IMUNOGENETIKA Imunita Imunita je jeden z mechanismů, které zajišťují stálost vnitřního prostředí organismu – homeostázu vnitřního prostředí. Imunitní reakce je soubor pochodů, kterými organismus reaguje na přítomnost škodlivin vnějšího prostředí (např. patogeny – viry, bakterie atp.) i prostředí vnitřního (např. změněné molekuly buněčné membrány). U vyšších organismů se imunita, tzn. schopnost rozeznávat cizí antigeny, vyvinula v průběhu evoluce. Antigen je struktura, kterou rozpoznává imunitní systém a vyvolává proti ní imunitní reakci. Jako antigeny se chovají zejména proteiny, různé polysacharidy, lipidy a lipoproteiny. Schopnost antigenu vyvolat imunitní reakci je podmíněna řadou vlastností, mezi které patří zejména dostatečná velikost molekuly a přítomnost epitopů. Epitop je malá oblast molekuly antigenu, kterou rozpoznávají receptory buněk imunitního systému. Jeden antigen může obsahovat více epitopů. Nejčastěji působí jako antigeny cizorodé látky vnějšího prostředí - exoantigeny. Antigeny, které jsou složkami organismu, se nazývají autoantigeny. Alergeny jsou antigeny, které vyvolávají prudkou, patologickou imunologickou reakci.
o k Reakce imunitního systému na široké spektrum antigenů je selektivní, tzn. že jimunitní a é a k mechanismy rozlišují antigeny tělu „vlastních“ a „cizích“. Imunitní odpověďrna antigenní c i to podnět je komplexní reakce buněk imunitního systému a cytokinů.uCytokiny regulujíog a l o imunitní reakce (viz dále). Jde o proteiny sekretované bílými krvinkami (leukocyty) a dalšími m l n e h á s c typy buněk (např. fibroblasty, epiteliální buňky). a eri te l - (viz dále ní h at faktory o Zásadní úlohu v regulaci imunitních reakcí organismuumají genetické e o m ick ř í s š í mcomplex), které regulují hlavní histokompatibilitní lokus, MHC – major e histocompatibility í n s j š i Genetické e faktory mohoualbýt téžo í podnětu. přiměřenost imunitní odpovědi k antigennímu h d ž c d án u stuorganismus. odpovědné za imunopatologické reakcelo poškozující y a s ý kol e. m káz t Imunitní reakci rozlišujeme na: en kov é š Praz čelů e za k a je vvrozená. ú m lň starší j a) nespecifickou reakci,u která je vývojově o a p s k o r y m o o d t ý V Nespecifická imunitní komponentami d reakce jeůumožněna reakcíinbuněk a humorálními u o a j r systému, které tmolekulami) imunitního (cirkulujícími o n k jsousuv organismu připravené reagovat e b í s patogenem. T Je to odezvao proti různorodým it patogenům, la které mají některé společné ž h u i vlastnosti. Nespecifická u oimunitní u reakce je rychlá. Nedochází při ní strukturní nebo funkční d o p zs tu s o e h b e ke J
k navození imunologické paměti. Na rozpoznání antigenů se nepodílejí molekuly hlavního histokompatibilitního lokusu (viz dále). Mezi nespecificky reagující buňky řadíme: (i)
fagocytující buňky, např. neutrofilní a eozinofilní granulocyty, monocyty a makrofágy, což je varianta monocytů vyskytující se ve tkáních
(ii)
přirozené cytotoxické buňky - NK buňky (natural killers – přirození zabíječi).
Mezi nespecifickou reakci také patří obrana: (i)
mechanická - neporušený povrch kůže a sliznic,
(ii)
biochemická, např. enzymy lysozym (ve slinách, slzách, potu), pepsin (v žaludku, střevech), atp.
(iii)
zprostředkovaná nepatogenní mikrobiální flórou vyskytující se v organismu. Nepatogenní mikroorganismy produkují antibakteriální látky nebo se v epitelu váží na receptorová místa a tím znemožňují adhezi patogenů atp.
b) specifickou, která je evolučně mladší. Mechanismy řídící specifické imunitní reakce se aktivují až po setkání s antigenem.
o k ja é a k (i) humorální, což je zejména tvorba protilátek (imunoglobulinů - Ig) or c i t g u a T lymfocyty. lo (ii) buněčně zprostředkované, kde mají nezastupitelnou úlohu zejména o m l n e h Receptory lymfocytů á s c a eri te l - – receptorů. ní h at struktur B i T lymfocyty reagují s antigeny prostřednictvímuspecifických o o m i iTcklymfocytů (TCRší–ře Struktura a funkce receptorů B lymfocytů (BCR – sB cell receptor) e j ní m í s š T cell receptor) je podobná. Odlišná je všakíschopnosti rozeznateantigen. BCR rozeznává l a no d ch žkterý rozeznává d u u antigen v nativní formě, na rozdíl od TCR, peptidové fragmenty antigenů t ly á o a s l z . s á pouze o ze B lymfocyty) ý(např.kmakrofágy, předkládané antigen presentujícími akto t buňkami m v a n o é š ra elů z e proteiny. v kooperaci s několika dalšími k m lň ok v P úč je u a a z asociovaných s který rozeznává BCR se skládá z povrchového antigen k opimunoglobulinu, r y m o o d V ý ut d signalizačních molekul (např. tyrosinkinasy). n ji u a rů to o n k TCR rozeznává s molekulami CD3s(jeden z markerů T lymfocytů, viz e antigen ov komplexu b í t T i přenoshsignálu la v kooperaci s tyrosinkinasami, dále CD molekuly), které jsou nezbytné pro ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Rozlišujeme mechanismy:
dále s molekulami CD4 nebo CD8 (viz dále – T lymfocyty) a s molekulami MHC (genetická regulace imunitní reakce). Koreceptor CD4 pomáhá vázat molekuly II. třídy MHC, CD8 molekuly I. třídy MHC (viz hlavní histokompatibilitní lokus). a) Obrázek znázorňuje aktivaci pomocných T lymfocytů (Th – T helper) Antigen prezentující buňka
CD4 HLA molekula II. třídy Antigen
TCR/CD3
Aktivovaný Th lymfocyt
b) Obrázek znázorňuje aktivaci cytotoxických T lymfocytů (Tc – T helper)
Antigen prezentující buňka
