6. 11. 2006
Antiinfekní imunita Marie Lipoldová
Ústav molekulární genetiky AV R www.img.cas.cz/mci/ Lectures tel: 220183 243, 220183 462
• Petr Jílek: Základy imunologie Ewopharma s.r.o. 2002 • Václav Hoejší, Jiina Bartková:
Základy imunologie, 2. vydání, Triton, 2002 Antiinfekní imunita
str. 156-163
Vakcinace
str. 225-228
J. Krejzek, O. Kopecký: Klinická imunologie NUCLEUS HK, 2004 kap. 21
Priony a imunitní systém
str. 413 – 419
kap. 22
Viry a imunitní systém
str. 421 – 443
kap. 23
Bakterie a imunitní systém
str. 445 – 507
kap. 24
Imunitní odpov na fungální a parazitární infekce
kap. 33
str. 527 – 540
Infekce virem lidské imunodeficience str. 751 - 774
Roitt I., Brostoff J., Male D.: Immunology, 6th edition, Mosby 2001
Immunity to viruses: Immunity to bacteria: Immunity to parasites: Vaccination:
pp. 235-243 pp. 245-258 pp. 259-273 pp. 277-287
Gerald B.Pier, Jeffrey B. Lyczak, Lee M. Wetzler:
Immunology, Infection, and Immunity ASM Press, 2004 Chapter 18 – Immunity to Bacterial Infection pp. 425 - 452 Chapter 19 – Immunity to Viruses pp. 453 - 467 Chapter 20 – Immunity to Parasitic and Fungal Infections pp. 469 - 496 Chapter 21 – Vaccines and Vaccination pp. 497 - 528
Cedric Mims, Anthony Nash, and John Stephen:
Mims’ pathogenesis of infectious disease 5thedition, Academic Press, 2002 Roderic Nairn, Matthew Helbert:
Immunology for Medical Students, Mosby 2002 Chapter 22: Infection and vaccines pp. 207 - 213
PLÁN PEDNÁŠKY Úvod – pro je dležité studovat infekce Imunitní systém – základní údaje Obrana proti prionm Obrana proti virm Obrana proti bakteriím Obrana proti parazitm
!
0.
"# $% & - &. &/
" + $ ,
* 1 2 & * &
0 ,& (&) &)%
" ' (& &1 31 &
4$ 53 - ( 3 3 33 Disease
Comment
chronic hepatitis (hepatitis B) 300x106 infectious carriers (200 x greater risk of developing liver cancer diarrhoeal disease acute respiratory disease HIV tuberculosis malaria schistosomiasis
750x106 children annually infected 4x106 die annually 4x106 children die annually 36x106 infected, 2.3x106 die annually 1600x106 infected, 3x106 die 300-500x106 infected, 3x106 die 200x106 cases annually
' 6
7
Všechny mnohobunné organismy jsou neustále vystaveny útokm mikroorganism.
1892 - 1964
Interakce hostitel – patogen je jedním z nejdležitjších faktor evoluce.
Pravé neštovice Photo Courtesy of World Health Organization 6
Leishmaniáza viscerální forma
January 200
Patogen versus mnohobunný organismus
nikdy nekonící boj. Jaterní nádor indukovaný virem hepatitidy B
lepra © Harcourt Publishers Limited 2001
2) 282 9 %1 : • prostedí (hygienické podmínky pítomnost penašee) • patogen (virulence a množství) • hostitel
(vk, nutriní a imunitní status, stres, genotyp)
, ) Spíše funkní než anatomický systém
Funkce • Ochrana proti patogenm • Odstranní tkání a bunk, které byly
poškozeny
infikovány
nebo usmrceny Rozlišuje vlastní od cizího.
