IKRBulletin. Kanker bij jong en oud. Epidemiologie Ethiek Cryopreservatie Targeted therapy s TIJDSCHRIFT VAN HET INTEGRAAL KANKERCENTRUM ROTTERDAM

IKRBulletin TIJDSCHRIFT VAN HET INTEGRAAL KANKERCENTRUM ROTTERDAM

JAARGANG 28, DECEMBER 2004

Kanker bij jong en oud Epidemiologie Ethiek Cryopreservatie Targeted therapy’s

Voorwoord

Jack Wereldsma

‘Kanker bij jong en oud.’ Wat is jong, wat is oud ? De mens wordt steeds ouder. Vooral door verbeterde levensomstandigheden en, in mindere mate, door de verbeterde gezondheidszorg is de levensverwachting in de twintigste eeuw met 25 jaar gestegen. In Nederland ligt de gemiddelde leeftijd voor vrouwen inmiddels op 80 jaar en voor mannen op 75 jaar. In Japan hebben de vrouwen reeds de gemiddelde levensverwachting van 90 jaar bereikt! Ook kinderen worden sneller ouder; de puberteit treedt bijvoorbeeld sneller in dan vijf decennia terug. Wordt met deze ontwikkelingen de kans op het ontstaan van kanker groter? Een overeenkomst tussen het proces van veroudering en het ontstaan van kanker is verandering in de celbiologie door beschadiging van bepaalde genen. Bij veroudering wordt dit mogelijk geïnduceerd door het ontstaan van vrije zuurstofradicalen tijdens het ademhalen. Deze kunnen de DNA-structuur beschadigen waardoor genen onbruikbaar worden en cellen afsterven; de schade aan de cellen wordt gerepareerd, maar de DNA-reparatie gaat niet altijd goed. Een proces dat zich voortdurend herhaalt waardoor schade op schade wordt gestapeld. Kanker ontstaat eveneens door beschadiging in bepaalde genen, hetzij spontaan, hetzij door invloeden van buitenaf, zoals door chemische stoffen (tabaksrook), virussen, ultraviolet licht of andere vormen van straling. Men kan ook een afwijkend gen van één van de ouders erven. Minder dan 1% van de kinderen van 0-14 jaar (± 400) en 1,7% van de adolescenten (± 1.100) krijgen per jaar kanker. De oorzaak van de meeste vormen van kanker bij kinderen is onbekend. Omgevingsfactoren (met uitzondering van bepaalde virale infecties) spelen bij kindertumoren meestal geen rol, erfelijke abnormale genen kunnen wel een rol spelen. Een aantal kindertumoren ontwikkelt zich uit weefsel dat al in de embryonale fase van ontwikkeling verdwijnt. Leukemie, hersentumoren, maligne lymfoom, niercarcinoom en sarcoom zijn het meest voorkomend. De kans op genezing bij kindertumoren is gestegen van 20 tot 70%. Bij adolescenten komen vooral hematologische maligniteiten en kiemceltumoren met een goede prognose voor. Ook sarcomen en centraal zenuwstelsel tumoren komen relatief frequent voor, helaas met een minder goede prognose. Embryonale tumoren zijn bij adolescenten zeldzaam. Een relatief hoge incidentie hebben schildkliercarcinomen, bottumoren bij jongens/jonge mannen, borsttumoren bij jonge vrouwen en maligne melanomen. De meeste tumoren ontstaan niet onder invloed van externe factoren, terwijl erfelijke factoren wel een rol kunnen spelen. De problematiek die bij jeugdigen met kanker ontstaat, is verwant aan de ontwikkelingstaken en het ontwikkelingsniveau van het kind. Echter, in welke fase het ouderschap zich ook bevindt, de behoeften van het kind staan centraal. De steeds betere behandelingen van kinderen en adolescenten met kanker leiden tot langere perioden van remissie en genezing. Dit maakt het relevant voor jonge kankerpatiënten, bij wie tijdens de behandeling de geslachtscellen worden aangetast, maatregelen te treffen om na genezing toch in staat te zijn zich te kunnen voortplanten. Cryopreservatie van ovaria en sperma lijkt toekomst te hebben. De waarde van protocollaire geneeskunde en klinische trials is weer eens gebleken bij kinderen met de ziekte van Hodgkin en adolescenten met acute lymfatische leukemie. Door de vergrijzing van de bevolking nemen ouderdomsgerelateerde ziektes (waar maligniteit een groot deel van uitmaakt) toe: tweederde van alle nieuwe kankergevallen komt voor bij oudere mensen en 70-85% van de sterfte aan kanker valt in deze groep. Prikkelend is de uitspraak in het eerste artikel van dit bulletin “dat de kans om in de rest van je leven kanker te krijgen afneemt met het stijgen van de leeftijd”. De geriatrische patiënt wordt beoordeeld op vier onderdelen, te weten somatisch, psychisch, functioneel en sociaal. Dit, en de beoogde resultaten van een behandeling bepalen of een bejaarde patiënt intensieve behandeling zal ondergaan of niet. Bij bepaalde vormen van kanker is zelfs ‘watchful waiting’ verantwoord. Aangezien (hoog)bejaarde patiënten tot de sterksten van hun generatie behoren, beschikken zij over meer reserve dan verondersteld en kunnen daardoor vaak grote chirurgische ingrepen en/of chemotherapie goed doorstaan. Leeftijd is geen risico-voorspeller, wél de functionele status van de bejaarde patiënt. Waar alles om draait is de resterende kwaliteit van leven. Na het thematische deel wordt verslag gedaan over het Erasmus MC-Daniel den Hoed vanwege het 90-jarig jubileum. Vervolgens schetst in ‘Omgaan met kanker’ verpleegkundig specialist oncologie mevrouw De Wilt een duidelijk beeld van onder andere haar functie. Rest mij veel dank toe te kennen aan de auteurs voor hun waardevolle bijdragen en de adviseurs van dit IKR-bulletin: de collegae prof. dr. R. Pieters, kinderoncoloog en dr. J.W.M. Krulder, internist-klinisch geriater. Ik wens u vele leerzame leesmomenten toe.

IKRBulletin, december 2004

1

2


Inhoud Epidemiologische aspecten van kanker in elke levensfase

4

Etische aspecten van oncologische behandelingen op de kinderleeftijd

7

Kinderen met kanker en hun ouders

9

Targeted therapy bij kinderen met leukemie - nieuwe therapieën gericht op specifieke afwijkingen in de leukemiecel

13

Zorg voor kinderen in de laatste levensfase

16

Adolescenten met acute lymfatische leukemie

21

Wel of geen radiotherapie bij kinderen met de ziekte van Hodgkin, een therapeutisch dilemma?

24

Ovariële cryopreservatie: wat biedt het nu echt?

27

Cryopreservatie van sperma

30

Kanker bij ouderen: het inschatten van de gezondheidstoestand van de patiënt

35

Postoperative mortality after surgery for gastro-intestinal cancer in octogenarians and nonagenarians

39

Mammacarcinoom bij vrouwen van 70 jaar en ouder

40

Moeten alle mannen met prostaatkanker direct curatief behandeld worden?

43

Serie Daniel den Hoed: al 90 jaar het beste goede doel van Rotterdam

47

Serie Omgaan met kanker – vragen aan de professional mw. K. de Wildt, transmuraal oncologieverpleegkundige

49

Rectificatie www.kanker.info

51


3

Epidemiologische aspecten van kanker in elke levensfase mw. drs. A.M.J. Reedijk, onderzoeksmedewerker, drs. R.A.M. Damhuis, coördinator Kankerregistratie en onderzoek, IKR

Kanker kan in elke levensfase ontdekt worden, soms zelfs voor de geboorte of na het overlijden. De epidemiologische aspecten van kanker verschillen per levensfase, zowel wat betreft frequentie als de soorten kanker die voorkomen. In dit artikel wordt een aantal van die aspecten kwantitatief beschreven op basis van gegevens uit de regionale kankerregistratie van het Integraal Kankercentrum Rotterdam (IKR). Daarbij wordt speciaal aandacht besteed aan ontwikkelingen die we in de periode tot 2030 mogen verwachten.

TABEL 1 Bevolkingssamenstelling IKR-regio naar 5-jaars leeftijdsgroep en geslacht op 01-01-2000 en 01-01-2030 (bron: CBS)

Leeftijds

MANNEN

VROUWEN

TOTAAL

groep N

%

N

%

N

%

85+

10080

0,9

28071

2,4

38151

1,6

80-84

15510

1,3

29127

2,4

44637

1,9

75-79

28981

2,5

43781

3,7

72762

3,1

Kankerregistratie in de IKR-regio

70-74

37910

3,3

47262

4,0

85172

3,6

De kankerregistratie van het IKR startte in 1982 in drie ziekenhuizen en omvat sinds 1989 alle ziekenhuizen in de regio, bestaande uit de subregio’s Rijnmond, Drechtstreek, Zuid-Hollandse eilanden, Zeeland en westelijk NoordBrabant. Op basis van informatie uit de medische dossiers, zowel op papier als elektronisch, vindt systematische gegevensverzameling plaats over kanker bij patiënten in de IKR-regio. Het primaire doel van de kankerregistratie is informatie te genereren over het vóórkomen van kanker. Daarnaast kunnen de data van de kankerregistratie gebruikt worden voor epidemiologische en klinische studies en bij de evaluatie van de screeningsprogramma's op borstkanker en baarmoederhalskanker. Nu in de gezondheidszorg het accent steeds meer komt te liggen op kwaliteit van zorg, worden de data eveneens gebruikt voor onderzoek naar behandelingspatronen en overleving.

65-69

46740

4,0

50921

4,3

97661

4,2

60-64

53814

4,6

54760

4,6

108574

4,6

55-59

65030

5,6

62920

5,3

127950

5,4

50-54

86941

7,5

84499

7,1

171440

7,3

45-49

82332

7,1

82274

6,9

164606

7,0

40-44

87740

7,6

86875

7,3

174615

7,4

35-39

95630

8,2

92914

7,8

188544

8,0

30-34

97844

8,4

93823

7,9

191667

8,2

25-29

88239

7,6

86489

7,3

174728

7,4

20-24

69738

6,0

67865

5,7

137603

5,9

15-19

70940

6,1

67646

5,7

138586

5,9

10-14

72978

6,3

69870

5,9

142848

6,1

05-09

75675

6,5

71985

6,0

147660

6,3

00-04

73507

6,3

69599

5,8

143106

6,1

Totaal

1159629

Op 1 januari 2000 telde de IKR-regio ruim 2,3 miljoen inwoners; 1.159.629 mannen en 1.190.681 vrouwen [tabel 1]. De bevolking is niet gelijkmatig verdeeld over de regio; de gemeenten Schiedam, Capelle aan de IJssel en Maassluis hebben de grootste bevolkingsdichtheid (meer dan 4.000 inwoners per vierkante kilometer) terwijl er ook gemeenten zijn met een bevolkingsdichtheid van minder dan 150 inwoners per vierkante kilometer. Qua samenstelling valt Rotterdam op; van alle niet-westerse allochtonen in de IKR-regio woont zestig procent in deze stad.

Leeftijds

1190681

MANNEN

2350310

VROUWEN

TOTAAL

groep 2030

%

2030

%

N

%

85+

22989

1,8

36461

2,8

59449

2,3

80-84

39132

3,0

48790

3,7

87922

3,3

75-79

53109

4,1

60460

4,6

113568

4,3

70-74

68420

5,3

73628

5,6

142048

5,4

65-69

82647

6,3

84945

6,4

167592

6,4

60-64

88807

6,8

89110

6,7

177917

6,8

55-59

84230

6,5

84950

6,4

169180

6,4

50-54

74597

5,7

75069

5,7

149666

5,7

Kanker in de IKR-regio

45-49

76429

5,9

76920

5,8

153349

5,8

Het voorkomen van kanker wordt veelal weergegeven in de vorm van incidentiecijfers. Onder de incidentie van kanker verstaat men de nieuw gediagnosticeerde tumoren in een bepaald jaar, waarbij veelal onderscheid gemaakt wordt tussen invasieve en niet-invasieve tumoren. Afhankelijk van de toepassing kan men absolute aantallen presenteren of de aantallen relateren aan het aantal inwoners, eventueel met correctie voor de leeftijdsverdeling van de inwoners.

40-44

81127

6,2

81419

6,1

162546

6,2

35-39

85536

6,6

85229

6,4

170765

6,5

30-34

84864

6,5

84230

6,4

169094

6,4

25-29

85327

6,6

84596

6,4

169922

6,5

20-24

77954

6,0

76301

5,8

154255

5,9

15-19

73658

5,7

70346

5,3

144004

5,5

10-14

73682

5,7

70299

5,3

143981

5,5

05-09

74877

5,7

71342

5,4

146220

5,6

00-04

74982

5,8

71386

5,4

146368

5,6

Totaal

1302364

In 2000 werden er 10.539 invasieve tumoren in de IKR regio gediagnosticeerd, 5.533 bij mannen en 5.006 bij

4


1325481

2627845

Tabel 2 laat de meest voorkomende tumoren per 15-jaars leeftijdsgroep zien. De relatief zeldzame hematologische maligniteiten als ook de maligne lymfomen, hersentumoren en tumoren van de geslachtsorganen worden vaker gediagnosticeerd bij personen jonger dan 45 jaar. De meer frequente tumoren worden grotendeels bij personen in de oudere leeftijdsgroepen gediagnosticeerd. Bij mannen waren prostaatkanker en longkanker de meest voorkomende maligniteiten, gevolgd door colorectale tumoren. Borstkanker was bij vrouwen de meest voorkomende maligniteit, gevolgd door colorectale tumoren en longkanker. Minder dan 1% van de nieuwe kankerpatiënten is jonger dan 15 jaar. Leukemie en hersentumoren zijn de belangrijkste vormen van kanker in deze groep.

FIGUUR 1 Life time risico (LTR) op kanker voor mannen en vrouwen, IKR-regio 2000

LRT (%) op kanker

vrouwen. Dit zijn niet noodzakelijk allemaal nieuwe patiënten, de kankerregistratie is immers een tumorregistratie. Zo wordt ongeveer 10% van de tumoren vastgesteld bij patiënten die al eerder waren gediagnosticeerd met een (andere) vorm van kanker.

TABEL 2 Meest voorkomende invasieve tumoren naar geslacht en 15-jaars leeftijdsgroep, IKR-regio 2000

Leeftijds

Geslacht

1

2

3

4

Jongens en

Leukemie

Hersentumoren

Maligne lymfoom Nier

5

groep 0 - 14

Sarcoom

meisjes 15 - 29

30 - 44

45 - 59

60 - 74

Mannen

Testis

Maligne lymfoom Hersen tumoren Melanoom

Vrouwen

Melanoom

Maligne lymfoom Borst

Schildklier

Bot Sarcoom

Mannen

Testis

Maligne lymfoom Melanoom

Long

Colorectaal

Vrouwen

Borst

Baarmoederhals Melanoom

Long

Colorectaal

Mannen

Long

Colorectaal

Prostaat

Slokdarm

Melanoom

Vrouwen

Borst

Colorectaal

Long

Melanoom

Baarmoeder Blaas

Mannen

Long

Prostaat

Colorectaal

Huid

Vrouwen

Borst

Colorectaal

Long

Baarmoeder

Ovarium

75+

Mannen

Prostaat

Colorectaal

Long

Huid

Blaas

Vrouwen

Borst

Colorectaal

Huid

Long

Maag

Alle leeftijden

Mannen

Prostaat

Long

Colorec-taal

Huid

Blaas

Vrouwen

Borst

Colorectaal

Long

Huid

Baarmoeder

In 2000 werden tevens bijna 1.100 niet-invasieve tumoren gediagnosticeerd. Dit waren voornamelijk in-situ tumoren van huid en borst, alsook niet-invasieve papillaire blaastumoren.

De kans om kanker te krijgen neemt af met de leeftijd Life-time risico op kanker Bij veel mensen bestaat het misverstand dat vrijwel iedereen kanker krijgt als men maar oud genoeg wordt. In werkelijkheid is het echter omgekeerd. De kans om in de rest van je leven kanker te krijgen neemt juist af met de leeftijd [figuur 1]. Het life-time risico (LTR) is in deze figuur gedefinieerd als het risico om, gegeven een bepaalde leeftijd, in de rest van

het leven kanker te krijgen. Dit risico kan worden geschat met behulp van leeftijdsspecifieke incidentiecijfers van kanker en sterftecijfers ten gevolge van niet gerelateerde doodsoorzaken. Gezegd dient te worden dat voor de schatting gebruik wordt gemaakt van hedendaagse cijfers die in de toekomst kunnen veranderen.

Het LTR is tot het 75e jaar hoger voor mannen. Voor een pasgeboren jongen is dit risico bijna 34% en voor een 65-jarige man nog 23%. Voor een pasgeboren meisje is het risico 30% tegen 17% voor een 65-jarige vrouw. De LTR neemt af met de leeftijd, wat berust op het feit dat de kans op overlijden aan andere doodsoorzaken sneller toeneemt dan de incidentiecijfers van kanker. De rekenmethode die gebruikt wordt voor het schatten van de LTR wordt ook toegepast bij het schatten van de levensverwachting. De levensverwachting van de Nederlandse bevolking behoort tot de hoogste in de wereld: in de periode 1996-2000 was dit 75 jaar voor mannen en 80 jaar voor vrouwen (bron: CBS).

Voorspellingen voor 2030 Op dit moment is ruim 76% van de mannelijke patiënten en 64% van de vrouwelijke patiënten ouder dan 60 jaar. Doordat de bevolking sterk vergrijst, zal dit percentage de komende 30 jaar flink toenemen. Het CBS heeft de bevol-


5

FIGUUR 2 Leeftijdsverdeling van patiënten met invasieve tumoren per 15-jaars leeftijdsgroep voor mannen (boven) en vrouwen (onder) in 2000 (links) en 2030 (rechts)

FIGUUR 3 Trends in incidentie* van invasieve tumoren naar geslacht, IKR-regio 19892000

lijke rokers in de laatste decennia. Bij vrouwen, die juist meer zijn gaan roken, is juist een toename te verwachten. Ook voor andere vormen van kanker wordt verwacht dat de incidentiecijfers zullen veranderen als gevolg van gewijzigde risico’s of ontwikkelingen op het gebied van vroegdetectie of preventie. Als men afgaat op de trendcijfers in de IKR-regio over de periode 1989-2000 [figuur 3], is bij vrouwen een verdere toename van de incidentie aannemelijk. Bij mannen lijkt de incidentie eerder dalend. Afhankelijk van de werkelijke ontwikkelingen kunnen de aantallen in 2030 hoger of lager uitvallen. De trends kunnen ook nog op andere wijze worden beïnvloed door de veranderende demografie. Het is aannemelijk dat het kankerpatroon bij allochtonen anders zal zijn dan bij autochtonen. Momenteel is het allochtone deel van de bevolking relatief jong, zodat er weinig kanker voorkomt. De komende 25 jaar zal ook deze groep vergrijzen, hetgeen het kankerpatroon zal beïnvloeden, zeker binnen de stad Rotterdam.

De verwachte toename van het aantal oudere patiënten staat haaks op de beschikbare ziekenhuisbedden in de IKR-regio De verwachte toename van het aantal oudere patiënten staat haaks op de trend in de beschikbaarheid van ziekenhuisbedden in de IKR-regio. Men wijst daarbij wel op de algemene reductie van het aantal ligdagen, maar voor patiënten met kanker is dat minder van toepassing. Als we ook in 2030 verantwoorde zorg willen leveren, zal er voldoende capaciteit moeten zijn. Een regiovisie zoals ontwikkeld ten behoeve van de radiotherapie is mogelijk ook voor andere domeinen gewenst.

*Aantal per 100.000 inwoners per jaar, gestandaardiseerd voor leeftijdsverdeling conform de Europese standaard populatie, 3-jaars voortschrijdend gemiddelde.

kingssamenstelling in de IKR-regio naar 5-jaars leeftijdsgroep en geslacht berekend [tabel 1]. Dit laat de volgende prognose zien: 85% van de mannelijke patiënten zal tegen die tijd ouder zijn dan 60 jaar en van de vrouwelijke patiënten zal 73% de 60 gepasseerd zijn [figuur 2]. Het totale aantal patiënten neemt daarbij toe van 10.539 in 2000 naar meer dan 15.500 in 2030. Hierbij moet worden vermeld dat de schattingen zijn gemaakt met behulp van incidentiecijfers uit 2000. Het incidentiepatroon kan de komende jaren nog wijzigen, bijvoorbeeld als gevolg van veranderende blootstelling aan risicofactoren. Voorspeld wordt dat de incidentie van longkanker bij mannen zal dalen door de afname van het percentage manne-

6


Ethische aspecten van oncologische behandelingen op de kinderleeftijd W.J.E. Tissing, kinderoncoloog, Afdeling Kinderoncologie/hematologie, Erasmus MC-Sophia, Rotterdam

Dit stuk is eerder verschenen in ‘Ontwikkelingen in de geneeskunde 2003’, onder redactie van mw. S.A. Hanedoes, L.W. van der Meer, B.N.M. van der Poel en dr. R.F.A. Weber / Het Congresbureau, Erasmus MC, Rotterdam. De kinderoncologische zorg in Nederland wordt gecoördineerd in de vijf kinderoncologische centra en twee beenmergtransplantatie centra, verenigd in de Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION). De prognose voor het kind met kanker is de afgelopen 30 jaar zeer fors verbeterd. Waar in 1973 nog slechts 30% overleefde, overleeft momenteel 70% van de kinderen met kanker. De diagnose wordt gesteld in de kinderoncologische (academische) klinieken, waar ook de behandeling wordt gestart. Waar mogelijk zal de patiënt een deel van de behandeling in het regionale ziekenhuis ondergaan. Ook al heeft de huisarts meestal geen taak in de direct oncologische therapie, hij heeft wel degelijk een belangrijke rol in de behandeling van het kind met kanker. Denk bijvoorbeeld aan alle bijwerkingen die het kind thuis heeft van de behandeling. Hier ligt een belangrijke taak van signaleren, behandelen en eventueel doorverwijzen naar het ziekenhuis. Ook in een eventuele palliatieve of terminale fase speelt de huisarts een belangrijke rol, vaak als primaire behandelaar met -meer op de achtergrond- de kinderoncoloog of de perifere kinderarts. Kanker op de kinderleeftijd is een zeldzame aandoening. Per jaar wordt in Nederland bij ongeveer 450 kinderen kanker gediagnostiseerd. Het integraal kankercentrum (IKC) heeft berekend dat een huisarts gemiddeld één nieuwe patiënt ziet per 15-20 jaar [1]. Voor een huisarts zullen dergelijke patiënten dus zeldzaam zijn en optimale samenwerking tussen huisarts, perifere kinderarts en kinderoncoloog is noodzakelijk. Deze samenwerking betreft de medische problemen, maar natuurlijk ook de, soms zeer specifieke, ethische problemen. Ethische problemen bij kinderen zijn extra beladen aangezien het kwetsbare patiënten betreft, die zich nog moeten ontwikkelen tot een volwassen individu met mogelijk een kinderwens. Daarnaast leven kinderen niet alleen, maar moet altijd rekening gehouden worden met hun omgeving, met name de ouders. In elke discussie over medisch-ethische dilemma’s in de kindergeneeskunde staan vier punten centraal: ‘autonomy’, ‘beneficence’, ‘nonmaleficence’ en ‘justice’ [2]. Het eerste item, ‘autonomy’, impliceert twee punten: autonomie over de dingen die bij de patiënt gebeuren en autonomie over gedachte en gevoel. Uiteraard kan een jong kind niet functioneren als een volle-

dig autonoom individu, maar wel, indien leeftijdsadequaat voorgelicht, meebeslissen over de behandeling. Over kleinere zaken kan het kind al sneller meebeslissen, bijvoorbeeld in welk been de pijnlijke intramusculaire injectie wordt gegeven. ‘Beneficence’ en ‘nonmaleficence’ zijn elkaars tegenpolen. Het houdt in dat de arts verplicht is optimale zorg te bieden en daarnaast zoveel mogelijk schade moet worden voorkomen. ‘Justice’ tenslotte houdt in dat elke patiënt eerlijke voorlichting moeten krijgen en dat wordt nagegaan of de patiënt heeft begrepen welke keuzemogelijkheden er zijn. Het begrip ‘informed consent’ is een bekend begrip bij medische behandeling en onderzoek. Bij minderjarigen is dit echter vaak moeilijk, het betreft dan de ouders en zo mogelijk de patiënt, als die daar oud genoeg voor is. Daarom is het begrip ‘assent’ in de literatuur ingevoerd [3]. Hiermee wordt bedoeld dat er voor het ontwikkelingsniveau adequate voorlichting is gegeven, dat de voorlichting voor zover mogelijk is begrepen en er een antwoord is op de vraag of het kind de behandeling of het onderzoek wil. Hieronder zullen een aantal potentiële ethische dilemma’s de revue passeren.

Bij een kind met kanker zal vrijwel altijd een vorm van curatieve behandeling worden gestart Start curatieve behandeling Nadat de diagnose kanker bij het kind gesteld is, dient de vraag zich aan of al dan niet met de behandeling gestart gaat worden. Hierbij is natuurlijk in de eerste plaats de kans op curatie van de betreffende maligniteit van belang. De beslissing dient te worden genomen door het behandelteam, in nauw overleg met de ouders en eventueel de patiënt, indien die daar oud genoeg voor is. In deze fase dient men te voorkomen de ouders en het kind met onnodig veel onzekerheden op te zadelen. Dit kan makkelijk gebeuren omdat er altijd sprake is van kansen op genezing en nooit van 100% zekerheid. De beslissing om na de diagnose niet te starten met een behandeling, zal in de kinderoncologie zelden worden genomen. In de eerste plaats is de prognose bij diagnose vrijwel nooit infaust, hoewel bij een aantal ziektebeelden de prognose wel slecht is. Zo is de curatiekans in het geval van een stadium IV (gemetastaseerd) neuroblastoom in de orde van 25%. De beslissing wordt echter moeilijker, als de tumor niet op de therapie reageert of recidiveert. De 3 jaars event free survival (EFS)


7

van een stadium IV recidief rhabdomyosarcoom is ongeveer 5%. Een kind met een recidief Ewingsarcoom heeft een vrijwel infauste prognose. Als wordt besloten een bepaalde patiënt niet meer in opzet curatief te behandelen, begint de palliatieve fase.

ten ouders worden betrokken in de besluitvorming. Onder de 12 jaar blijft euthanasie strafbaar. Mogelijk zal door deze wetswijziging de praktijk rond het levenseinde de komende jaren toch iets veranderen.

Bijwerkingen Palliatieve behandeling De overgang naar een palliatieve behandeling dient opnieuw door het behandelteam te worden genomen in nauw overleg met de ouders (en eventueel met de patiënt) en is uiteraard veel moeilijker dan de eerste beslissing over de start van de curatieve behandeling. Bij de beslissing dient uiteraard opnieuw de curatiekans in ogenschouw te worden genomen, maar ook de kwaliteit van leven tijdens en na de behandeling: de directe bijwerkingen van een eventuele therapie (misselijkheid, moeheid, kans op infecties) en de meer langetermijn bijwerkingen (verminkende gevolgen van een operatie, chronische vermoeidheid enz). In de palliatieve fase staat de kwaliteit van leven voorop. Soms kan chemotherapie of radiotherapie de klachten (tijdelijk) verminderen, waarbij de voor- en nadelen van de behandeling tegen elkaar moeten worden afgewogen. Ook kan gedacht worden aan deelname aan fase I of II studies (zie verder).

Terminale fase – overlijden van de patiënt Indien de patiënt niet meer curatief wordt behandeld, zal op een bepaald moment het overlijden naderen. Aangezien 70% van de kinderen overleeft, zal dus bij 30% van de kinderen mogelijk een beslissing omtrent het einde van het leven genomen moeten worden. Ook hier komen weer ethische vragen aan bod. Recent is een rapport verschenen omtrent medische besluitvorming aan het einde van het leven [4].

