infekčního procesu, ale také na rozvoji imunopatologických procesů při infekcích.

Rozdíly v pohlaví se velmi nápadně projevují u autoimunitních chorob. V současné době je definováno asi 80 nosologických jednotek, výskyt v populaci se odhaduje na 7–10 %, mezi nemocnými převažují ženy (78 %); mezi ženami jsou autoimunitní choroby pátou nejčastější příčinou smrti (19). V rozsáhlé americké studii bylo vyšetřeno skoro 5000 osob na přítomnost antinukleárních protilátek v séru. Prevalence těchto protilátek se zvyšuje s věkem a je signifikantně vyšší u žen (27). Výskyt autoimunitních chorob podle pohlaví se u jednotlivých chorob liší. Ve skupině systémových chorob je ankylozující spondylitida častější u mužů (65 %), podobně jako Goodpasturův syndrom, u žen jsou častější revmatoidní artritida (v 75 %), systémový lupus erythematodes (v 90 %) a Sjögrenův syndrom (téměř v 95 %). U orgánově specifických autoimunitních chorob se roztroušená skleróza vyskytuje u 60 % žen, myasthenia gravis u 70 %, autoimunitní hepatitida nebo primární biliární cirhóza u 90 % a autoimunitní tyreoiditida až u 95 % žen (31). Začátek klinické manifestace autoimunitních chorob je ovlivněn věkem pacientů. Sklon k většímu zastoupení žen je patrný ve všech věkových skupinách (od 6 let), nejpatrnější je to v období reprodukčním a krátce po něm, kdy je počet nemocných nejvyšší (23). Přesvědčivý důkaz o vlivu pohlaví na průběh autoimunitních chorob skýtají poměry v těhotenství. U systémového erythematodu dochází v graviditě k častému rozvoji choroby, naproti tomu u roztroušené sklerózy bývá méně relapsů, u pacientek s revmatoidní artritidou dochází v průběhu těhotenství k remisím, po porodu však zpravidla nastává zhoršení, po porodu se také často manifestuje latentní tyreoiditida (21).

Pohlaví a imunodeficience Syndromy imunodeficience dělíme do dvou skupin, na vrozené – primární a získané – sekundární. Důsledky jsou v zásadě stejné: zvýšení vnímavosti k infekčním agens, náchylnost k maligním procesům, projevy dysregulace imunitního systému, zejména poškozující autoimunizace. Převaha mužského pohlaví mezi pacienty s primárními imunodeficiencemi má hlavní příčinu v tom, že většina těchto chorob je způsobena mutacemi genů, uložených na chromozomu X. Důsledkem je úplná klinická manifestace primárních imunodeficiencí vázaných na chromozom X jen u mužů; u žen se neprojevují buď vůbec, nebo v mírnější formě. Jako příklad můžeme uvést Brutonovu agamaglobulinemii (XLA), způsobenou mutací genu kódujícího tyrosinkinázu (BTK), který je rozhodující pro diferenciaci B-lymfocytů a tvorbu protilátek nebo chronickou granulomatózní chorobu, při níž mutace genu CYBB

12

Pohlaví a alergické choroby Alergické choroby, především s atopickým podkladem, zprostředkované IgE, jsou závažným a stále aktuálním problémem současné medicíny. Odhaduje se, že atopici tvoří až 30 % naší populace, a je pozorováno, že

Alergie 1/2015

přehledný článek počet pacientů s alergickými chorobami v posledních desetiletích vzrůstá. Proto jim oprávněně věnujeme pozornost na celosvětové, celoevropské i národní úrovni. I když jsou imunologické mechanismy, vedoucí k uvolnění mediátorů a následným projevům časné přecitlivělosti, stejné, jasné klinické rozdíly mezi alergickými pacienty mužskými a ženskými jsou evidentní. V dětském věku je riziko alergie vyšší u chlapců, od doby dospívání je, pokud se atopických chorob týká, postiženo více ženské pohlaví. Jde například o astma bronchiale, alergii na potraviny či anafylaxi. Přestože nápadný vliv pohlaví na alergické choroby zprostředkované IgE je zřejmý, povědomí veřejnosti o tomto faktu je stále malé (12). Existují důkazy, že ženské hormony, především estrogeny, hrají v rozvoji alergických onemocnění významnou roli. Mimořádně důležité může být ovlivnění alergických onemocnění xenoestrogeny (3).