o k ja HLA molekula I. třídy é a k r c i Antigen to g u a lo o m l n TCR/CD3 Aktivovaný T lymfocyt e h á s c a eri te l í h at o n u e o m ick ř í s š e j ní m í s š i přeskupování e l genů,o í k náhodnému a h d ž Během diferenciace dochází u T i B lymfocytů podoblastí d án u stu y c o a které kódují variabilní úseky antigennělspecifických receptorů textu obrázek,zkterý s ý kol (vize.dále v m á t k v z schematicky znázorňuje obdobný proces o při kódování těžkého řetězce imunoglobulinu). Tak a n š ra elů z e é k e reagovat č specificky se vytvoří soubor jednotlivých k v Pv budoucnosti m lymfocytů ň oschopných j l ú u apo vlastní interakci pdokončení s diferenciace m r s určitým antigenem. k Definitivní proběhne až o y o o d V ý ut s antigenem. o d n ji u a rů t o n k s Proti konkrétnímu antigenu b Reagují pouze ty buňky, í početlalymfocytů. t o reaguje jen omezený Te i u odpovídajícíužreceptoruh(TCR, BCR). Z toho vyplývá, že počet které mají pro tento iantigen d o so u p t s o ez h e b k Je CD8
c
různých typů lymfocytů musí být stejný jako počet různých antigenů. Počet vyskytujících se antigenů je odhadován na více než 105. U obratlovců označujeme specifickou imunitní reakci (odpověď) za anticipující, to znamená, že je založena na předpokladu, že antigenů (antigenních epitopů) je konečný počet a organismus je schopen reagovat na jakýkoliv antigenní podnět. Buňky imunitního systému podílející se na specifické imunitní reakci, by tedy měly mít různě modifikované receptory, které umožní interakci se všemi potenciálními antigenními epitopy. Anticipující typ imunity je umožněn genetickou diferenciací zárodečných buněk, ze kterých se vyvíjejí lymfocyty. Zárodečné buňky obsahují supergeny (amplifikované oblasti DNA), které vznikly během evoluce procesem opětovných genových multiplikací (amplifikací). Následné mutace tyto multiplikované úseky rozrůznily tak, že jednotlivé úseky nejsou přesné kopie původního genu. Vzniklé varianty původního genu zůstaly uložené pospolu v určité oblasti chromosomu a tvoří supergen složený ze souborů segmentů. Tyto genové komplexy jsou předávány z generace na generaci prostřednictvím buněk zárodečné linie. Na úrovni somatických buněk (lymfocytů) dochází k somatické diverzifikaci (rozrůznění
o k ja gen pro antigenně specifický receptor. Tyto úpravy genu se nedědí. Při kontaktu lymfocytů é a k r c s epitopem antigenu umožní iniciační imunitní mechanismus klonální rozmnožení pouze i to g u lymfocytu, který má pro antigen odpovídající receptor. a lo o n l cvlastních em iározlišení Dalším nezbytným předpokladem anticipujího typu imunity jesbezpečné h a erreakcím.teRozeznávat í l epitopů od cizích, aby nedocházelo k patologickým autoimunitním h at o n u e k antigenní epitopy vlastních tkání se T lymfocyty učí během vyzrávání a diferenciaci v thymu o ř í s í m ic š e (brzlík), kam z kostní dřeně putují nezralé T lymfocyty. í s ijn em š l í a no ž ud ch d u a ázá lo ý st oly . s e a ůvznik Následující obrázek schematicky znázorňuje teorii t ovklonálně m klonuakspecificky kselekční z n š a z reagujících lymfocytů z nezralée(naivní)kbuňky poésetkání srantigenním el epitopem. e č P k m ň j l so v ú u a p k o r y m o o d t ý V d ů in au o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J genomu jednotlivých lymfocytů), kdy je v jednotlivých lymfocytech sestavován definitivní
Kmenová buňka
Antigen
Diferenciace (genové rekombinace v supergenu pro receptory)
Specifická vazba s antigenem - signál pro diferenciaci a pomnožení klonu zralých efektorových buněk
Nezralé lymfocyty s receptory
PLASMATICKÉ BUŇKY
PAMĚŤOVÉ BUŇKY
o k ja é a k r c i to g u a lo o m l n e h á s c a eri te l í h at o n u e o m ick ř í s š e j ní m í s Bílé krvinky a jejich funkce š l o í di h e a ž c a jejich funkcíd je shrnut n u krvinek) u s(bílých Stručný přehled jednotlivých typů leukocytů t á o y a zdřeni l systému . slbuněkýimunitního á o v následující tabulce. Všechny typy vznikají v kostní e t m v šk az lů zak n o e z pluripotentních kmenových buněk. Pluripotentní r buňkyčese podjevlivem různých k ké kmenové P m ň l leukocytů. o Malý u ptypy faktorů diferencují na konkrétní početúpluripotentních kmenových v a s k r o y m o celýdživot. V o t buněk se v dřeni udržuje ý d u ů in a o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
Leukocyty
Funkce specifická reakce
lymfoidní,
B lymfocyty
plasmatické buňky
T lymfocyty
cytotoxické (TC) a pomocné (TH)
specifická buněčná imunita
cirkulují v krvi,
nespecifická reakce fagocytóza, prezentace antigenu
Linie
lymfocyty
monocyty v tkáních existují jako makrofágy
myeloidní granulocyty
neutrofily, eozinofily, bazofily
tvorba protilátek, prezentace antigenu
nespecifická složka imunitního systému
V následující části textu se budeme zabývat specifickou imunitní reakcí, na které se podílejí B a T lymfocyty. T lymfocyty T lymfocyty získaly své označení od thymu, kde probíhá hlavní část jejich vývoje. Z thymu odcházejí prekursory pomocných Th lymfocytů (T helper) a prekursory cytotoxických