Euthanasie in de kinderoncologie komt uiterst zelden voor Van de 48 kinderoncologen werkzaam in Nederland werden 27 geïnterviewd. 25% van de kinderoncologen had ooit een verzoek tot euthanasie gehad. Slechts een oncoloog had ook daadwerkelijk euthanasie uitgevoerd bij een kind ouder dan 12 jaar. Veel vaker werd intensieve pijn- of symptoombestrijding gegeven, wetend dat daarmee het leven kan worden bekort. Tevens was er sprake van het niet instellen van mogelijk levensverlengende handelingen of het staken hiervan. Ook werd wel terminale sedatie toegepast. Per 1 april 2002, dus na de periode die in het onderzoek beschreven is, is de Wet ‘Toetsing levensbeëindiging op verzoek en hulp bij zelfdoding’ in werking getreden. Hierbij is levensbeëindigend handelen niet meer strafbaar mits aan zorgvuldigheidseisen is voldaan. Onder strenge voorwaarden mag levensbeëindigend handelen uitgevoerd worden op verzoek van kinderen van 12-16 jaar, indien het kind in staat wordt geacht tot een redelijke waardering van zijn belangen en indien ouders instemmen. In het geval van de wens tot euthanasie van kinderen van 16-18 jaar moe-

8


Een van de bijwerkingen van sommige cytostatica en bestraling is een verhoogde kans op infertiliteit. Aangezien overlevingskansen voor kinderen met kanker de laatste 30 jaar fors zijn verbeterd, is dit een belangrijk langetermijn probleem geworden [5]. Het probleem hierbij is dat methoden ter voorkoming van infertiliteit die bij de volwassen patiënt wel gebruikt kunnen worden, voor kinderen meestal niet van toepassing zijn. Het invriezen van semen is mogelijk bij post-pubertaire jongens. Hierbij moet wel bedacht worden dat hiermee een onderwerp wordt aangesneden dat voor de kinderen vaak nog niet actueel is. De jongens moeten op de volwassen Andrologie polikliniek door middel van masturbatie semen produceren wat vervolgens wordt ingevroren. De kwantiteit en kwaliteit zijn vaak matig, maar met de moderne technieken (IVF, ICSI) lijkt het steeds beter mogelijk met weinig spermatocyten toch een zwangerschap tot stand te brengen. Voor meisjes bestaat er niet de mogelijkheid, zoals bij IVF het geval is, om na hormonale stimulatie oöcyten te vergaren en die vervolgens in te vriezen. Wel is er de mogelijkheid om via laparoscopie een deel van het ovarium weg te nemen en in te vriezen. De afname-, invries- en ontdooitechnieken zijn hiervoor inmiddels voldoende geoptimaliseerd. In maart 2004 verscheen het eerste artikel waarin een IVF-bevruchting wordt beschreven nadat ovariumweefsel na cryopreservatie werd teruggeplaatst en hormonaal werd gestimuleerd. Het artikel beschrijft het ontstaan van een viercellig embryo. Het is niet bekend of deze zwangerschap ook tot een voldragen zwangerschap heeft geleid [6]. Het ethisch dilemma voor de kinderoncoloog ligt dan ook hierin: laat men een laparoscopie uitvoeren om materiaal in te vriezen, waarvan nog niet duidelijk is of het wel gebruikt zal kunnen worden voor het tot stand brengen van een zwangerschap? Voorstanders argumenteren dat er nog 10-15 jaar verstrijken voordat een zwangerschap gewenst zal zijn. De technieken zullen tegen die tijd geoptimaliseerd zijn. Een potentieel nadeel van het weghalen van (een deel van) een ovarium ligt in het feit dat de meisjes hierdoor een grotere kans hebben vroegtijdig in de menopauze te komen.

Wetenschappelijk onderzoek De verbetering van de prognose voor kinderen met kanker van de laatste 30 jaar heeft niet kunnen plaatsvinden zonder het verrichten van wetenschappelijk onderzoek. De overheid reguleert dergelijk onderzoek door middel van de wet ‘Medisch wetenschappelijk onderzoek bij mensen’ (WMO). Lokaal zijn medisch ethische toetsingscommissies ingesteld. Toezicht op deze METC’s wordt gehouden door de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO, www.ccmo.nl). Deze laatste commissie zal tevens al het niet-therapeutisch patiëntgebonden onderzoek met kinderen en wilsonbekwamen beoordelen. In principe wordt niet-therapeutisch onderzoek bij deze patiëntengroep niet toegestaan, tenzij er sprake is van onderzoek

dat niet met andere patiëntencategorieën kan worden verricht en de risico’s en bezwaren van het onderzoek zo klein mogelijk zijn.

Als de medicatie bij volwassenen goed werkt, is het moeilijk te verkroppen dat kinderen die niet of moeilijk kunnen krijgen Voor het verrichten van onderzoek dient toestemming te worden gegeven door de ouders in het geval van kinderen jonger dan 12 jaar. Kinderen tussen de 12 en 18 jaar dienen, evenals hun ouders, toestemming te geven voor het onderzoek, nadat voldoende en leeftijdsadequate informatie is gegeven. In het geval van verzet van het kind dient het onderzoek gestaakt te worden. Dit verzet is bij het oudere kind vaak duidelijk, maar een klein kind kan dit uiteraard vaak moeilijk aangeven. Daarom heeft de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) in opdracht van het ministerie van VWS gedragsregels opgesteld (2001). Er wordt gesteld dat er sprake is van verzet, indien het gedrag van het kind duidelijk afwijkt of zich excessiever manifesteert dan men van de betrokkene gewoon is in van de normale dagelijkse routine afwijkende situaties. In geval van twijfel over het in beginsel deelnemen bij het starten van het onderzoek kan een proefparticipatie overeengekomen worden. Een probleem in de kinderoncologie ligt in het feit, dat de farmaceutische industrie

nieuwe medicatie eerst zal introduceren op de markt voor volwassen patiënten. Het medisch onderzoek is in de volwassen patiëntengroep aanmerkelijk eenvoudiger, maar bovendien is de markt vele malen groter. Als de medicatie bij volwassenen goed werkt, is het vaak moeilijk te verkroppen dat kinderen in vergelijkbare situaties de medicatie niet of pas na veel omwegen kunnen krijgen. Gelukkig wordt de laatste jaren steeds meer parallel onderzoek voor de volwassen en jonge patiëntengroep verricht en wordt medicatie ontwikkeld specifiek voor kindermaligniteiten. Concluderend kan gesteld worden dat er verscheidene ethische kwesties voorkomen in de kinderoncologische praktijk. Gelukkig wordt in de meeste gevallen in goed overleg met de ouders en de patiënt tot een gezamenlijk standpunt gekomen, zodat de ethische kwesties zelden tot ethische problemen verworden.

REFERENTIES 1.

2.

3.

4.

5. 6.

Coebergh JWW, van Dijck JAAM, Jansen-Heijnen JAG, Visser O. Childhood cancer in The Netherlands 1989-1997. Utrect, Association of Comprehensive Cancer Centres, 2000. Battle CU, Kreisberg RV, O'Mahoney K, Chitwood DL. Ethical and developmental considerations in caring for hospitalized adolescents. J Adolesc Health Care 1989;10(6):479-89. Informed consent, parental permission, and assent in pediatric practice. Committee on Bioethics, American Academy of Pediatrics. Pediatrics 1995;95;(2):314-7. Van der Wal G, Van der Heide A, Onwuteaka-Philipsen BD, Van der Maas PJ. Medische besluitvorming aan het einde van het leven. Utrecht: de Tijdstroom, 2003. Wallace WH, Thomson AB. Preservation of fertility in children treated for cancer. Arch Dis Child 2003;88(6):493-6. Oktay K, Buyuk E, Veeck L, Zaninovic N, Xu K, Takeuchi T, Opsahl M, Rosenwaks Z. Embryo Development After Heterotopic Transplantation of Cryopreserved Ovarian Tissue. Obstet Gynecol Surv 2004;59(7):520-522.

Kinderen met kanker en hun ouders mw. drs. I.C. Streng, kinderen jeugdpsycholoog/Gz-psycholoog, mw. Ch.C.J. Janse, medisch maatschappelijk werker, B. de Raadt, medisch maatschappelijk werker, Erasmus MC-Sophia, Rotterdam

In het Kinderoncologisch Centrum Rotterdam (Erasmus MC-Sophia) worden per jaar rond de 130 nieuwe kinderen met een maligniteit gediagnosticeerd. In het multidisciplinaire team zijn de medisch maatschappelijk werkers verantwoordelijk voor de begeleiding van de ouders, terwijl de kinderpsycholoog zich richt op de kinderpsychologische behandeling van het zieke kind en indien nodig op diens broers en zusjes. De beleving van en de betekenisgeving aan het krijgen van kanker is afhankelijk van de ontwikkelingsfase van het kind. De vier weken oude baby, de vierjarige kleuter of de veertienjarige adolescent reageren allen zowel lichamelijk als (sociaal-) emotioneel op een leeftijdseigen wijze. Naast leeftijd spelen eigenschappen van het kind (o.a. karakter/ temperament, intelligentie), de opvoeding, de gezinssitu-

atie, gezinsconstellatie, eerdere ervaringen met kanker en sociale interacties gezamenlijk een belangrijke rol bij het ervaren en verwerken van ziekte. Ouders zijn de meest vertrouwde personen voor kinderen. Bij (jonge) kinderen is de angst gescheiden te worden van hun ouders allesoverheersend [1]. Derhalve kunnen ouders tegenwoordig dag en nacht aanwezig zijn bij hun zieke kind (rooming in). Het levensbedreigende element van kanker beseffen jongere kinderen (tot ongeveer 6 jaar) nog niet. De intensiteit en de lange duur van de behandeling zijn voor kinderen (nog) niet te bevatten. De impact van de diagnose kanker is dus bij de ouders meestal groter dan bij de kinderen zelf. Terwijl basisschoolkinderen vooral in het hier en nu functioneren zijn adolescenten al meer toekomstgericht en worstelen zij wel met het gegeven dat


9

kanker levensbedreigend kan zijn. Veel van wat het (jonge) kind overkomt wordt door het kind beleefd via de (re)acties van hun ouders. Omdat ouders zo belangrijk zijn voor kinderen, is begeleiding en ondersteuning van ouders door het medisch maatschappelijk werk essentieel om ouders te helpen onder moeilijke omstandigheden zo goed mogelijk voor hun kind(eren) te kunnen blijven zorgen (en opvoeden). Al vanaf zeer vroeg in de basisschoolleeftijd gaan kinderen, zowel patiënten als hun broers en zusjes zich soms gedragen op een wijze om hun ouders zoveel mogelijk te beschermen voor verdriet. Een van de taken van de kinderpsycholoog is dan ook het, in de ogen van het kind onbespreekbare, bespreekbaar maken met de voor het kind meest belangrijke personen. Dit zijn meestal de ouders, maar soms ook de behandelend arts of een broertje of zusje.

De impact van kanker is bij de ouders meestal groter dan bij de kinderen zelf Eerst wordt nu het krijgen van kanker tijdens verschillende ontwikkelingsfasen vanuit kinderpsychologisch perspectief belicht. Vervolgens zal vanuit het medisch maatschappelijk werk het ouderschap gedurende verschillende leeftijden van kinderen beschreven worden. Vanuit ontwikkelingspsychologische optiek start vanaf de geboorte het aanleren van vele ontwikkelingstaken; zowel fysiek/motorisch, emotioneel, sociaal als cognitief. De wijze waarop behandelingen voor kanker plaatsvinden (langdurig, veel negatieve ervaringen, regelmatig in het ziekenhuis zijn en dus niet thuis, op school of op straat zijn) vertraagt, verhindert en vernietigt soms ontwikkelingstaken van kinderen en opvoedingstaken van ouders.

De baby met kanker Voor de jonge baby (< 1 jaar) die wordt behandeld voor kanker is het bijvoorbeeld van belang te zorgen dat hechting, één van de eerste sociaal emotionele ontwikkelingstaken, ondanks de behandeling wel kan plaatsvinden. Immers als hechting niet of niet goed genoeg ontwikkelt kan dit niet omkeerbare negatieve consequenties voor het kind hebben [2]. Hechting ontstaat onder andere doordat mensen, meestal de ouders, ingaan op de behoeften van het kind. Er dient iemand aanwezig te zijn die het kind in het verlangen/de behoefte zich aan anderen te binden tegemoet treedt, iemand die het kind accepteert en het kind in zijn behoeften voorziet. Als een jonge baby kanker heeft kan hechting stagneren omdat de ouders het te pijnlijk vinden zich te hechten aan een baby die binnenkort kan overlijden. Het verzorgen van een baby die wordt behandeld met chemotherapie is complex. Ongemak komt niet altijd van een lege maag of een volle luier, maar van bijwerkingen die soms niet te verhelpen zijn.

10


De peuter en kleuter met kanker Op peuter- en kleuterleeftijd leren kinderen vooral meer controle over hun lichaam te krijgen, bijvoorbeeld met betrekking tot zindelijkheid, maar ook met betrekking tot hun grove en fijne motoriek. Een ‘gezonde’ machtsstrijd tussen kind en ouders komt in deze leeftijdsfase regelmatig voor. Zieke peuters en kleuters kunnen zich zeer heftig verzetten tegen (be-)handelingen, die zij niet willen ondergaan. De weigering om medicijnen in te slikken verloopt soms veel heftiger dan een ‘gezonde’ etensstrijd. De emotionele lading door het belang dat ouders en behandelaars hechten aan inname van medicatie doet het protest van het kind vaak toenemen. Met kunst- en vliegwerk lukt het verpleegkundigen, pedagogisch medewerkers en ouders meestal om het kind de medicijnen te laten innemen. De peuter en kleuter realiseren zich niet zozeer dat hun ziekte levensbedreigend is. Dat de beperkingen en negatieve ervaringen voortkomend uit ziekte en behandeling een negatieve invloed kunnen hebben op jonge kinderen blijkt wanneer zij net verworven ontwikkelingstaken tijdelijk verliezen (bijvoorbeeld weer in bed plassen). Het verlies van ontwikkelingstaken treedt soms ook op bij broertjes en zusjes als resultaat van het ontwrichte gezinsleven en de verschoven aandacht naar het zieke kind. Aan het zieke kind wordt op ontwikkelingsniveau uitgelegd wat er aan de hand is en wat de behandeling inhoudt. In een kinderziekenhuis werken alle medewerkers zo veel mogelijk kindgericht en de afdelingen zijn kindvriendelijk ingericht. Mede dankzij alle inzet komt het voor dat voor jonge kinderen soms het spannendste deel van hun ziekenhuisbezoek gelegen is in het feit of de trapauto vrij is, zodat zij lekker door de gangen van het ziekenhuis kunnen rijden. Ondanks alle inzet en kindgerichtheid zien we echter ook kleuters die beginnen te spugen bij het zien van de Erasmusbrug.

Ondanks alle inzet beginnen sommige kleuters al te spugen bij het zien van de Erasmusbrug Het basisschoolkind met kanker Vanaf ongeveer zes jaar moeten kinderen zich allerlei cognitieve taken eigen maken zoals lezen, rekenen en schrijven. Ontwikkelingstaken liggen onder andere op het gebied van fysieke behendigheid, een gezonde houding ten opzichte van zichzelf als groeiend organisme, het leren van hun geslachtsrol en contact maken met leeftijdsgenoten. Voor kinderen op de basisschool wordt het al belangrijker geen uitzonderingspositie in te nemen. Zij willen het liefst zoveel mogelijk net als alle andere leeftijdgenoten zijn, zowel qua uiterlijk als qua gedrag. School neemt, in het leven van kinderen op deze leeftijd, een steeds belangrijker plaats in. Zij gaan zich zorgen maken over gemist onderwijs, ze zijn bang achter te raken met hun schoolwerk en te vervreemden van hun klasgenoten. Basisschoolkinderen proberen meer en meer hun ouders te beschermen voor verdriet en stellen daarom bijvoorbeeld

niet meer alle vragen aan hun ouders of ze proberen zich groter te houden dan ze zich voelen. Regelmatig ontstaan er inslaapproblemen of krijgen kinderen last van nachtmerries. Vaak slapen kinderen tijdens hun behandelperiode weer (regelmatig) in het ouderlijk bed. De nabijheid van de ouders geeft veiligheid en kinderen kunnen in het bijzijn van hun ouders weer beter slapen (dit geldt meestal niet voor de ouders zelf).

Ouders van een kind met kanker De medisch maatschappelijk werkers in het kinderoncologisch centrum richten zich voornamelijk op de ouderbegeleiding. Zij begeleiden ouders bij zowel immateriële als materiële problemen samenhangend met de ziekte van hun kind. Zij zijn deskundig in het zoeken naar de kenmerkende wijze waarop ouders trachten beheersing te krijgen over de bedreigende situatie en bieden hen hierin inzicht en ondersteuning.

De adolescent met kanker De ontwikkelingstaken van de adolescent bestaan onder andere uit het leren zich meer los te maken van hun ouders (emotionele onafhankelijkheid), het leren accepteren van lichamelijkheid en geslachtsrol, het aangaan van (seksuele) relaties en voorbereiding op opleiding en beroepskeuze met het oog op economische onafhankelijkheid. Deze taken worden niet binnen maanden verworven, maar nemen meestal vele jaren in beslag en ze zijn overduidelijk gericht op de toekomst. Deze toekomstgerichtheid die zo onlosmakelijk verbonden is met adolescentie resulteert soms in somberheid (‘waar doe ik het allemaal voor’) maar meestal in een enorm doorzettingsvermogen. Zo doen bijvoorbeeld ieder jaar meerdere leerlingen eindexamen in het Erasmus MC-Sophia tijdens hun kuren, met hulp van de consulenten van de Stichting Educatie Zieke Leerlingen. Het losmakingproces van de ouders wordt vaak belemmerd of komt niet op gang. Regelmatig hebben adolescenten weer hulp van hun ouders nodig voor algemene dagelijkse handelingen. Door het vele schoolverzuim raken de adolescenten meer en meer geïsoleerd van hun leeftijdgenoten. Hierdoor krijgen ouders weer, meer dan de leeftijdgenoten van de patiënt, een rol bij het geven van emotionele steun. Het spreekt voor zich dat het ontwikkelen van emotionele onafhankelijkheid voor de adolescent in deze situatie zeer complex is. Soms heeft de adolescent juist behoefte ook eens alleen te zijn, ook tijdens een opname in het ziekenhuis, terwijl de ouders juist behoefte hebben hun kind geen moment uit het oog te verliezen. Voor de adolescent speelt vermijding van schending en verminking van hun lichaam een steeds belangrijker rol. Terwijl de zesjarige het nog stoer kan vinden om een litteken te tonen, is dit voor de zestienjarige absoluut niet cool. Pubers schamen zich vaak in toenemende mate voor hun lichaam dat er anders uitziet dan dat van hun leeftijdsgenoten. Zowel de ontwikkeling van een positief zelfbeeld als het aangaan van (seksuele) relaties worden derhalve bemoeilijkt. De kinderpsycholoog werkend binnen een kinderoncologisch centrum richt zich over het algemeen op problematiek die ontstaat tijdens of tengevolge van een behandeling voor kanker. Uit bovenstaande moge blijken dat de problematiek, alleen al vanwege de leeftijdrange (0-18 jaar), zeer variërend is. Zowel de te kinderachtige kleuter als de te volwassen puber worden verwezen. De gepresenteerde problematiek is gerelateerd aan de ontwikkelingstaken en het ontwikkelingsniveau van het kind. Niet alleen de patiënt, maar ook ouders (soms grootouders), de broertjes, zusjes en vaak de school worden betrokken bij advisering en behandeling door de kinderpsycholoog.

Ouderschap Om enig inzicht te krijgen in wat er met ouders gebeurt wanneer hun kind kanker krijgt is het van belang eerst kort stil te staan bij ouderschap-in-het-algemeen. Ouderschap wordt gekenmerkt door twee wezenlijke aspecten: het maakt kwetsbaar en het houdt een diepgaand besef van verantwoordelijk-zijn in. Door ouders wordt dit wel heel in het bijzonder ervaren wanneer hun kind levensbedreigend ziek wordt: de gedachte dat zij er voor kunnen zorgen dat hun kind gelukkig en ongeschonden opgroeit, blijkt een illusie te zijn en moet worden bijgesteld. Dit vraagt van de ouders een groot vermogen tot incassering en aanpassing. Het gewenste kind moet plaats maken voor het feitelijke kind en de gewenste ouderlijke vermogens voor hun feitelijke vermogens: volhouden en hoop hebben, soms tegen de verdrukking in. De mate waarin ouders hierin slagen heeft te maken met een veelheid aan factoren, zoals de fase waarin hun ouderschap zich bevindt, de ervaringen die zij reeds hebben kunnen opdoen als ouder en de zogenaamde copingstrategieën die zij tot hun beschikking hebben. Ouderschap is een ontwikkelingsproces. Ouders groeien in de loop van de jaren in hun rol als ouder, ieder voor zich en ook samen als ouderpaar [3]. De wijze waarop dit tot stand komt en hoe dit door ouders wordt beleefd hangt onder meer samen met de wijze waarop over de ouders zelf als kind is ge-ouderd. Dit is een complex geheel; in de begeleiding van de ouders kan het van belang zijn om daar rekening mee te houden en er bewust aandacht aan te schenken. Als de ouderschapsgroei 'goed' verloopt, houdt dat in dat er op een natuurlijke wijze een aantal fasen worden doorlopen. De beginperiode van de gehele, allesomvattende verzorging van het kind door de ouder wordt gevolgd door de fase waarin ouder en kind meer samen dingen doen waarna uiteindelijk de fase volgt die in het kader staat van loslaten: van verzorger naar opvoeder naar coach. Het spreekt voor zich dat elke fase aan de ouder andere eisen stelt en met de nodige conflicten gepaard gaat. Wanneer dit zonder al te heftige verstoringen verloopt, groeit het gevoel van zelfvertrouwen bij ouder en kind.

Ouderschap en het zieke kind Ziekte van het kind kan de wijze waarop de fasen in het ouderschap worden doorlopen sterk beïnvloeden. In welke fase het ouderschap zich ook bevindt, de behoeften van het zieke kind staan centraal, waardoor een bereikt evenwicht tussen ouder en kind onder druk kan komen te staan. Ouders worden voor nieuwe vragen geplaatst en doen onbekende ervaringen op: - Jonge ouders van een (eerste) baby hebben nog geen


11

-

-

-

houvast en referentiekader in het vormgeven aan hun ouderschap. Ze kunnen niet putten uit ervaringen met oudere kinderen en de adviezen op het Consultatiebureau, in tijdschriften en op de tv betreffen meestal geen zieke, maar gezonde kinderen. In hun zoektocht naar hun ouderlijke intuïtie kan het juist bij deze ouders gebeuren dat hun bezorgdheid door de omgeving wordt ervaren als overbezorgdheid, hoewel dat ook bij ouders van oudere kinderen voorkomt; Ouders van peuters en kleuters, die bezig zijn hun kind te leren praten en abstraheren, kunnen onzeker zijn over wat hun kind kan aangeven aan ongemak en angst. Ook zijn ze soms in verwarring of hun kind 'misbruik maakt van de ziekte' door de ouders voor zich te laten rennen en via al of niet terecht aangeven van pijn aandacht te vragen; het is dan lastig goed af te wegen of er getroost moet worden of grenzen gesteld; Ouders van kinderen in de basisschoolleeftijd vragen zich af wat hun kind eigenlijk weet van kanker en dood gaan, en of hij daar wel over durft te praten. Ook gaan ouders ervaren dat hun kind een scherpe waarnemer is van het verdriet van zijn ouders en betwijfelen ouders of het wel goed is dat hun kind hen troost 'omdat dat toch de omgekeerde wereld is'; Voor ouders van een zieke puber is het soms het meest verwarrend. Ze zien hun zoon of dochter, die bezig is zich van hen los te maken, opeens weer zoeken naar verzorging en nabijheid. Hoe graag ze dat ook doen, het geeft een onhandig, tweeslachtig gevoel; omdat jongeren op deze leeftijd niet makkelijk onder woorden brengen wat hen bezig houdt, kunnen ouders het moeilijk met hen bespreken.

Coping Wanneer een kind kanker krijgt kan dit het competentiegevoel van de ouders aantasten en daarmee hun functioneren: een situatie niet onder controle hebben betekent op zich al een falen. Dit falen wordt des te sterker ervaren naarmate het kind bang is en pijn lijdt. Ouders worden er mee geconfronteerd dat ‘er zijn voor hun kind’ opeens het belangrijkste is wat ze kunnen doen [4]. Om de positie en het gedrag van de ouders te begrijpen en te kunnen beoordelen welke begeleiding hen zonodig moet worden aangeboden, is het van belang om enig inzicht te krijgen in de voor hen typerende wijze waarop zij zich staande houden tijdens de ziekte en behandeling van hun kind [5,6]. We hebben het dan over coping. Coping is (leren) omgaan met stress: 'de constant veranderende cognitieve en gedragsmatige pogingen van een individu om te beantwoorden aan eisen, die iemands belastbaarheid overschrijden'. Coping omvat zodoende het hele proces van inschatten van en omgaan met stress en dreiging. Ouders die te horen krijgen dat hun kind kanker heeft bevinden zich plotseling in een uiterst bedreigende situatie en hebben het gevoel dat hun wereld instort. De doodsgedachte is onvermijdelijk en verstand en gevoel strijden om voorrang. In korte tijd doet de hele omgeving rondom ouders en kind mee. De volgende copingstrategieën worden onderscheiden: Emotiegerichte coping is er op gericht zich aan te passen aan de bedreigende omstandigheden, om de negatieve gevolgen zoveel mogelijk te beperken, bijvoorbeeld:

12


-

-

ouders leven slechts bij de dag en zijn vanuit hoop in staat om de dreigende doodsgedachte te verdringen ouders stellen zich, om niet door een teleurstelling te worden overvallen, in op een slechte afloop (anticiperende rouw) ouders koesteren de overtuiging dat hun kind een 'vechtertje' is en een optimistisch karakter heeft, vanuit de gedachte dat een sterk kind betere kansen heeft de ziekte te overleven.

Probleemgerichte coping is er op gericht de bedreigende situatie te beheersen door te trachten deze te veranderen, bijvoorbeeld: - ouders zijn actief en niet aflatend op zoek naar informatie om zodoende zoveel mogelijk greep te hebben op de ziekte en de prognose; - ouders maken gebruik van aanvullende behandelingen of alternatieve geneeswijzen om zodoende zelf invloed te kunnen uitoefenen op het genezingsproces; - ouders trachten de arts te beïnvloeden in zijn keuzes. Als we kijken naar de twee vormen van coping moeten we vaststellen dat ouders van een kind met kanker eerder geneigd zijn tot de eerste strategie: de zogenaamde emotiegerichte coping. Dit ligt voor de hand, omdat in hun beleving de omstandigheden zo onveranderbaar en onvermijdelijk zijn, dat ze zich genoodzaakt zien zich aan te passen. Uit de literatuur en ook op grond van eigen waarnemingen is niet naar voren gekomen dat er een verband is tussen de copingstrategieën van de ouders en de leeftijd van hun zieke kind. Er zijn vele andere factoren die wel invloed hebben op wijze waarop mensen een dreigende situatie trachten te beheersen, maar het gaat in het kader van dit artikel te ver om daar dieper op in te gaan. De medisch maatschappelijk werker van het kinderoncologisch centrum richt zich vooral op de belevingswereld van de ouders en hun copinggedrag. Vanuit een systeembenadering wordt aandacht besteed aan het gehele sociale netwerk van het gezin: andere gezinsleden, grootouders, werk, vrije tijdsbesteding, versterking van het sociale netwerk (beroep doen op familie, vrienden etc.), school, materiële aspecten enz. Daarnaast is er volop aandacht voor communicatieaspecten binnen de verschillende gezinsrelaties. Ouders van kinderen met een oncologische aandoening maken wij standaard attent op de oudervereniging Vereniging Ouders Kinderen en Kanker (VOKK). Deze vereniging is erg actief en biedt ouders een schat aan ondersteuningsmogelijkheden. Als multidisciplinair behandelteam hebben wij wekelijks overleg met elkaar om patiënten te bespreken en om psychosociaal behandelbeleid af te spreken. Tot dat team behoren: kinderartsen-oncologen, (gespecialiseerde) verpleegkundigen kinderoncologie, pedagogische medewerkers, een consulent van de educatieve dienst, kinderpsychologen en medisch maatschappelijk werkers. Samenvattend kunnen we concluderen dat zowel zieke kinderen als hun ouders ondanks de vaak moeilijke medische situatie en de daaruit voortkomende onzekerheden veel veerkracht hebben en aanpassingsmogelijkheden ontwikkelen om in het dagelijkse leven een nieuw leefpatroon te creëren.