Pohlaví a vakcinace Preventivní očkování, vakcinace, je považováno za nejvýznamnější a nejúspěšnější přínos imunologie pro zdraví lidské populace. Současná vakcinologie se zabývá nejen hledáním a přípravou „protekčních antigenů“, ale též substancí, která budou imunitní odpověď optimalizovat nebo přímo umožňovat, tedy imunologických adjuvans. Z praxe vyplývá otázka, proč je imunologická odpověď na vakcíny u zdravých osob tak variabilní. Je to problém antigenů, adjuvancií, nebo úrovně imunologické způsobilosti a zdatnosti očkovaných jedinců? Odpověď se očekává od vakcinomiky, která se chce zaměřit také na biomarkery, které by objektivně odhalily a posoudily individuální schopnost odpovídat na vakcínu (26). Je však třeba říci, že zatím zůstávají rozdíly v imunologické reaktivitě podle pohlaví nedoceněny. Ve většině případů ženy reagují na vakcinaci mohutnější tvorbou protilátek, rozdíly v celulární imunologické reakci jsou kontroverzní. Existuje řada dokladů, že imunologická reakce na vakcíny je výraznější u žen. Tak např. po očkování proti chřipce, žluté zimnici, zarděnkám, spalničkám, herpetické infekci (HSV 2), variole, dengue je protekční protilátková odpověď u žen dvakrát vyšší než u mužů. Pro praxi je významné zjištění, že např. při imunizaci chřipkovou vakcínou stačí u žen k vytvoření stejného množství protilátek poloviční dávka vakcíny ve srovnání s muži (5). U žen se však při očkování častěji vyskytují vedlejší reakce: bolest v místě vpichu, lokální zánět, zvýšení teploty (13). Po vakcinaci se u žen ve srovnání s muži zvyšuje aktivita buněk vrozené imunity, zejména dendritických buněk a makrofágů, zvyšuje se tvorba prozánětlivých cytokinů a chemokinů, což vede k výrazné expanzi a aktivitě lymfocytů T i B v časné fázi adaptivní imunitní reakce. Zvýšená reaktivita Th2-lymfocytů včetně produkce IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 dále potencuje aktivaci B-lymfocytů a tvorbu protilátek (16).

Mechanismy ovlivnění imunity pohlavím Na zřetelně lepší imunologické zdatnosti žen se významně podílí chromozom X, na němž je lokalizováno asi