o k jaa další nacházejí receptory (T buněčné receptory - TCR) pro rozpoznávání antigenu é a k r c diferenciační molekuly (CD molekuly - cluster of differentiation). Jednotlivé toCD molekuly gi u a tak odlišné typy jsou značeny čísly. Charakterizují jak vývojová stádia imunitních buněk lo o m CD4, n T lymfocytů diferencovaných buněk. Základní CD marker T lymfocytů je molekula l e h á s c a eri te l molekula CD8. í h at o n u k T lymfocyty.íře o diferencují Prekursory T lymfocytů se po setkání s antigenem na czralé m s i š e jní mvirovou infekcí, šbuněk í buněk postižených T lymfocyty se zejména podílejí při likvidaci s l o í di h e a ž nádorových a při reakci organismuu proti u transplantátu. c Mají schopnost n d buňky t á o y a s cytotoxicky zabíjet. sl ý kol e. m káz t v š az lů za n o e jiných buněk. T lymfocyty produkují molekuly zvané r regulují é které k cytokiny, e aktivitu e č P k m ň j l sopři navození úprotilátek, u s Bplymfocyty Některé například spolupracují tvorby v a jiný typ cytokinů k r o y m oaby bylydschopnéVpohlcené patogenyýzničit atp.to aktivuje makrofágy, d ů in au o j r t Cytokiny n jsou proteiny regulující o aktivity imunitního u Většinou jsou sekretovány, k systému. s e b í o v membráně. T zůstávají ukotveny it Působí výjimečně lana cílové buňky prostřednictvím ž h u i Jejich účinek jeopleiotropní u ou (mohou působit na několik druhů buněk) specifických receptorů. d p zs tu s o e h b e ke J
Tc lymfocytů, což jsou dvě hlavní subpopulace T lymfocytů. Na povrchu jejich membrány se
h
c
h
c
a většinou reagují v kaskádě, tzn. že jeden cytokin podnítí tvorbu dalšího. Pro některé reakce je nezbytná interakce více cytokinů – cytokinová síť. Členění cytokinů: (a) interleukiny, IL-1 – IL-23, je heterogenní skupina cytokinů, která působí na vývoj a aktivitu bílých krvinek. Uplatňují se jak v buněčné tak humorální imunitě. Některé působí jako růstové faktory pro hemopoetické buňky. (b) chemokiny mají chemotaktickou aktivitu, podporují zánětlivou reakci (c) interferony, INF alfa, INF beta, INF gama, se uplatňují v antivirové imunitě a i při regulaci dalších imunitních reakcí. (d) transformující růstové faktory regulují proliferaci buněk (e) faktory stimulující kolonie (CSF – colony stimulating factors) podněcují v kostní dřeni diferenciaci myeloidních leukocytů (f) faktory nekrotizující nádory (TNF – tumor necrosis factors) mohou vyvolat apoptózu (geneticky řízenou smrt buněk) (g) některé cytokiny působí jako růstové faktory, např. fibroblastový růstový faktor, nervový růstový faktor a další (viz Buněčná signalizace). Určité typy rekombinantních cytokinů se používají v imunoterapii. Jsou to např. interleukin
o k onemocnění. Interferon alfa a beta je používán k léčbě virové hepatitidy. Všechnyja tři typy é a k r c rekombinantních interferonů jsou použitelné v imunoterapii vybraných nádorových i to g u onemocnění, např. interferon alfa pro léčbu chronické myeloidní leukémie. a Interferon betaoljeo mkoloniel jsou používány n aplikován pacientům s roztroušenou sklerózou. Faktory stimulující e h á s c idřeně. te a kostní při léčbě neutropenií, nejčastěji po chemoterapii a po transplantaci r l e í h at o n u e B lymfocyty o m ick ř í s š í m e jbursa í n s B lymfocyty jsou označovány podle ptačího orgánu Fabricii, kde byly původně š l o í di h e a ž c po setkání ds antigenem n objeveny. U člověka se vyvíjejí v kostní dřeni u se dokončuje u a vývoj t á o y a s l z l Be. lymfocytů se nacházejí v uzlinách, slezině, Peyerových splacích.ý V membráně á o t m k k jakoazB buněčné a š ů ovoznačovány l membránové imunoglobuliny, receptory – BCR. enkteré kjsou z é Pr če j e k m ň l antigenem Blastická BCR se při kontaktu se u specifickým na blastické ú transformaci. o podílejí v a p s k r o kterým transformace je proces, do z lymfocytu ým utobuňka, která produkuje Vy vznikánplasmatická d protilátky (imunoglobuliny). ji u a rů to o n k s prodleva, potřebná k dokončení í existuje t a Na počátku Te imunitní reakceoblymfocytu s antigenem i l ž uhklonu buněk reagujících s tímto typem ua následnému namnožení i u diferenciace lymfocytu d o so u p t s o ez h e b k Je
IL-2, který je aplikován při léčbě Grawitzova nádoru ledvin a při terapii dalších nádorových
antigenu (viz předchozí obrázek). Z takto namnožených buněk se část nezúčastní reakce proti antigenu, ale zůstává dlouhodobě v organismu jako tzv. paměťové buňky. Paměťové buňky najdou své uplatnění při opětném setkání organismu s tímto antigenem. Jedná se o tzv. sekundární (anamnestickou) reakci, kdy imunitní odpověď nastupuje rychleji a s vyšší intenzitou, což je principem preventivního očkování. Protilátky (imunoglobuliny) Na specifické humorální imunitě se podílí skupina bílkovin – imunoglobulinů (Ig). Imunoglobuliny podle stavby těžkého řetězce a funkce můžeme rozdělit na typ: a) IgM tvoří buněčný receptor (BCR) na povrchu B lymfocytů. Sekretovaný IgM (nachází se v séru) je první typ cirkulujících protilátek, který se tvoří po setkání s antigenem (primární odpověď). b) IgD se také nachází v séru a na povrchu B lymfocytů, kde tvoří BCR. c) IgG je nejčetnější sérový imunoglobulin. Podílí se na sekundární imunologické odpovědi. Prostupuje placentou. d) IgA se vyskytuje ve dvou formách - slizniční formě (ochrana proti mikroorganismům)
o k e) IgE je u zdravých lidí v séru jen v nízkých koncentracích. Vysoká hladinajaprovází é a k r c alergické reakce. i to g u a lo Zjednodušená struktura molekuly imunoglobulinu je znázorněna na na následujícím obrázku. o m l n e h á s c a eri te l í h at o n u e o m ick ř í s š e j ní m í s š l o í di h e a ž d án u stu y c o a sl ý kol e. m káz t en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s k o r y m o o d t ý V d ů in au o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J a sérové.