Casus Gezin: moeder, vader, zoon (20 jaar), dochter (Eva, 15 jaar). Vader is voor zijn werk veel en langdurig in het buitenland. De zoon woont niet meer thuis. Bij Eva wordt een kwaadaardige tumor vastgesteld met een matige prognose. Het hele gezin is sterk gericht op de verbondenheid van lichaam en geest. Zij staan een holistische benadering voor in geval van een lichamelijke ziekte en zoeken actief naar alternatieve geneeswijzen. Eva en moeder voeren met de behandelend oncoloog vele discussies over de voorgestelde behandeling met chemotherapie, overtuigd als zij zijn dat dit het lichaam vernietigt. De hartstochtelijke wens om te genezen staat voorop; reden waarom Eva en moeder hun vertrouwen stellen in de oncoloog en haar voorstellen volgen. Over iedere nieuwe stap wegen zij met de oncoloog opnieuw de voor- en nadelen af. Tijdens de behandeling is er een sterke verbondenheid tussen Eva en haar moeder. Dit verloopt niet zonder conflicten, maar zij hebben hetzelfde doel voor ogen. Na de afronding van de behandeling ontstaat er geleidelijk een verwijdering tussen Eva en haar moeder. Eva is inmiddels 16 jaar en wil haar eigen leven leiden met haar leeftijdsgenoten. Volgens moeder leeft zij alsof zij niet ziek is geweest en zij toont zich nauwelijks meer gemotiveerd om haar lichamelijk welzijn op een alternatieve manier te bevorderen. Zij zet zich sterk tegen haar moeder af en wil niet meer bezig zijn met de ziekte. Moeder raakt hierdoor in de knel en doet een extra beroep op de maatschappelijk werker. In de gesprekken wordt er aan gewerkt dat moeder de zware verantwoordelijkheid die zij voelt voor Eva’s welzijn niet in haar eentje kan dragen. Ze zal deze moeten gaan delen met haar dochter. Ze heeft immers te maken met een kind in de

puberteit, waarbij loslaten een belangrijke opvoedingstaak is. Moeder is door deze gesprekken beter in staat om Eva wel haar zorgen te laten zien, maar ook aandacht en begrip te hebben voor haar kant van het verhaal. Er vindt in deze periode ook een gesprek plaats met moeder en Eva samen, waarbij beiden zich duidelijk uitspreken en er weer meer verbondenheid ontstaat. In het kader van dit artikel zien we in deze casus het volgende De puber Eva 'valt aanvankelijk terug' in een sterke afhankelijkheid van en binding met haar moeder, omdat ze ziek is, onzeker en aangewezen op verzorging. Zodra ze zich beter voelt lijkt ze zich des harder tegen haar moeder te verzetten en zich van haar te verwijderen. Deze schijnbare onevenwichtigheid en verwarring zien we veel bij zieke jongeren. Hun beheersingsstrategie is vooral probleemgericht: zij trachten op een zeer actieve wijze het genezingsproces te besturen en de oncoloog te beïnvloeden.

LITERATUUR 1. 2. 3. 4.

5. 6.

Bonekamp ALM. Ouders van ernstig zieke kinderen. Boom; 1980. Bowlby J. Attachment and Loss, Volume 1 Attachment. Second Edition. New York: Basic Books, 1982. Pas A. van der. Naar een Psychologie van Ouderschap. In: Handboek Methodische Ouderbegeleiding Deel 2. Rotterdam: Ad Donker; 1996. Kars MC, Grypdonk MHF. Duijnstee A. Pool. Er zijn. De wijze waarop ouders de zorg voor hun kind met leukemie beleven en hanteren. Gent: Academia Press; 2003. Janse ChCJ, Rijkschroeff J. Ouders van zieke kinderen en hun beheersingsstrategieën.Tijdschrift Kinderverpleegkunde 2002;8:23-25. Ranchor AV Schoevers MJ, Sanderman R. Coping en controle. In: Psychologische patiëntenzorg in de oncologie. Handboek voor de professional JCJM de Haes redacteur. Assen: Koninklijke Van Gorcum; 2001.

Targeted therapy bij kinderen met leukemie nieuwe therapieën gericht op specifieke afwijkingen in de leukemiecel dr. Monique L. den Boer, medisch bioloog, Hoofd Researchlaboratorium Kinderoncologie/-hematologie, dr. Auke Beishuizen, kinderarts, oncoloog/hematoloog, Afdeling Kinderoncologie/-hematologie, Erasmus MC-Sophia, Rotterdam

Leukemie wordt gekenmerkt door een ongecontroleerde groei van witte bloedcellen. Per definitie worden leukemiecellen gevonden in het beenmerg en perifere bloed en soms in de milt, lever, testis en centraal zenuwstelsel. Bij kinderen komen met name twee vormen voor: acute lymfatische leukemie (ALL; 80% van de gevallen) en acute myeloïde leukemie (AML; 15-20%). Beide vormen worden met combinatie-chemotherapie behandeld, waarbij de uiteindelijke overlevingskans 80% is voor kinderen met ALL en 4060% voor kinderen met AML. Deze resultaten worden behaald door de patiënten reeds bij initiële diagnose in risicogroepen in te delen op basis van type leukemie, immunologisch fenotype, cytogenetische afwijking, aantal witte bloedcellen en leeftijd. Ondanks deze risico-indeling krijgen veel kinderen echter ten onrechte een te zware therapie (met kans op bijwerkingen) terwijl andere kinderen juist onvoldoende therapie krijgen (met kans op recidief). Een

gerichte aanpak van de leukemiecellen op basis van leukemie-specifieke kenmerken is daarom gewenst.

Veel kinderen krijgen een te zware therapie, terwijl anderen juist onvoldoende therapie krijgen ‘Klassieke’ chromosomale afwijkingen als target Onderzoek in acute leukemieën heeft de afgelopen decennia veel nieuwe informatie opgeleverd over het voorkomen van genetische afwijkingen in leukemiecellen, variërend van numerieke afwijkingen in het aantal chromosomen (minder of meer dan 46 chromosomen) tot structurele


13

afwijkingen in genen (translocaties, deleties en amplificaties van genen). Een deel van deze afwijkingen is uniek voor leukemiecellen en komt niet voor in de gezonde lichaamscellen waardoor deze afwijking als doelwit gebruikt kan worden voor een specifieke behandeling van de leukemie (targeted therapy). Een bekend voorbeeld voor targeted therapy is het zogenaamde Philadelphia-chromosoom (Ph+), dat reeds in 1960 ontdekt is [1]. Dit specifieke chromosoom ontstaat door uitwisseling van genetisch materiaal tussen twee chromosomen (9 en 22) waardoor ondermeer een nieuw gen, het zogenaamde BCRABL-fusiegen, wordt gevormd. BCRABL bestaat uit het ‘breakpoint cluster region’ (BCR)gen dat normaal al op chromosoom 22 ligt en het Abelson (ABL)-gen afkomstig van chromosoom 9. Het BCRABLfusiegen wordt in 2-5% van de kinderen met ALL gevonden, in tegenstelling tot meer dan 90% van de volwassenen met chronische myeloïde leukemie (CML) en codeert voor een specifiek, uniek BCRABL-fusieproduct. De prognose van kinderen met Ph+ ALL is slecht ten opzichte van andere typen leukemie, dat wil zeggen: ongeveer 30% van de patiënten heeft een langdurige ziektevrije-overleving [2]. Aangezien deze genetisch afwijking alleen in de leukemiecellen voorkomt, zou dit BCRABL-fusieproduct of fusieeiwit een ideaal target voor behandeling van deze zeer ongunstige vorm van leukemie kunnen zijn.

Philadelphia-chromosoom als target Overactiviteit van het BCRABL-eiwit resulteert in ongeremde deling van de leukemiecellen. Zo’n 10 jaar geleden is een nieuw middel ontwikkeld dat de activiteit van het BCRABL-eiwit blokkeert, namelijk ‘signal transduction inhibitor 571’ [3]. Tegenwoordig heet dit middel Imatinib of als merknaam Gleevec (VS) of Glivec (Europa). Glivec blokkeert de plaats in het BCRABL-eiwit welke normaliter betrokken is bij de activatie van andere eiwitten. Hierdoor wordt BCRABL afgezet, met als gevolg dat de leukemiecellen minder goed kunnen delen en uiteindelijk doodgaan. Behalve BCRABL, remt Glivec ook andere eiwitten zoals de stamcel factor receptor (c-kit of CD117) en de ‘plateletderived’ groeifactor receptor (PDGFR). Overexpressie en continue activatie van c-kit (o.a. door mutaties) komt ook voor bij kinderen met AML en bij sommige solide tumoren, zoals bij de ‘gastro-intestinale stromale tumor’. Fase I/II studies met Glivec bij volwassenen met CML en Ph+ ALL laten een duidelijk anti-leukemisch effect zien met milde bijwerkingen zoals diarree, misselijkheid, oedeem, spierpijn en een tekort aan witte bloedcellen en bloedplaatjes [4-6]. Bij volwassenen met Ph+ ALL werd in meer dan 60% een vermindering van leukemiecellen gevonden, waarvan bij 25% van de patiënten zelfs sprake was van een volledige remissie waarbij de leukemiecellen niet meer konden worden gedetecteerd [6]. De 4-jaarsoverleving van volwassenen met CML is door het gebruik van Glivec sterk verbeterd van 43% naar 86% [4,5,7]. Echter, inmiddels is ook bekend geworden dat leukemiecellen ongevoelig kunnen worden voor Glivec waardoor de leukemie weer terugkomt. De verworven ongevoeligheid kan grotendeels verklaard worden door kleine genetische veranderingen (mutaties) in BCRABL waardoor Glivec de activiteit van dit

14


eiwit niet meer kan remmen. De verwachting is dat reguliere chemotherapie in combinatie met Glivec dit probleem kan voorkomen. Studies bij kinderen met een CML en Ph+ ALL zijn nog amper verricht en beperken zich tot enkele casussen [8]. Volgens deze casussen lijkt ook bij kinderen Glivec effectief met minimale bijwerkingen, vergelijkbaar met de bevindingen bij volwassenen. Recent zijn twee fase II studies met Glivec bij kinderen van start gegaan. Eén betreft een Europese gerandomiseerde multicenter studie bij Ph+ ALL-patiënten om de effectiviteit en veiligheid van Glivec als adjuvante therapie bij reguliere chemotherapie te onderzoeken (EsPhALL-protocol). De tweede Europese studie richt zich op de werkzaamheid van Glivec bij solide tumoren met een c-kit of PDGFR (over)expressie, zoals kan voorkomen bij Ewing sarcoom, rhabdomyosarcoom, neuroblastoom en diverse hersentumoren.

‘Nieuwe’ genetische afwijkingen als target Naast chromosomale afwijkingen in de leukemiecel die met karyotypering en/of moleculaire genotypering (RT-PCR, fluorescentie in situ hybridisatie) aangetoond kunnen worden, zijn er tal van genen met een afwijkende expressie en activiteit die niet met deze klassieke technieken opgespoord kunnen worden. In de afgelopen jaren is veel aandacht besteed aan gen expressie profielen die bepaald kunnen worden met behulp van zogenaamde DNA-microarrays of GeneChips. Met deze microarrays kan naar de expressie van alle (bekende) genen gekeken worden. Studies uit het St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis, VS hebben laten zien dat met behulp van microarrays genen geselecteerd kunnen worden, waarmee zowel ALL als AML-patiënten in de bekende genetische subgroepen geclassificeerd kunnen worden (waaronder BCRABL, maar ook bijvoorbeeld MLL-herschikte leukemie en hyperdiploïde leukemie) [9-11]. Recentelijk hebben wij de classificatie van kinderen met ALL met behulp van gen expressie profielen kunnen bevestigen (figuur 1) [12,13]. Gezien deze bevestiging en de eenvoud van het gebruik van gen expressie profielen voor subgroepclassificatie zijn we in Nederland ondertussen gestart met een onderzoek naar de klinische haalbaarheid van het gebruik van gen expressie profielen in de diagnostiek van ALL (SKION ALL-10 behandelingsprotocol). Naast classificatietoepassingen, hebben deze gen expressie profielen ook veel nieuwe informatie opgeleverd over de biologische processen die veranderd zijn in de verschillende subtypen van leukemie. Deze afwijkende genen zouden als target kunnen dienen voor nieuwe therapieën, zoals hieronder beschreven voor zuigelingen met leukemie.

Gen expressie profielen hebben ook veel nieuwe informatie opgeleverd over de biologische processen Leukemie bij zuigelingen (kinderen jonger dan 1 jaar) wordt gekenmerkt door een hoge frequentie van genetische

FIGUUR 1 Classificatie van kinderen met ALL ten tijde van initiële diagnose in zes bekende moleculair genetische subtypen met behulp van 234 genen die gemeten kunnen worden met behulp van Affymetrix GeneChip microarrays. Den Boer, 2004.

leukemie. Op dit moment is de farmaceutische industrie dan ook op zoek naar de juiste toedieningsvorm van dergelijke remmers bij volwassenen met leukemie. Gezien de zeer slechte prognose van leukemie bij zuigelingen alsmede de beschikbare laboratorium data, is inmiddels al een opzet gemaakt voor het gebruik van FLT3-remmers in de behandeling van kinderen met een recidief MLL-herschikte leukemie.

Fase I/II geneesmiddelenstudies bij kinderen

afwijkingen in het zogenaamde mixed-lineage-leukemia of MLL-gen. De prognose van zuigelingen met leukemie is slecht (ongeveer 35% 5-jaars ziektevrije overleving) ten opzichte van oudere kinderen met ALL ( ongeveer 80% 5jaars ziektevrije overleving). Microarray studies hebben aangetoond dat in leukemiecellen van MLL-herschikte leukemieën een select aantal genen tot overexpressie komt die tezamen verantwoordelijk zijn voor een ongecontroleerde celgroei [14]. Een van deze genen is het FLT3-gen, dat codeert voor een eiwit betrokken bij de deling en uitrijping van witte bloedcellen. Uit recent onderzoek is gebleken dat dit gen, naast dat het zeer hoog tot expressie komt, ook continu ‘aan’ staat in de leukemiecellen van zuigelingen [15]. Blokkade van FLT3 zou selectief deze leukemiecellen van zuigelingen kunnen doden. Het FLT3-gen zou dan ook prima als target kunnen fungeren voor nieuwe therapeutische drugs.

Targeted therapy van FLT3 bij zuigelingen met MLL-herschikte leukemie Door mutaties en verhoogde expressie staat het FLT3-eiwit continu aangeschakeld en verstoort daarmee de balans in celdeling en -rijping ten gunste van de celoverleving. Blokkeren van FLT3 zou de woekering van leukemiecellen kunnen stoppen. Een remmer van FLT3 blijkt bijzonder effectief te zijn tegen MLL-herschikte leukemiecellen met een verhoogde expressie van FLT3. Cellen van zuigelingen met MLL-herschikte leukemie zijn ongeveer 4-voudig gevoeliger voor dit middel dan patiënten zonder deze herschikking [15]. De behandeling met deze remmer van muizen waarin humane MLL-herschikte leukemiecellen zijn getransplanteerd laat veelbelovende resultaten zien [16]. Gezien deze laboratoriumresultaten lijkt de weg vrij voor het toepassen van FLT3-remmers bij kinderen met een MLL-herschikte

Sinds 1 december 1999 is medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen in ons land wettelijk geregeld, volgens de Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met mensen (WMO). Onderzoek met kinderen is onder voorwaarden toegestaan. Geneesmiddelenonderzoek doet men bij voorkeur bij zieke kinderen die baat hebben bij het onderzoek; men noemt dit therapeutisch onderzoek. Anders is het met onderzoek waarbij het kind geen direct belang heeft, het zogenaamde niet-therapeutisch onderzoek. Dit onderzoek is alleen onder strenge voorwaarden toegestaan: het onderzoek moet groepsgebonden zijn, het risico voor het kind verwaarloosbaar en de bezwaren minimaal. Groepsgebonden wil zeggen dat men de beoogde onderzoeksgegevens uitsluitend kan verkrijgen door onderzoek bij de betreffende groep kinderen. Onderzoek bij kinderen met nieuwe geneesmiddelen, zoals Glivec en FLT3remmers kan alleen verricht worden onder bovengenoemde strenge voorwaarden. Dit betekent dat uitgebreid preklinisch onderzoek in het laboratorium (o.a. met dierproeven) genoeg aanwijzingen moet opleveren om fase I/II geneesmiddelen onderzoek bij het kind te billijken. Vooral middelen specifiek gericht tegen een kindertumor moeten en kunnen dan snel beschikbaar komen. Kanker bij kinderen is namelijk niet altijd dezelfde als bij volwassenen. Zeker bij targets die wel bij bepaalde kindertumoren voorkomen maar niet bij kanker bij volwassenen kan dit een probleem geven. Het is dan niet zinvol om nieuwe geneesmiddelen gericht tegen targets die ‘exclusief’ in een bepaalde kindertumor voorkomen eerst bij volwassenen te testen. Daarnaast worden geneesmiddelen bij kinderen anders opgenomen en uitgescheiden en hebben ze derhalve andere (bij)werkingen.

Targeted therapie zal een grote rol gaan spelen in de behandeling van kinderen met leukemie Samenvatting Optimalisering van doseringen en toepassingschema’s van de huidige beschikbare cytostatica zal slechts een marginaal effect hebben op de overleving van kinderen met leukemie. Een sterke verbetering door zowel vermindering van de kans op recidief als op bijwerkingen van de therapie is alleen te verwachten met leukemie-specifieke middelen die geen of nauwelijks effect hebben op normale lichaamscellen. Targeted therapie zal daarom in de toekomst een grote


15

rol gaan spelen in de behandeling van kinderen met leukemie, vooral omdat bij kinderen de schadelijke lange termijn effecten zoveel mogelijk gereduceerd dienen te worden. Ter voorkoming van recidieven als gevolg van resistentie-

ontwikkeling door veranderingen in het desbetreffende target, zal de behandeling altijd uit een combinatie van targeted drugs en reguliere chemotherapie (met mogelijke dosisvermindering) moeten bestaan.

REFERENTIES 1.

Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human granulocytic leukemia. Science 1960;132:1497. Arico M, Valsecchi MG, Camitta B, Schrappe M, Chessells J, Baruchel A, Gaynon P, Silverman L, Janka-Schaub G, Kamps W, Pui CH, Masera G. Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. New Engl J Med 2000; 342:998-1006. Druker BJ, Lydon NB. Lessons learned from the development of an abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia. J Clin Invest 2000;105:3-7. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, Resta D, Fernandes-Reese S, Ford JM, Capdeville R, Talpaz M. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001;344:1038-42. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM, Lydon NB, Kantarjian H, Capdeville R, Ohno-Jones S, Sawyers CL. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL Tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001;344:1031-7. Ottmann OG, Druker BJ, Sawyers CL, Goldman JM, Reiffers J, Silver RT, Tura S, Fischer T, Deininger MW, Schiffer CA, Baccarani M, Gratwohl A, Hochhaus A, Hoelzer D, Fernandes-Reese S, Gathmann I, Capdeville R, O’Brien SG. A phase 2 study of imatinib in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosomepositive acute lymphoid leukemias. Blood 2002;100:1965-71. Kantarjian HM, Cortes JE, O’Brien S, Luthra R, Giles F, Verstosek S, Faderl S, Thomas D, Garcia-Manero G, Rios MB, Shan J, Jones D, Talpaz M. Long-term survival benefit and improved molecular response rates with Imatinib mesylate in Philadelphia chromosome-positive, chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of interferon-(alpha). Blood 2004, in press. Kolb EA, Pan Q, Ladanyi M, Steinherz PG. Imatinib mesylate in Philadelphia chromosome-positive leukemia of childhood. Cancer 2003;98:2643-50. Yeoh EJ, Ross ME, Shurtleff SA, Williams WK, Patel D, Mahfouz R, Behm FG, Raimondi SC, Relling MV, Patel A, Cheng C, Campana D, Wilkins D, Zhou X, Li J, Liu H, Pui CH, Evans WE, Naeve C, Wong L, Downing JR. Classification, subtype

2.

3. 4.

5.

6.

7.

8. 9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

discovery, and prediction of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia by gene expression profiling. Cancer Cell 2002;1:133-143. Ross ME, Zhou X, Song G, Shurtleff SA, Girtman K, Williams WK, Liu HC, Mahfouz R, Raimondi SC, Lenny N, Patel A, Downing JR. Classification of pediatric acute lymphoblastic leukemia by gene expression profiling. Blood 2003;102:2951-2959. Ross ME, Mahfouz R, Onciu M, Liu HC, Zhou X, Song G, Shurtleff SA, Pounds S, Cheng C, Ma J, Ribeiro RC, Rubnitz JE, Girtman K, Williams WK, Raimondi SC, Liang DC, Shih LY, Pui CH, Downing JR. Gene Expression Profiling of Pediatric Acute Myelogenous Leukemia. Blood 2004; in press. Den Boer ML, Cheok MH, Holleman A, Beverloo HB, Yang W, Janka-Schaub GE, Evans WE, Pieters R. Use of gene expression profiling in pediatric ALL: subtype classification, relapse prediction and causes of cellular drug resistance. Submitted. Holleman A, Cheok MH, Den Boer ML, Yang W, Veerman AJP, Kazemier KM, Cheng C, Pui CH, Relling MV, Janka-Schaub GE, Pieters R, Evans WE. Genomic determinants of cellular drug resistance and treatment response in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2004;351:533-542. Armstrong SA, Staunton JE, Silverman LB, Pieters R, Den Boer ML, Minden MD, Sallan SE, Lander ES, Golub TR, Korsmeyer SJ. MLL translocations specify a distinct gene expression profile that distinguishes a unique leukemia. Nat Genet. 2002;30:41-47. Stam RW, Den Boer ML, Van der Voort E, Horstmann M, Nollau P, Beverloo HB, Valsecchi MG, De Lorenzo, Sallan SE, Korsmeyer SJ, Armstrong SA, Pieters R.Targeting FLT3 in primary MLL gene rearranged infant acute lymphoblastic leukemia. Submitted. Armstrong SA, Kung AL, Mabon ME, Silverman LB, Stam RW, Den Boer ML, Pieters R, Kersey JH, Sallan SE, Fletcher JA, Golub TR, Griffin JD, Korsmeyer SJ. Inhibiton of FLT3 in MLL: validation of a therapeutic target identified by gene expression based classification. Cancer Cell 2003; 3:173-183.

Zorg voor kinderen in de laatste levensfase

drs. A.M. Vrakking, wetenschappelijk onderzoeker, dr. A. van der Heide, projectleider, Afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg, Erasmus MC, Rotterdam

In de zorg voor kinderen met een ernstige ziekte kan het voorkomen dat de medische behandeling niet langer wordt gericht op curatie of levensverlenging, maar op de verlichting van symptomen en het comfort van de patiënt. Daartoe kunnen een of meer zogenaamde medische beslissingen rond het levenseinde worden genomen. Medische beslissingen rond het levenseinde zijn beslissingen omtrent het toepassen of afzien van een medische behandeling die, al dan niet bedoeld, tot gevolg kunnen hebben dat het overlijden van de patiënt wordt bespoedigd. Het kan daarbij bijvoorbeeld gaan om het niet-instellen of staken van een mogelijk levensverlengende behandeling. Soms worden ter verlichting van pijn of andere symptomen medicijnen zoals morfine of sedativa toegediend in doseringen die het levenseinde mogelijk of zeker bespoedigen. Tot slot kan in uitzonderlijke gevallen worden besloten tot het geven van een middel met het uitdrukkelijke doel het levenseinde te bespoedigen, al dan niet nadat het kind of de ouders daarom verzocht hebben. In de op 1 april 2002 ingevoerde wet Toetsing levensbeëindiging op verzoek en hulp bij zelfdoding, ook wel de Euthanasiewet genoemd, is een aantal regels opgenomen ten aanzien van het gebruik van levensbeëindigende middelen bij kinderen. Als een kind van 12 tot 16 jaar uitdrukkelijk verzoekt om levensbeëindiging,

16


mag een arts daaraan voldoen indien de ouders instemmen met dit verzoek, mits ook aan de overige ook voor volwassen patiënten geldende criteria wordt voldaan. Als een 16- of 17jarige uitdrukkelijk verzoekt om levensbeëindiging dienen de ouders betrokken te worden in de besluitvorming, maar is hun instemming niet vereist. Levensbeëindiging op verzoek voor kinderen jonger dan 12 jaar is niet toegestaan. Voor kinderen uit alle leeftijdgroepen geldt, evenals voor volwassenen, dat levensbeëindiging zonder dat het kind daar zelf om heeft gevraagd onder geen enkele voorwaarde is toegestaan. Een verzoek van de ouders of andere familieleden is dus ook niet toereikend. In 1992 kwam de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde met het rapport 'Doen of laten' over medische beslissingen rond het levenseinde bij pasgeborenen [1]. In 1997 werd een advies uitgebracht door een landelijke overleggroep over toetsing van zorgvuldig medisch handelen rond het levenseinde bij pasgeborenen [2]. Voor oudere kinderen is er geen landelijke richtlijn rondom deze problematiek. Onbekend is hoe vaak kinderartsen medische beslissingen rond het levenseinde nemen en hoe deze praktijk zich kenmerkt. Wij vroegen een representatieve steekproef van kin-

derartsoncologen/hematologen, kinderarts-intensivisten en kinderneurologen naar hun ervaringen op dit gebied.

Resultaten TABEL 1

Ongeveer driekwart van de kinderartsen had wel eens besloten om af te zien van een mogelijk curatieve of levensverlengende behandeling of om middel toe te dienen ter bestrijding van pijn of andere symptomen rekening houdend met de mogelijkheid dat dit zou leiden tot bespoediging van het levenseinde (tabel 1). Bijna een kwart van de artsen paste ooit diepe sedatie toe waarbij werd afgezien van de kunstmatige toediening van voeding en/of vocht. Kinderarts-oncologen/hematologen hadden hiermee minder vaak ervaring dan kinderarts-intensivisten of kinderneurologen. De helft van de kinderartsen kreeg ooit een verzoek van ouders tot actieve levensbeëindiging van hun kind. Dit gold voor 44% van alle kinderoncologen. Een op

Totaal

Kinder-neurologen

Ervaringen van kinderartsen met medische beslissingen rond het levenseinde

Kinderarts-intensivisten

Wij benaderden artsen uit de drie specialismen waarbij de meeste sterfgevallen voorkomen: kinderoncologie en hematologie, pediatrische intensive care en kinderneurologie. Van de in totaal 48 kinderartsoncologen/-hematologen, 30 kinderarts-intensivisten en 37 kinderneurologen in Nederland werden uiteindelijk een naar werkplek gestratificeerde steekproef van 27 kinderartsoncologen/-hematologen, 18 kinderarts-intensivisten en 18 kinderneurologen geïnterviewd. Zes benaderde artsen weigerden deelname aan het interview. De interviews vonden plaats tussen mei en december 2002. In de interviews werd gevraagd naar medische beslissingen rond het levenseinde bij kinderen van drie maanden tot 18 jaar. Pasgeborenen tot de leeftijd van drie maanden werden uitgesloten. Voor de verschillende typen beslissingen werd gevraagd of de arts die ooit had genomen voor een van zijn of haar patiënten. Deze waren: 1. Het niet-instellen of staken (afzien) van een mogelijk curatieve of levensverlengende behandeling, rekening houdend met mogelijke bespoediging van het levenseinde (= een niet-behandelbeslissing) 2. Toediening van een middel met een mogelijk levensbekortend effect ter bestrijding van pijn of andere symptomen 3. Diepe sedatie door middel van medicamenten zoals benzodiazepinen of barbituraten, waarbij wordt afgezien van kunstmatige toediening van voeding en/of vocht (= terminale sedatie) 4. Het toedienen van een middel met het uitdrukkelijke doel het levenseinde te bespoedigen (= actieve levensbeëindiging): a. Op uitdrukkelijk verzoek van het kind (= euthanasie) b. Op uitdrukkelijk verzoek van ouders c. Zonder uitdrukkelijk verzoek van het kind of diens ouders. Vervolgens werd het recentste geval waarin de arts de desbetreffende beslissing had genomen in detail besproken. Daarbij kwamen aan de orde: de diagnose en symptomen van de patiënt, kenmerken van de medische zorg, de aard van de medische beslissing rond het levenseinde, of het kind in staat was zijn situatie te overzien en daar op adequate wijze een besluit over te nemen, het overleg met verschillende betrokkenen, en de plaats van overlijden.

Kinderarts-oncologen/ haematologen

Methoden

n=27

n=18

n=18

n=63

abs. n

abs. n

abs. n

abs. n

(%)*

21

15

14

50

(79)

19

13

11

43

(71)

5

5

5

15

(24)

Ooit afgezien van een mogelijk curatieve of levensverlengende behandeling

Ooit ter bestrijding van pijn en/of andere symptomen een middel toegediend met een mogelijk levensbekortend effect

Ooit diepe sedatie toegepast en daarbij afgezien van kunstmatige toediening van voeding of vocht

Ooit een verzoek tot actieve levensbeëindiging ontvangen: - Van ouders

12

7

13

32

(50)

- Van een kind

7

0

2

9

(15)

Ooit actieve levensbeëindiging

6

1

9

16

(24)

- Op verzoek van ouders

4

1

9

14

(21)

- Op verzoek van een kind

1

-

0

1

(2)

- Zonder verzoek van kind

1

1

0

2

(3)

uitgevoerd

of ouders

* Percentages zijn gewogen voor steekproeffractie en non-respons en zijn representatief voor alle kinderartsen uit de betreffende specialismen

de vijf kinderartsen gaf aan wel eens te hebben voldaan aan zo'n verzoek. Ongeveer 15% van de kinderartsen ontving ooit een verzoek tot actieve levensbeëindiging van een kind zelf. Een arts had wel eens voldaan aan een dergelijk verzoek en drie kinderartsen gaven aan dat het wel eens was voorgekomen dat de huisarts een dergelijk verzoek had ingewilligd. Twee artsen gaven aan ooit actieve levensbeëindiging te hebben uitgevoerd zonder dat het betreffende kind of de ouders daarom hadden gevraagd.