Alergie 1/2015

1100 genů; na chromozomu Y jich je asi 100. Na chromozomu Y je tzv. sex determinující oblast (SRY), odkud je řízen vývoj testes a produkce testosteronu. Geny na chromozomu X ovlivňují imunologickou reaktivitu tím, že kódují receptory a proteiny, které mají vztah k imunitním reakcím, a také faktory, které se účastní transkripčních a translačních procesů. Přítomnost pouze jednoho chromozomu X u mužského pohlaví je z evolučního hlediska obrovskou nevýhodou: téměř každá nově vzniklá recesivní mutace na chromozomu X se fenotypicky manifestuje. Příkladem jsou primární imunodeficience vázané na chromozom X. Mutace na X chromozomu u mužů jsou ve všech buňkách, u žen pouze u poloviny. Důsledkem je úplná klinická manifestace primárních imunodeficiencí vázaných na chromozom X jen u mužů. V poslední době se stále více zdůrazňuje význam malé nekódující mikroRNA (miRNA), která reguluje posttranskripční expresi genů ovlivňujíc mRNA. Na chromozomu Y miRNA není přítomna, na chromozomu X je ve velkém množství. Bylo zjištěno, že se při regulaci miRNA uplatňují i estrogeny (4). Recentně se hromadí důkazy o účasti epigenetických modifikací, včetně metylace DNA a remodelování chromatinu, na rozdílné imunologické reaktivitě podle pohlaví (1). Při analýze imunologického sexuálního dimorfismu je zvláštní pozornost věnována pohlavním steroidním hormonům, především estrogenům. Estrogeny ovlivňují imunologickou kompetenci aktivací receptorů (ER), které jsou přítomny na buňkách T, B, dendritických, NK, makrofázích, neutrofilech. V publikaci Obery a spolupracovníků (2008) je uveden graf znázorňující hladinu pohlavních hormonů v plazmě od narození až do 85 let. Eventuální vlivy diurnální, cyklické a sezonní zahrnuty nejsou. Zajímavý je rapidní pokles těchto hormonů při porodu a přechodná „minipuberta“ v prvním půlroce života. Zatímco prevalence kardiovaskulárních chorob se zvyšuje v období postmenopausálním, prevalence astma bronchiale vzrůstá u žen na rozdíl od mužů během puberty a v postpubertálním období a výskyt autoimunitních chorob je u žen nejvyšší během reprodukčních let a po nich (23). Změny v hladině estrogenů a progesteronu v různých fázích menstruačního cyklu ovlivňují subpopulace lymfocytů Th1, Th2 a Treg. Ve fázi folikulární vzrůstá koncentrace estrogenu a dochází k přesmyku Th1 a Th2 reaktivity ve směru Th2. Zvyšuje se rovněž počet Treg, kterých je nejvíce těsně před ovulací. V luteální fázi je vyšší koncentrace progesteronu, hladina estrogenu klesá a možná, jako projev zklamání nad tím, že nedošlo k oplození, se reaktivita T-lymfocytů obrací směrem k Th1 a regulační lymfocyty T se ztrácejí (6). Imunologie těhotenství je samostatnou problematikou. V souvislosti s autoimunitními chorobami bylo již zmíněno, že průběh jednotlivých autoimunitních chorob se v průběhu gravidity mění. Mají na tom svůj podíl i změny v subpopulacích T-lymfocytů – pokles Th1, vzestup Th2 a Treg (16). Prof. R. H. Straub analyzuje v systematickém review (30) imunomodulační schopnosti estrogenů. Na jedné straně účinkují protizánětlivě, na druhé straně mají účinek prozánětlivý. Záleží přitom na řadě faktorů, např. na charakteru imunitního stimulu, zda je to vlastní nebo