Na stavbě molekuly protilátky se podílejí těžké řetězce imunoglobulinu (H, heavy chain) tvořené více než 400 aminokyselinami a lehké řetězce (L, light chain) tvořené více než 200 aminokyselinami. Těžké řetězce jsou kovalentně spojeny disulfidickými (cystinovými) můstky (disulfide bridges). Ke každému těžkému řetězci je cystinovým můstkem připojen jeden lehký řetězec. Lehké řetězce jsou buď typu lambda (IgLλ) nebo typu kapa (IgLκ). V molekule imunoglobulinu se vyskytují oba lehké řetězce pouze jednoho typu, tzn. buď oba IgLλ nebo oba IgLκ. Variabilní oblasti (variable region on heavy and light chain) imunoglobulinů vytvářejí vazebné místo pro antigen. Konstantní oblast těžkých řetězců (constant region on heavy chain) určuje typ imunoglobulinu, např. IgG. Geny kódující molekuly imunoglobulinů jsou amplifikované oblasti DNA (supergeny), které vznikly během evoluce. Mutace multiplikované úseky rozrůznily na segmenty, které tvoří varianty původního genu. Jsou uložené pospolu a tvoří supergen složený ze souborů segmentů. Zjednodušený přehled příslušných supergenů podílejících se na stavbě těžkých a lehkých řetězců imunoglobulinu, jejich struktura a lokalizace v genomu člověka je uvedena v následující tabulce. Řetězec imunoglobulinu
Lokalizace genu Oblasti supergenu a jejich genové segmenty (počet) chromosom
o k a j é 2p12 a IgL V – V …J – J …… C k r c o i 22q11 IgL V – V …J C 1 J C 2 - J Cu9t g o a l o V supergenech kódujících řetězce podílející se na stavbě imunoglobulinu existují tři oblasti: m l n e h á s c 1. oblast V pro variabilní část řetězce a eri te l í h at o n u e 2. oblast J pro spojovací část řetězce o m ick ř í s š e j ní m í s 3. oblast C pro konstantní část řetězce š l o í di h e a ž cje mezi V a J oblastí. d án u stu která 4. a v případě IgH ještě navíc oblast Do(diverzifikující), y a l ý z l e. s á o t m k ale ne k azsegmentů V každé z těchto oblastí nacházíme s podobnou, v počet šgenových a n květší ů o l e z r čevznikájepřeskupováním a é imunoglobulin identickou, strukturou. Genm pro specificky reagující P k ň l každé ú Přeskupování o oblastiv supergenu. u segmentů a p s kombinacemi jednotlivých segmentů k r o y m o o dúseky, které t kombinace segmentů ý uRůzné V jsou koncích segmentů. d umožňují oligonukleotidové n ji u a protilátek pro různorodé to supergenůorůzajišťují vznikk specifických imunoglobulinových n s b při formaci konečné í podoby t a TeObdobně jako je otomu i l antigeny. genů pro BCR a TCR. ž h u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J IgH
14q32
V1 – Vn …D1 – Dn …J1 - J9 …CµCδCγCαCε
κ
1
70
1
λ
1
30
1
5
λ
κ
2
λ
9
λ
Během zrání B lymfocytu dochází ke genovým přestavbám, které ve svém výsledku vedou k realizaci jednoho typu těžkého řetězce: Cµ→IgM, Cδ→IgD, Cγ→IgG, Cα→ IgA, Cε→IgE a jednoho typu řetězce lehkého (kapa nebo lambda). Lze je připodobnit k prvkům mechanické stavebnice, ze které lze sestavovat nejrůznější předměty. Posun genů po chromosomu je zprostředkován krátkými úseky DNA (oligonukleotidy) na začátku a konci každého z genů, které v příměru se stavebnicí představují spojovací elementy. Následující obrázek schematicky znázorňuje rekombinaci segmentů supergenu, který kóduje těžký řetězec imunoglobulinu a alternativním sestřihem vzniká mRNA pro IgM nebo IgG. V1 V2 V3 V4
Vn D1 D2 D3
Dn
J1 J2 J3
J9
Cµ
Cδ
Cγ
Cε
Cα
Zárodečná konfigurace supergenu pro těžký imunoglobulinový řetězec (schematicky zaznamenány segmenty podoblasti V, D, J a G)
Přeskupení VDJ segmentů
D1 J2
o k ja é a k r c i to g Primární transkript (RNA) u a lo o m l n e h á s c D J a eri te J V C Chl í t on a u e o m ick ř í s š e j ní m í s š i he l o Dvě možné mRNA po alternativním í dsestřihu a ž d án u stu y c o a sl ý kol Ve.D J Cm káz V D J C t en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s k o r y m o o d t ý V d ů in au o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J V1 V2 V3
1
3
3
1
2
µ
J9
Cµ
Cγ
9
µ
γ
2
3
1
2
γ
Přestavby segmentů supergenů zajišťují velký počet kombinací pro specifickou reakci s různými antigeny. Vzhledem k náhodnosti celého procesu mohou vznikat i kombinace, které by reagovaly proti vlastním buňkám organismu. Lymfocyty s těmito kombinacemi jsou obvykle z dalšího rozmnožování vyloučeny apoptózou. Pokud odstraněny nejsou, může docházet k autoimunitním reakcím. Antigenní výbava somatických buněk člověka a) Krevně skupinové systémy Systém AB0 AB0 antigenní systém byl objeven jako první krevně skupinový systém člověka, na počátku minulého století, nezávisle na sobě německým profesorem Landsteinerem a českým badatelem J. Janským. Antigeny systému AB0 jsou přítomny v membránách červených krvinek a většiny somatických buněk lidského těla,. Zjednodušený model může rozlišit lidi podle přítomných antigenů do čtyř krevních skupin: A, B, AB, 0. Systém je výjimečný přítomností přirozených protilátek (aglutininů) proti AB0 antigenům, které jedinec nemá. Osoba krevní skupiny A má protilátky anti-B, osoba krevní skupiny B má protilátky anti-A, osoba krevní skupiny 0 má protilátky anti-A i protilátky anti-B a osoba krevní skupiny AB
o k ja é a k r Antigeny AB0 systému jsou geneticky determinované genem, ve kterém existuje mnohotná c i to g alelie. u a lo o m n Tabulka uvádí dědičnost krevně skupinového systému AB0 (viz též Monogenní dědičnost). l e h á s c a eri te l í h at o n u e o AB m 0ick ř í Fenotyp (krevní skupina) A B s š í m e í n s j š homozygoti AA l o íBB di he 00 a ž c d án u B0stu AB heterozygoti A0 lo y a s ý kol e. m káz t en kov é š Praz čelů e za k sobě m lň ovůči j ú Z tabulky vyplývá, že u alely Apa B jsou kodominantní a vůči alele 0 jsou v a s r y jako ztrátováým ok o vznikla dominantní. Alelad 0 nekódujedantigen,V mutace.to Nejběžnější transplantací u ů inje důležitá o Vzhledem k přirozeným a j r t je krevní transfúze. protilátkám shoda v AB0 systému i při o n u k í las transplantacích t ob Te orgánů a tkání. i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je Genotyp
nemá protilátky proti antigenům AB0 systému.
Systém MN Je poměrně značně geneticky komplikovaný systém. Zjednodušený systém má dvě kodominatní alely M a N, které kódují erytrocytární antigeny (viz tabulka). Přirozené protilátky se nevyskytují. V praxi má hlavní využití v soudní genetice. Ve výjimečných případech může vyvolávat fetální erytroblastózu (viz systém Rh).