44% van alle kinderoncologen kreeg ooit een verzoek van ouders tot actieve levensbeëindiging bij hun kind IKRBulletin, december 2004

17

TABEL 2 Kenmerken van kinderen die overleden na een medische beslissing rond

Totaal

Niet-behandel-beslissing

Diepe sedatie zonder kunstmatige voedingen/of vochttoediening

Actieve levensbeëindiging

het levenseinde

n=20

n=12

n=44

n=76

Abs n

Abs n

Abs n

Abs n

Leeftijd 3 maanden - 5 jaar

8

5

17

30

6-11 jaar

6

4

18

28

12-17 jaar

6

3

9

18

Diagnose Kanker

7

2

17

26

Anders

13

10

27

50

< 1 maand

3

3

15

21

1-12 maanden

7

3

14

24

10

4

15

29

35

Behandelduur*

> 1 jaar Plaats van overlijden** Ziekenhuis

10

6

19

Ziekenhuis, intensive care unit

3

5

10

18

Thuis

7

1

14

22

Behandeling was ten tijde van besluitvorming gericht op*** Curatie/Levensverlenging

2

2

44

48

15

9

0

24

7

2

44

53

Was niet het doel

-

4

19

23

Was mede het doel

-

7

15

22

20

1

10

31

Palliatie Curatieve of levensverlengende behandeling was nog mogelijk Bespoediging van het overlijden

Was het uitdrukkelijke doel Geschatte levensbekorting**** < 1 week

8

9

14

31

1 week - 1 maand

4

1

10

15

> 1 maand

8

2

16

26

*

In twee gevallen van diepe sedatie ontbreekt informatie over de behandelduur.

**

Voor een niet-behandelbeslissing ontbreekt informatie over de plaats van overlijden.

*** Telt niet op tot totaal doordat soms geen keuze kon worden gemaakt uit antwoordopties

De twee kinderen waarbij actieve levensbeëindiging op verzoek van het kind werd uitgevoerd waren 11 en 16 jaar oud. Ongeveer de helft van de beslissingen betrof kinderen met kanker. De kinderen waren in 79% van de gevallen langer dan een maand in behandeling geweest bij de respondenten. In 78% van de gevallen overleed het kind in het ziekenhuis en in 22% van de gevallen thuis. De medische behandeling was ten tijde van de beslissing om tot actieve levensbeëindiging of diepe sedatie over te gaan meestal al niet meer gericht op levensverlenging, en daar waren meestal ook geen mogelijkheden meer toe. Beslissingen om af te zien van levensverlengende behandeling werden in alle gevallen wel genomen op een moment waarop nog gestreefd werd naar levensverlenging. Actieve levensbeëindiging wordt per definitie uitgevoerd met het uitdrukkelijke doel het levenseinde te bespoedigen, maar dit was ook bij diepe sedatie een keer en bij niet-behandelbeslissingen 10 keer het geval. Respondenten schatten de levensbekorting als gevolg van hun beslissing in ongeveer eenderde van de gevallen op meer dan een maand. Voor gevallen waarin werd besloten tot actieve levensbeëindiging of diepe sedatie werd met behulp van de ESAS1) nagegaan wat de aard was van het eventueel aanwezige lichamelijke of psychische lijden. Veel kinderen hadden volgens hun arts grote moeite met het uitvoeren van lichamelijk activiteiten, waren depressief of angstig, hadden een verminderd bewustzijn en een verminderde eetlust. Benauwdheid en vermoeidheid kwamen ook veel voor. In 12 gevallen nam de arts de beslissing in overleg met het kind; vijfmaal had het kind er zelf om gevraagd (tabel 3). In 10 van deze 12 gevallen was het kind volledig in staat zijn of haar situatie te overzien en daar op adequate wijze een besluit over te nemen en in de overige twee gevallen was het kind daartoe deels in staat. In de overige 64 gevallen werd niet over de beslissing gesproken met het kind: de reden was meestal dat het kind te jong was (n=30) of buiten bewustzijn (n=24). Andere redenen waren dat het kind psychologische problemen had, mentaal geretardeerd was of dat overleg meer schade dan goed zou doen. In alle 76 gevallen werd de beslissing in overleg met de ouders genomen. Tweeëntwintig keer hadden de ouders zelf om de beslissing verzocht: dit kwam relatief het vaakst voor bij actieve levensbeëindiging. In vrijwel alle gevallen werd de beslissing daarnaast in overleg met collega-artsen en vaak ook met verpleegkundigen genomen.

**** Bij 4 niet-behandelbeslissingen ontbreekt informatie over de geschatte levensbekorting.

Met 20 kinderartsen werd het recentste geval waarin zij actieve levensbeëindiging hadden toegepast in detail besproken (tabel 2). Daarnaast werden van 12 artsen gegevens verkregen over het recentste geval waarin zij diepe sedatie hadden toegepast zonder kunstmatig vocht of voeding toe te dienen en van 44 artsen gegevens over het recentste geval waarin zij hadden afgezien van een potentieel levensverlengende behandeling. De meeste beslissingen (82%) betroffen kinderen jonger dan 12 jaar.

18


Discussie Het merendeel van de kinderartsen neemt af en toe medische beslissingen die het levenseinde van ernstig zieke patiënten kunnen bespoedigen. Deze beslissingen worden in een kleiner percentage van de sterfgevallen genomen bij kinderen van 1 tot 17 jaar dan bij pasgeboren tot een jaar en in een iets kleiner percentage dan bij volwassenen [3-8].

1)

Edmonton Symptom Assessment System:

http://www.palliative.org/PC/ClinicalInfo/AssessmentTools/esas.pdf

TABEL 3

op adequate wijze een besluit over te nemen. Kinderartsen kunnen kinderen dus doorgaans niet zelf betrekken in de besluitvorming. Zij overleggen wel altijd met ouders en meestal ook met andere hulpverleners.

Totaal

Niet-behandel-beslissing

Diepe sedatie zonder kunstmatige voedingen/of vochttoediening

Actieve levensbeëindiging

Overleg over medische beslissing rond het levenseinde

n=20

n=12

n=44

n=76

Abs n

Abs n

Abs n

Abs n

4

1

7

12

2

1

2

5

16

11

37

64

- Kind was te jong

9

5

16

30

- Kind was buiten bewustzijn

4

5

15

24

- Ander(s)

4

3

11

18

Een kwart van de kinderartsen past wel eens terminale sedatie of actieve levensbeëindiging toe

Kind Beslissing werd overlegd met kind - Beslissing op expliciet verzoek van het kind Beslissing werd niet overlegd met kind

Redenen voor het niet overleggen van de beslissing met kind*

Ouders Beslissing werd overlegd met ouders van het kind

20

12

44

76

- Beslissing op expliciet

16

3

3

22

verzoek van de ouders

Andere zorgverleners** Beslissing werd overlegd met - Collega-artsen

20

12

43

75

- Verpleegkundige(n)

18

8

40

66

* In 1 geval van diepe sedatie en bij 1 niet-behandelbeslissing ontbreekt informatie over de wilsbekwaamheid van het kind ** Meer dan een antwoord mogelijk

Vooral besluiten om een mogelijke curatieve of levensverlengende behandeling niet in te stellen of te staken en het ophogen van pijn- of symptoombestrijding worden vaak genomen. Een kwart van de kinderartsen past wel eens terminale sedatie of actieve levensbeëindiging toe. Slechts zeer weinig kinderartsen hebben ervaring met euthanasie, ofwel actieve levensbeëindiging op verzoek van het kind zelf. Actieve levensbeëindiging wordt meestal op verzoek van ouders uitgevoerd, hetgeen wettelijk evenwel niet is toegestaan. Uit een studie die werd uitgevoerd in de Verenigde Staten, Canada en Groot-Brittannië bleken minder artsen te maken hebben gehad met verzoeken tot actieve levensbeëindiging dan in Nederland: van 228 kinderoncologen kreeg 26% ooit een verzoek tot euthanasie en 20% tot hulp bij zelfdoding van een kind of diens ouders en voerde respectievelijk 9% en 4% ooit zo'n verzoek uit [9]. Driekwart van de kinderen voor wie medische beslissingen rond het levenseinde worden genomen is jonger dan 12 jaar en niet in staat hun situatie volledig te overzien en hier

De meeste kinderen zijn al langere tijd onder behandeling bij de arts, die hen en de ouders van de kinderen dus vaak goed kent. De kinderen in dit onderzoek voor wie een medische beslissing rond het levenseinde werd genomen overleden meestal in het ziekenhuis. Sommige kinderen gingen naar huis om daar te overlijden en vaak zijn kinderen ook dan nog betrokken bij het medische beleid en de besluitvorming. Op grond van dit onderzoek kunnen we evenwel geen uitspraken doen over de aard en frequentie van situaties waarin de huisarts handelwijzen uitvoerde met het oog op bespoediging van het levenseinde. Ouders worden vrijwel altijd betrokken in de besluitvorming. Ook met collega-artsen en verpleegkundigen wordt meestal overlegd. Blijkbaar is een overlegmodel dominant in de Nederlandse pediatrische praktijk. Dit geldt tevens voor de neonatologiepraktijk [8, 10]. De geschatte levensbekorting als gevolg van een medische beslissing was in ruim eenderde van de besproken gevallen minder dan een week. Voor deze kinderen was de stervensfase dus hoogstwaarschijnlijk al aangebroken toen de beslissing genomen werd. Met name terminale sedatie betrof vaak kinderen in de stervensfase. Bij deze kinderen kon het lijden in de laatste levensdagen kennelijk niet anders dan door het kind in slaap te brengen verlicht worden. In een geval werd sedatie toepast met het uitdrukkelijke doel daarmee het levenseinde van het betreffende kind te bespoedigen. In dit geval is het de vraag of het handelen niet opgevat moet worden als een vorm van actieve levensbeëindiging die moet worden gemeld bij het Openbaar Ministerie. Een groot deel van de kinderartsen neemt af en toe medische beslissingen die het levenseinde van ernstig zieke patiënten kunnen bespoedigen. Voor deze ingrijpende beslissingen bij kinderen zouden landelijke regels moeten komen om de kwaliteit van de besluitvorming te verbeteren.

Samenvatting In de zorg voor kinderen met een ernstige ziekte kan het voorkomen dat de medische behandeling niet langer wordt gericht op curatie of levensverlenging, maar op de verlichting van symptomen en het comfort van de patiënt. Daartoe kunnen een of meer zogenaamde medische beslissingen rond het levenseinde worden genomen. Onbekend is hoe vaak kinderartsen zulke beslissingen nemen en hoe deze praktijk zich kenmerkt.


19

Interviews werden uitgevoerd met 63 kinderartsoncologen/hematologen, kinderarts-intensivisten en kinderneurologen (respons 91%). Er werd gevraagd of zij wel eens hadden afgezien van mogelijk curatieve of levensverlengende behandeling of middelen hadden toegediend ter pijn- en symptoombestrijding, rekening houdend met bespoediging van het overlijden. Ook werd gevraagd naar terminale sedatie, en actieve levensbeëindiging al dan niet op verzoek van het kind of de ouders. Indien een arts een beslissing had genomen werden van de recentste casus kenmerken besproken. Ongeveer vier op de vijf kinderartsen hadden ervaring met het afzien van een behandeling en pijn- en symptoombestrijding. Een kwart van de artsen had wel eens terminale sedatie toegepast. Actieve levensbeëindiging op verzoek van ouders had een op de vijf artsen wel eens uitgevoerd, en actieve levensbeëindiging op verzoek van het kind of zonder verzoek van kind of ouders had een enkele arts uitgevoerd. De meeste besproken casus betroffen kinderen jonger dan 12 jaar, waar niet mee werd overlegd over de beslissing. In de meeste gevallen werd overlegd met de ouders en andere zorgverleners over de beslissing. Een groot deel van de kinderartsen neemt af en toe medische beslissingen die het levenseinde van ernstig zieke patiënten kunnen bespoedigen. Voor deze ingrijpende beslissingen zouden landelijke regels moeten komen om de kwaliteit van de besluitvorming te verbeteren.

REFERENTIES 1.

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. Doen of laten?: grenzen van het medisch handelen in de neonatologie. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, 1992. 2. Overleggroep toetsing zorgvuldig medisch handelen rond het levenseinde bij pasgeborenen. Toetsing als spiegel van de medische praktijk: rapport van de Overleggroep toetsing zorgvuldig medisch handelen rond het levenseinde bij pasgeborenen. Rijswijk: Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, 1997; Zoetermeer: Hageman [distr.]. 3. Wall, S.N. and J.C. Partridge. Death in the intensive care nursery: physician practice of withdrawing and withholding life support. Pediatrics 1997;99(1):64-70. 4. Van der Heide, A., L. Deliens, K. Faisst, T. Nilstun, M. Norup, E. Paci, et al. Endof-life decision-making in six European countries: descriptive study. Lancet 2003;362(9381): 345-50. 5. Cuttini, M., M. Kaminski, M. Garel, S. Lenoir, and R. Saracci. End-of-life decisions in neonatal intensive care. Lancet 2000;356(9248):2190-1. 6. Van der Wal, G., A. van der Heide, B.D. Ontwuteaka-Philipsen, and P.J. van der Maas. Medische besluitvorming aan het einde van het leven; de praktijk en de toetsingsprocedure euthanasie. 1 ed. Utrecht: De Tijdstroom, 2003. 7. Onwuteaka-Philipsen, B.D., A. van der Heide, D. Koper, I. Keij-Deerenberg, J.A. Rietjens, M.L. Rurup, et al. Euthanasia and other end-of-life decisions in the Netherlands in 1990, 1995, and 2001. Lancet 2003;362(9381):395-9. 8. Van der Heide, A., P.J. van der Maas, G. van der Wal, C.L. de Graaff, J.G. Kester, L.A. Kollee, et al. Medical end-of-life decisions made for neonates and infants in the Netherlands. Lancet 1997;350(9073):251-5. 9. Hilden, J.M., E.J. Emanuel, D.L. Fairclough, M.P. Link, K.M. Foley, B.C. Clarridge, et al. Attitudes and practices among pediatric oncologists regarding end-of-life care: results of the 1998 American Society of Clinical Oncology survey. J Clin Oncol 2001;19(1):205-12. 10. Van der Heide, A., P.J. van der Maas, G. van der Wal, L.A. Kollee, R. de Leeuw, and R.A. Holl. The role of parents in end-of-life decisions in neonatology: physicians' views and practices. Pediatrics 1998;101(3 Pt 1):413-8.

20


Adolescenten met acute lymfatische leukemie Significant betere overleving met ‘kinder-’protocollen in vergelijking met ‘volwassen-’ ALL-protocollen in Nederland

mw. drs. J.M. de Bont, arts-onderzoeker, Afdeling Kinderoncologie, Erasmus MC-Sophia, Rotterdam; drs. B. van der Holt, statisticus, Afdeling Trials en Statistiek-HOVON Data Centrum, Erasmus MC-Daniël den Hoed, Rotterdam; dr. A.W. Dekker, internist-hematoloog, Afdeling Hematologie, UMC, Utrecht; mw. dr. A. van der Does-van den Berg, directeur Centraal Bureau Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION), Den Haag; prof. dr. P. Sonneveld, internist- hematoloog, Afdeling Hematologie, Erasmus MC, Rotterdam; prof. dr. R. Pieters, hoofd Afdeling Kinderoncologie, Erasmus MCSophia, Rotterdam

Jaarlijks wordt bij ongeveer 175 patiënten de diagnose acute lymfatische leukemie (ALL) gesteld. Tweederde van deze patiënten is bij diagnose 18 jaar of jonger [1]. Adolescente patiënten met ALL tussen 15 en 18 jaar oud vormen een speciale groep. Afhankelijk van de verwijzing naar een kinderoncoloog of internist-hematoloog wordt een deel van de patiënten behandeld volgens de kinderoncologische ALLprotocollen en een ander deel volgens protocollen ontworpen voor volwassen ALL-patiënten. De inclusie van deze patiënten in zowel klinische studies voor kinderen als in studies voor volwassen ALL-patiënten, heeft geresulteerd in relatief kleine aantallen patiënten in deze studies, waardoor informatie over deze groep adolescente patiënten beperkt is. In zowel de Verenigde Staten als in Frankrijk bleek recentelijk dat de overlevingskans voor adolescenten met ALL aanzienlijk hoger was indien zij middels een kinderoncologisch ALLprotocol waren behandeld in vergelijking met een protocol voor volwassenen. Dit bracht ons tot het maken van een vergelijking van de behandelingsresultaten bij adolescenten met ALL in Nederland die behandeld waren volgens protocollen ontwikkeld voor kinderen of voor volwassenen met ALL.

recidiefpercentage als door een lager percentage van behandelingsgerelateerde mortaliteit (overlijden, niet aan ALL) bij adolescenten behandeld volgens SKION-protocollen. Zesentwintig procent van de SKION-patiënten kreeg een recidief, terwijl 55% van de 15-18 jaar oude HOVONpatiënten recidiveerde. Daarnaast overleed slechts 4% van de SKION-adolescenten aan bijwerkingen van de behandeling, terwijl dit percentage bij HOVON-patiënten 24% was. Ongeveer de helft van de patiënten uit deze laatste groep

FIGUUR 1 Overlevingscurves van adolescenten met ALL behandeld volgens HOVON en SKION protocollen

Studie In Nederland worden adolescenten met ALL behandeld volgens de kinderoncologische SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland)-protocollen of volwassen HOVON (Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland)-protocollen. In onze studie [2,3] werden retrospectief de behandelingsresultaten vergeleken van 47 adolescente ALL-patiënten (15-18 jaar oud) behandeld volgens SKION-protocollen en 44 adolescenten van 15-18 jaar en 29 adolescente patiënten van 19-20 jaar behandeld volgens HOVON-protocollen. Adolescenten die behandeld waren volgens een SKION-protocol bleken 35% meer kans op overleving te hebben ten opzichte van adolescenten behandeld volgens een HOVONprotocol (figuur 1). De 5-jaars event-vrije overleving van 1518 jaar oude adolescenten behandeld volgens SKION-protocollen was 69%, hetgeen beduidend hoger was dan de event-vrije overleving voor adolescenten behandeld volgens HOVON-protocollen (34%). Dit verschil in langetermijnoverleving werd veroorzaakt door zowel een significant lager

HO 15-18=HOVON 15-18 jaar HO 19-20= HOVON 19-20 jaar


21

overleed niet als gevolg van toxiciteit van de primaire behandeling, maar als gevolg van complicaties van de recidiefbehandeling. De resultaten van onze studie zijn vergelijkbaar met studies die in de Verenigde Staten en in Frankrijk bij adolescente ALL-patiënten zijn uitgevoerd. De overlevingskans van adolescenten die in de Verenigde Staten of in Frankrijk volgens kinderoncologische ALL-protocollen (respectievelijk CCG- en FRALLE-protocollen) behandeld waren, was ongeveer 26% beter dan die van adolescenten behandeld volgens de volwassen CALGB (Verenigde Staten) of LALA (Frankrijk) protocollen. De verschillen in behandelingsresultaten tussen adolescenten behandeld volgens SKION- en HOVON-protocollen bleken niet verklaarbaar door verschillen in patiëntkarakteristieken bij diagnose aangezien deze vergelijkbaar waren. De verschillen in behandelingsstrategieën tussen SKION en HOVON (figuur 2) bieden wel een mogelijke verklaring voor de sterke verschillen in behandelingsresultaten bij de adolescenten in onze studie.

niet aan HOVON-patiënten werd gegeven. Een meta-analyse toonde aan dat de toepassing van reïnductietherapie de event-vrije overleving van kinderen met ALL met ongeveer 10-15% verhoogt [7]. Het belang van reïnductiebehandeling bij adolescente ALL-patiënten wordt tevens geïllustreerd door de observatie dat in onze studie 3/29 (10%) SKIONadolescenten behandeld met reïnductiekuren recidiveerde, terwijl 9/18 (50%) SKION-adolescenten behandeld zonder reïnductietherapie een recidief kregen.

FIGUUR 2

Een derde belangrijk verschil is dat alle SKION-protocollen na de intensieve chemotherapiekuren een lange onderhoudstherapie bevatten. Hierdoor is de totale duur van de therapie circa anderhalf jaar langer dan bij de HOVON-protocollen, die geen onderhoudsbehandeling bevatten. Pogingen om de duur van de onderhoudstherapie bij kinderen met ALL te verkorten of weg te laten hebben geleid tot minder goede behandelingsresultaten [7,8]. Adolescenten behandeld volgens een SKION-protocol werden door de aanwezigheid van de onderhoudsbehandeling niet alleen langer behandeld, maar kregen cumulatief ook meer 6-mercaptopurine toegediend in vergelijking met de HOVON-adolescenten. Verschillende studies hebben aangetoond dat de cumulatieve dosering of dosisintensiteit van 6-mercaptopurine gerelateerd is aan de kans op een recidief [9,10].

Overzicht van SKION en HOVON behandelingsprotocollen

Het eerste verschil tussen SKION- en HOVON-protocollen was de afwezigheid van methotrexaat in de HOVON-protocollen. Alle SKION-protocollen bevatten zowel kuren met hoge dosis methotrexaat (2-5 g/m2) als laag gedoseerde methotrexaat in de onderhoudsfase. Methotrexaat gecombineerd met intrathecale therapie geeft goede preventie van centraal zenuwstelsel recidieven. Daarnaast is recent aangetoond dat methotrexaat ook het aantal systemische recidieven vermindert, resulterend in een betere lange termijnsoverleving [4,6]. Ten tweede werd aan een groot aantal SKION-patiënten reïnductietherapie gegeven (toediening van een op inductie lijkende chemokuur binnen 3-6 maanden na het bereiken van een eerste complete remissie), terwijl dit soort therapie

22


Methotrexaat vermindert ook het aantal systemische recidieven, resulterend in een betere langetermijnsoverleving

Een vierde verschil tussen SKION en HOVON was dat de HOVON-behandeling gericht was op geïntensiveerde chemokuren gevolgd door beenmergtransplantatie, terwijl beenmergtransplantatie in de SKION-protocollen alleen bij zeer hoog-risicopatiënten werd toegepast. Vijfentwintig procent van de HOVON-patiënten onderging een allogene beenmergtransplantatie, terwijl 4% van de SKION-adolescenten in eerste complete remissie allogeen werd getransplanteerd. Vijf van de negen HOVON patiënten die in eerste complete remissie overleden, overleden na allogene beenmergtransplantatie. Dit behandelingsonderdeel heeft derhalve bijgedragen aan het hoge percentage behandelingsgerelateerde mortaliteit bij de HOVON-adolescenten. Bij kinderen met ALL is het voordeel van een allogene BMT in eerste complete remissie alleen aangetoond bij zeer hoog-risico patiënten, zoals bij een Philadelphia-positieve ALL [11]. Dertig procent van de HOVON adolescenten onderging een autologe beenmergtransplantatie. Hiervan kreeg de helft een recidief, vergelijkbaar met het recidiefpercentage van patiënten die alleen met chemotherapie volgens hetzelfde HOVON-protocol behandeld werden. Autologe beenmergtransplantatie wordt in kinderprotocollen niet gebruikt. In volwassen ALLstudies is tot op heden ook geen additioneel voordeel van autologe beenmergtransplantatie aangetoond ten opzichte van chemotherapie alleen [12,14].

De toegestane periode van herstel tussen chemokuren was in de HOVON-protocollen in vergelijking met de SKION-protocollen relatief lang. In tegenstelling tot de korte intensieve chemokuren en lange herstelperiodes bij de behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie, lijkt een meer continue, langdurige behandeling met een maximale dosisintensiteit van groot belang bij de behandeling van ALL [15,16]. Tenslotte bevat de behandeling voor adolescenten volgens de SKION-protocollen niet alleen meer methotrexaat en 6mercaptopurine, maar ook meer dexamethason, vincristine en L-asparaginase. In verscheidene studies is aangetoond dat de toevoeging van deze middelen en/of hogere cumulatieve doseringen een positieve invloed hebben op de overleving van ALL patiënten [17,18].

Samenwerking tussen kinderoncologen en internisthematologen zal leiden tot nieuwe behandelingsprotocollen voor adolescente ALL-patiënten, geënt op de ‘kinder-ALLbehandeling‘

REFERENTIES 1. 2.

3.

Conclusie Adolescenten met ALL in Nederland hebben een betere overlevingskans indien zij behandeld worden volgens kinderoncologische ALL-protocollen van de SKION dan volgens protocollen voor volwassenen van de HOVON. Het verschil in overlevingskans kan mogelijk worden verklaard door verschillen in samenstelling van deze protocollen. De resultaten van onze studie zullen dan ook leiden tot aanpassing van de behandelingsprotocollen voor adolescenten en jong volwassenen met ALL in Nederland, gebruikmakend van ervaring opgedaan bij de behandeling van kinderen met ALL. Het is te verwachten dat patiënten ouder dan 20 jaar ook kunnen profiteren van deze veranderingen. De maximale leeftijdsgrens voor deze nieuwe protocollen is echter nog moeilijk aan te geven. Toegenomen resistentie en verminderde tolerantie voor cytostatica kunnen immers bij oudere patiënten minder goede behandelingsresultaten en meer complicaties tot gevolg hebben. Samenwerking tussen kinderoncologen en internist-hematologen zal leiden tot de ontwikkeling van nieuwe behandelingsprotocollen en betere afstemming van behandeling van adolescente ALL-patiënten, waarbij de therapie geënt zal zijn op de ‘kinder-ALL-behandeling’.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12. 13.

14.

15. 16.

17.

18.

Vereniging van Integrale Kanker Centra. Incidence of Cancer in the Netherlands 1999/2000; Eleventh report of the Netherlands Cancer Registry. 2003:26-29 De Bont JM, van der Holt B, Dekker AW [et al]. Significant betere behandelingsresultaten met kinderoncologische protocollen in vergelijking met behandelingsprotocollen voor volwassenen bij adolescenten met acute lymfatische leukemie in Nederland. Nederlands Tijdschrift van Geneeskunde. 2004; submitted De Bont JM, van der Holt B, Dekker AW [et al]. Significant difference in outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on pediatric versus adult protocols in the Netherlands. Leukemia. 2004;in press Abromowitch M, Ochs J, Pui CH [et al]. High-dose methotrexate improves clinical outcome in children with acute lymphoblastic leukemia: St. Jude Total Therapy Study X. Medical and Pediatric Oncology. 1988;16:297-303 Pui CH, Simone JV, Hancock ML [et al]. Impact of three methods of treatment intensification on acute lymphoblastic leukemia in children: long-term results of St Jude Total Therapy Study X. Leukemia. 1992;6:150-157 Tubergen DG, Gilchrist GS, O´Brien RT [et al]. Prevention of CNS disease in intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia: comparison of cranial radiation and intrathecal methotrexate and the importance of systemic therapy: a Childrens Cancer Group report. Journal of Clinical Oncology. 1993;11:520-526 Richards S, Gray R, Peto R [et al]. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12000 randomised children. The Lancet. 1996;347:1783-1788 Toyoda Y, Manabe A, Tsuchida M [et al]. Six months of maintenance chemotherapy after intensified treatment for acute lymphoblastic leukemia of childhood. J Clin Oncol. 2000;18:1508-1516 Dibenedetto SP, Guardabasso V, Ragusa R [et al]. 6-Mercaptopurine cumulative dose: a critical factor of maintenance therapy in average risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol. 1994;11:251-258 Relling MV, Hancock ML, Boyett JM [et al]. Prognostic importance of 6-mercaptopurine dose intensity in acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1999;93:28172823 Arico M, Valsecchi MG, Camitta B. Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2000;342:998-1006 Hoelzer D, Gokbuget N. New approaches to acute lymphoblastic leukemia in adults: where do we go? Seminars in Oncology. 2000;27:540-559 Weisdorf DJ, Billett AL, Hannan P [et al]. Autologous versus unrelated donor allogeneic marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1997;90:2962-2968 Vey N, Blaise D, Stoppa AM [et al]. Bone marrow transplantation in 63 adult patients with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission. Bone Marrow Transplant. 1994;383 Bassan R, Lerede T, Barbui T. Intstitutional performance and dose intensity as prognostic factors in adult ALL. Leukemia. 1995;1995:933-934 Chiu EK, Chan LC, Liang R. Poor outcome of intensive chemotherapy for adult acute lymphoblastic leukemia: a possible dose effect. Leukemia. 1994;8:14691473 Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN [et al]. Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood. 2003;101:3809-3817 Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK [et al]. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 9101. Blood. 2001;97:1211-1218


23

Wel of geen radiotherapie bij kinderen met de ziekte van Hodgkin: een therapeutisch dilemma? mw. M.M. van den Heuvel-Eibrink, kinderarts-oncoloog/hematolooog, Erasmus MC-Sophia, Rotterdam

Epidemiologie De ziekte van Hodgkin is een vorm van maligne lymfoom. De ziekte heeft bij kinderen een internationaal wisselende incidentie. In Engeland werd een incidentie van ongeveer vier per miljoen inwoners gerapporteerd en in de Verenigde Staten ongeveer zes per miljoen inwoners. In Noord-Afrika en Zuid-Amerika overschrijdt de incidentie de zeven per miljoen waarbij 70% van de pediatrische gevallen van de ziekte van Hodgkin zich voordoet onder de leeftijd van 10 jaar. De leeftijdsincidentie bereikt bij kinderen een piek in de late puberteit en de ziekte is zeer zeldzaam onder de leeftijd van vijf jaar. In onderontwikkelde landen komt de ziekte vaker voor onder de leeftijd van 10 jaar. Met toename van de leeftijd verandert de man/vrouw ratio van 10:1 onder de leeftijd van 10 jaar naar 1,1:1 boven de leeftijd van 12 jaar. De oorzaak van de ziekte van Hodgkin is onbekend. Cases die geclusterd gerapporteerd zijn in families en studentengroepen veronderstellen een oorzakelijke omgevings- cq. infectieuze oorzaak. Verschillende studies hebben de rol van het Epstein-Barr virus (EBV) genoemd als mogelijke oorzaak voor de ziekte van Hodgkin. Dit wordt gesteund door het feit dat verhoogde EBV antistof titers werden gevonden in Hodgkin-patiënten en dat bij hen het EBV-genoom werd aangetroffen in de Sternberg Reed, oftewel Hodgkin-cellen. De huidige hypothese is dat EBV een rol speelt in de chronische antistof stimulatie, hetgeen de regulatie van cytokine productie beïnvloedt, leidend tot uitgroei van Sternberg Reed cellen.