13

přehledný článek cizí antigen, na buněčných typech a terčových orgánech s jejich specifickým mikroprostředím a různou expresí receptorů pro estrogeny a v neposlední řadě na vztazích k ose hypothalamus – hypofýza – nadledvina a k vegetativnímu nervovému systému. V závislosti na koncentraci estrogenu (estradiol, E2) dochází buď ke stimulaci, nebo k inhibici buněk imunitního systému. Např. B-lymfocyty jsou stimulovány k tvorbě protilátek vysokými i nízkými koncentracemi estrogenu, podobně u T-lymfocytů byla prokázána stimulace tvorby IFN gama, IL-4, IL-10, TGF beta, ale tvorba TNF byla při nízkých koncentracích estrogenů stimulována, při vyšších inhibována. Dendritické buňky v prostředí nízkých koncentrací estrogenu tvořily více IL-1 beta, při vyšších koncentracích byla patrná inhibice tvorby IL-1beta, IL-6 a TNF. Buňky NK byly nízkými koncentracemi estrogenu stimulovány, vyššími inhibovány. Straub shrnuje souvislosti mezi „reprodukčním stavem“ a incidencí jednotlivých autoimunitních chorob. Z přehledu vyplývá, že autoimunitní choroby, při nichž hrají hlavní roli B-lymfocyty (např. SLE, thyreoiditida, celiakie, myasthenia gravis, autoimunitní hepatitida, některé formy roztroušené sklerózy), se vyskytují především v reprodukčním věku, pro který je charakteristická vysoká koncentrace estrogenu i progesteronu, zatímco autoimunitní choroby, při nichž hlavní roli mají T-lymfocyty (revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom, primární biliární skleróza, roztroušená skleróza), jsou běžné v období postmenopauzálním, kdy jsou hladiny estrogenů i progesteronu nízké. Experimentální data ukazují, že estradiol může zvyšovat aktivaci mastocytů v modelu alergické sensibilizace hlodavců, progesteron tlumí uvolňování histaminu, ale podporuje tvorbu IgE. K objasnění regulačních vlivů pohlavních hormonů na alergickou reaktivitu v humánní medicíně jsou však potřebné další studie (10). Androgeny, podobně jako estrogeny, ovlivňují imunologickou reaktivitu aktivací receptorů, které jsou přítomny v cytoplazmatické i jaderné membráně buněk imunitního systému. Mají účinek protizánětlivý a imunosupresivní. Testosteron snižuje hladinu prozánětlivých molekul (leptinu, CRP, IL1RA, GM-CSF, IL5) a zvyšuje syntézu protizánětlivých cytokinů, konkrétně IL-10 (14, 18). Furman se spolupracovníky (2014) (8) použil systémovou analýzu k objasnění rozdílů v reakci na chřipkovou vakcínu imunizovaných žen a mužů. Zjistil, že vyšší titry protilátek, ale též zánětlivých cytokinů, mají ženy, a to bez ohledu na věk. Zánětlivý profil koreloval s množstvím fosforylovaných STAT3 proteinů v monocytech, nikoliv však se sérologickou odpovědí na vakcínu. S využitím přístupu systémové imunologie autoři identifikovali skupinu genů účastnících se metabolismu lipidů, které jsou ovlivňovány testosteronem a které se podílejí na vyšší tvorbě protilátek po vakcinaci. Kromě toho muži se zvýšenou hladinou testosteronu a asociovaných genových signatur měli nejnižší protilátkovou odpověď na chřipkovou vakcínu. Výsledky uvedené práce dokazují silnou asociaci mezi androgeny a geny účastnícími se lipidového metabolismu, což může být významné pro rozdílné imunitní reakce mužů a žen.

14

Perspektivní a pro lékařskou praxi důležitou oblastí biomedicínského výzkumu je vztah fyziologické, komenzální mikroflóry k imunologickému fenotypu. Přibývají důkazy o významném vlivu mikrobioty a mikrobiomu na charakter imunitních reakcí, včetně rozdílů vázaných na pohlaví. Z tohoto hlediska je zajímavý komentář k publikaci Markle et al. (20), v němž se uvádí, že střevní mikrobiota pozměňuje hladinu pohlavních hormonů, a reguluje tak autoimunitní procesy u geneticky predisponovaných jedinců (nedávno byl uveřejněn v časopise Science) (7). V souvislosti s koncepcí „superorganismu“ jako jednoty hostitele a jeho fyziologické mikroflóry a analytických přístupů „systémové biologie“se otevírá i problém souvislostí mikrobioty a mikrobiomu se „sexomem“ (2). William Osler (1849–1919) v klasickém díle The principles and Practice of Medicine (1892) upozorňuje na význam různorodosti lidské populace v běžné lékařské praxi: „Variabilita je zákonem života: tak jako dvě tváře a dvě postavy nejsou stejné, tak ani dva jedinci nereagují a nechovají se stejně v abnormálních podmínkách, které známe jako nemoc.“ Je zřejmé, že jednou z příčin této variability jsou i rozdíly v imunitním systému žen a mužů. LITERATURA 1. Arnold AP et al. What a differences an X or Y makes: set chromosomes, gene dose, and epigenetics in sexual differentiation. Handb Exp Pharmacol 2012; 214:67-88. 2. Arnold AP, Lusis AJ. Understanding the sexome: measuring and reporting sex differences in gene systems. Endocrinology 2012; 153:2551-2555. 3. Bonds RS, Midoro-Horiuti T. Vliv estrogenu na alergii a astma. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2013; 10:49-55. 4. Dai R, Ahmed SA. MicroRNA, a new paradigm for understanding immunoregulation, inflammation, and autoimmune diseases. Transl Res 2011; 157:163-179. 5. Engler RJ et al. Half- vs full-dose trivalent inactivated influenza vaccine (2004–2005): age, dose, and sex effects on immune responses. Arch Intern Med 2008; 168:2405-2414. 6. Fish EN. The X-files in immunity: sex-based differences predispose immune responses. Nat Rev Immunol 2008; 8:737-744. 7. Flak MB et al. Welcome to the microgenderome. Science 2013; 339:1044-1045. 8. Furman D et al. Systems analysis of sex differences reveals an immunosuppressive role for testosterone in the response to influenza vaccination. PNAS 2014; 111:869-874. 9. Hegglin R. Diferenciální diagnostika vnitřních chorob. Avicenum : Praha, 1972. 1. české vyd. 10. Chen W et al. Gender difference, sex hormones, and immediate type hypersensitivity reactions. Allergy 2008; 63:1418-1427. 11. Choudhry MA et al. Trauma and immune responce – effect of gender differences. Injury 2007; 38:1382-139. 12. Jensen-Jarolim E, Untersmayr E. Gender – medicine aspects in alergology. Allergy 2008; 63:610-615. 13. Klein S, Poland GA. Personalized vaccinology: one size and dose might not fit both sexes. Vaccine 2013; 31:2599-2600. 14. Klein SL. Immune cells have sex and so should journal articles. Endocrinology 2012; 153:2544-2550.