6 673' 0 Dva typy obranných mechanism spolupracují na obran proti infekci • vrozené = nespecifické obecná obrana proti širokému spektru patogen rychlá odpov od narození mechanismy – intaktní membrány, fagocyty, antimikrobní látky, zánt • získané (adaptivní) = specifické specifická odpov k patogenm pomalejší než vrozená obrana získaná po expozici patogenu mechanismy – T lymfocyty, protilátky
PAM
191%; <2&= ;>& 1 • Mechanické bariéry – tlní povrchy kže sliznice • Chemické a bunné bariéry zánt fagocyty a buky zabíjei komplement a další antimikrobiální bílkoviny • Horeka
VROZENÁ IMUNITA
? 3 - 66 7 OBRATLOVCI: Rozpoznání mikrobiálního nevlastního Rozpoznání chybjícího vlastního Rozpoznání indukovaného nebo zmnného vlastního
Medzhitov&Janeway, Science 296:298, 2002
Rozpoznání struktur spolených mnoha mikroorganismm
makrofágy, dendritické buky
Rozpoznání specifických epitop T buky, B buky
66 7 0 '@ 74
3 74 Detekce konservovaných molekulárních struktur, které jsou nezbytné pro mikrobiální fyziologii
PAMPs´= pathogen-associated molecular patterns (nejsou unikátní pro patogeny a jsou invariantní u všech mikroorganism urité tídy)
66 7 4A@B"774
3 74 Molekulární hesla vlastní identity • MHC I – rozpoznáno rznými inhibiními receptory; ↓ virová infekce, nádorová transformace • CD46, CD55 – na všech bukách, inhibují vytvoení aktivní C3 konvertázy (alternativní cesta stimulace komplementu) • sialová kyselina – na normálních vlastních tkáních – rozpoznána Siglecs (Sialic-acid-binding immunoglobuline like lectins) (na makrofázích, dendritických bukách, neutrofilech)
Figure 3-23
MHC molekuly dležité pro prezentaci peptid CD8 T lymfocytm
Dležité inhibiní ligandy NK bunk
66 7 ' C4 @60BBC4
3 74 Vede k indukci apoptózy nebo nekrózy • virové infekce indukují apoptózu stimulací PKR/RnaseL (double stranded RNA (dsRNA)-activated protein kinase PKR) • infekce, transformace nebo stres indukují expresi molekulárních marker, které oznaují postiženou buku k zabití (nap. MICA – [MHC class I-related chain A] a ULBP [UL16 binding protein]. Signály pro apoptózu stimulací aktivaních receptor NKG2D na NK bukách, CD8+ bukách a myeloidních bukách)
Indukované vlastní
= = ; 0 ,%2 81 &
66 7 4A@B"774
3 74 ' C4 @60BBC4
3 74<'D,E%)> & 1 &)
0M , & 1 & )& D&) 9
. )
, 2 /9 , .) FG:FFH+FIJK FLLH
3 N'A6C <3 ( 'C> 0 A
bunné: • fagocyty (neutrofily, eosinofily, monocyty/makrofágy) • pirození zabíjei (NK buky) • žírné buky, bazofily humorální: • komplement • antimikrobiální peptidy (defensin) • interferony, TNF, jiné cytokiny
3 N'A673' C < 7> 0 A
bunné: • T lymfocyty MHC restrikce cytotoxické – CD8+ pomocné - CD4+ • B lymfocyty humorální: • protilátky Dležité: zesílení odpovdi, imunologická pam
9 %&2 OP2 @ )91))
© Mosby International Ltd 2002
@ Q0
& R Priony jsou bílkoviny. Tlo kóduje gen pro normální protein, PrP, který je obyejn exprimován lymfocyty a neurony CNS. PrP má normální konformaci PrPc, která je geneticky kódovaná. Mže dojít ke konformaní zmn nazývané PrPsc, která indukuje konverzi PrPc v PrPsc. Na rozdíl od PrPc, konforman zmnný PrPsc je obtížn dostupný proteázám. Tento abnormální protein nemže být rozštpen a agreguje se v mozku. Tyto procesy nevedou k imunitní odpovdi.
Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) Variant Creutzfeldt-Jakob Disease (vCJD) Gerstmann-Straussler-Scheinker Syndrome Fatal Familial Insomnia Kuru
! " # $
$
$
Spontánní konverze vlivem mutací v PrP genu ddiné dispozice vysvtlují 10% onemocnní Vliv prostedí – organofosfáty v pesticidech Penosná (infekní) forma potrava (lidé s mutací 129 PrP vnímavjší k CJDnv) iatrogenní
& 281 9 %1 Inkubace: Dlouhá - až 30 let Výsledek: Symptomy jsou progresivní a koní fatáln Patologie: Priony psobí spongiformní encefalopathii, degenerativní proces vacuolizace bhem níž mozek degeneruje a vypadá houbovit Symptomy: Behaviorální zmny zahrnují ataxii, zmny v periferní citlivosti a demenci Diagnóza: Choroby jsou vždy fatální a definitivní diagnóza mže být obyejn potvrzena pouze biopsií (další možnost prkaz prion pomocí protilátek)
D S, 1&
Neexistuje léba prionových onemocnní a žádná léba se neprokázala jako efektivní poté, co se projevily symptomy. Quinacrine - ásten slibný na zpomalení progrese choroby u pacient s vCJD. Také deriváty iminodibenzylu slibné. Nejefektivnjší potenciální cíl pro lébu je patrn zabránní konverzi PrPc v PrPsc, bu stabilizací PrPc nebo destabilizací PrPsc. Studie na myších ukázaly slibné výsledky pi použití monoklonálních protilátek. Monoklonální protilátky zabrovaly konverzi normálního prionového proteinu v abnormální infení formu, ímž zabraovaly její akumulaci.