Klinische presentatie Een pijnloze cervicale lymfekliervergroting wordt gezien in 80% van de kinderen met de ziekte van Hodgkin en is daarmee het meest voorkomende presenterende symptoom. Ongeveer 60% van de kinderen heeft daarnaast een (meestal asymptomatische) verbreding van het mediastinum. Voor stagering van de ziekte van Hodgkin wordt de Ann Arbor-classificatie aangehouden (Stadium I t/m IV). Daarnaast worden binnen deze classificatie de zgn. Bsymptomen weergegeven, te weten het vóórkomen van koorts e.c.i., nachtzweten en onverklaard gewichtsverlies van meer dan 10% in de zes maanden voorafgaand aan de diagnose.

Classificatie en stagering De gouden standaard voor het stellen van de diagnose berust op histologisch onderzoek. De meest voorkomende histologische varianten van de ziekte van Hodgkin bij kinderen zijn de nodulair scleroserende en de zgn. mixed cellularity variant. De lymphocyten-arme en lymphocyten-rijke varianten zijn gerapporteerd in respectievelijk 1-20% en 721% van de patiënten. Er zijn geen voor de ziekte van

24


Hodgkin specifieke cytogenetisch klonale afwijkingen bekend.

Behandeling De behandeling van de ziekte van Hodgkin op de kinderleeftijd resulteert in een lange termijn overleving van meer dan 90%. Dit leidt ertoe dat naast het genezen van de ziekte steeds meer aandacht komt voor bijwerkingen van de behandeling op lange termijn. Een belangrijke vraag hierbij is of radiotherapie een noodzakelijk onderdeel is van de behandeling van kinderen met de ziekte van Hodgkin. Tot de jaren zestig was radiotherapie de enige behandeling voor kinderen met de ziekte van Hodgkin. De eerste succesvolle chemotherapie bestond uit MOPP (mechloromethamine, vincristine, procarbazine, prednison). Latere studies lieten zien dat alternerende therapieschema’s met bijvoorbeeld ABVD (Adriamycine, Bleomycine, Vinblastine, DTIC) en MOPP nog succesvoller waren, evenals regimes zoals OPPA (Oncovin, procarbazine, prednison, adriamycine), COPP (Cyclofosfamide, Oncovin, procarbazine, prednison) en COMP (Cyclofosfamide, Oncovin, methotrexaat, prednison). Vrijwel alle behandelingsschema’s werden gecombineerd met radiotherapie. Aanvankelijk werd hierbij gekozen voor stralingsdoses van 40-44 Gy, waarbij grote velden werden bestraald, waardoor lymfeklieren die mogelijke connectie zouden kunnen hebben met de maligne klieren werden meebestraald. Een voorbeeld hiervan is de zgn. mantelveldbestraling bij stadium II waarin de twee cervicale regio’s en supraclaviculaire regio’s, axillaire regio, mediastinum en longhilus opgenomen werden in het bestralingsveld. Inmiddels is in de meeste protocollen de laatste decennia de overstap gemaakt naar bestraling van de ‘involved field-’gebieden, met lagere doses (20-25 Gy), met als doel langetermijn schade te voorkomen. Slechts enkele rapportages zijn verschenen over de behandeling van pediatrische patiënten met alleen chemotherapie (tabel 1). Een recente (Amerikaanse) studie van de CCG waarin gerandomiseerd werd tussen behandeling bestaande uit de combinatie chemotherapie/radiotherapie en chemotherapie alleen, laat zien dat, ondanks het feit dat de event-free survival beter was in de gecombineerde arm, radiotherapie niet leidde tot een betere overleving welke 98% bedroeg na drie jaar in beide armen van de studie. Vergelijkbare resultaten werden gerapporteerd in andere studies, waaronder twee Nederlandse, uit Amsterdam en Rotterdam. De 8-jaars overleving van pediatrische patiënten tot de leeftijd van 18 jaar uit de IKR-regio die vanaf 1984 in het Erasmus MC-Sophia initieel met alleen chemotherapie behandeld werd, bedroeg 94% (tabel 1). Radiotherapie werd alleen gegeven bij terugkeer van de

ziekte of bij refractair zijn voor chemotherapie, hetgeen slechts bij 10% van de kinderen nodig was. Deze studies tonen aan dat kinderen met de ziekte van Hodgkin, zelfs in het geval van een meer gevorderd stadium, een uitstekende prognose hebben met chemotherapie alleen en suggereert dat radiotherapie gereserveerd kan worden voor patiënten met matige response op chemotherapie, dan wel bij recidief.

De behandeling van de ziekte van Hodgkin op de kinderleeftijd resulteert in een langetermijn overleving van meer dan 90% TABEL 1 Behandelingsresultaten van recente pediatrische HD-protocollen

Overleving in recente pediatric HD-studies Behandeling met radiotherapie (RT) en chemotherapie zonder alkylerende middelen protocollen

Aantal

Stadium

patiënten

I-IIA

IIB-IIIA

IIIB-IV

0,55

0,49

Tijdsperiode

GPOH-HD 85

n= 98

0,85

SFOP-HD 90

n= 202

0,91

1990-1996

1985-1986

Italie

n=121

95-97%

1979-1989

Behandeling en chemotherapie alleen A’dam

n=42

0,90

UKCCSG

n=282

73% (+RT bij verbreed med.)

1975-1993

1982-1984 Australië

n=53

0,92

1978

R’dam HD84

n=46

0,94

1984-2001

CCG

n=829

98% (gerandomiseerd +/- RT)

1995-1998

Behandeling met chemotherapie en lage dosis ‘involved field-‘radiotherapie USA

97%(+IIIA) 87%(-IIIA)

1990-2000

GPOHDAL-HD90 n=578

n=328

0,95

1990-1995

Italy

n=87

0,88

SFOP

n=159

0,88

0,89

hartziekten gerelateerd aan bestralingsdosis, evenals gecompromitteerde longfunctie werden gemeld door het Institut Gustav-Roussy en Amerikaanse groepen na mediastinale radiotherapie. Een 10-20-voudig verhoogd risico op secundaire maligniteiten is gerapporteerd in grote follow-up studies bij overlevenden meer dan 15 jaar na diagnose. Borstkanker en tractus digestivus carcinomen zijn hierbij de meest voorkomende secundaire maligniteiten, op de voet gevolgd door weke delen sarcomen en bottumoren, maar ook hematologische maligniteiten en huidtumoren. Hoe jonger het kind is ten tijde van de bestraling, hoe hoger het risico op secundaire tumoren. Zo werd in een grote follow-up studie met meer dan 5.000 overlevenden van de ziekte van Hodgkin behandeld vóór de leeftijd van 21 jaar, een meer dan 50-voudig risico gevonden op schildklierkanker en maligniteiten van de tractus respiratorius bij de kinderen die voor het tiende levensjaar bestraald werden. Ook chemotherapie kan potentieel langetermijn bijwerkingen veroorzaken. Grote follow-up studies bij kinderen met de ziekte van Hodgkin waarin alleen chemotherapie werd gegeven, zijn echter niet voorhanden. Een aanzienlijk verhoogd risico op fertiliteitsproblemen bij mannen wordt door Duitse studies aan procarbazine toeschreven. Procarbazine werd om die reden vervangen door methotrexaat, waarna vervolgens de ziektevrije overleving afnam tot 49%. Dit heeft ertoe geleid dat in de meest recente Duitse protocollen ook bij lagere stadia radiotherapie werd geïntroduceerd. Fertiliteitsproblemen bij mannen na MOPP-kuren lijken toe te nemen met stijgende doseringen procarbazine. Er zijn echter nauwelijks follow-up studies met voldoende aantallen om hierover een betrouwbare uitspraak te kunnen doen. Protocollen waarin slechts ABVD-chemotherapie werd gegeven, lieten geen fertiliteitsproblemen zien bij de meeste ex-patiënten. Over de langetermijn effecten van chemotherapie op alleen long- en hartfunctie bij Hodgkinpatiënten behandeld op de kinderleeftijd, zijn tot op heden onvoldoende data bekend. Er zijn geen grote studies naar het optreden van secundaire maligniteiten na protocollen waarin geen bestraling werd toegepast. Een hogere kans op secundaire leukemieën is met name gerapporteerd in combinatie met een hoge cumulatieve dosering alkylerende middelen.

1982-1988 0,86

0,62

(+IIIB)

(-IIIB)

1982-1988

Langetermijn effecten Het zicht op lange termijn toxiciteit wordt momenteel duidelijker aangezien het cohort langetermijn overlevenden groeit. De bijwerkingen van hoge doses radiotherapie op de lange termijn hangen nauw samen met de stralingsdosis, de uitgebreidheid van het bestralingsveld en de leeftijd op het moment van radiotherapie. Radiotherapie van bijvoorbeeld de hals van een jong groeiend kind induceert potentieel skelet- en spier misvormingen die op latere leeftijd kunnen leiden tot (proportionele) lengtegroeiproblemen, uiterlijke misvormingen en handicaps. Daarnaast is het denkbaar dat een verhoogde incidentie van ontregeling van de schildklierfunctie kan optreden. Een hogere frequentie van pleurale effusies, constrictieve pericarditis en coronaire

Het dilemma Er is een grote overeenkomst tussen volwassenen en kinderen met de ziekte van Hodgkin qua presentatie, stagering en beloop. De mogelijke langetermijn bijwerkingen van de behandeling op een groeiend en zich ontwikkelend individu spelen een belangrijke rol bij de keuze van de behandelingsstrategie voor deze ziekte bij kinderen. De uitdaging voor de behandeling van kinderen met de ziekte van Hodgkin ligt in de ontwikkeling van protocollen die de uitstekende prognose vasthouden en schade op latere leeftijd vermijden. Wereldwijd hebben studies laten zien dat praktisch alle kinderen met een laag stadium en een goede respons op therapie, genezen. Bij deze kinderen is een chemotherapeutische behandeling, zonder alkylerende middelen en met een beperkte cumulatieve dosering aan anthracyclines op zijn plaats en dient radiotherapie te worden vermeden. Bij patiënten met stadium IV ziekte en patiënten met slechte response op chemotherapie ontstaat


25

een therapeutisch dilemma. Met name GPOH-studies hebben laten zien dat het weglaten van radiotherapie én alkylerende middelen een grotere kans op recidief geeft. Alternatieve vervangende chemotherapeutica zoals etoposide, ifosfamide en platinolderivaten zijn inmiddels geïntroduceerd in verschillende protocollen.

LITERATUUR 1. 2. 3.

4.

Een lastige vraag is welke bijwerkingen op lange termijn de belangrijkste impact hebben op de kwaliteit van leven van een individuele volwassene die genezen is nadat hij/zij op de kinderleeftijd behandeld is voor de ziekte van Hodgkin. In dezen is het risico op fertiliteitsproblemen, secundaire maligniteiten, hart- en longschade of motorische handicaps moeilijk af te wegen. Om die patiënten te identificeren die een relatief zwaardere behandeling nodig hebben, is wenselijk onderzoek te richten op klinische en biologische parameters die prognostisch van belang kunnen zijn en richting kunnen geven aan een stratificatie en betere onderbouwing van therapiekeuze. Een voorbeeld hiervan is een recentelijk gerapporteerde studie uit de Verenigde Staten waarin werd vastgesteld dat de combinatie van geslacht, stadium, mediastinale ziekte, leukocytengetal, en Hb een prognostische score oplevert en gebruikt kan worden voor een zogenaamde ‘risk-adapted-’aanpak. Biologische eigenschappen van de ziekte die prognostisch van belang kunnen zijn en die mogelijk aangrijpingspunten voor nieuwe therapievormen zouden kunnen opleveren, worden momenteel onderzocht in diverse studies. Voorbeelden hiervan zijn expressie van soluble CD30, Il-2 receptor, Il-10 receptor, p53 en bcl-2.

5.

6.

7.

8. 9.

10. 11.

12. 13. 14. 15. 16. 17.

18.

19.

Aangezien respons op therapie een belangrijke risicofactor is, kunnen gevoeliger beeldvormende technieken zoals de FDG-PET-scans wellicht bijdragen aan een op de individuele patiënt aangepaste therapie, door betere stratificatie. De ziekte van Hodgkin op de kinderleeftijd heeft een uitstekende prognose. Er is dringend behoefte aan langetermijn follow-up studies, met name na het gebruik van chemotherapie alleen. Primaire behandeling met chemotherapie, bij voorkeur met vermijding van alkylerende middelen, ‘risk adapted’, rekeninghoudend met stagering en response lijkt momenteel de beste behandelingskeuze voor een kind met de ziekte van Hodgkin, terwijl radiotherapie gereserveerd dient te worden voor kinderen met een slechte respons op chemotherapie dan wel een recidief.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

Behrendt H, Brinkhuis M, Van Leeuwen EF. Treatment of childhood Hodgkin's disease with ABVD without radiotherapy. Med Pediatr Oncol 1996;26(4):244-8. Donaldson SS. Pediatric Hodgkin's disease--up, up, and beyond. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54(1):1-8. Bhatia S, Yasui Y, Robison LL [et al]. High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkin's disease: report from the Late Effects Study Group. J Clin Oncol 2003;21(23):4386-94. Dorffel W, Luders H, Ruhl U [et al]. Preliminary results of the multicenter trial GPOH-HD 95 for the treatment of Hodgkin's disease in children and adolescents: analysis and outlook. Klin Padiatr 2003;215(3):139-45. Wickmann L, Luders H, Dorffel W. [18-FDG-PET-findings in children and adolescents with Hodgkin's disease: retrospective evaluation of the correlation to other imaging procedures in initial staging and to the predictive value of follow up examinations]. Klin Padiatr 2003;215(3):146-50. Metayer C, Lynch CF, Clarke EA [et al]. Second cancers among long-term survivors of Hodgkin's disease diagnosed in childhood and adolescence. J Clin Oncol 2000;18(12):2435-43. Nachman JB, Sposto R, Herzog P [et al]. Randomized comparison of low-dose involved-field radiotherapy and no radiotherapy for children with Hodgkin's disease who achieve a complete response to chemotherapy. J Clin Oncol 2002;20(18):3765-71. Longo DL. Radiation therapy in the treatment of Hodgkin's disease--do you see what I see? J Natl Cancer Inst 2003;95(13):928-9. Smith RS, Chen Q, Hudson MM [et al]. Prognostic factors for children with Hodgkin's disease treated with combined-modality therapy. J Clin Oncol 2003;21(10):2026-33. Schiepers C, Filmont JE, Czernin J. PET for staging of Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30 Suppl 1:S82-8. Van Leeuwen FE, Klokman WJ, Stovall M [et al]. Roles of radiation dose, chemotherapy, and hormonal factors in breast cancer following Hodgkin's disease. J Natl Cancer Inst 2003;95(13):971-80. Ekert H. Chemotherapy for Hodgkin's disease. N Engl J Med 2003;349(12):11867; author reply 1186-7. Hudson MM, Krasin MJ, Kaste SC. PET imaging in pediatric Hodgkin's lymphoma. Pediatr Radiol 2004;34(3):190-8. Heikens J, Behrendt H, Adriaanse R, Berghout A. Irreversible gonadal damage in male survivors of pediatric Hodgkin's disease. Cancer 1996;78(9):2020-4. Van den Berg H, Zsiros J, Behrendt H. Treatment of childhood Hodgkin's disease without radiotherapy. Ann Oncol 1997;8 Suppl 1:15-7. Martin J, Radford M. Current practice in Hodgkin's disease. The United Kingdom Children's Cancer Study Group. Cancer Treat Res 1989;41:263-9. Korholz D, Claviez A, Hasenclever D [et al]. The concept of the GPOH-HD 2003 therapy study for pediatric Hodgkin's disease: evolution in the tradition of the DAL/GPOH studies. Klin Padiatr 2004;216(3):150-6. Schellong G, Potter R, Bramswig J [et al]. High cure rates and reduced long-term toxicity in pediatric Hodgkin's disease: the German-Austrian multicenter trial DAL-HD-90. The German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Study Group. J Clin Oncol 1999;17(12):3736-44. Schellong G. Pediatric Hodgkin's disease: treatment in the late 1990s. Ann Oncol 1998;9 Suppl 5:S115-9. Schellong G. Treatment of children and adolescents with Hodgkin's disease: the experience of the German-Austrian Paediatric Study Group. Baillieres Clin Haematol 1996;9(3):619-34. Hakvoort-Cammel FG, Buitendijk S, van den Heuvel-Eibrink M, Hahlen K. Treatment of pediatric Hodgkin disease avoiding radiotherapy: excellent outcome with the Rotterdam-HD-84-protocol. Pediatr Blood Cancer 2004;43(1):8-16. Ekert H, Waters KD, Smith PJ [et al]. Treatment with MOPP or ChlVPP chemotherapy only for all stages of childhood Hodgkin's disease. J Clin Oncol 1988;6(12):1845-50. Green N, Kulber H, Landman M, Pierce M. The experience with definitive irradiation of clinically limited squamous cell cancer of the trachea. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;11(7):1401-5. Cosset JM, Henry-Amar M, Pellae-Cosset B [et al]. Carde P, Girinski T, Tubiana M, et al. Pericarditis and myocardial infarctions after Hodgkin's disease therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21(2):447-9. Cosset JM, Henry-Amar M, Meerwaldt JH. Long-term toxicity of early stages of Hodgkin's disease therapy: the EORTC experience. EORTC Lymphoma Cooperative Group. Ann Oncol 1991;2 Suppl 2:77-82. McDowell HP, Messahel B, Oberlin O. Hodgkin''s disease. Pediatric Onology, 2rd edition, eds. Pinkerton, Plowman and Pieters. Arnold Press. ISBN 0 340 80775 X

Radiotherapie dient gereserveerd te worden voor kinderen met een slechte respons op chemotherapie dan wel een recidief

26


Ovariële cryopreservatie: wat biedt het nu echt? dr. N. Macklon, gynaecoloog, Afdeling Verloskunde en Gynaecologie, Erasmus MC, Rotterdam, mw. dr. C. Beerendonk, gynaecoloog en mw. prof. dr. D .Braat, Gynaecoloog, Afdeling Verloskunde en Gynaecologie, UMC Sint Radboud, Nijmegen

De laatste jaren zijn de overlevingskansen van kankerpatiënten steeds beter geworden door verbetering van de anti-kankertherapieën. Moderne therapieën voor bepaalde kankervormen op de kinderleeftijd leiden ook tot langere perioden van remissie en genezing. Veel van deze kinderen overleven nu tot op een leeftijd waarop zij aan voortplanting toe komen. De 5-jaars overleving voor de ziekte van Hodgkin, gediagnosticeerd op de kinderleeftijd, is sinds enkele jaren meer dan 90% en voor acute lymfatische leukemie meer dan 70% [1]. Een studie over de langetermijn overleving na allogene stamceltransplantatie (SCT) als behandeling voor leukemie of aplastische anemie toonde aan dat de kans op genezing hoog is bij hen die twee jaar na het transplantaat nog ziektevrij zijn [2]. Echter, de succesvolle therapie heeft vaak op lange termijn desastreuze effecten op de geslachtscellen en dus op de toekomstige vruchtbaarheid. Door deze negatieve effecten wordt er steeds vaker een beroep gedaan op gynaecologen die werkzaam zijn op het gebied van de voortplantingsgeneeskunde voor hulp en advies.

Chemotherapie Chemotherapie zoals toegepast bij de ziekte van Hodgkin, aplastische anemie en leukemie kan leiden tot premature menopauze en infertiliteit [3]. Dit is in het bijzonder toe te schrijven aan alkylerende middelen zoals cyclofosfamide en busulfan. In één serie ontstond amenorroe binnen enkele maanden na de start van cyclofosfamide en in minder dan 10% keerde de menstruaties terug nadat de toediening van het middel langer dan een jaar gestaakt was [4]. Studies van ovariële biopten na cyclofosfamide behandeling hebben aangetoond dat thecacellen en ova afwezig zijn, hetgeen een directe werking op de oöcyt suggereert [5]. Verder zijn busulfan en vinblastine geassocieerd met ovariële atrofie [6]. De mate van ovariële beschadiging is gerelateerd aan de leeftijd van de patiënt. Studies naar de uitkomst bij jonge vrouwen wijzen erop dat zij resistenter zijn voor ovariële schade van alkylerende middelen. Uit een retrospectieve studie onder overlevenden van kanker, gediagnosticeerd vóór het 20e jaar en behandeld met alleen alkylerende middelen, bleek geen verschil in vruchtbaarheid aantoonbaar in vergelijking met de controlegroep bestaande uit zussen van patiënten [7]. Sanders rapporteerde dat alle vrouwen, die vóór het 26e jaar behandeld waren met cyclofosfamide hun normale ovariële functie terugkregen tegenover 30% van hen die ouder zijn dan 26 jaar op het moment van behandeling [3]. Siris vond bij minder dan 10% van de meisjes die prepuberaal waren blootgesteld, een abnormale ovariële functie, waarbij bovendien slechts

eenderde tijdelijk een amenorroe had [8]. Na chemotherapie voor borstkanker was er sprake van amenorroe bij 2171% van de jonge vrouwen en bij 49-100% van de oudere pre-menopauzale vrouwen [9]. Dit leeftijdsgerelateerde effect is waarschijnlijk het gevolg van een grotere ovariële reserve bij jongere vrouwen. Hoewel het prepuberale ovarium resistenter zou zijn tegen schade door alkylerende middelen, bestaat er zeker ook literatuur over prematuur ovarieel falen (POF) [6]. Bij vrouwen die tussen het 13e en 19e jaar behandeld zijn bestaat een relatief risico van 9,2 dat zij postmenopausaal worden in hun vroege 20-er jaren, hetgeen een korter ‘vruchtbaarheidsvenster’ suggereert [10]. Er is ook sprake van een cumulatief effect van cytotoxische middelen op ovariële functie. Goldhirsch heeft laten zien dat prematuur ovarieel falen stijgt van 10% tot 61% bij hogere cumulatieve dosering met cyclophasphamide [11]. Er zijn weinig ‘long-term follow-up’ studies na chemotherapie en de ware incidentie van POF op de lange termijn blijft onduidelijk. Het inschatten van de impact van de behandeling op de ovariële functie wordt bemoeilijkt door mogelijke effecten van de ziekte zelf. Hoewel de ziekte van Hodgkin de ovariële functie niet aantast, kunnen leukemieën op de kinderleeftijd desastreuze effecten hebben [8]. Het mechanisme hierbij is vooralsnog onduidelijk.

Radiotherapie Radiotherapie wordt ook veel toegepast in de behandeling van kanker, vaak in combinatie met chemotherapie. De effecten op de gonaden zijn afhankelijk van de dosis waaraan zij direct of via strooistraling blootgesteld worden en van de leeftijd van de patiënt op het moment van behandeling [6]. Bij de behandeling van de Wilms tumor worden lokale abdominale doses tot 50 Gy toegepast. Wallace heeft berekend dat bij humane oöcyten een dosis van slechts 2 Gy de helft van de aanwezige oöcyten vernietigt [12]. Het ontwikkelingsstadium van de oöcyt is een additionele factor; de oöcyten in primordiale follikels zijn beter bestand tegen straling dan oöcyten in actief groeiende follikels [10]. Effecten op toekomstige fertiliteit zijn het grootst bij totale lichaamsbestraling (TBI), zoals toegepast wordt voorafgaand aan SCT. In een studie van 144 leukemiepatiënten behandeld met TBI en alkylerende middelen hadden slechts negen patiënten herstel van ovariële functie en werden drie vrouwen zwanger [3]. Alle zwangerschappen resulteerden in een spontane abortus. Multivariate analyse heeft aangetoond dat TBI de enige factor is die het ovarieel falen significant beïnvloedt, terwijl zowel TBI als het hebben van een hogere leeftijd ten tijde van de transplantatie significant geassocieerd is met de (on)waarschijnlijkheid van ovarieel functieherstel.


27

Ablatieve therapie (alkylerende middelen en TBI) is de norm voorafgaand aan SCT bij leukemie en aplastische anemie. Hodgkinpatiënten worden ook vaak behandeld met gecombineerde therapieën. Studies wijzen uit dat wanneer deze therapieën toegepast worden bij kinderen de puberteit vertraagd plaatsvindt, maar dat ze uiteindelijk wel secundaire geslachtskenmerken zullen ontwikkelen. Tijdens en direct na SCT wordt in vrijwel alle gevallen een amenorroe gezien. De aanvang van de menopauze is voornamelijk afhankelijk van de leeftijd van patiënte ten tijde van de behandeling. De zwangerschapskans na TBI wordt bepaald door additionele factoren, inclusief de leeftijd waarop patiënte een zwangerschap nastreeft. Gezien het risico op premature menopauze zal de leeftijd van 29 jaar, waarop in Nederland gemiddeld het eerste kind geboren wordt, voor velen te laat zijn. Ondanks de genoemde risico’s met betrekking tot de toekomstige fertiliteit zijn spontane zwangerschappen beschreven bij patiënten behandeld voor aplastische anemie [13], leukemie [14], de ziekte van Hodgkin [7,15] en Wilms tumoren [16]. De mogelijkheid dat straling de kiemcellen beschadigt, baart zorg. Terwijl mutaties in kiemcellen lineair toenemen met toenemende dosering en bekend is dat chromosoombreuken voorkomen, tonen recente klinische studies aan dat er geen toename bestaat in de incidentie van chromosomale en andere congenitale afwijkingen bij het nageslacht van de behandelde vrouwen. Bovendien lijkt het percentage spontane abortussen niet toegenomen in deze groep [6].

Medische en chirurgische strategieën Er zijn verschillende strategieën voorgesteld om de ovaria te beschermen voorafgaand aan behandeling. Voorafgaand aan radiotherapie zou chirurgische transpositie van de ovaria uit het bestralingsveld of afscherming van het bekken een mogelijkheid zijn. Deze techniek wordt al 30 jaar toegepast en lijkt de dosering van bestraling te verminderen tot maar 5-10% van de dosering bij niet verplaatste ovaria [17]. De risico’s van een dergelijke ingreep hebben te maken met onvoldoende transpositie uit het bestralingsveld en kunnen leiden tot POFdoor schade aan bloedvaten en ovariële cyste vorming [18]. In de praktijk blijkt deze invasieve techniek slechts ten dele succesvol te zijn [6]. GnRH-agonisten zouden een zekere mate van bescherming bieden door de inductie van een hypogonadotrope status waardoor het proces van follikelrijping tot staan gebracht wordt [19,20]. Of dit ook daadwerkelijk tot bescherming leidt, is echter nog niet aangetoond. Inmiddels is bekend dat sphingomyeline het proces van oöcyt apoptose reguleert [21]. Tevens is door dezelfde onderzoekers aangetoond dat in-vivo behandeling met sphingosine-1-phosphate het verlies van oöcyten door bestraling voorkomt en dat het een fertiliteitssparend effect heeft bij muizen. Hoewel het mechanisme nog niet duidelijk is, biedt dit een veelbelovende strategie in de toekomst.