Alergie 1/2015

přehledný článek 15. Klein SL et al. Sex, gender and influenza. World Health Organization: Geneva, 2010. 16. Klein SL et al. The Xs an Y of immune responses to viral vaccines. Lancet Infect Dis 2010; 10:338-349. 17. Libert C, Dejager L, Pinheiro I. The X chromosome in immune functions: when a chromosome makes the difference. Nature Rev Immunol 2010; 10:594-604. 18. Malkin CJ et al. The effect of testosterone replacemenent on endogenous inflammatory cytokines and lipid profiles in hypogonadal men. J Clin Endocr Metabol 2004; 89:3313-3318. 19. Mallampalli MP et al. Role of environment and sex differences in the development of autoimmune diseases: a roundtable meeting report. J Women´s Health 2013; 22:578-586. 20. Markle JGM et al. Sex difference in the gut microbiome drive hormone-dependent regulation of autoimmunity. Science 2013; 339:1084-1088. 21. McCombe PA et al. Sexual dimorphism in autoimmune disease. Current Molecular Medicine 2009; 9:1058-1079. 22. Neyrolles O et Qintana-Murci L. Sexual inequality in tuberculosis. PLoS Med 2009; 6:e1000199. 23. Ober C et al. Sex-specific genetic architecture of human disease. Nat Rev Genet 2008; 9:911-922. 24. Pathak S et al. Age-dependent sex bias in clinical malarial disease in hypoendemic regions. PLoS ONE 2012; 7:e35592. 25. Phuong C et al. Clinical diagnosis and assesment of severity of confirmed dengue infections in Vietnamese children: is the World Health Organization classification system helpful? Am J Trop Hyg 2004; 70:172-179.

Alergie 1/2015

26. Poland GA et al. Vaccinomics and personalized vaccinology: Is science leading us toward a new path of directed vaccine development and discovery? Plos Pathogens 2011; e1002344. 27. Satoh M et al. Prevalence and sociodemographic correlates of antinuclear antibodies in the United States. Arthritis Rheum 2012 Jul; 64:2319-2327. 28. Schatorjé EJH et al. The PedPAD study: Boys predominate in the hypogammaglobulinemia registry of the ESID database. Clin Exp Immunol 2014; 176:387-393. 29. Sterling TR et al. Initial plasma HIV-1 RNA levels and progression to AIDS in women and men. N Engl J Med 2001; 344:720-725. 30. Straub RH. The complex role of estrogens in inflammation. Endocrine Rev 2007; 28:521-574. 31. Tiniakou E et al. Sex – specific environmental influences on the development of autoimmune diseases. Clin Immunol 2013; 149:182-191.

prof. MUDr. Jindřich Lokaj, CSc. Ústav klinické imunologie a alergologie Lékařské fakulty FN u sv. Anny Pekařská 53 656 91 Brno e-mail: [email protected]

15