HIV
SARS- Severe Acute Respiratory Syndrome Human Coronavirus - SARS
parvovirus (DNA)
@ Q0
Hepatitis B virus
herpesvirus
variola (erné neštovice)
2; 2&2; 1 O •
~ každých
18 msíc je objeveno nové virové onemocnní Píina? • •
Jsme schopni lépe detegovat nové viry? Vytváíme nové ekologické niky pro evoluci vir? – Vzrst lidské populace – Deforestace – Zmny v chování – Zmny cestovatelských návyk – Vysoká densita zvíat a lidí žijících spolen
•
Píklady: SARs, Nipah, Hanta, Ebola, Marburg, ptaí chipka, MDR HIV
herpesvirus2 (dsDNA)
" 3 influenza virus (ssRNA)
• malý segment nukleové kyseliny (RNA nebo DNA) v komplexu s proteiny nebo lipoproteiny • striktní vnitrobunný parasit zcela závisí na hostitelské buce - získání energie - získání základních stavebních material (aminokyselin, lipid, cukr) - syntéze protein
ANTIVIROVÁ IMUNITA
3 - 30 • mukózní povrchy • prodravní kže (hmyzí štípnutí, jehly)
Mechanismus vstupu: endocytóza stimulovaná receptorem
ANTIVIROVÁ IMUNITA
VSTUP VIRU
C A Virus se váže k hostitelské buce pomocí specifických receptor Tato specificita ásten vysvtluje tropismus vir k uritému hostiteli nebo buce.
C A @T' 443
virus
receptor
bunk HIV
typy infikovaných
CD4
Virus Epsteina-Barrové CR2 (complement rec.type2)
Th buky B buky
influenza A virus
glycophorin A
mnoho typ bunk
polio virus
polio virus receptor
neurony
(immunoglobulin superfamily) measles virus
CD46
mnoho typ bunk
human herpes
CD46
mnoho typ bunk
virus 6
'@T'A Dležitý je vzájemný vztah buky a viru. Píklad: akutní cytopatogenní infekce jedné buky a latentní stav v buce druhé.
'@T'A • cytopatogenní • persistentní • latentní • transformující • abortivní • žádná
@ Q0 Mechanismy vrozené imunity: interferony typu I pirození zabíjei makrofágy Specifická (získaná) odpov: T buky B buky
0 IFNα α/β β
NK buky
CD8+ T buky IFNγγ
B buky
Vrozená odpov : 3-5 prvních dní T lymfocyty: chipka – po tyech až pti dnech HIV – 3 týdny po infekci
ANTIVIROVÁ IMUNITA
6C 0 7 04 30A - první linie obrany proti (virovým) infekcím - nevyžadují pedchozí setkání a patogenem ani zesílení ke svému úinku Zabraují poátením fázím infekce a omezují šíení viru Hlavní složky: • interferony typu I • pirození zabíjei • mediatory zántu ( nap. cytokiny)
ANTIVIROVÁ IMMUNITA
VROZENÁ IMMUNITA
(A+ A VIROVÁ INFEKCE STIMULUJE PRODUKCI INTERFERON TYPU I.
IFNα α - leukocytární interferon INFβ β - fibroblastový interferon IFNω ω, IFNκ κ, limitin váží se ke stejnému receptoru IFNαβ αβR αβ
'' ( # -+ -+ + & 11+ ,1D .