28


De rol van IVF Behoud van fertiliteit is bij een volwassen vrouw beter te realiseren door cryopreservatie van embryo’s die verkregen zijn door middel van IVF. In de praktijk is deze techniek echter van beperkte waarde. In veel gevallen kan chemotherapie niet enkele weken uitgesteld worden ten behoeve van ovariële stimulatie en monitoring. Bovendien is de aanwezigheid van een mannelijke partner noodzakelijk en moet het paar in korte tijd beslissen over een ingrijpende behandeling als IVF. Uiteraard moet de gebruikelijke bewaarovereenkomst zoals bij conventionele IVF worden gebruikt, waarbij aangegeven wordt wat er met de embryo’s moet gebeuren op het moment dat één van de partners komt te overlijden. Bij prepuberale meisjes kunnen geen rijpe eicellen worden verkregen en bevrucht. Een alternatief voor volwassen vrouwen die een snelle behandeling behoeven, met of zonder partner, zou cryopreservatie van rijpe (metafase II) eicellen zijn. Deze worden verkregen na ovariële hyperstimulatie, zoals wordt toegepast bij IVF. De eerste humane zwangerschap met deze techniek werd in 1986 beschreven maar het totaal aantal zwangerschappen door deze techniek blijft beperkt [22,23]. Redenen hiervoor zijn de beperkte overleving na ontdooien, verminderde fertilisatie en verminderde embryo klievingpercentages [24]. Verder zijn er duidelijke cytogenetische risico’s [25]. Recentelijk heeft Porcu [26] ICSI-technieken toegepast om de fertilisatieproblematiek te overwinnen. Zij claimen geen verhoogd risico op chromosomale schade bij de kinderen. Echter, wegens het geringe kans op succes, is deze therapie vooralsnog geen reële optie in de praktijk.

Cryopreservatie van ovariumweefsel De slechte resultaten van cryopreservatie van metafase II oöcyten en de logistieke en ethische problemen van een spoed-IVF behandeling met cryopreservatie van alle embryo’s hebben een impuls gegeven aan het onderzoek naar een ander alternatief, namelijk cryopreservatie van ovariumweefsel. Bij deze procedure kunnen honderden onrijpe oöcyten gecryopreserveerd worden voorafgaand aan de start van chemotherapie. Verwijdering van ovariumweefsel d.m.v. laparoscopie kan op korte termijn geregeld worden, hetgeen geen vertraging bij het starten van de kankertherapie geeft. Autografting van bevroren-en-ontdooid corticaal ovariumweefsel heeft bij proefdieren tot ovulatie, zwangerschap en levend geboren jongen geleid [27]. Inmiddels zijn een aantal case reports beschreven waar autografting van bevroren -en ontdooid- ovariumweefsel bij vrouwen mogelijk blijkt. Na bilaterale salpingoöphorectomie wegens een dermoid cyste en menorrhagiën, werd een stuk ovariumschors van een 28-jarige vrouw ingevroren. Een jaar later werd het weefsel ontdooid en subperitoneaal getransplanteerd in de fossa ovarica. Na drie weken was de graft gevascualiseerd en na 24 dagen stimulatie met gonadotropinen kon een ovulatie worden aangetoond [28]. Het verdere verloop van deze casus is niet gepubliceerd. Dezelfde groep van Oktay in New York heeft een tweede casus van orthotopische transplantatie beschreven bij een vrouw in stadium 3B Hodgkin’s Lymphoma na een hogedosis chemotherapie [29]. Zeven maanden na transplanta-

tie was er sprake van een oestrogeen producerende follikel; negen maanden later was er echter geen functie meer.

FIGUUR 1 Strategieën voor gebruik van bevroren ovariumweefsel

Heterotopische transplantatie is inmiddels ook beschreven. Ovariumweefsel werd in de onderarm geplaatst. In twee casus was er sprake van functionerend weefsel 18 maanden na transplantatie. Recent is in New York het eerste humane embryo tot stand gekomen na stimulatie van subcutaan getransplanteerd ovariumweefsel [30]. Inmiddels is vanuit Brussel de eerste doorgaande zwangerschap gemeld na spontane conceptie bij orthotope transplantatie van gecryopreserveerd ovariumweefsel bij een patiënte die werd behandeld voor de ziekte van Hodgkin [31].

Vragen over haalbaarheid en veiligheid van een zwangerschap bij gebruik van gecryopreserveerde eicellen blijven bestaan Risico’s Een obstakel voor veilige implementatie van deze procedure is het mogelijke risico van terugplaatsen van kankercellen bij het proces van autografting. De aanwezigheid van kankercellen in het ovarium, de mogelijkheid om deze cellen te detecteren en het daarmee samenhangende risico van reïmplantatie van de ziekte is afhankelijk van het type kanker, het stadium en de activiteit van de ziekte ten tijde van de procedure. Shaw heeft transmissie van een lymfoom naar een graft receptor rat aangetoond [32]. Histologisch onderzoek van ovariumbiopten van patiënten met de ziekte van Hodgkin, na ovariële cryopreservatie laat geen betrokkenheid van de ovariële cortex zien [25]. Bezorgdheid blijft op zijn plaats bij mammacarcinoom omdat borstkanker naar de ovaria metastaseert en bij leukemie omdat maligne cellen aanwezig kunnen zijn in de circulatie. Hoewel deze risico’s gereduceerd kunnen worden door het gebruik van histologische en moleculaire markers die de graad van ziekte activiteit voorafgaand aan transplantatie kunnen meten, kan eliminatie van het risico alleen bereikt worden door in-vitro maturatie (IVM) en fertilisatie van eicellen verkregen uit gecryopreserveerd ovariumweefsel. Terwijl dit bij de muis al gelukt is, gaat het bij mensen waarschijnlijk nog jaren duren omdat humane follikels langzaam groeien tot veel grotere afmetingen [33]. De snelheid waarmee dergelijke technieken zich zullen ontwikkelen is moeilijk te voorspellen. Figuur 1 geeft en overzicht van de mogelijke strategieën voor gebruik van bevoren ovariumweefsel.

zwangerschappen, verkregen na IVM bij huisdieren en boerderijdieren, dat deze een langere zwangerschapsduur kennen, een toegenomen incidentie van spontane abortus, een hogere perinatale mortaliteit en meer congenitale afwijkingen in het nageslacht. Ook lijken er meer mannetjes dan vrouwtjes geboren te worden. Verder baart het ‘large calf syndrome‘ zorgen omdat het nageslacht afkomstig van IVM van gecryopreserveerde eicellen significant groter is dan de normale gemiddelde grootte bij de geboorte. Wanneer dit ook bij de mens gebeurt -hetgeen erg speculatief is - dan kan dit de perinatale risico’s voor moeder en kind doen toenemen.

Cryopreservatie blijft vooralsnog een experimentele behandeling

De toekomst

Het is duidelijk dat veel belangrijke vragen blijven bestaan m.b.t. haalbaarheid en veiligheid van een zwangerschap bij gebruik van gecryopreserveerde eicellen. Vandaar dat het essentieel is dat een informed consent verkregen wordt van de patiënt en indien van toepassing van haar ouders. In deze consentprocedure dienen de risico’s van de behandeling, het experimentele karakter ervan en de zwangerschapskansen indien niet wordt overgegaan tot cryopreservatie, zorgvuldig besproken te worden. Binnen deze discussie dienen ook alternatieven als latere IVF met eiceldonatie en adoptie besproken te worden. Afspraken dienen gemaakt te worden over wanneer het ingevroren weefsel gebruikt kan gaan worden en wat er met het weefsel gebeurt in geval van voortijdig overlijden.

Voor bepaalde patiënten lijkt het vooruitzicht van een vruchtbaarheidsverzekering aantrekkelijk. Cryopreservatie van ovariumweefsel blijft echter een experimentele behandeling waarbij invasieve procedures nodig zijn die op zichzelf niet zonder risico zijn. Bovendien leert de ervaring van

Voordat deze techniek op groot schaal aangeboden wordt dient meer onderzoek plaats te vinden op de gebieden van verfijning van cryopreservatie protocollen, cryoprotectants en transplantatie technieken die ischaemie vermijden. In-


29

vitro maturatie van immature oöcyten is zeer complex en is toepassing in de praktijk nog verder weg.

Samenvatting Overlevingskansen van kankerpatiënten in de reproductieve jaren zijn aanzienlijk verbeterd. Het preserveren van fertiliteit bij deze vrouwen is momenteel een relevant onderwerp. Veel behandelingen van kanker op de kinderleeftijd en adolescentie geven een hoog risico op toekomstige infertiliteit. Dit risico is o.a. afhankelijk van de pathologie,

behandeling en leeftijd van de patiënt. Preventieve behandelingen kunnen deze patiënten een kans bieden om toch in de toekomst zwanger te worden. Dit artikel geeft een overzicht van de impact van kankerbehandelingen op de functie van het ovarium en opties ter bescherming. Aandacht wordt geschonken aan een nieuwe techniek: cryopreservatie van eierstokweefsel. Hoewel deze techniek zich snel lijkt te ontwikkelen, is er tot nu toe nog maar één succesvolle zwangerschap ontstaan, en dient men dus terughoudend te zijn met de klinische toepassing.

REFERENTIES 1.

2.

3. 4. 5. 6. 7. 8.

9.

10. 11.

12. 13.

14. 15. 16. 17.

National Cancer Institute, Division of Cancer Prevention and Control Surveillance program. Cancer Statistics Review, 1973-1987. Bethesda, Maryland: National Institutes of Health; 1989; NIH publication no 90-2789. Socié G, Stone J, Wingard J, Weisdorf D et al. Long-term survival and late deaths after allogeneic bone marrow transplantation. N Engl J Med 1999;341:1421. Sanders JE, Buckner D, Amos D et al. Ovarian function following marrow transplantation for aplastic anemia or leukemia. J Clin Oncol 1988;6:813-18. Uldall PR, Kerr DNS, Tacchi D: Amenorrhea and sterility. Lancet 1972; i :693. Warne GL, FairleyKF, Hobbs JB, Martin FIR. Cyclophosphamide- induced ovarian failure. N Engl J Med 1973; 289:1159-63. Damewood MD, Grochow LB. Prospects for fertility after chemotherapy or radiation for neoplastic disease. Fertil Steril 1986;45:443-59. Byrne J, Fears TR, Gail MH et al. Early menopause in long-term survivors of cancer during adolescence. Am J Obstet Gynecol 1992;166:788-93. Siris ES, Leventhal BG, Vaitukaitis JL. Effects of childhood leukaemia and chemotherpy on puberty and reproductive function in girls. N Engl J Med 1976;294:1143-50. Bines J, Oleske DM, Cobleigh MA. Ovarian function in premenopausal women treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 1996;14:1718-1729. Byrne J, Mulvihill JJ, Myers MH et al. Effects of treatment on fertility in long-term survivors of childhood or adolescent cancer. N Eng J Med 1987;317:1315-21. Goldhirsch A, gelber RD, Castiglione M. The magnitude of endocrine effects of adjuvant chemotherapy for premenopausal breast cancer patients. The international Breast Study Group. Ann Oncol 1990;1:183-8. Wallace WHB, Thomson AB, Kelsey TW: The radiosensitivity of the human oocyte. Hum Reprod 2003;18:117-121. Deeg HJ, Kennedy MS, Sanders JE et al. Successful pregnancy after marrow transplantation for sever aplastic anaemia and immunosupression with cyclosporine. JAMA 1983;250:647. Jacobs P, Dubovsky DW. Bone marrow transplantation followed by normal pregnancy. Am J Hematol 1981;11: 209-12. Holmes GF, Holmes FF. Pregnancy outcome of patients treated for Hodgkin’s disease. Cancer 1978; 41: 1317-22. Hum Reprod 1995;10:2650-54. Li FP, Gimbrere K, Gelber RD et al. Outcome of pregnancy in survivors of Wilms’ tumor. JAMA 1987; 257:216-19. Howell SJ, Shalet SM. Fertility preservation and management of gonadal failure associated with lymphoma therapy. Curr Oncol Rep 2002;4:443-452.

18. Falcone T, Attaran M, Bedaiwy M.A Goldberg J.M. Ovarian function preservation in the cancer patient. Fertil Steril 2004;81:243-257. 19. Fauser BCJM, Wijnen JA, Dony JMJ, Drogendijk AC. Gonaden en de cytostatische behandeling van maligne lymfomen. Ned Tijdschr Geneeskd 1988;132:1606-9. 20. Shaw J, Trounson A. Oncological implications in the replacement of ovarian tissue. Hum Reprod 1997;12:403-5. 21. Morita Y, Perez GI et.al. Oocyte apoptosis is suppressed by disruption of the acid sphingomelinase gene or by sphingosine-1-phosphate therpay. Nat Med 2000;6:1109-1114. 22. Chen C. Pregnancy after human oocyte cryopreservation. Lancet 1986;i:884-86. 23. Van Uem JFHM, Sibzehnrübl ER, Shuh B et al. Birth after cryopreservation of unfertilised oocytes. Lancet 1987;i: 752-53. 24. Kazem R, Thompson LA, Srikantharajah A et al. Cryopreservation of human oocytes and fertilization by two techniques: in-vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 1995, 10:2650-54. 25. Meirow D, Yehuds DB, Prus D et al. Ovarian tissue banking in patients with Hodgkin’s diease: is it safe? Fertil Steril 1998;69:996-98. 26. Porcu E, Fabbri R, Seracchioli R, Ciotti PM, Petracchi S, Sarelli L, Ghi T, Flamigni C. Birth of six healthy children after ICSI of cryopreserved human oocytes. Hum Reprod 1998;13:124-9. 27. Gosden RG, Boulton MI, Grant K, Webb R. Follicular development from ovarian xenografts in SCID mice. J Reprod Fertil 1994;101:619-23. 28. OktayK, Karlikaya G. Ovarian function after transplantation of frozen banked autologous ovarian tissue. N Engl J Med 2000;343:1919. 29. Oktay K, Economos K, et.al. Endocrine function and oocyte retreival after autologous transplantation of ovarian cortical strips to the forearm. JAMA 2001;286:1490-1493. 30. Oktay K, Buyuk E, Veeck L, et al. Embryo development after heterotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;363:1830. 31. Dolmans MM, Demylle D, Martinez-Madrid B et al. Endocrine function and primordial follicle retrieval after orthotopic autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue, biopsied before chemotherapy for Hodgkin’s lymphoma and reimplanted five years after chemotherapy. Abstract 221, ESHRE, Berlin, 2004. 32. Shaw JM, Bowles J, Koopman P et al. Fresh and cryopreserved ovarian tissue samples from donors with lymphoma transmit the cancer to graft recipients. Hum Reprod 1996;1668-73. 33. Oktay K, Newton H, Aubard Y, et al. Cryopreservation of immature human oocytes and ovarian tissue: an emerging technology? Fertil Steril 1998;69:1-7.

Cryopreservatie van sperma mw. M. Smit, arts-onderzoeker, dr. G.R. Dohle, uroloog-androloog, dr. J.C. Romijn, biochemicus, dr. R.F.A. Weber, internist-endocrinoloog, Afdeling Andrologie, Erasmus MC, Rotterdam

Wanneer kanker wordt vastgesteld, is de aandacht in eerste instantie gericht op curatieve behandeling. Aangezien de prognose van maligniteiten als testistumor en hematologische aandoeningen de laatste jaren sterk is verbeterd, wordt de kwaliteit van leven na de behandeling steeds belangrijker. Een bijwerking van oncologische behandeling die de kwaliteit van leven negatief kan beïnvloeden, is onvruchtbaarheid. Androgenen lijken een belangrijke rol te spelen in het mechanisme van onvruchtbaarheid door oncologische behandeling [1]. Ofschoon deze kennis bemoedigend is

30


voor het ontwikkelen van nieuwe behandelstrategieën, zijn de uitkomsten van studies naar behoud van de testisfunctie, bijvoorbeeld door middel van hormonale manipulatie, beperkt en controversieel [2]. Behoudens het vermijden van gonadotoxische chemotherapeutica (o.a. alkylerendeen platinahoudende stoffen) en irradiatie van het scrotum, zijn er tot op heden geen effectieve behandelingen om onvruchtbaarheid na chemotherapie of bestraling te voorkomen. Als er ten gevolge van oncologische behandeling sprake is van onvruchtbaarheid door azoöspermie (geen zaadcellen in het ejaculaat) is het in sommige gevallen mogelijk zaadcellen uit de zaadbal te halen. Deze zaadcel-

len kunnen gebruikt worden voor reageerbuisbevruchting (IVF). De resultaten van testiculaire sperma extractie (TESE) bij onvruchtbaarheid door chemo- of radiotherapie, zijn niet bemoedigend te noemen ondanks een succespercentage van zaadcel extractie van 40%. Bovendien verhoogt TESE het risico op zwangerschapsproblemen [3]. Het invriezen van sperma voor de oncologische behandeling is vooralsnog de beste mogelijkheid om vruchtbaarheid te behouden. Als spontane zwangerschap na de oncologische behandeling uitblijft, kan het ingevroren sperma gebruikt worden om door middel van geassisteerde voortplanting een zwangerschap tot stand te brengen. Dit artikel gaat in op de huidige praktijk en ontwikkelingen rond cryopreservatie van sperma in het Erasmus MC.

Testisschade door oncologische behandeling De testis produceert zaadcellen en mannelijk hormoon, het testosteron. Tijdens de spermatogenese worden zaadcellen uit de spermatogonia gevormd. Dit proces wordt ondersteund door de Sertoli-cellen. De testosteron productie vindt plaats in de Leydig-cellen [figuur 1]. De snel delende cellen die betrokken zijn bij de spermatogenese zijn uiterst kwetsbaar na bepaalde chemo- en radiotherapie. Door beschadiging van het kiemcelepitheel kan een tijdelijke of permanente aanmaakstoornis van zaadcellen ontstaan, met verminderde vruchtbaarheid of permanente onvruchtbaarheid als gevolg.

FIGUUR 1 Doorsnede testis tubulus (zaadvormend buisje in de testis)

De langzaam delende Leydig-cellen zijn minder kwetsbaar voor oncologische behandeling, ofschoon hoge cumulatieve doses chemotherapie en bestraling kunnen leiden tot permanente schade van de Leydig-cel en daling van de testosteronproductie. Radiotherapie met een dosis van 1.2 Gy direct op de testis heeft al effect op de Leydig-celfunctie, een dosis van 20 Gy op prepuberale leeftijd en 30 Gy op volwassen leeftijd veroorzaakt permanente schade aan de Leydig-cellen [4]. Bestraling van andere lichaamsdelen kan, ondanks afdekking van de testikels, schade aan de testis veroorzaken door strooistraling.

voor het algemene welbevinden van de man, het mannelijk beharingpatroon, de spiermassa en spierkracht, de botmassa, het lichaamsvet, libido, erecties en cognitieve functies. Sinds kort is er veel aandacht voor het dalen van het serum testosteron van de ouder wordende man (PADAM = partial androgen deficiency of the ageing male) en de gevolgen daarvan [5]. Het is onduidelijk of mannen, die in het verleden behandeld zijn vanwege een kwaadaardige aandoening, eerder in hun leven een verlaagd testosteron zullen krijgen en dus eerder geconfronteerd worden met de verschijnselen van PADAM.

Huidige praktijk Patiënten die behandeld worden voor kanker, een grote kans op herstel hebben, maar een risico lopen op onvruchtbaarheid, komen in aanmerking voor cryopreservatie van sperma. Het sperma moet d.m.v. masturbatie geproduceerd worden. Bij uitzondering is thuis produceren mogelijk mits het sperma binnen een half uur op de polikliniek Andrologie afgegeven kan worden. Het toepassen van elektrostimulatie, waarbij rectaal een zaadlozing wordt opgewekt d.m.v. stroom, vindt slechts op kleine schaal plaats aangezien dit een belastende, pijnlijke ingreep is die volledige narcose noodzakelijk maakt. Het materiaal is geschikt voor invriezen mits het sperma motiele zaadcellen bevat. Tijdens het dalen van de temperatuur kunnen zowel binnen als buiten de cel ijskristallen ontstaan die de celmembraan beschadigen, waardoor cellen het invriezen en ontdooien niet overleven. Kristalvorming, en dus overleving, wordt beïnvloed door de snelheid van temperatuursdaling en door de samenstelling van het invries medium. Het invriezen vindt stapsgewijs plaats, waarna het sperma wordt opgeslagen in de damp van vloeibare stikstof bij -1960 C. Opslag vindt plaats in rietjes wat zorgt voor een gelijkmatige temperatuursdaling en de mogelijkheid biedt kleine hoeveelheden te ontdooien voor gebruik. Cryoprotectant buffer wordt toegevoegd om kristalvorming tegen te gaan. Dit medium bevat, naast cryoprotectant, ook bestanddelen die van belang zijn voor de energievoorziening, voor stabilisatie van pH en osmotische druk, en antibiotica ter voorkoming van bacteriegroei. Op deze manier kan het materiaal jaren bewaard blijven. De langst beschreven cryopreservatie periode waarna een succesvolle zwangerschap optrad is 21 jaar [6]. Aangezien het seminaal plasma een mogelijke bron van virale en bacteriële infecties is, bestaat er ondanks sealing en ontsmetting van de rietjes, theoretisch risico op kruisbesmetting tussen materiaal van verschillende patiënten. Bovendien kan geïnfecteerd materiaal gevolgen hebben voor eventuele mogelijkheden van geassisteerde voorplanting. Met name als er sprake is van een discordante infectie of hoge viral load moet soms afgezien worden van behandeling omdat het risico van besmetting van de vrouw of het nageslacht te groot is. Alle patiënten worden gescreend op HBV, HCV, HIV, CMV, HSV, lues en chlamydia ten tijde van cryopreservatie om het materiaal veilig op te kunnen slaan en in de toekomst een uitspraak te kunnen doen over de veiligheid van eventueel gebruik van het materiaal.

Een normale bloedspiegel van testosteron is essentieel


31

Indien spontane zwangerschap na de oncologische behandeling uitblijft, kan het ingevroren zaad gebruikt worden voor geassisteerde voortplanting technieken. De mogelijkheden bestaan uit intra uteriene inseminatie (IUI = inseminatie in de baarmoeder), in vitro fertilisatie (IVF = reageerbuisbevruchting) en intra cytoplasmatische sperma injectie (ICSI), waarbij één zaadcel in een eicel wordt gebracht. Voor inseminatie is materiaal nodig met een hoge concentratie beweeglijke zaadcellen. Aangezien de motiliteit na ontdooien af kan nemen met 25-75% [7] en het ingevroren materiaal vaak de enige kans op nageslacht is, wordt IUI met ingevroren sperma nauwelijks toegepast. Veelal wordt gebruik gemaakt van reageerbuisbevruchting IVF. Met de komst van ICSI is het mogelijk om ook met slechte zaadkwaliteit zwangerschap te bewerkstelligen.

FIGUUR 2

Overeenkomst

FIGUUR 3

De patiënt en -in het geval van een paar- zijn (toekomstige) partner gaan een overeenkomst aan met de afdeling Andrologie van het Erasmus MC om het sperma in bewaring te geven. De overeenkomst wordt aangegaan voor een periode van twee jaar, die ingaat op de datum van cryopreservatie. Op verzoek van de man kan de overeenkomst verlengd worden tot een totale maximale duur van vijf jaar. Op indicatie kan deze maximale periode worden verlengd, bijvoorbeeld indien er nog geen sprake is van kinderwens, maar dit wel de verwachting is voor de toekomst. Uitspraak over de prognose en de kans op herstel van de vruchtbaarheid is in de meeste gevallen mogelijk twee jaar na de oncologische behandeling. Als er na twee jaar sprake is van verminderde of onvruchtbaarheid kan de overeenkomst verlengd worden.

Leeftijdverdeling cryopreservatie 2003

Als er sprake is van een goede prognose en permanente onvruchtbaarheid na de oncologische behandeling, kan in samenspraak met de subafdeling Voortplantingsgeneeskunde van de afdeling Vrouwenziekten en Verloskunde besloten worden het ingevroren materiaal te gebruiken voor geassisteerde voortplanting. Onzekerheden over de prognose van de ziekte en de kans op herstel van de vruchtbaarheid spelen mee in de afweging daadwerkelijk tot een geassisteerde voortplantingsbehandeling over te gaan. Bovendien kan het moeilijk zijn om een periode af te moeten wachten in de wetenschap dat er goed materiaal opgeslagen is. In dergelijke gevallen wordt het advies gevraagd van de Beraadsgroep Voortplantingsgeneeskunde van het Erasmus MC waarin ethici, juristen, psychologen, genetici, andrologen, gynaecologen, kinderartsen en maatschappelijk werkers vertegenwoordigd zijn. Ondanks het feit dat er alleen indicatie is voor invriezen van sperma van mannen met een goede prognose, bestaat de mogelijkheid dat de man tijdens oncologische behandeling komt te overlijden. In principe vervalt de overeenkomst tot bewaring bij het overlijden. In uitzonderingsgevallen kan bepaald worden dat na overlijden van de man, mits hij hiervoor in een aparte verklaring schriftelijke toestemming heeft gegeven, het sperma gedurende een periode van twee jaar bewaard wordt voor het eventueel verwekken van een kind bij de partner. Uiteraard zal de nabestaande partner tijdens deze 'bedenktijd' ondersteund dienen te worden door hulpverleners totdat een weloverwogen

32


Indicaties voor cryopreservatie in het Erasmus MC (overig: IVF, elektro-ejaculatie, chirurgisch verkregen zaadcellen)

beslissing wordt genomen over het al dan niet gebruiken van het sperma. Ook in dit geval kan de behandelaar het advies van Beraadsgroep Voortplantingsgeneeskunde vragen. Tot op heden komt een verzoek tot gebruiken van sperma van de overleden partner nauwelijks voor, maar ook dit aspect van cryopreservatie wordt aangekaart in de overeenkomst.

Indicatie Het 'preventief' invriezen van sperma is vooral geïndiceerd bij jonge patiënten die behandeld worden vanwege testistumoren, de ziekte van Hodgkin, non-Hodgkin, solide tumoren als Ewing sarcomen en leukemieën. De verdeling van oncologische indicaties in het Erasmus MC is afgebeeld in figuur 2. De gemiddelde leeftijd van patiënten ten tijde van cryopreservatie is 28 jaar, de verdeling in 2003 is weergegeven in figuur 3. De kans dat onvruchtbaarheid

Na behandeling voor testistumoren en de ziekte van Hogdkin komen vruchtbaarheidsproblemen voor in respectievelijk 30% en 50% van de gevallen

optreedt ten gevolge van de behandeling is sterk afhankelijk van het type chemotherapie, het aantal behandelingen en het stadium van de ziekte. De afgelopen jaren zijn diverse kuurschema's aangepast, o.a. om vruchtbaarheidsproblemen na de behandeling te voorkomen. Ondanks deze inspanningen heeft 30% van alle mannen met een voorgeschiedenis van testistumoren vruchtbaarheidsproblemen [8, 9]. Na behandeling voor de ziekte van Hodgkin ligt dit percentage op 50% [10]. Ondanks relatief goede kansen op behoud van vruchtbaarheid bij een laag ziektestadium en lage dosis chemotherapie, blijft het aanbevolen cryopreservatie preventief aan te bieden voor aanvang van alle fertiliteitbeperkende behandelingen.

FIGUUR 4 Concentratie zaadcellen bij cryopreservatie (referentielijn 20 miljoen zaadcellen/ml)

Uit retrospectieve studies blijkt dat in het verleden gemiddeld slechts 10% van de patiënten die cryopreservatie lieten verrichten, daadwerkelijk gebruik maakten van het materiaal [11,12].