Genotyp
Fenotyp (krevní skupina) homozygoti heterozygoti
M
MN
MM
N NN
MN
Systém Rh Rh systém byl objeven Wienerem, který po imunizaci králíka krví opice Maccacus rhesus zjistil, že králičí imunní sérum shlukuje kromě krvinek opice i krvinky některých lidí.
o k ja jsou označovány RHD a RHCE, ve zjednodušeném modelu má každý ze tří kódovaných é a k r antigenů (D, C, E) dvě alely, kdy alela D je dominantní nad d, alely C a c, respektive E a e c i to g u jsou vůči sobě kodominantní. a lo o mkrve a lu těhotných n žen. Rh pozitivitu a nebo negativitu je nutné definovat před transfuzí e h á s c i Geny a erosoby. Erytrocyty jedinců Rh+ (s genotypem DD i Dd) imunizují Rhlnegativní te kódující ní h t o tyto antigenyře u žeatéměř nikdy antigeny C, c a E, e jsou v genomech lidí tak nakombinovány, k o m ic í s s alelami š í e gen nevyvolávají imunologickou reakci. Významnýsje D a d. Jedinci Rhjsou í j n em š i l í o a Dd. d chDD nebo heterozygoti ž buď uhomozygoti recesivní homozygoti dd, jedinci Rh+ jsou n d u tna erytrocytech, á se y . přirozenéa protilátky s lo pouze Antigen, kódovaný alelou D je přítomný z l s t ový ško ze ům aká nevyskytují (viz též Monohybridismus). n a el e k z r é e č P k m ň j l so v Fetální erytroblastóza u ú a p r y m ok do v RhVsystému matkyýa dítětetoje příčinou závažného Inkompatibilita d(neslučivost) u ůerytroblastózy. Četnost in výskytu o a j r t onemocnění novorozenců - fetální fetální erytroblastózy je o n u k s Rh negativitou (dd) matky a í je lpodmíněn přibližně t a obfetální erytroblastózy Te1/200 porodů. Vznik i ž uhalelu D od Rh pozitivního otce. Alela D u Rh pozitivitou plodu. iPlod Rh+ (genotypuDd) zdědil d o so u p t s o ez h e b k Je Krevně skupinový systém Rh je kódován dvěma geny, které jsou ve velmi těsné vazbě. Geny
kóduje na membráně erytrocytů antigen, zatímco alela d vznikla ztrátovou mutací, antigen nekóduje, a proto matka vytváří protilátky proti Rh antigenům exprimovaným na červených krvinkách plodu. Vzhledem k tomu, že zdravou placentou prochází pouze malý počet erytrocytů, bývá průběh prvého těhotenství bez problémů. Během porodu (nebo potratu) však dochází k porušení placentální bariéry a do matčina oběhu se může dostat větší množství krve dítěte, které postačuje k imunizaci matky. Při dalším inkompatibilním těhotenství i malé množství erytrocytů plodu, které projdou placentou, aktivuje paměťové buňky imunitního systému k tvorbě protilátek typu IgG, které procházejí placentou. Protilátky reagují s erytrocyty plodu a vyvolávají jejich rozpad. Rozpad erytrocytů vede k urychlené tvorbě nových červených krvinek, které však nestačí dozrát a do oběhu jsou uvolňovány jejich nezralé formy, erytroblasty. Zvýšený rozpad erytrocytů následně vede ke zvýšení množství žlučových barviv, která způsobují těžkou novorozeneckou žloutenku. Žlučová barviva se mimo jiné usazují v mozku a vyvolávají u postižených dětí řadu neurologických příznaků. Prevence fetální erytroblastózy, kdy matka Rh- porodí (nebo potratí) dítě Rh+, je založena na neprodlené aplikaci protilátky anti-Rh+, která se váže s erytrocyty dítěte a zamezí tak imunizaci matky.
o k Hlavní histokompatibilitní systém nacházíme pouze u vyšších živočichů. Má zásadníja význam a r geny ické pro specifickou reakci buněk imunitního systému s antigenem. Molekuly o kódované t membránách, g u hlavního histokompatibilitního komplexu jsou u člověka přítomny v buněčných a lo o s výjimkou erytrocytů. Molekuly histokompatibilitního systému se m uplatňují při předkládání n l e h á s c antigenů (respektive jejich fragmentů) buňkám imunitního systému cizích a aepřirirozpoznávání e l t í hvysokým t stupněm a vlastních složek organismu (viz výše). MHC se vyznačuje polymorfismu en o a u k o MHC ř m c í s i (mnohotná alelie), vztah alel je kodominantní. Produkty se nazývají transplantační š í e jn m í s š e l í antigeny, protože jsou příčinou odhojení transplantátu přiiinkompatibilitních transplantacích. a no ž ud ch d u á a Leucocyte st olyHLA systém Hlavní histokompatibilitní systém člověka (Human lo jeý označován z . s á Je e ůmna lymfocytech. t obuněk k v Antigens), protože antigeny somatických bylyšk nejprve prokazovány z a n a el e z2 – 3 cM (2 r é k lokalizován na krátkém raménku chromosomu 6 (6p2). HLA komplex je dlouhý e č P k m ň j l so v ú u a p kpodoblastmi ra vzniku rekombinací. 3.106 bp). Mezi jeho o může ydocházet ke crossing-overu m o o d t ý V d HLA komplexu u Schematické zobrazení ů znázorňuje následující in obrázek. o a j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
b) Hlavní histokompatibilitní systém
Chromosom 6
Dlouhé raménko
Centromera
Krátké raménko
HLA 6p21.1-21.3 Molekuly II. třídy Molekuly III. třídy
DP
DM
DQ
DR
C4 C2 Hsp TNF
Molekuly I. třídy
B C
E
A GF
Jak vyplývá z obrázku, MHC (supergen) se skládá ze tří podoblastí, kde v úseku nejblíže k centromeře je skupina genů „D“, kódujících molekuly (antigeny) II. třídy. Potom následuje blok genů kódujících molekuly třetí třídy, které se nepodílejí na kódování HLA
o k ja factor – TNF, gen kódující enzym 21-hydroxylasu a několik dalších genů. Za nimi následuje é a k r c další úsek MHC kódující molekuly (antigeny) I. třídy. i to g u a lo HLA molekuly I. třídy jsou přítomny na plazmatické membráně všech buněk o mtřídy jsou n l e h s výjimkou erytrocytů (i když v rozdílném množství), molekuly II. exprimovány á s c i te a a makrofágů. r l e í pouze na membránách B lymfocytů, aktivovaných T lymfocytů h at o n u kv rámci populace,íře o to m c s Antigeny HLA komplexu vykazují vysoký polymorfismus, znamená, že i š e j ní m í s š i variant v každém genu (podoblasti) HLA lokusu, existují e alel (značeny jsou l čísly,o í desítky a h d ž c d án uje vztahy kodominance. u lokusů Imunologickými např. A – A ). Mezi alelami jednotlivých t o a s sl ý kol e. m káz testy stanovíme imunofenotyp jedince. t n kov é š raz elů za e Podle pravidel segregace chromosomů do gamet a náhodného setkání gamet vzniká genotyp e č P k m ň j l ú o u p s HLA lokusů v se dědí jako a haplotyp podle potomka. Kombinacek alel jednotlivých r o y m o o d V chromosomů t Mezi homologními ý do ugamet). d Mendelových pravidel (náhodná segregace n o v HLA komplexu ji u2a– 3 cM) v meióze docházet rů (mapová kvzdálenost tmůže chromosomy o n s í je paklanová t Te (viz Vazbaobgenů), a důsledkem i k rekombinacím kombinace alel (nový haplotyp ž h u i u Haplotyp u je uspořádání alel jednotlivých genů při srovnání s haplotypem rodičů) v gametě. d o o p zs tu s o e h b e ke J antigenů. Jsou to geny pro složky komplementu C2 a C4, cytochrom P450, tumor necrosis
1
n
HLA komplexu na párových chromosomech. Uspořádání alel na chromosomech lze odvodit z fenotypů v rodokmenové studii. Obrázek znázorňuje zjednodušenou situaci v rodině, kdy jsme se zaměřili pouze na alely genů A a B v oblasti I. třídy. Z rodokmenové studie, kde je zaznamenán fenotyp, lze stanovit haplotypy
jednotlivých
členů.