IRF7 - interferon response factor, TRAF6 - TNF receptor-associated factor 6 IRAK4 -IL-1 receptor-associated kinase 4 CARD - N-terminal caspase recruitment domains
Nature Medicine 11, 929, 2005
Q3@7 (Q A stimulují transcripci více než 100 bunných gen 1) NAVOZENÍ „ANTIVIROVÉHO STAVU“ • potlaení translace virových bílkovin • štpení virové RNA 2) ZVÝŠENÍ AKTIVITY CYTOTOXICKÝCH T BUN K • stimulace exprese of MHC I
Type I induce antiviral state
interferon-alpha, interferon-beta
INDUKCE ANTIVIROVÉHO STAVU
receptor pro interferon
indukce 2’5’oligo A synthasy ds RNA
indukce ribonucleasy L 2’5’oligo A
aktivovaná 2’5’oligo A synthasa
aktivovaná ribonucleasa L
indukce protein kinasy ds RNA aktivovaná protein kinasa ATP
ATP
phosphorylovaný inicianí faktor (eIF-2)
2’5’oligo A
Rozštpení mRNA
Inhibice syntézy protein
ZVÝŠENÍ AKTIVITY CYTOTOXICKÝCH T BUN K
Type I enhance CTL activity against virus infected ceels
0%&9;.)2&2; 9 %1 &2
)
Herpes Simplex Virus indukuje produkci IFN-/ a TNF makrofágy inhibice replikace HSV v sousedních bukách, aktivace makrofág a produkce reaktivních kyslíkových intermediát (ROS) jsou ukázány. Stimulaní cesty – zelené šipky , inhibiní cesty – ervené šipky.
Virol J. 2005; 2: 59
0%&9;.)2&2; 9 %1 &, ; 9;= Makrofágy infikované HSV produkují nkolik cytokin: •
IL-12 stimulace produkce IFN, primárn NK bukami
•
IFN- pak indukuje produkci NO makrofágy a stimuluje pímou antivirovou aktivitu IFN-/ v jiných bukách
Stimulaní cesty – zelené šipky , inhibiní cesty – ervené šipky.
Virol J. 2: 59, 2005
? 67 6 @7" Aktivní 2 dny po infekci • detekují
pítomnost
abnormáln
nízkých
koncentrací MHC (vtšinou znak virové infekce) => zabití buky (hlavní efektorové buky proti cytomegaloviru) • jsou jedním z mediátor bunné cytotoxicity závislé na protilátkách antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)
Figure 8-32
3&2 ; ( 3 &9& 2 1 ) ,%1 U=)
ANTIVIROVÁ IMMUNITA
3 ( ' 0 7 BV Cytotoxické T buky rozpoznávají buky infikované virem. Jsou schopny zniit infikované buky v rané fázi replikace viru díve než se virus staí rozmnožit. B buky=> Protilátky omezují šíení viru k sousedním bukám a tkáním neutralizací viru. Prevence reinfekce. ADCC antibody dependent cell killing
)W1%8 )91)=D D,E%, 9%2 ,2&
'A hlavní pekážka šíení vir mezi bukami a tkánmi Velmi dležité pi omezení šíení vir krevním eištm
Blokují virus pímo: • brání adhezi viru k mukóznímu epitelu (IgA) • neutralizují virus v krevním eišti (IgG, IgM) Stimulují zabití viru a infikovaných bunk • aktivují komplement – vyžaduje vysokou koncentraci viru – 5 x 106 /buka • aktivují efektorové NK buky – 103 IgG / buka
CYTOTOXICKÁ REAKCE ZÁVISLÁ NA PROTILÁTKÁCH
ADCC (antibody dependent cell cytotoxicity) NK buka vyjaduje na svém povrchu Fas ligand, který váže Fas na infikované buce FcγγRIII na NK buce se váže k protilátce a aktivuje se
Infikovaná buka exprimuje virové antigeny. Protilátky se na virové antigeny váží
NK buka vestaví perforin do terové buky: pes nj pronikají granzymy
© Mosby International Ltd 2002