Mannen met kwalitatief of kwantitatief slecht semen komen nu ook in aanmerking voor cryopreservatie Dit is opmerkelijk gezien de gerapporteerde vruchtbaarheidsproblemen na oncologische behandeling. Hierbij moet de kanttekening geplaatst worden dat cryopreservatie de laatste vijf jaar in toenemende mate wordt toegepast. Met de huidige techniek en de mogelijkheid van ICSI zijn de resultaten met ingevroren materiaal bovendien gelijk aan geassisteerde voortplanting met vers materiaal, met andere woorden: mannen met kwalitatief of kwantitatief slecht semen komen nu ook aanmerking voor cryopreservatie. In een retrospectieve studie naar de resultaten van geassisteerde voortplanting d.m.v. ingevroren sperma was het zwangerschapspercentage 52% [12]. In de toekomst zullen waarschijnlijk meer patiënten gebruik maken van het ingevroren materiaal. Tot slot kan het lage gerapporteerde gebruik van het ingevroren materiaal te wijten zijn aan angst voor een recidief of angst kanker door te geven aan het nageslacht. Overigens is deze angst ongegrond als sperma ingevroren wordt voor aanvang van de oncologische behandeling.

Beperkingen van cryopreservatie bij oncologiepatiënten Niet alleen de oncologische behandeling, maar ook de maligniteit zelf kan invloed hebben op de fertiliteit. Naarmate het stadium hoger en de ziekte verder gevorderd is, is de spermakwaliteit voor het starten van de behandeling slechter [13]. Uit literatuur blijkt dat 30% van de patiënten met de ziekte van Hodgkin een verminderde zaadkwaliteit heeft voor aanvang van therapie [10]. Ook bij testistumoren is vaak sprake van lage spermakwaliteit voordat met de oncologische behandeling gestart wordt [11]. De spermakwaliteit wordt uitgedrukt als de concentratie zaadcellen (normaal >20 x 106/ml) en progressieve

oncologiepatiënten 2003

FIGUUR 5 Motiliteit zaadcellen bij cryopreservatie (referentielijn 50% progressieve motiliteit)

oncologiepatiënten 2003

motiliteit (normaal 50%). De gemiddelde concentratie van cryopreservatie monsters in het Erasmus MC is 26 x 106/ml, echter 40% van de patiënten heeft een concentratie lager dan 20 miljoen per ml (ook wel oligospermie genaamd) en bij 15% is zelfs sprake van een ernstige oligospermie, met een concentratie <5 miljoen [figuur 4]. De motiliteit bij invriezen ligt onder de normaal waarde in 70% van de patiënten aangeboden aan het Erasmus MC [figuur 5]. Tumorgerelateerde effecten als koorts, anorexie en pijn kunnen een mogelijke verklaring zijn voor de verminderde spermakwaliteit. Testistumoren zijn geassocieerd met vruchtbaarheidsstoornissen en niet ingedaalde testikels (cryptorchisme). Wellicht zijn dit uitingsvormen van een aanlegstoornis van de testis, ook wel het 'testicular dysgenesis syndrome' genaamd [14]. Dit syndroom verklaart wellicht de lage spermakwaliteit bij mannen met een testistumor, voordat de fertiliteitbeperkende behandeling gestart is. Het ejaculaatvolume bepaalt hoeveel materiaal er ingevroren kan worden. Uit literatuur blijkt dat jonge patiënten een


33

lager volume produceren [15]. Daarnaast is het produceren van sperma vaak moeilijk voor jonge en zieke patiënten waardoor het ejaculaatvolume laag kan zijn. Goede voorbereiding en informatievoorziening zijn in deze gevallen van essentieel belang. Bovendien kan het zinvol zijn, als de behandeling dat toelaat, een tweede of zelfs derde keer cryopreservatie te verrichten om over voldoende materiaal te beschikken. In een tweetal recente publicaties wordt beschreven dat bij respectievelijk 4% en 15% van de mannen cryopreservatie niet mogelijk was i.v.m. onvoldoende spermakwaliteit [13,16]. In het Erasmus MC ligt dit percentage op 30%. Wellicht is dit te wijten aan patiëntenselectie, mogelijk vindt verwijzing voor cryopreservatie op een onjuist tijdstip plaats wanneer er al sprake is van vergevorderde ziekte.

FIGUUR 6 Aantal oncologische patiënten per jaar aangeboden voor cryopreservatie

Projectgroep cryopreservatie De afdeling Andrologie verzorgt sinds 1998 cryopreservatie in de regio Rotterdam. Cryopreservatie van sperma van oncologiepatiënten vindt in toenemende mate plaats [figuur 6].

Bij slechts 40% van de kankerpatiënten met indicatie voor cryopreservatie werd dit verricht

aan de manier waarop omgegaan dient te worden met lichaamsmateriaal dat wordt gebruikt voor geneeskundige behandeling. Semenbanken dienen over een erkenning en keurmerk als orgaanbank te beschikken [17]. De Semenbank van het Erasmus MC heeft een tijdelijke erkenning gekregen van VWS en is bezig de CCKL-accreditatie te verwerven. Tot slot is de juridische overeenkomst tussen de Semenbank en de patiënt recentelijk aangepast volgens de nieuwe wet.

Conclusie Uit gegevens van het IKR blijkt echter dat bij slechts 40% van de kankerpatiënten met indicatie voor cryopreservatie dit daadwerkelijk werd verricht. Het is niet bekend of patiënten geen cryopreservatie wordt aangeboden of geen behoefte hebben aan cryopreservatie. De patiënten die verwezen worden zijn evenwel vaak onvoldoende geïnformeerd. Bovendien is er zelden medische informatie beschikbaar. Gegevens over het type tumor, stadium, de voorgestelde behandeling en startdatum zijn noodzakelijk om de patiënt volledige service te bieden. Begin 2003 heeft de Eerste Kamer de Wet Veiligheid en Kwaliteit Lichaamsmateriaal aangenomen die eisen stelt

Bovenstaande ontwikkelingen en huidige praktijk hebben geleid tot het besef dat er een stroomlijning van informatie rond cryopreservatie van sperma plaats moet vinden. In samenwerking met het IKR is een projectgroep aangesteld om een regionaal sperma cryopreservatieprotocol op te stellen waarin logistiek, informatie voorziening, indicatie, follow-up en behandelingsmogelijkheden beschreven wordt. Dit alles met als doel de patiënt en behandelaar in de toekomst beter te informeren over mogelijke vruchtbaarheidsproblematiek na oncologische behandeling en over de handelwijze om optimaal gebruik te maken van de mogelijkheden van sperma cryopreservatie.

REFERENTIES 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

34

Meistrich ML, Shetty G. Inhibition of spermatogonial differentiation by testosterone. J Androl 2003;24(2):135-48. Lass A, Akagbosu F, Brinsden P. Sperm banking and assisted reproduction treatment for couples following cancer treatment of the male partner. Hum Reprod Update 2001;7(4):370-7. Meseguer M, Garrido N, Remohi J, Pellicer A, Simon C, Martinez-Jabaloyas JM, et al. Testicular sperm extraction (TESE) and ICSI in patients with permanent azoospermia after chemotherapy. Hum Reprod 2003;18(6):1281-5. Brougham MF, Kelnar CJ, Sharpe RM, Wallace WH. Male fertility following childhood cancer: current concepts and future therapies. Asian J Androl 2003;5(4):325-37. Weber RFA. Androgeensubstitutie bij de oudere man. Stand van zaken anno 2001: Bohn Stafleu van Loghum; 2001. Horne G, Atkinson AD, Pease EH, Logue JP, Brison DR, Lieberman BA. Live birth with sperm cryopreserved for 21 years prior to cancer treatment: case report. Hum Reprod 2004;19(6):1448-9. Nieschlag EB, H.M. Andrology. Male reproductive health and dysfunction. 2nd ed. Berlin: Springer-Verlag; 2001. Huyghe E, Matsuda T, Daudin M, Chevreau C, Bachaud JM, Plante P, et al. Fertility after testicular cancer treatments: results of a large multicenter study. Cancer 2004;100(4): 732-7. Fossa SD, de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, de Mulder PH, Mead GM, et al. Quality of life in good prognosis patients with metastatic germ cell cancer: a prospective study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group/Medical Research Council Testicular Cancer Study Group (30941/TE20). J Clin Oncol 2003;21(6):1107-18. Tal R, Botchan A, Hauser R, Yogev L, Paz G, Yavetz H. Follow-up of sperm concentration and motility in patients with lymphoma. Hum Reprod 2000;15(9):1985-8. Ragni G, Somigliana E, Restelli L, Salvi R, Arnoldi M, Paffoni A. Sperm banking and rate of assisted reproduction treatment: insights from a 15-year cryopreservation program for male cancer patients. Cancer 2003;97(7):1624-9. Agarwal A, Ranganathan P, Kattal N, Pasqualotto F, Hallak J, Khayal S, et al. Fertility after cancer: a prospective review of assisted reproductive outcome with banked semen specimens. Fertil Steril 2004;81(2):342-8. Gandini L, Lombardo F, Salacone P, Paoli D, Anselmo AP, Culasso F, et al. Testicular cancer and Hodgkin's disease: evaluation of semen quality. Hum Reprod 2003;18(4):796801. Skakkebaek NE. Testicular dysgenesis syndrome. Horm Res 2003;60 Suppl 3:49. Bahadur G, Ling KL, Hart R, Ralph D, Wafa R, Ashraf A, et al. Semen quality and cryopreservation in adolescent cancer patients. Hum Reprod 2002;17(12):3157-61. Lass A, Akagbosu F, Abusheikha N, Hassouneh M, Blayney M, Avery S, et al. A programme of semen cryopreservation for patients with malignant disease in a tertiary infertility centre: lessons from 8 years' experience. Hum Reprod 1998;13(11):3256-61. Semenbanken PA. Landelijk protocol voor de semenbank. Specifieke eisen voor het laboratoriumdeel. In: NBVK, KLEM, NVKC, CCKL; 2004. p. 27.


Kanker bij ouderen: het inschatten van de gezondheidstoestand van de patiënt dr. J.W.M. Krulder, internist-klinisch geriater, Erasmus MC, Rotterdam

Het is algemeen bekend dat het aantal ouderen stijgt, zowel procentueel (14% van de bevolking is 65-plusser) als absoluut . Bovendien stijgt de gemiddelde leeftijd bij overlijden nog steeds. In Zuid-Holland leefden in 2003 bijna een half miljoen 65-plussers op een totaal van 3,5 miljoen inwoners [figuur 1]. De groep 70-80-jarigen bestaat nu uit 215.000 personen, van wie 124.000 vrouwen. Het logische gevolg van de toename van het aantal ouderen is dat ouderdomsgerelateerde ziekten, waar maligniteiten een grote groep van vormen, ook toenemen. Tweederde van de nieuwe kankergevallen treedt op bij ouderen en 70-85% van de kankerdoden is onder ouderen. Ook niet kwaadaardige (vaak chronische) ziekten en kwalen komen bij hen meer voor. Voorbeelden hiervan zijn diabetes mellitus, hartfalen en COPD, maar ook musculoskeletale problemen als verminderde spierkracht en artrose en verminderde zintuigfunctie zoals presbyacusis en visusstoornissen. Dit maakt ouderen kwetsbaarder, wat in de Angelsaksische literatuur frailty wordt genoemd. Behandelaars van ouderen hebben behoefte aan een maat om de kwetsbaarheid van hun patiënten in te schatten, alvorens een keuze te maken voor ingrijpende behandelingen.

FIGUUR 1 Aantal inwoners in Zuid-Holland in 2003 naar leeftijdscategorie (bron: www.cbs.nl)

Steeds meer gaat de geneeskunde een evidence-based karakter krijgen. Onderzoek naar de effecten van behandeling van ouderen met diverse soorten maligniteiten is relatief schaars, waardoor behandelaars ofwel terugvallen op schema's voor jonger volwassenen, ofwel kiezen voor een lichtere of zelfs geen behandeling, waar dit misschien wel mogelijk was geweest. Een duidelijke handleiding om te bepalen welke patiënt fit genoeg is, is immers niet alge-

meen voorhanden. Uit diverse, ook Nederlandse, onderzoeken blijkt dat oudere patiënten met kanker onderbehandeld worden [1,2]. In dit artikel zal ik een aantal aspecten betreffende het klinisch geriatrische onderzoek ter bepaling van de kwetsbaarheid van ouderen, bespreken.

Kwetsbaarheid van ouderen meten Wanneer is iemand oud? Een vaste leeftijdsgrens is hiervoor niet aan te geven. De gemiddelde Nederlander wordt steeds ouder en de gezondheidstoestand blijft ook langer goed. Individueel moet dan ook een inschatting gemaakt worden van de gezondheidstoestand van de patiënt die u voor u heeft. Hiervoor zijn hulpmiddelen beschikbaar, waarvan een aantal wordt besproken. Drie opmerkingen vooraf: 1. Hoewel dementie veel voorkomt op hogere leeftijd, is ook van de 90-plussers tweederde niet dementerend. De oudere is dus meestal niet dement en met hem of haar is goed te praten over zijn wensen en de verwach tingen van de arts ten aanzien van de kwaadaardige ziekte en de behandelmogelijkheden. Net als bij jonger volwassenen is de oudere patiënt dus doorgaans degene die de uiteindelijke beslissing moet kunnen nemen over wel of niet behandelen. 2. De toename van levensverwachting betekent dat ook een 80-jarige gemiddeld nog 7-8 jaar leeft. Hij is dus niet al enkele jaren overleden! 3. Houdt rekening met het feit dat het doorgaans meer tijd kost om goede voorlichting te geven. Verminderd gehoor en gezichtsvermogen en een verminderde mentale flexibiliteit spelen hierbij een rol. Met de leeftijd neemt de reservecapaciteit van het lichaam af. Dit is het belangrijkste kenmerk van veroudering. Onder fysiologische omstandigheden heeft dit vaak geen grote betekenis, maar een afname van nier- en leverfunctie, met verandering in eiwitsamenstelling in het bloed en activiteit van het cytochroom P450 systeem (het enzymsysteem in de lever, dat verantwoordelijk is voor de afbraak van allerlei medicijnen) wordt wel van belang als er intensieve behandelingen met cytoreductieve middelen overwogen worden. Bovendien verandert de lichaamssamenstelling waarbij er een toename van vetmassa is en een afname van watermassa. Dit alles beïnvloedt het verdelingsvolume, de farmacokinetiek en -dynamiek van meerdere geneesmiddelen. Voor veel geneesmiddelen, waaronder cytostatica is dat niet goed onderzocht bij ouderen. In een overzichtsartikel worden van ruim 20 gangbare cytostatica de beschikbare farmacologische gegevens bij ouderen besproken [3].


35

Helaas, of misschien wel gelukkig, is er niet een simpele laboratoriumtest om de fitheid van een patiënt te bepalen. Het is ook niet mogelijk, en niet nodig, om alle oudere patiënten door een geriater te laten onderzoeken alvorens

De functionele reserve kan worden ingeschat met behulp van kwantitatieve vragenlijsten ze voor hun kwaadaardige ziekte worden behandeld. De kalenderleeftijd is een slechte maat voor de functionele reserve. De functionele reserve is te beschouwen als de 'rek' die er in een bepaald lichaamssysteem zit, zoals de hart-, long- en nierfunctie, maar ook de geestelijke reserves. De zwakste schakel bepaalt daarmee de mogelijkheden van behandeling. In sommige gevallen is het mogelijk met een interventie de zwakste schakel te versterken, en

daarmee de algehele weerbaarheid van de oudere patiënt te verbeteren. Een standaardanamnese, zeker als deze alleen gericht is op de kwaadaardige aandoening, en lichamelijk onderzoek volstaan niet om een volledig beeld te krijgen van de functionele reserve. In de klinisch geriatrische praktijk wordt een patiënt beoordeeld op vier domeinen: 1. somatisch, 2. psychisch, 3 functioneel en 4. sociaal. De somatische beoordeling is vergelijkbaar met de internistische analyse van hoofdklacht en comorbiditeit. Bij de psychische beoordeling wordt gelet op cognitief functioneren (dementieverschijnselen), maar ook op stemmingsstoornissen zoals depressieve klachten. Bij het functionele onderzoek kijken we naar de mate van zelfstandigheid bij het dagelijks functioneren, de visus en het gehoor, mobiliteit en eventuele incontinentie, en bij de sociale status beoordelen we de woonsituatie en familieomstandigheden. Voor veel van deze aspecten bestaan screeningslijsten, die op een puntenschaal een indruk geven over de zelfstandigheid van de patiënt en de eventuele aanwezigheid van ziekten als depressie of beginnende dementie. Het afnemen van dit deel van de anamnese kan heel goed

TABEL 1 Screeningsvragen naar relevante comorbide aandoeningen (naar Balducci [4])

Domein

Screening

Bevestigingstest

Cognitie

Driewoordentest: noem drie woorden

MMSE

(boek, plant, molen) en laat de patiënt

Bij score <24/30 diagnostiek dementie verrichten

deze direct en na enkele minuten nazeggen Depressie

Vraag: voelt u zich vaak verdrietig?

Geriatrische Depressie Screening. Bij score > 5/15 diagnostiek depressie verrichten

Activiteiten van het Dagelijks Leven (ADL)

Kunt u zichzelf aankleden?

Formele ADL-scoringslijst

Heeft u hulp nodig bij - toiletgang? - wassen? - eten? Heeft u problemen met continentie? Kunt u zich zelfstandig binnen verplaatsen ? Instrumentele Activiteiten

Kunt u zelfstandig

van het Dagelijks Leven (IADL)

- maaltijden bereiden?

Formele IADL-scoringslijst

- boodschappen doen? - telefoneren? - geld beheren? - medicijnen innemen? - naar bestemmingen buiten loopafstand? Woonomgeving

Heeft u problemen met trappen binnenen buitenshuis? Struikelt u vaak?

Sociale steun

Wie kan u in noodgevallen helpen?

Als dit een leeftijdgenoot is, let dan op zelfstandigheid van deze persoon

Comorbiditeit

Goede tractusanamnese

Beoordeel aanwezigheid en ernst van deze aandoeningen

Voeding

Meet lengte en gewicht, vraag naar

Mini-Nutritional Assessment

gewichtsverlies Polyfarmacie

36


Voorgeschreven medicatie en

Let op mogelijke duplicatie

zelfmedicatie

interacties en compliance

gebeuren door een verpleegkundige. Balducci heeft een vereenvoudigde vragenlijst voorgesteld om te screenen op comorbide aandoeningen [4] [tabel 1]. Het belang van screenen op functionele reserve en comorbiditeit is gelegen in het feit dat er een relatie is met afhankelijkheid, tolerantie van chemotherapie en overleving [5]. Bovendien is het bij gerichte interventie wellicht mogelijk om de algemene toestand te verbeteren, waardoor behandeling van de kwaadaardige aandoening alsnog mogelijk is. Van de bevestigingstesten is de MMSE (mini mental state examination), een 30-vragenlijst naar oriëntatie, geheugen, aandacht en taal, algemeen bekend [6]. De Geriatrische Depressie Screening is een 15- of 30-vragenlijst naar depressieve verschijnselen [7]. Depressieve klachten komen bij ouderen veel voor, en ze worden vaak niet als zodanig herkend. Voorbeeldvragen zijn: voelt u zich meestal gelukkig, vindt u het fijn om te leven, heeft u het gevoel dat uw leven leeg is? Als een patiënt meerdere 'depressieve' antwoorden geeft, is nader onderzoek en eventueel gerichte behandeling aangewezen. De vragen die gesteld worden voor de beoordeling van ADL en IADL staan in de tabel. Afhankelijk van de mate van zelfstandigheid per item (zelfstandig = 0, enige hulp = 1, afhankelijk = 2) komt er een totaalscore naar voren. De Mini Nutritional Assessment is een screening op ondervoeding bij oudere patiënten [8]. De score wordt bepaald door anthropometrische gegevens als lengte en gewicht, eetlustvermindering, gewichtsverlies, aanwezigheid van een ernstige ziekte, depressie of cognitieve stoornissen, en mobiliteit [tabel 2]. Het is duidelijk dat veel van deze factoren bij patiënten met kanker aanwezig

zijn, zodat speciale aandacht voor voeding noodzakelijk is. Door de logistiek in het ziekenhuis liggen de tijdstippen van de maaltijden dicht op elkaar. Dit verhoogt, zeker bij minder ambulante patiënten (infuus!) de kans op onvoldoende voeding tijdens de opname. Polyfarmacie komt bij ouderen frequent voor. Niet alleen is hierdoor de kans op geneesmiddelinteracties en bijwerkingen verhoogd, maar ook bestaat het risico dat de therapietrouw vermindert. Immers, hoe meer pillen, hoe kleiner de kans dat alles ook volgens voorschrift wordt ingenomen.

Kwaliteit van leven en behandelkeuze Voor alle patiënten is kwaliteit van leven een belangrijk gegeven. Jongere patiënten zijn vaak bereid een zwaardere behandeling met een hogere genezingskans te accepteren ten koste van een (tijdelijke) mindere kwaliteit van leven. Bij ouderen, met een toch al beperktere levensverwachting, zal de keuze vaker vallen op een betere kwaliteit van leven nu. De lange termijn is voor hen minder van belang. Een leidraad bij de keuze voor wel of niet behandelen zou de volgende kunnen zijn: Screening

Beleid

Onafhankelijk, geen ernstige

Intensieve therapie

bijkomende ziekte Deels afhankelijk, 1-2 bijkomende ziekten - indien levensverwachting > prognose kanker Behandeling tolerabel

Intensieve therapie

Behandeling te zwaar

Geen intensieve therapie

- indien levensverwachting


< prognose kanker

TABEL 2

Afhankelijk, 3 bijkomende ziekten,

Mini Nutritional Assessment MNA®, verkorte versie

geriatrisch syndroom

Screening

A.

score

Eetlustvermindering de laatste drie maanden

0 = ernstige anorexie 1 = matige anorexie 2 = geen anorexie

B.


Gewichtsverlies laatste maanden

0 = > 3kg 1 = onbekend 2 = 1-3 kg

Met geriatrisch syndroom worden de volgende aandoeningen bedoeld: dementie, depressie, delier, frequent vallen, osteoporose, incontinentie, verwaarlozing en onbegrepen gewichtsverlies. Deze syndromen zijn allen een aanwijzing voor de kwetsbaarheid van de oudere patiënt, en als zodanig een belangrijke factor voor de keuze van behandelingsintensiteit.

3 = geen gewichtsverlies C.

Mobiliteit

0 = bed/stoel gebonden 1 = binnenshuis mobiel 2 = buitenshuis mobiel

D.

E.

Psychologische stress of acute

0 = ja

ziekte laatste 3 maanden

1 = nee

Neuropsychologische

0 = ernstige dementie of

problemen

Voor ouderen is kwaliteit van het resterende leven vaak belangrijker dan levensverlenging

depressie 1 = lichte dementie 2 = geen dementie

F.

Body mass index (gewicht in kg/lengte in m2)

0 = < 19 1 = 19-21 2 = 21-23 3 = ( 23

Screening score

Maximaal 14 punten ( 12 normaal < 11 mogelijk malnutritie

Societé des Produits Nestlé S.A., Vevey, Switzerland

®

Met de komst van de moderne anti-emetica en hematopoietische groeifactoren zijn ook voor ouderen intensieve chemotherapieschema's beter te verdragen. Voorbeelden hiervan zijn de behandeling van het non-Hodgkin lymfoom, long-, ovarium- en blaascarcinoom [9]. De kosten-effectiviteit van de diverse behandelingen en het effect op de kwaliteit van leven, zullen bij toekomstige trials uiteraard moeten worden meebetrokken. In deze tijd van evidence based medicine is het noodzakelijk dat ook ouderen in clinical trials worden ingesloten. Gelukkig gebeurt dit steeds meer,


37

mede onder invloed van werkgroepen ouderen binnen nationale en internationale kankerresearchprogramma's.

Door het uitsluiten van ouderen bij trials is vaak niet wetenschappelijk bewezen wat de beste behandeling is

REFERENTIES 1.

2.

3. 4. 5. 6.

7.

Conclusie Kanker komt bij ouderen veel voor. Ouderen hebben doorgaans een verminderde functionele reserve, hetgeen ze kwetsbaarder maakt voor complicaties van ernstige ziekten en zware behandelingen. Met vragenlijsten die door verpleegkundigen kunnen worden afgenomen, zijn die patiënten te selecteren die sterk genoeg lijken zijn voor een standaardbehandeling zoals die ook voor jonger volwassenen gebruikt wordt. Hierbij moet de levensverwachting van de oudere worden meegewogen. De overige patiënten komen niet in aanmerking voor intensieve behandeling.

38


8.

9.

De Rijke JM, van der Putten HW, Lutgens LC et al. Age-specific differences in treatment and survival of patients with cervical cancer in the southeast of The Netherlands, 1986-1996. Eur J Cancer. 2002;38:2041-7 Moore DH, Kauderer JT, Bell J, Curtin JP, Van Le L. An assessment of age and other factors influencing protocol versus alternative treatments for patients with epithelial ovarian cancer referred to member institutions: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2004 Aug;94(2):368-74 Lichtman SM, Skirvin JA, Vemulapalli S. Pharmacology of antineoplastic agents in older cancer patients. Crit Rev Oncol Hematol 2003:46:101-14 Balducci L, Yates J. General guidelines for the management of older patients with cancer. Oncology (Huntingt) 2000; 14:221-7 Repetto L, Venturino A, Fratino L et al. Geriatric oncology: a clinical approach to the older patient with cancer. Eur J Cancer 2003:39:870-80 Folstein MF, Folstein SE, Mc Hugh PR. "Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;12:189-98 Yesavage JA, Brink TL, Rose TL et al. Development and validation of a geriatric depression screening scale: a preliminary report. J Psychiatr Res. 198283;17:37-49 Guigoz Y, Vellas B, Garry PJ. Assessing the nutritional status of the elderly: the Mini Nutritional Assessment as part of the geriatric evaluation. Nutr Rev 1996;54:S59-65 Lyman GH, Kuderer N, Agboola O, Balducci L. Evidence-based use of colonystimulating factors in elderly cancer patients. Cancer Control 2003;10: 487-99

Deze tekst is tijdens het Europese kankercongres ECCO in september 2003 te Kopenhagen gepresenteerd.


39

Mammacarcinoom bij vrouwen van 70 jaar en ouder

H. Strijdhorst, chirurg, Sint Franciscus Gasthuis, Rotterdam

Het mammacarcinoom is de meest voorkomende maligniteit bij vrouwen. Zowel de incidentie als de mortaliteit nemen toe met het stijgen van de leeftijd, waarbij bijna de helft van alle gevallen van borstkanker voorkomt bij vrouwen ouder dan 70 jaar. In 1934 schreef Ewing dat “in elderly subjects various forms of carcinoma develop, but the disease is usually of slow course, and fibrosis and cicatrization are prominent”. Hoewel inmiddels bekend is dat het biologisch gedrag en beloop van het mammacarcinoom niet (uitsluitend) wordt bepaald door de leeftijd, maar door een groot aantal andere factoren (zoals de grootte van de tumor, de differentiatiegraad, de mitotische activiteit, de hormoonreceptor status en de lymfklierstatus van de oksel), denken patiënten en zelfs veel behandelaars nog vaak dat het mammacarcinoom op oudere leeftijd een indolente aandoening betreft. Niets is minder waar.

van een maligniteit) de tumorgrootte en de lymfklierstatus significant gunstiger zijn bij regelmatige screening middels mammografisch onderzoek, dan wanneer een mammografie uitsluitend op indicatie wordt vervaardigd. De bovenste leeftijdsgrens waarbij het voordeel van screening nog geldt, is onvoldoende duidelijk. Mogelijk is het zinvol om deze vorm van (vroeg)diagnostiek bij vrouwen ouder dan 75 jaar te continueren -als zij in goede gezondheid verkeren, zonder ernstige comorbiditeit- en hen periodiek mammografisch onderzoek te blijven aanbieden.

Mogelijk is het zinvol om de bovenste leeftijdsgrens voor screening te verhogen

Presentatie In tegenstelling tot de gehele patiëntengroep, waar de diagnostiek in 60 tot 80% van de gevallen begint met het ontdekken van een palpabele afwijking in de borst, presenteert van de patiënten ouder dan 70 jaar meer dan 90% zich met een palpabele afwijking, meest waarschijnlijk als gevolg van het verplichte beëindigen van deelname aan het bevolkingsonderzoek borstkanker op de leeftijd van 75 jaar. Na die leeftijd wordt mammografisch onderzoek uitsluitend nog op indicatie verricht. De veronderstelling dat hierdoor bij oudere patiënten ook vaker sprake is van verder gevorderde stadia van de aandoening, is echter niet juist. Bij histopathologisch onderzoek betreft het mammacarcinoom bij patiënten ouder dan 70 jaar tot in 85% van de gevallen een infiltrerend ductaal carcinoom, waarbij het percentage oestrogeenreceptor positieve tumoren toeneemt (70-95%) in vergelijking met de gehele populatie (53-72%). Derhalve zal een patiënte ouder dan 70 jaar zich meest waarschijnlijk presenteren met een palpabele tumor, wat dan vrijwel zeker een oestrogeenreceptor positief infiltrerend ductaal carcinoom zal betreffen.