V tomto
rodokmenu
neuvažujeme
možnost
vzniku
rekombinace. Haplotypy rodičů a dětí byly stanoveny podle kombinace HLA antigenů dětí.
I A1A3 B8B11
A1A5 B7B9
II
o k ja é a k r Pozor: Prvorozená dcera je homozygot A1A1 – jednu alelu zdědila od matky a druhou c o i t g u shodnou od otce, proto byl imunologicky detekován pouze jeden antigen a kódovaný alelami lo o sublokusu A! m l n e h á s c Haplotypy (uspořádání alel HLA na homologních chromosomech) a eri te l í 1. dcera: A1B7/A1B8 h at o n u e 2. syn: A1B7/A3B11 o m ick ř í s 3. dcera: A5B9/A1B8 š e j ní m í s 4. syn: A5B9/A3B11 š l o í di h e a 5. syn: A1B7/A3B11 ž d án u stu y c o a sl ý kol e. m káz Otec: A1B7/A5B9 t Matka: A1B8/A3B11 en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s k o r y m o o d t ý V d ů in au o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J A1 B7B8
A1A3 B7B11
A1A5B8B9
A3A5B9B11
A1A3B7B11
Polymorfismus HLA Jednotlivé geny MHC vykazují v lidských populacích velmi vysoký stupeň polymorfismu, to znamená, že počty alel kódovaných jednotlivými geny představují řádově desítky variant. Mezi alelami jednotlivých genů existuje vztah kodominance, tzn., že hererozygoti exprimují na buněčné membráně oba antigeny. Vysoký stupeň polymorfismu má ochranný význam na úrovni jedinců a i na úrovni populace. Polymorfismus výbavy tkáňových antigenů každého jedince zajišťuje imunologickou jedinečnost každého individua. Jedinečnost histokompatibilitních antigenů u jedinců populace představuje problém při transplantacích orgánů, kdy je prakticky vyloučené (s výjimkou monozygotních dvojčat) najít identického dárce transplantátu s příjemcem. Překlenutí tkáňové neslučivosti je možné ovlivňováním imunitního systému příjemce transplantátu imunosupresivními léky (viz dále). Transplantace Pojem transplantace označuje přenos tkání a orgánů. Jsou to terapeutické zákroky. Vzhledem k tomu, že transplantovaný orgán (tkáň, buňky) může představovat pro příjemce setkání s cizorodými antigeny, může působením imunitních mechanismů dojít k jeho odhojení.
o k Tato pravidla byla stanovena při pokusech na inbredních kmenech živočichů j(myších, a é a k r potkanech). Inbrední kmeny byly získány opakovaným příbuzenským křížením po řadu c to inbredního gi generací (bratr x sestra). Příbuzenské křížení vede k tomu, že příslušníci jednoho u o a l o kmene jsou pro většinu genů identičtí (homozygoti). Schematicky odvození m uvádíme n l e h á s c transplantačních zákonů z výsledků provedených transplantací mezi dvěma inbredními a eri te l - Jde tedy ní h at olokusu. kmeny, které se navzájem liší pouze v alelách jednoho histokompatibilitním u e o mMHC. ick ř í s pouze o rozdíl v jednom z transplantačních antigenů kódovaným š e j ní m í s š e vztah je kodominance. l o í A da i B, jejich Alely tohoto lokusu jsou označeny písmeny a h ž c různá písmena nad rozdílánod u genu tu používají o V imunogenetice se pro značení alel ljednoho y a áz s l e. s o ý t alely m a[např. k A, a]. doposud použité konvence označovat jednoho k lokusu stejným písmenem v z n š ů o a l e z r například é - štěp, k transplantát e kůže,jenení odhojen) je Úspěšná transplantace (tedy taková, ň kde č P k m ú označena o – štěp u pl (transplantát v a -. s označena +, neúspěšnáktransplantace je odhojen) je r o y m o o d V ý ut d n ji u a rů to o n k í las t ob Te i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je Transplantační pravidla
Transplantace imunologicky neaktivního transplantátu (kůže, ledvina, srdce, pankreas …) Genotyp dárce AA (parentální generace) AA (parentální generace) AA (parentální generace) BB (parentální generace) BB (parentální generace) BB (F1 generace) AB (F1 generace) AB (F1 generace) AB (F1 generace)
Genotyp příjemce AA (parentální generace) BB (parentální generace) AB (F1 generace) AA (parentální generace) BB (parentální generace) AB (F1 generace) AA (parentální generace) BB (parentální generace) AB (F1 generace)
Přihojení štěpu (+) +
Odhojení štěpu (-) -
+ + + +
Transplantace je úspěšná mezi členy téhož inbredního kmene, transplantaci nazýváme syngenní. Tato situace v lidské populaci existuje pouze při transplantaci mezi monozygotními dvojčaty. Transplantace je neúspěšná mezi příslušníky odlišných inbredních kmenů A a B. Jde o alogenní transplantaci, kdy dárce a příjemce transplantátu není geneticky identický. Takový vztah existuje mezi jedinci lidské populace. Křížením potkanů rodičovské (P) generace (AA x BB) získáme uniformní F1 generaci (heterozygoti AB). Transplantace tkáně od obou rodičovských kmenů na jedince F1
o k ja a r (AB) ické Jiná situace nastává při transplantaci tkáně heterozygotních jedinců F1 o generace t g homozygotním jedincům P generace (AA nebo BB). Transplantátau je odhojen. Jde loo o situaci, kdy v tkáních dárce transplantátu je přítomen antigen, kterým se nevyskytuje v tkáních n e iál ch s příjemce. Jde o tzv. pozitivní antigenní rozdíl v antigenní výbavě mezirdárcem transplantátu a l te e í h t n o a příjemcem. V takovém případě je transplantace neúspěšná. a u e o m ick ř í s šNa í transplantace e jdvojčat, Transplantace u lidí jsou, s výjimkou monozygotních alogenní. í n m s š e antigeny akódované l o í di podílejí h tkáňové neslučivosti (inkompatibilitě) se žnejvýznamněji d án u yc u t o a s geneticky vysoce polymorfním hlavním HLA komplexem. z l komplexem, . sl histokompatibilitním á o ý e t m k ještě k shoda v nalezla z v alelách I v případě, že by se mezi jedincinlidské populace HLA, existuje a š ů o a l e z é Prkteré jsou k kantigenů, e kódovány celá řada dalších polymorfních tkáňových e vedlejšími č m ň j l ú o u v a a ty jsou též p ys na různýchmchromosomech, r histokompatibilitnímiklokusyolokalizovanými o o d V ý ut d odpovědné za tkáňovou neslučivost. n ji u a rů to o n k í las t ob Te i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je generace je úspěšná. F1 příjemce s genotypem AB nerozeznává antigen A ani B jako cizí, a proto proti transplantátu rodičovského kmene nereaguje.