%2&R Mechanická obrana • Tlní povrchy Vrozená imunita • IFN • NK- buky • Makrofágy Získaná imunita • CD8+ T buky • CD4+ T buky • B-buky - Protilátky
Mycobacterium leprae
Mycobacterium tuberculosis
@ ' 7 0
Salmonella typhi
Vibrio cholerae
Treponema pallidum
E. coli
B' @ ' lovk –
cca 1013 bunk v tle
kže -
cca 1012 bakterií
ústa -
cca 1010 bakterií
trávicí trubice - cca 1014 bakterií
OBRANA PED BAKTERIEMI
1) BARIÉRY VSTUPU – první linie obrany 2) ROZPOZNÁNÍ STRUKTUR SPOLENÝCH MNOHA MIKROORGANISMM – druhá linie obrany
3) ROZPOZNÁNÍ SPECIFICKÝCH BAKTERIÁLNÍCH KOMPONENT – tetí linie obrany
ANTIBAKTERIÁLNÍ IMUNITA
6Q3@4 A ped uritým bakteriálním druhem lze odvodit ze struktury daného organismu
Gram -
ANTIBAKTERIÁLNÍ IMUNITA
Gram +
Dležité: Streptococus pneumoniae
Neisseria meningitis
bunná stna
Mechanismus imunitní odpovdi závisí na struktue bakteriálního povrchu Mycobacterium tuberculosis
Treponema palidum
A? 4
7 AA@BC 3 BA
+ peptidoglykan
Gram
Mycobacteria
-
Gram lipopolysacharid
Spirochety
MECHANISMY
Obrana proti bakteriím
X 7 @ ' •
FAGOCYTÓZA – vtšina bakteríí (vrozená imunita a nebo spolupráce se specifickými mechanismy – Th buky
•
- (LPS) – lipidová vrstva je
KOMPLEMENT – málo, vtšinou Gram
asto málo odolná k mechanismm, které lyzují membránu
-)
(CYTOTOXICKÉ BUKY => prodravní stny nkterých Gram •
PROTILÁTKY – biíky a asinky, pípadn kapsula inhibují funkci fagocyt a komplementu => cíl protilátkové odpovdi
7 @ ' •
SPECIFICKÁ BUN NÁ IMUNITA
OBRANA PED BAKTERIEMI
VROZENÁ IMUNITA
BARIÉRY VSTUPU – první linie obrany NEZÁVISÍ NA ROZPOZNÁNÍ ANTIGENU neporušená kže je pro vtšinu bakterií neproniknutelná mastné kyseliny toxické pro vtšinu bakterií epiteliální povrchy – oiš ované inností asinek epiteliální povrchy – oiš ované inností asinek v tracheji nebo odcházející moí v urogenitálním systému pH zmny v žaludku a vagín (kyselé prostedí) komensálové ve vagín a stev (soutží o živiny, produkují antibakteriální proteiny – koliciny) teplota enzymatické a proteinové efektory (lysozym, proteázy, antimikrobiální proteiny, ironsequestering proteins)
6 0 'X 70@ ' 70 • Enzymatické a proteinové efektory na mukózních površích: lysozym, a v krvi:
defensiny
Komplement
• Prozántlivé cytokiny a chemokiny (produkce indukována endotoxiny) • Fagocytóza
VROZENÁ IMUNITA
6A0C C (' A 0'Y674Z74
• Lysozym • Proteázy • Antimikrobiální proteiny DEFENSIN, KATELICIDIN,
• Iron-sequestering proteins TRANSFERRIN – v krvi LACTOFERRIN – v mukózních površích
ENZYMATICKÉ A PROTEINOVÉ EFEKTORY NA MUKÓZNÍCH POVRŠÍCH
LYSOZYM •
•
Antibakteriální bílkovina v mukózní sekreci – slzy a sliny (+ v granulích neutrofil - azurophil-, specific- and gelatinase granules) gram+ bakterie: bakteriální stna - lineární “kostra” - stídající se zbytky monosacharid N-acetylglucosoamine (NAG) a N-acetylmuramic acid (NAM), které jsou spojeny tetrapeptidovými a pentapeptidovými “mstky”, takže tvoí silnou trojrozmrnou mížku (lattice)
Lysozym specificky štpí β (1 → 4) glycosidickou vazbu mezi NAG a NAM saccharidy degraduje tuto mížku
Bacillus anthracis Streptococcus pneumoniae
Staphylococcus aureus
Hydrolýza peptidoglykanu je nejúinnjší proti Gram+ bakteriím.