Reakce štěpu proti hostiteli (GvHR – graft versus host reaction) K transplantacím můžeme používat různé tkáně, buňky i orgány. Transplantovaná tkáň je buď imunologicky neaktivní (kůže, ledvina, srdce, játra atp.) nebo aktivní (lymfoidní buňky, zejména T lymfocyty). Jestliže jsou při transplantaci použity imunologicky aktivní buňky (např. kostní dřeň), může dojít k jejich imunologické reakci proti pro ně neznámým antigenům hostitele – reakce štěpu (transplantátu) proti hostiteli (GvHR). GvHR reakce nastává po přihojení transplantátu s nevhodnou antigenní výbavou buď při geneticky podmíněné neschopnosti příjemce imunologicky reagovat (např. dárce AA, příjemce AB, viz transplantační pravidla), a nebo v případě, kdy příjemce není schopen imunologicky reagovat z fyziologických důvodů. Taková neschopnost imunologické reakce nastává například u jedinců s imunodeficiencí (např. navozenou léky) nebo po velkých dávkách záření. Rozvíjí se reakce, která hostitele ohrožuje – reakce štěpu proti hostiteli, kdy imunologicky aktivní buňky transplantátu reagují proti pro ně neznámým antigenům ve tkáních hostitele. Například, když by byly ve výše uvedeném pokusu, použity lymfocyty kmene A jako
o k a jrozeznají pravidel, bude příjemcem přihojen, ale imunologicky aktivní buňky transplantátu é a k r c v tkáních hostitele pro ně cizí antigen B a reagují proti němu. i to g u a lo Jako jiný případ navození GvHR při transplantaci kostní dřeně můžeme uvést situaci, o kdy m lkmene hA n(AA). e kostní dřeň je od dárce kmene B (BB), příjemcem je novorozenec s riá ec a l t imunitní ní e vyzrálý Novorozený jedinec není schopný imunologicky reagovat, nemá h t o a transplantátu u buňky e k oaktivní ř systém, a proto transplantát neodhojí. Imunologicky následně m c í s i š e j ní m í vyvolají GvHR. s š l o í di h e a ž c jako terapeutický n d zákrok, u dřeně u skostní U lidí se stále častěji využívá transplantace t á o y a zdřeně l zákrokem . sl Terapeutickým á o ý zejména při hematologických malignitách. je m transplantace e t v šk az lů zak n o e také v případech, kdy dojde k ozářeník lidí vysokou r ionizujícího é dávkou e jezáření (např. při č P k m ň ú raTransplantace kostní o imunodeficienciích. u neboplpři vrozených havárii atomové elektrárny) v s k o štěpu m GvHR o dreakce dřeně však přinášídnebezpečí to reakce působí těžké Vy proti hostiteli.nýAkutní u a Chronická GvHR se vyvíjí rů případně ksmrtji hostitele. tokůže a střevníosliznice, poškození jater, n u s poškození. Dochází k infiltraci e ji zánět cév, í laadalší pomalu. orgánů t ob kůže, vnitřních TProvází i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je
transplantát (štěp AA) a příjemce by byl F1 heterozygot (AB), pak štěp, podle transplantačních
tkání a orgánů T lymfocyty, tvoří se protilátky. Průběh GvHR závisí na míře antigenních rozdílů mezi dárcem a příjemcem transplantátu. Transplantace orgánů a tkání patří k zavedeným postupům klinické medicíny. Nejstarší transplantací je krevní transfúze. Velmi často jsou prováděny transplantace ledvin, počty transplantací dalších orgánů (pankreas, srdce, játra a další) narůstají a tato oblast medicíny se stále zdokonaluje. Rozvíjí se znalosti o možnosti transplantací kmenových buněk. Z dalších transplantací je možné uvést např. transplantaci rohovky, která je výjimečná tím, že i u alogenních příjemců dochází k odhojování, díky její lokalizaci, v menší míře než odpovídá transplantačním pravidlům. Při transplantacích je třeba dbát na kompatibilitu v systému AB0. Četnost transplantací je omezena nutností zajistit maximální podobnost antigenní výbavy dárce a příjemce v HLA systému. Úplná shoda v HLA je možná pouze teoreticky, v praxi, vzhledem k vysokému stupni polymorfismu v MHC , je shoda pouze částečná, a proto musí být každá transplantace orgánů doplněna imunosupresivní léčbou (podávají se léky, které potlačují imunitní odpověď příjemce). Imunosuprese, která je obvykle nespecifická a přináší pro transplantované pacienty řadu problémů.
o k dále). ja é a k r c Imunopatologie i to g u a lo a) Alergie o m l n e h á s c Alergen je cizorodá látka (antigen) zevního prostředí, akterá vyvolává chorobnou i te r l e - některé ní hpyly, složky t tělaoroztočů, (patologickou) imunitní reakci. Alergeny jsou například a u ksystémově. Meziíře o lokálně m c s potraviny, srst, peří atp. Alergická reakce může probíhat nebo i š í m e í n s j š lokální reakce patří alergická rýma, zánět spojivek, i hastma, e atopická dermatitida. l o í bronchiální a d ž c penicilin) dostane n d do ákrve u y(např. ukdy sestalergen Anafylaktický šok je systémová reakce, o a l propustnosti z což l cév aesnížení . á o senzibilizovaného jedince. Dojde tkeszvýšeníý krevního k tlaku, m v šk az lů za n o e může vést k selhání mnoha orgánů. k ké Pr če je m ň l spredispozice o v spolu ús vlivyrprostředí. u genetická a Při vzniku alergie se k uplatňuje p o y m o o d V ý ut d n b) Imunodeficity ji u a rů to o n k Imunodeficity tí laksinfekcím. Příčinou primárních ob zvýšenou žnáchylnost Te vyvolávají i imunodeficitů jsou většinou iu vrozené omutace u ogenů, uhkteré kódují proteiny podílející se na d p zs tu s o e h b e ke J Nespecifická imunosupresivní léčba se používá také pro potlačení autoimunitních reakcí (viz
imunitních reakcích. Jsou to například poruchy tvorby protilátek, poruchy funkce T lymfocytů, fagocytárního systému, tvorby komplementu atp. Postihují častěji chlapce, protože mnoho genů, které se na jejich vzniku podílí, je lokalizováno na chromosomu X. Sekundární imunodeficity získá jedinec během života. Příčinou je například podvýživa, infekce retrovirem HIV (onemocnění AIDS), metabolické poruchy (diabetes), cytostatická léčba, léčba imunosupresivy při transplantacích, chronická infekce, chronická stresová zátěž, závažné poranění (rozsáhlé popáleniny) atp. c) Autoimunitní reakce Autoimunitní reakce je reakce imunitního systému proti vlastním tkáním. Může být humorálního nebo buněčného typu. Při humorálních reakcích dochází k tvorbě autoprotilátek (většinou IgG), které působí cytotoxicky nebo se vytvářejí a ukládají imunokomplexy, což vede k funkčním změnám proteinů nebo buněk, na které se autoprotilátka váže. Autoimunita buněčného typu vyvolává zánět, který vzniká nepřiměřeným působením Tc a Th lymfocytů, jimi produkovanými cytokiny nebo aktivovanými makrofágy. Autoimunitní choroby častěji postihují ženy než muže. Výskyt a intenzita je u žen vázána na
o k ja faktory, tak faktory vnějšími. é a k r c i to Faktory vnitřní g u o a l o (i) Asociace antigenů MHC s výskytem některých chorob m l n e h á s c U autoimunitních chorob byla nalezena asociace lsaurčitýmiri alelami e o-te hlavního ní h t histokompatibilitního lokusu I. nebo II. třídy. e ou ma ick ř í s š eMHC jsenívyskytují Statisticky bylo prokázáno, že některé antigeny u pacientů, kteříí trpí m s š l jakoo í v běžnédipopulaci.heTento jev se označuje a ž určitou chorobou, s vyšší četností než je tomu d án u stu y c o a z l e. není příčinou choroby. asociace. Přítomnost alely, která je s onemocněním, slv asociaci á o ý t m k ks toutoaalelou. z Manifestace Dědičný je pouze sklon k onemocnění choroby je a š ů l en kovvasociaci z é Pr če j e k m ň podmíněna faktory genetickými a vlivy prostředí. ú ra u pl so v k y tabulce. ýTabulka m představuje o uveden o Přehled vybraných asociací následující výběr z desítek do v V t d u ů rasu prokázánajinasociacea s některým z antigenů HLA o byla pro kavkazskou chorob, pro které r t o n k su b í systému. e o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J hormonální vlivy (dospívání, těhotenství). Vznik autoimunity je podmíněn jak vnitřními
Onemocnění Bechtěrevova
HLA choroba
-
zánět
kloubů, B27
Relativní riziko 87,4
deformace obratlů (ankylozující spondylitida) Coeliakie – střevní onemocnění
DR3
10,8
(nesnášenlivost glutenu) Roztroušená skleróza - autoimunitní reakce DR2
4,8
proti bazickému myelinovému proteinu Revmatoidní artritida - zánět malých kloubů
DR4
4,2
Systémový lupus erythematodes - (imuno- DR3
5,8
(autoimunitní onemocnění)
komplexy proti složkám buněčného jádra) IDDM - typ 1 (insulin dependentní diabetes I) DR4, DR3
7,9
(autoimunitní onemocnění pankreatu)
o k a j é a mají určitou alelu HLA ve svém genotypu, než u osob, kteří tuto alelu ve svém genotypu k r c i to nemají. g u a lo Příčina asociací není dosud jednoznačně objasněna. o m l n e h (ii) Geny kódující cytokiny á s c a naopakerinadbytek l te některého ní Autoimunitní onemocnění může vyvolat nedostatek a nebo h t u a ko e o ř cytokinu. m c í s i š e j ní m í s (iii) Geny řídící a regulující apoptózu š l o í di h e a ž Mutace v genech podílejících se na průběhu c některých autoimunitních d án u jsou ypříčinou u apoptózy t o a s l ýpatří např.olcukrovka. 1. typu, kdy ádochází z onemocnění. Mezi tuto skupinu s chorob e t m k k Porucha v(pankreatu). z apoptózy a š ů k autoimunitní reakci ve slinivce uzaktivovaných o a l en břišní k ké Pr če je mk nesprávně ň lymfocytů (jejich zánik) u vede imunologické reakci. l regulované ú o v a p s k o r y m Faktory vnější o o d V ý ut d n Zevní faktory a stres, některé chemikálie ji infekce, rů reakcekjsou tovyvolávající autoimunitní o n u s včetně léků je spojováno s infekcemi. e a UV záření.obNejvíce autoimunitních í onemocnění t a T i l žodstupem h po infekčním onemocnění. Autoimunitní reakce mohou u nastat i s delším i u u d o so u p t s o ez h e b k Je Relativní riziko udává, kolikrát častěji se určité onemocnění vyskytuje u osob, které
Léčba autoimunitních onemocnění a) Kortikosteroidy se váží na cytoplasmatický receptorový protein a tento komplex se v jádře váže s některými transkripčními faktory. Tím je potlačena exprese genů např. pro některé cytokiny v aktivovaných T lymfocytech. b) Imunosupresiva potlačující replikaci DNA a tím proliferaci a diferenciaci buněk imunitního systému. Jsou to např. alkylační látky (cyklofosfamid), antagonisté purinových basí (azatrioprin), antimetabolity kyseliny listové (metotrexát) a další. c) Imunosupresiva selektivně inhibující T lymfocyty jsou produkty některých plísní a hub. Jsou to cyklosporin A, látka FK506 (tacrolimus) a rapamycin. Komplexy těchto látek s cytoplasmatickými proteiny blokují v aktivovaných T lymfocytech signální dráhy, které vedou k expresi IL2 a expresi receptoru pro IL2. d) Monoklonální protilátky (specificky reagující s určitým antigenem) jsou vytvářeny tak, aby reagovaly proti konkrétní CD molekule T lymfocytů a imunologickou reakcí T lymfocyty odstraňovaly. Tento typ imunosuprese je zejména používán při transplantacích orgánů. Inhibice funkce T lymfocytů má nežádoucí dopad na jejich normální funkce, což jsou mimo jiné protiinfekční a protinádorové účinky.
o k ja é a k r c i to g u a lo o m l n e h á s c a eri te l í h at o n u e o m ick ř í s š e j ní m í s š l o í di h e a ž d án u stu y c o a sl ý kol e. m káz t en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s k o r y m o o d t ý V d ů in au o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