Listeria monocytogenes
Corynebacterium diphtheriae
Enterococcus faecalis
VROZENÁ IMUNITA
6 B C A ' A 40' A Produkce indukována endotoxiny (LPS) • IL-1 • IL-6 • TNFα α • MCP-1 (monocyte chemoattractant protein – 1) • MIP-1 (macrophage inflammatory protein –1) Zvyšují pohyblivost a aktivaci zabíjení fagocyt
VROZENÁ IMUNITA
0 '@ 7 A • • • •
katelicidin defensiny katepsin G azurocidin
catepsinG and azurocidin – aktivita proti gram-negativním bakteriím
VROZENÁ IMUNITA
'0 0 • MAC – mže pímo zniit bakterie s vnjší lipidovou dvouvrstvou (Gram- ) • Anafylatoxiny C3a a C5a jsou chemoatraktantem fagocyt aktivují - pohlcení mikroba - degranulaci - respiraní vzplanutí
VROZENÁ IMUNITA
''A( -A Y6AM '3 -0
chemotaxe (diapedéza, extravazace) navázání fagocytující buky k bakterii aktivace pohlcování aktivace mikrobicidní aktivity
VROZENÁ IMUNITA
FAGOCYTÓZA
% &'() bakteriální komponenty jako f-Met-Leu-Phe fragmenty komplementu nap. C5a lokáln uvolované chemokiny and cytokiny pitahují fagocyty k místu zántu (diapedéza, extravazace)
VROZENÁ IMUNITA
FAGOCYTÓZA
6 7 ( -A "77 @T'A'0 '- 30 Dležitá interakce, která mže urovat, zda dojde k pohlcování a zda budou spuštny smrtící mechanismy mikroorganismus: PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) • lipopolysaccharide • peptidoglycan fagocyt: PRRs (pattern recognition receptors) • scavenger receptors • the Toll-like receptors (TLR) • receptors for polysaccharides (CD36) • complement receptors CR3 DLEŽITÉ : rozpoznání mikroorganismu mže zahrnovat více než jeden receptor – nap. LPS se váže k CD14 a TLR-4
Receptory fagocyt Receptory pro chemokiny a cytokiny zprostedkovávají adherenci a chemotaxi a stimulují fagocytózu a respiraní vzplanutí
Receptor pro vitamin D pedává signál pro dozrávání (maturational signal), zatímco receptor pro kortikosteroid inhibuje funkce
CD14 a TLR (Toll-like receptor) váží LPS patogen a umírající buky
Komplementové receptory váží opsonizované patogeny v imunokomplexech Tyto receptory stimulují fagocytózu, ale ne vždy stimulují zántlivou odpov Fc receptory váží patogeny obalené protilátkami
© Mosby International Ltd 2002
ANTIBAKTERIÁLNÍ IMUNITA
FAGOCYTÓZA
' 4 7 Vazba mikroorganismu k receptoru na membrán makrofágu nemusí vždy vést k pohlcení
OPSONIZACE • Fc receptory • komplementové receptory – zvyšení více než tisíckrát pohlcování mikroorganism s navázanými protilátkami a C proteiny
ANTIBAKTERIÁLNÍ IMUNITA
FAGOCYTÓZA
' 0 @ 7 ' A Phagolysozom
Omezení pívodu živin (nap. Fe2+) pH Defensiny, katelicidin, katepsiny, lysozym NADPH –oxidáza O2- (superoxid) H2O2 NO syntáza NO
(.1);& =D
Signál spouští fúzi váku a lysozomu
Oxidaní vzplanutí je spuštno
Tento neutrofil fagocytoval bakterie opsonizované IgG. Fc receptor penáší aktivaní signál. © Mosby International Ltd 2002
W 2= , Signály povrchových receptor stimulují oxidativní vzplanutí
Enzymy jako je kataláza ochraují cytoplazmu ped toxickými metabolity
Produkty oxidaního vzplanutí zabíjejí patogeny
© Mosby International Ltd 2002
6 @7"7 0 '@ ( -A 0
SPECIFICKÁ IMUNITA
-B 3 ( ' @ 'A neutralizace toxin zabránní vazb bakterií na epiteliální buky (IgA) stimulace fagocytózy (IgM, IgG) ADCC – cytotoxická reakce závislá na protilátkách
OBRANA PROTI BAKTERIÍM
ÚLOHA PROTILÁTEK
6 X Q
6 @ B7 6@B @ ' 7 7 4A
3 0
( -A Y6A 7N [LLLW
A X ' '6 3 ' 4 < >
OBRANA PROTI BAKTERIÍM
ANTIGENN SPECIFICKÁ ODPOV
A0(A A Pomocné T lymfocyty CD4+ produkují prozántlivé cytokiny (Typ Th1) – aktivují makrofágy k zabíjení mikroorganism Typ Th2 – stimulují B buky k produkci protilátek Cytotoxické T lymfocyty CD8+
%D% & Mechanismus obrany je ovlivnn typem bunné stny • Fagocytóza – vtšina bakterií • Komplement, cytotoxické buky – nkteré Gram negativní • Protilátky – hlavn proti toxinm, ochrana povrch, stimulace pohlcení
Plasmodium falciparum
0 ' 'Q0 Q0
Ascaris lumbricoides
3 3 6 74 ('7 EPIDEMIOLOGIE • infikují velké množství lidí PARASITOLOGIE • asto komplikované životní cykly IMUNOLOGIE • paraziti jsou velcí mnoho antigen stimulují velké množství obranných mechanism
0 - Paraziti infikují ohromné množství lidí velký lékaský problém, zvlášt v tropických oblastech malárie zabíjí 1 - 3 x 106 lidí každý rok Motolice zabíjí 0,5 – 1x106 ron Stevní ervi infikují 1/3 svtové populace Mchovci ( Ancylostoma, Necator) - 800x106 Škrkavka dtská (Ascaris lumbricoides) - 700x106 Tenkohlavec lidský (Trichuris trichiura) - 500x106
6Q3@ (' • pímá invaze – proniknutí kží – larvy parazitických erv – schistosom, mchovc, háátka stevního • spolknutí – tasemnice, vajíka škrkavek a roup, nkteí prvoci (Toxoplasma, Giardia) • závisí na hmyzím penašei neboli vektoru, aby mohli být peneseni z osoby na osobu: prvoci, filárie malarití parazité – moskyti trypanosomy – moucha tse-tse Trypanosoma cruzi – tropická ploštice (Triatoma, Rhodnius) Leishmania - flebotomové
073 (' Parazitití prvoci mohou žít: • v krvi (nap. africké trypanosomy) • v erytrocytech (nap. Plasmodium spp.) • v makrofázích (Leishmania, Toxoplasma gondii)
Parazitití ervi: motolice (Trematoda) (Schistosoma/motolice/krevniky) tasemnice (Cestoda) (tasemnice, mchožil zhoubný) hlístice (Nematoda) (svalovec stoený (Trichinella spiralis), mchovci (Ancylostoma, Necator), tenkohlavec lidský (Trichuris trichura), škrkavky (Ascaris spp.) a filárie (Brugia malayi) • Tasemnice, škrkavky a tenkohlavec obývají stevo • dosplé schistosomy žijí v cévách • nkteré filárie (Wuchereria bancrofti, Brugia malayi) v lymfatických cévách široký potenciál pro poškozující patologické reakce
@C
3 3 3 74 ('7
• mnoho rzných antigen • variabilita antigen • odpov k rzným stádiím vývoje se liší • specifické zpsoby vstupu • hostitelská specificita • chronická infekce • komplexní odpov hostitele
OBECNÉ VLASTNOSTI PARAZITÁRNÍCH INFEKCÍ
04Q6\4 -Q Parazité jsou o hodn vtší než bakterie a viry Trypanosoma cruzi
Girardia lamblia
obsahují
víc rzných a vtší množství antigen
OBECNÉ VLASTNOSTI PARAZITÁRNÍCH INFEKCÍ
@ -Q nkteré druhy mohou mnit svoje povrchové antigeny píklad: Trypanosoma
OBECNÉ VLASTNOSTI PARAZITÁRNÍCH INFEKCÍ
BV 'Q6\03 70\"3 Z7
Parazité s komplikovanými životními cykly mohou exprimovat nkteré antigeny pouze v uritých stádiích vývoje
OBECNÉ VLASTNOSTI PARAZITÁRNÍCH INFEKCÍ
BV 'Q6\03 70\"3 Z7 #%)
Plasmodium (zimniky) proteinový obal sporozoita (infekní stádium malarického parazita penášeného moskytem) indukuje produkci protilátek, které nereagují s erythrocytárním stádiem Trichinella spiralis (svalovec stoený) rzná stádia erva Trichinella spiralis exprimují rzné povrchové antigeny
OBECNÉ VLASTNOSTI PARAZITÁRNÍCH INFEKCÍ
3 ( 'C 6Q3@A3 váží se k uritým receptorm Plasmodium (zimniky) • merozoit (invazivní krevní stádium malarického parazita) se váže k uritým receptorm na erytrocytech a užívá specializovanou organelu rhoptry, aby se dostal do bunk
Leishmania (niivky) • Užívá komplementové receptory, manózo-fruktózové receptory
OBECNÉ VLASTNOSTI PARAZITÁRNÍCH INFEKCÍ
43 3' 3 ( Vtšina parazit má za sebou milióny let evoluce parazité hostitelm
se
dobe
adaptovali
ke
svým
Píklad: malarití parasité (zimniky) pták, hlodavc nebo lovka se mohou množit pouze ve svém hostiteli výjimky – Toxoplasma gondii – mže napadnout a množit se ve všech savích bukách s jádrem Tasemnice prasat mže infikovat lovka.
OBECNÉ VLASTNOSTI PARAZITÁRNÍCH INFEKCÍ
4 ' (' Mnohé parazitární infekce jsou chronické. Není v zájmu parazita zabít hostitele – chce ho dlouho vysávat a šíit se na další jedince.
Bhem chronické infekce se mže zmnit typ imunitní odpovdi. asto: imunosuprese immunopathologické efekty (imunitní systém nkdy škodí více než parazit)
OBECNÉ VLASTNOSTI PARAZITÁRNÍCH INFEKCÍ
'0 X7 BV 43 ♦ interakce mnoha rzných typ bunk ♦ efekt asto místní – mnoho typ bunk sekretujících nkolik rzných typ mediátor mže být pítomno v míst infekce ♦ Velký vliv genetických faktor- procesy kontrolující odpov k uritému parazitu se liší u rzných jedinc v téže populaci i mezi rznými populacemi
(' C 04 30A
VROZENÁ IMUNITA a) humorální mechanismy b) bunné mechanismy
40 7 BV humorální odpov je nezbytná k eliminaci extracelulárních parasit žijících: • v krvi • v tlních tekutinách • ve stev DLEŽITÉ – typ odpovdi poskytující nejvtší ochranu se liší u rzných parazit
40 7 04 30A 6C 0 A
preexistující rozpustné faktory, které mohou rozpoznat a zniit patogen
1) KOMPLEMENT 2) ALTERNATIVNÍ MEDIÁTORY 3) CYTOKINY
VROZENÁ IMUNITA
'0 0 • alternativní cesta aktivace • lektinová cesta aktivace
VROZENÁ IMUNITA
7 0 A Specifické pro primáty, vrozené cytolytické obranné mechanismy navozují resistenci lidí k africkým trypanosomám a možná také k nkterým zimnikám (Plasmodium ssp.). •trypanosome lysis factor 1 (TLF1) Složky: apolipoproteiny (high density lipoproteins) haptoglobin-related protein (Hrp) •TLF2 Složky: jako TLF1 + immunoglobulin M (IgM) mén lipid
VROZENÁ IMUNITA
7 0 A Apolipoprotein 1 (APOL1) contains a pore-forming domain and a membraneaddressing domain . It is associated with high-density lipoprotein (HDL) particles that are present in the blood. Hypothesis of killing of trypanosomes - Internalized, - progress through the endocytic pathway - lysosomal pH induces a conformational change in the membrane-addressing domain of APOL1 dissociation from the HDL particle and binding to the lysosomal membrane. The pore-forming domain of APOL1 enables it to form a pore in the membrane, and this leads to the flux of chloride ions (Cl-) from the cytoplasm to the lumen of the lysosome. H2O moves into lysosome swelling death
VROZENÁ IMUNITA
A ' A TNFα α se váže a je internalizován parazitem Trypanosoma brucei cytolýza vnímavost parazita závisí na jeho vývojovém stádiu • v hmyzím penašei - rezistentní • vrchol parazitémie - vnímavý ?! – mechanismus neznámý
@BC 04 30A6C 0 A • makrofágy • neutrofily • eosinofily • žírné buky • krevní destiky • NK buky • NK T buky • γ T buky • B1 buky
0N BV '0 70
3 ( ' ' BV ' 6 Q0
A67 63 ?
= & 9. & /) Innate
Bacteria Intracellular Protozoan Parasites Viruses
Extracellular Parasites
TNF/IL-12
IFNα α/β β
Adaptive CD4 T cells IFNγγ
NK cells IFNγγ
NK cells cytotoxicity
B cells IgGs CD8 T cells IFNγγ/ CTL
CD4 T cells IL-4/IL-5
B cells IgE
Biron and Sen, Fields Virology, 2001