Screening Het bevolkingsonderzoek naar borstkanker (waarbij vrouwen in de leeftijd van 50-75 jaar middels mammografie op borstkanker worden gescreend) wordt zinvol geacht, wat in een recent advies van de Gezondheidsraad nog eens werd bevestigd. Door vroegdiagnostiek en behandeling in een vroeg stadium is de sterfte als gevolg van borstkanker met 30% verminderd. Uit onderzoek bij patiënten ouder dan 75 jaar is bekend geworden dat (in geval sprake blijkt te zijn

40


Chirurgische behandeling Als de diagnose mammacarcinoom is gesteld, zullen de behandelingsmogelijkheden met de patiënte worden besproken. De opzet van de tegenwoordige mammapoli’s kenmerkt zich door binnen het tijdsbestek van één spreekuur de diagnostiek rond te hebben, zodat de onzekerheid van de patiënte beperkt blijft tot een aantal uren. Bijkomend voordeel hiervan is dat de arts in een kort tijdsbestek de patiënte (met partner, vriendin of begeleidster) een aantal malen ziet en spreekt. Zo ontstaat een goede indruk van haar algehele lichamelijke gesteldheid, comorbiditeit, medicijngebruik, thuissituatie en leefomstandigheden, haar persoonlijke ideeën, wensen en verlangens. Deze zaken zijn van belang bij het bespreken van de -voor deze patiënte- meest ideale behandeling. Comorbiditeit van enige importantie is belangrijk bij het bepalen van de uiteindelijke behandelingsstrategie, omdat deze de kans op overleving negatief beïnvloedt. Onafhankelijk van leeftijd en stadium van de aandoening correleert deze comorbiditeit met een verhoogde kans op overlijden. Patiënten met dergelijke bijkomende aandoeningen ondergaan dan ook vaak een minder uitgebreide of een niet-optimale chirurgische behandeling. Vaak echter wordt deze comorbiditeit te zeer verondersteld of ontleend aan de leeftijd alleen, waardoor de behandelingsstrategie niet correleert met de bijkomende pathologie. Zodoende komt een aantal patiënten niet toe aan een (in opzet) curatieve behandeling. De chirurg bepaalt in nauw overleg met de patiënte wat voor haar de beste behandeling is en bespreekt met haar zowel de borstsparende behandeling

als de ablatieve therapie. Hierbij moet worden verteld dat een borstsparende operatie, gevolgd door radiotherapie volgens mammasparend protocol en het verwijderen van de gehele borstklier, volkomen gelijkwaardige behandelingen zijn als het gaat om de uiteindelijke prognose, die bepaald wordt door de lymfklierstatus van de oksel. Om de lymfklierstatus vast te stellen, wordt een axillaire sentinel node procedure uitgevoerd. Deze procedure heeft een dermate betrouwbare voorspellende waarde, dat als de schildwachtklier negatief is, de oksel verder ongemoeid en intact gelaten kan worden. Wanneer de schildwachtklier een metastase oplevert, dient een reguliere okselklieruitruiming plaats te vinden. Vanuit deze chirurgisch optimale behandelingsmogelijkheden dienen zowel de chirurg als de patiënte duidelijk kenbaar te maken wat hun overwegingen, beperkingen, motieven, etc. zijn om tot een bepaald behandelingsadvies of bepaalde behandelingswens te komen.

Bij keuze van de behandeling wordt comorbiditeit vaak te zeer verondersteld of ontleend aan de leeftijd alleen Van de kant van de behandelaar kunnen zich omstandigheden voordoen, waardoor een borstsparende operatie weliswaar chirurgisch technisch mogelijk is en uit oogpunt van de tumor medisch verantwoord, maar toch niet wenselijk is. Zo kunnen bijvoorbeeld neurologische aandoeningen het de patiënte onmogelijk maken om stil te liggen voor de radiotherapie. Ook kan door ouderdom immobiliteit van de schoudergordel een belemmering zijn om de benodigde houding voor de radiotherapie aan te nemen. Verder kunnen zich psychische of psychiatrische stoornissen voordoen, met als gevolg geen of weinig therapietrouw. Hierdoor is te verwachten dat de patiënte zich niet kan of zal houden aan de frequente afspraken voor de radiotherapie. Van de kant van de patiënte kunnen persoonlijke voorkeur, niet te corrigeren angst en bezorgdheid, een veranderde beleving met betrekking tot cosmetiek en kwaliteit van leven haar doen besluiten te kiezen voor verwijdering van de gehele borst, terwijl dit strikt genomen niet direct noodzakelijk is.

Radiotherapeutische behandeling Met radiotherapeutische behandeling -volgens mammasparend protocol- na de borstsparende operatie wordt de kans op het locaal recidief verkleind. Met het toenemen van de leeftijd komt het steeds vaker voor dat na de plaatsgevonden lumpectomie de geadviseerde en geïndiceerde bestraling achterwege blijft. De reden hiervan is niet geheel duidelijk – er is immers bij het toenemen van de leeftijd geen toename van bestraling-gerelateerde complicaties. Een vaak aangevoerde reden is de onmogelijkheid om te reizen of problemen met het vervoer. De patiënte is echter vaak bereid deze hindernis te nemen wanneer zij wordt geïnformeerd over het belang van radiotherapie.

Hiermee wordt voorkomen dat zij de bestraling achterwege laat of zelfs kiest voor ablatieve therapie, om de bestraling helemaal te vermijden. Het merendeel van de lokale recidieven treedt op binnen vijf jaar na de borstsparende operatie en eerder wanneer geen bestraling heeft plaatsgevonden. Dit betekent dat ook bij oudere patiënten het lokaal recidief na lumpectomie een relatief vroeg verschijnsel is, dat zich meest waarschijnlijk nog zal presenteren gedurende het resterende deel van het leven. Aanvullende radiotherapeutische behandeling is dus ook bij de oudere patiënte nog zinvol. Na gemodificeerd radicale mastectomie (ablatio mammae met okselkliertoilet) kan eveneens radiotherapie geïndiceerd zijn. Dit is het geval indien er sprake is van een T4 tumor (ingroei in huid en/of thoraxwand) of als in de oksel vier of meer klieren zijn aangetast en/of de klier zich ter hoogte van de mediale okseltop bevindt. Dan vindt radiotherapie plaats van thoraxwand en locoregionale lymfklierstations, en wel axillair, infraclaviculair en supraclaviculair. Gezien de grote kans op lokale problemen in dergelijke omstandigheden en het bewezen nut van radiotherapie hierbij wordt tot op hoge leeftijd deze behandeling geadviseerd.

Systemische behandeling Adjuvante systemische behandeling speelt een steeds belangrijkere rol in de behandeling van borstkanker. Tot voor enkele jaren was de adjuvante systemische therapie alleen geïndiceerd in geval sprake was van positieve lymfklieren, waarbij deze systemische behandeling bij premenopausale vrouwen bestond uit alleen chemotherapie en bij postmenopausale vrouwen uit alleen hormonale therapie, ongeacht de receptorstatus. Nieuwe inzichten in de histopathologie en onderzoek hebben duidelijk gemaakt dat behalve deze okselklierstatus ook de grootte en verschillende kenmerken van de primaire tumor van belang zijn bij het bepalen van de adjuvante systemische behandeling. Afhankelijk van de grootte van de tumor, de differentiatiegraad, de mitotische activiteitsindex en de hormoonreceptorstatus worden nu ook patiënten zonder lymfkliermetastasen adjuvant systemisch behandeld; premenopausaal ook hormonaal en postmenopausaal onder bepaalde voorwaarden ook chemotherapeutisch. De patiëntengroep ouder dan 70 jaar is echter voor de adjuvante behandeling nog steeds aangewezen op alleen hormonale behandeling, uitsluitend wanneer er sprake is van een positieve hormoonreceptor. In geval er bij patiënten ouder dan 70 jaar sprake is van gemetastaseerde ziekte bij een hormoonreceptor negatieve tumor, kan chemotherapeutische behandeling geïndiceerd zijn. Ook als er sprake is van metastasen bij een hormoonreceptor positieve tumor kan, voorafgaand aan een hormonale behandeling, in voorkomende gevallen deze chemotherapeutische behandeling zijn aangewezen als viscerale metastasen, snelle progressie of ernstige ziekteverschijnselen het ziektebeeld bepalen. Er is een kleine patiëntengroep bij wie op het moment van presentatie en het stellen van de diagnose mammacarcinoom al duidelijk is dat de behandeling niet gericht kan en


41

hoeft te zijn op curatie. Dit is bijvoorbeeld het geval bij een (zeer) belaste voorgeschiedenis of een kritische actuele situatie. In dergelijke gevallen dient de behandeling zich te richten op lokale controle. Dit kan bereikt worden door lokale chirurgische verwijdering van de tumor, al dan niet gevolgd door hormonale behandeling of zelfs hormonale behandeling alleen.

Conclusies De incidentie van en de mortaliteit ten gevolge van borstkanker nemen toe met het stijgen van de leeftijd. Ondanks milde tot matige comorbiditeit lijkt het uitvoeren van screening middels mammografisch onderzoek te leiden tot vermindering van deze mortaliteit. Zoals de landelijke richtlijn adviseert, dient iedere patiënte bij wie mammacarcinoom wordt vastgesteld, ongeacht de leeftijd, optimaal behandeld te worden, tenzij zwaarwegende omstandigheden deze behandeling in de weg staan. Dit betekent een optimale chirurgische behandeling, hetzij borstsparend, hetzij middels verwijdering van de gehele borstklier. Dit houdt in: inclusief adequate stagiëring van het lymfklierstation ter hoogte van de oksel met de consequentie van een okselklieruitruiming, indien er sprake is van een lymfkliermetastase in de sentinel node. De borstsparende behandeling dient gevolgd te worden door radiotherapie volgens mammasparend protocol. De adjuvante hormonale behandeling wordt geïndiceerd door de okselklierstatus, en/of de grootte van de tumor en/of de histopathologische kenmerken van deze tumor (differentiatiegraad, mitotische activiteitsindex en hormonale receptorstatus). Slechts in geval de comorbiditeit dermate uitgebreid of ernstig van aard is dat een optimale behandeling niet plaats kan vinden, kan volstaan worden met een minder uitgebreide behandeling - hetzij chirurgisch, hetzij radiotherapeutisch, hetzij systemisch. Hierbij is het aan de patiënte en de behandelaar (in overleg met de oncologiecommissie) om te bezien welke behandeling in dat geval wel zinvol en haalbaar is.

42


Moeten alle mannen met prostaatkanker direct curatief behandeld worden? S.H. de Vries, arts-onderzoeker, prof. dr. Chr.H. Bangma, hoofd afdeling Urologie, Erasmus MC, Rotterdam

Adenocarcinoom van de prostaat (PCa) is tegenwoordig de meest voorkomende maligniteit onder oudere mannen in westerse landen [1]. In 2000 werden in Nederland ruim 6.900 mannen gediagnosticeerd met PCa terwijl 2.367 mannen aan PCa overleden. Deze cijfers geven duidelijk weer dat prostaatkanker een dodelijke ziekte kan zijn. Echter, niet elke man die gediagnosticeerd wordt met deze ziekte zal eraan overlijden. Sterker nog: waarschijnlijk overlijden de meeste mannen met en niet aan prostaatkanker. Dit komt doordat PCa meestal in een vroeg en gunstig stadium wordt ontdekt en omdat prostaatkanker over het algemeen langzaam groeit. In Rotterdam wordt in het kader van de European Randomized study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) onderzocht of vroegdetectie van prostaatkanker de sterfte aan deze ziekte kan verlagen. De eerste resultaten over de effectiviteit van prostaatkanker screening worden in 2008 verwacht. Het is nu al duidelijk dat de diagnose PCa vervroegd wordt door screening, maar ook dat er mannen met prostaatkanker worden gediagnosticeerd die daar nooit klachten van zullen krijgen. Aangezien een curatieve behandeling voor prostaatkanker bijwerkingen kan geven als bijvoorbeeld incontinentie of impotentie, is het zaak om de groep van mannen die waarschijnlijk geen klachten zullen ontwikkelen van hun prostaatkanker onnodige bijwerkingen te besparen. In het verdere verloop zal worden onderbouwd dat er een groep mannen bestaat, die niet direct curatief en mogelijk wel nooit behandeld hoeft te worden voor een door screening gevonden prostaatkanker. Bovendien wordt uiteengezet hoe deze mannen geselecteerd en vervolgd zouden kunnen worden.

De meeste mannen overlijden met en niet aan prostaatkanker

gediagnosticeerd te worden met PCa voor een man van 50 jaar op 42% geschat, 9,2% krijgt ook daadwerkelijk klachten van prostaatkanker en 2,9% van de mannen zal overlijden aan de ziekte [4]. Hoewel deze berekening misschien niet helemaal in Nederland opgaat, wordt opnieuw duidelijk gedemonstreerd dat de meeste mannen overlijden met prostaatkanker. De kans om te overlijden aan prostaatkanker wordt kleiner naarmate de prostaatkanker meer lijkt op normaal prostaat weefsel, dus goed gedifferentieerd. Onderzoek heeft uitgewezen dat slechts 2-10% van de mannen bij wie een expectatief beleid wordt gevolgd na 15 jaar overleden is aan PCa, terwijl 30-80% overlijdt aan een andere oorzaak [5]. Een expectatief beleid hield bij deze studie in dat pas bij klachten, dus alleen palliatief, behandeling werd gegeven. De mannen in deze studie zijn gediagnosticeerd voordat prostaatkankerscreening met grote regelmaat werd toegepast. Een recentere studie laat de 20 jaar overlevingscijfers zien van 223 mannen die ook alleen palliatief werden behandeld [6]. In totaal overleden 35 (16% van het totale cohort) mannen aan prostaatkanker. Ook hier was een slechtere differentiatiegraad, of hogere Gleason score [7], een sterke voorspeller voor ziekte-specifieke mortaliteit. Daarnaast werd aangetoond dat ziektespecifieke overleving voor goed gedifferentieerd prostaatkanker daalde van gemiddeld 88,9% vijftien jaar na de diagnose tot 71,8% vijf jaar later. Voor matig gedifferentieerd PCa zakte de PCa specifieke overleving van 64,5 naar 22,1%. Deze resultaten laten zien dat bijna driekwart van de mannen met een goed gedifferentieerd PCa, na 20 jaar nog niet aan prostaatkanker zijn overleden. Hiertegenover staat dat mannen met matig gedifferentieerd na lange follow-up toch een duidelijk verhoogde kans hebben om aan hun PCa te overlijden. Deze studie laat opnieuw zien dat er mannen met een goed gedifferentieerd PCa een relatief kleine kans hebben om te overlijden aan deze ziekte. Sinds de komst van prostaatkankerscreening met behulp van prostaat specifiek antigeen (PSA) is een aantal veranderingen opgetreden.

Natuurlijk beloop prostaatkanker De precieze ontstaanswijze (etiologie) van prostaatkanker is niet bekend. Prostaatkanker komt vaker voor bij oudere mannen. Uit onderzoek blijkt dat in de prostaat van mannen die overleden zijn aan een andere aandoening dan prostaatkanker met het oplopen van de leeftijd steeds vaker prostaatkanker wordt gevonden [2]. Bij mannen tussen de 40 en 50 werd bij 34% microscopische haardjes prostaatkanker gevonden, terwijl deze prevalentie stijgt tot 80% bij mannen boven de 80 jaar [3]. Hier komt de uitdrukking vandaan dat de meeste mannen met en niet aan prostaatkanker overlijden. In Amerika wordt de kans om

Prostaatkanker en screening Het doel van screening naar een vorm van kanker is om de sterfte aan die ziekte te verminderen. Idealiter wordt de ziekte in een vroeg stadium, voordat er klachten ontstaan (preklinisch) ontdekt. De ratio hierachter is dat in geval van PCa de ziekte zich dan nog in een curatief stadium bevindt waardoor de patiënt langer leeft dan anders het geval zou zijn geweest [figuur 1]. Bij de interpretatie van screeningsresultaten bestaat een aantal valkuilen. Doordat de diagnose vervroegd wordt lijkt de overleving langer, zelfs als de mensen op hetzelfde tijdstip doodgaan. Dit wordt de lead


43

time bias genoemd. Daarnaast kan ook nog length time bias optreden [figuur 2]. Hierbij wordt er vanuit gegaan dat langzaam groeiende ziekte, lijn C in de figuur, langer in het preklinische stadium zit en dus relatief vaker zal worden ontdekt dan agressief groeiende ziekte, lijn A. Hierdoor krijg je een over representatie van langzaam groeiende en waarschijnlijk goed behandelbare ziekte wat ook een verbetering in overleving zou kunnen verklaren. Mogelijk echter worden er ook langzaam groeiende preklinische PCa ontdekt waaraan patiënten niet zouden overlijden of zelfs nooit klachten van zouden ondervinden. Het ontdekken van deze kankers wordt overdiagnose genoemd. Elke screeningsstudie heeft te maken met overdiagnose [8,9].

FIGUUR 1 Lead time. De bovenste lijn geeft schematisch het verloop van een ziekte

nemen van een sextant prostaatbiopsie. Bij een sextant prostaatbiopsie worden onder echografische begeleiding zowel links als rechts drie lateraal gerichte transrectale prostaatbiopten genomen uit de perifere zone van de prostaat. Inmiddels is de tweede ronde voltooid en hoewel de resultaten van een eerste vergelijking met de controlearm in 2008 worden verwacht, zijn al wel voorlopige data bekend. Zo laat grafiek 1 zien dat er per ronde steeds meer stadium T1C prostaatkankers worden gevonden. Stadium T1C kankers zijn kankers die per definitie alleen door een verhoogde PSA test zijn ontdekt. Zie voor de verdere stadiumindeling figuur 3. Verder valt op dat in de volgende ronde meer goed gedifferentieerde prostaatkankers (Gleason score =<6) worden gevonden. Deze gewilde effecten kunnen echter mede verklaard worden door lead and length time bias!

weer. Lead time is de tijdwinst die gegenereerd wordt door het vervroegen van de diagnose bij screening.

GRAFIEK 1 Deze figuur laat zien dat per ronde er relatief meer gunstige prostaatkankers worden gevonden. De kolom T1C (stadium) geeft aan het aantal mannen waarbij op basis van een PSA-test PCa is gevonden. Ook het aantal mannen met een Gleason-score ≤ 6 stijgt. Net als het percentage mannen dat in aanmerking zou kunnen komen voor watchful waiting zoals gedefinieerd bij de selectiecriteria.

FIGUUR 2 Length time. Lijn A geeft een snel groeiende maligniteit weer, lijn B een gemiddeld groeiende en lijn C een langzaam groeiende. Op elk gegeven moment zijn er meer langzaam groeiende maligniteiten in de preklinische

FIGUUR 3

detectie fase, en is er dus een grotere kans dat deze maligniteiten bij screening worden gevonden.

Prostaatkankerstagiëring Blaas

Prostaat T1

Zaadblaas Tumor T2

In de regio Rotterdam wordt in het kader van de European Randomized Screening study for Prostate Cancer (ERSPC) actief gescreend naar prostaatkanker [10]. In Rotterdam zijn ruim 42.000 mannen geïncludeerd en 21.210 gerandomiseerd in de screen-arm. Deze mannen krijgen om de vier jaar een PSA-test en afhankelijk van de uitslag hiervan een uitnodiging voor aanvullend onderzoek. Dit bestaat uit een rectaal toucher, een transrectale prostaatecho en het

44


T3

T1 T2 T3 T4

niet palpabel palpabel/visualiseerbaar doorgroei buiten prostaat doorgroei in ander orgaan

T4

Op basis van gegevens uit het Rotterdamse deel van de ERSPC zijn ook de geschatte lead time en overdiagnose cijfers berekend. De leadtime is gemiddeld rond de 10 jaar terwijl de overdiagnose bij prostaatkankerscreening zou kunnen oplopen tot 50%! [9] Dit betekent dat de diagnose gemiddeld met 10 jaar wordt vervroegd door screening en dat de helft van deze mannen ook zonder deze diagnose nooit klachten van prostaatkanker had gekregen. Indien deze 'overgediagnostiseerde' mannen vervolgens behandeld worden is het oncologische succes percentage dus per definitie 100%. Deze 'overbehandelde' mannen kunnen echter wel hinderlijke complicaties aan hun behandeling overhouden. Samen met de gemiddeld zeer langzame progressie van PCa, de vervroegde diagnose door screening en de hieraan gerelateerde overdiagnose heeft dit geleid tot het ontwikkelen van een watchful waiting beleid.

Watchful waiting Bij watchful waiting, ook wel uitgestelde behandeling genoemd, worden mannen met PCa nauwlettend vervolgd en eventueel op een later tijdstip curatief behandeld, waarbij het doel is overbehandeling en de daarmee samenhangende morbiditeit te verminderen. De winst die hierdoor theoretisch te behalen is, is het voorkomen van overbehandeling als gevolg van overdiagnose. Het gevaar is echter dat door behandeling uit te stellen mogelijk mannen de kans op genezing wordt ontnomen. Dit is dus essentieel anders dan het hierboven genoemde expectatieve beleid en zou dus ook voor jongere en verder gezonde mannen een optie kunnen zijn. Deze definitie roept hiermee echter direct een tweetal vragen op. Welke mannen komen hiervoor in aanmerking, en hoe kunnen we hun prostaatkanker betrouwbaar vervolgen? De eerste vraag lijkt makkelijk: de ideale kandidaat zou een patiënt zijn die overgediagnosticeerd is, dus met een minimale focus van prostaatkanker, waarvan hij nooit last van zal krijgen. Lastiger is om te voorspellen wie deze mannen zijn. In de literatuur worden mannen met een PSA-waarde bij diagnose onder de 10, een stadium T1C of T2A en een Gleason-score van maximaal 6 beschouwd als mannen met een goede prognose. Omdat deze vorm van watchful waiting nog maar in de kinderschoenen staat en prostaatkanker potentieel dodelijk is, is voorzichtigheid geboden. Daarom werden (ondersteund door literatuuronderzoek) terughoudende selectiecriteria opgesteld en besproken tijdens vergaderingen van de IKRwerkgroep Urologische tumoren, met als doel een richtlijn te ontwikkelen voor mogelijke kandidaten in de regio Rotterdam (figuur 4 en 5). Hieruit blijkt dat de PSA waarde <=6 ng/ml naar beneden is bijgesteld. De Charlson-score is een gewogen score voor co-morbiditeiten en wordt gebruikt om te waarborgen dat mannen ook voor een lange tijd gevolgd kunnen worden aangezien de verwachting is dat deze prostaatkankers nauwelijks progressief zullen zijn. Gewogen betekent in dit geval dat het bestaan van een andere maligniteit naast prostaatkanker zwaarder wordt gescoord dan bijvoorbeeld hypercholesterolemie. Dit in combinatie met een levensverwachting van meer dan tien jaar is nodig om achteraf te kunnen evalueren of watchful waiting in vergelijking tot directe behandeling een goede optie is. Daarnaast zijn ook exclusiecriteria gedefinieerd. Mannen met twee of meer biopten met PCa-invasie hebben een grotere kans dat hun prostaten waarschijnlijk

meer PCa bevatten. Aanwijzingen voor ingroei of doorgroei buiten de prostaat zijn ook ongunstig. Ook een hoge PSAD (PSA density = PSA gedeeld door volume) zou een minder gunstig voorteken zijn. Deze PSA-afgeleide is gebaseerd op de aanname dat PCa meer PSA produceert dan normaal prostaatweefsel. Hieruit volgt dat een kleine prostaat die veel PSA produceert een actievere tumor heeft hetgeen een hoge PSAD geeft. Dit is ook de ratio achter de PSAverdubbelingstijd (PSADT) en de PSA-velocity (absolute stijging van PSA per jaar). Een verdubbeling van het PSA bij diagnose in minder dan twee jaar, een lage PSADT is gecorreleerd met een beduidend minder goede prognose [11-13]. Er vanuit gaand dat deze selectie criteria voldoen, dient gedurende het vervolgtraject voorkomen te worden dat de ziekte niet ongemerkt voortschrijdt tot een onbehandelbaar stadium. Als leidraad hiervoor fungeert het stroomdiagram. Mannen dienen gedurende de eerst twee jaar elke drie maanden een PSA-test te krijgen, waarbij halfjaarlijks een evaluatie plaatsvindt. Tijdens deze evaluatie wordt gekeken of er sprake is van klinische progressie (rectaal toucher) of biochemische progressie (PSADT en PSAV). Deze beide waarden kunnen gemakkelijk berekend worden met behulp van gratis op het internet verkrijgbare software [14]. Mannen die een gunstig beloop van hun PSA hebben, dus een PSADT langer dan 10 jaar en een absolute stijging van minder dan 0,4ng/ml/jaar, kunnen gevolgd worden. Mannen met een PSADT onder de twee jaar en een PSAV boven de 0,4 dienen alsnog behandeld te worden. In alle gevallen daartussen dient een prostaatbiopt genomen te worden om progressie uit te sluiten. Uit een tussentijdse evaluatie van de mannen met screengedecteerd prostaatkanker uit de ERSPC blijkt dat 54,2% van de 120 patiënten een PSADT boven de 10 jaar of zelfs een dalende PSA- trend heeft [15]. De overleving van mannen die op een later moment alsnog met curatieve intentie behandeld voor hun PCa, zal voor een belangrijk deel bepalen of watchful waiting een optie kan zijn voor mannen met prostaatkanker.

Watchful waiting is mogelijk een goede optie voor sommige patiënten met prostaatkanker FIGUUR 4 Voorstel slectie criteria watchful waiting


45

FIGUUR 5 Voorstel richtlijn behandeling watchful waiting

worden, lijkt het een goede behandelingsmethode voor geselecteerde mannen met orgaanbeperkt prostaatcarcinoom.

PSADT= PSA verdubbelingstijd PSAV = PSA velocity

Toekomstperspectieven Of watchful waiting een plek zal krijgen tussen de gevestigde behandelingsrichtlijnen hangt af van de langetermijn prostaatkanker-specifieke sterfte vergeleken tussen de mannen die direct zijn behandeld en uitgestelde (of helemaal geen) behandeling hebben gekregen. Als blijkt dat de laatste groep vaker doodgaat aan prostaatkanker is watchful waiting geen goede behandelingsmodaliteit. Echter wanneer in een gedachte-experiment een lead time van rond de tien jaar wordt toegevoegd aan de studies met overlevingsgegevens van mannen met onbehandeld PCa wordt een veel gunstiger perspectief geschapen. Omdat de diagnose dan 10 jaar wordt vervroegd, lijkt de ziektespecifieke overleving ook tien jaar langer. Dit is de lead time bias. De sterfte aan andere oorzaken wordt echter niet beïnvloed. Met andere woorden; de daling van 88,9% naar 71% voor prostaatkanker specifieke overleving na respectievelijk 15 en 20 jaar follow-up bij mannen die gediagnosticeerd zijn voor het PSA tijdperk, treedt pas op 25 tot 30 jaar na de diagnose in mannen met screen-gedetecteerd PCa. Dus een man van 65 met een screen-gedecteerd, goed gedifferentieerd PCa heeft gemiddeld 71% kans om op zijn 95e nog niet te zijn overleden aan prostaatkanker als dit expectatief (palliatief) wordt behandeld. Dit alles onder de voorwaarde dat hij 95 wordt! Bovendien heeft een watchful waiting beleid nog het theoretische voordeel dat mannen die tekenen van progressie vertonen op dat moment nog een behandeling met curatieve intentie kan worden aangeboden. Een mogelijk nadeel zou kunnen zijn dat oudere mannen niet meer in aanmerking komen voor een operatie; resultaten met bestraling zijn echter vergelijkbaar. In ieder geval lijkt er binnen de screeningsstudie in Rotterdam een aanzienlijk deel (zie grafiek 1), van de patiënten in aanmerking te kunnen komen voor een watchful waiting beleid. Op dit moment worden binnen het Erasmus MC al mannen behandeld met dit watchful waiting beleid.

Conclusie Hoewel watchful waiting nog gebaseerd is op voorlopige berekeningen en de aanname dat deze mannen ook daadwerkelijk geïdentificeerd en nauwlettend gevolgd kunnen

46


REFERENTIES 1. 2.

3. 4. 5.

6.

7. 8.

9.

10.

11.

12.

13.

14. 15.

Visser O, Siesling S, van Dijck JAAM. Eleventh report of the Netherlands Cancer Registry: VIKC; 2003. Sakr WA, Haas GP, Cassin BF, Pontes JE, Crissman JD. The frequency of carcinoma and intraepithelial neoplasia of the prostate in young male patients. J Urol 1993;150(2 Pt 1):379-85. Bostwick DG, Qian J, Schlesinger C. Contemporary pathology of prostate cancer. Urol Clin North Am 2003;30(2):181-207. Scardino PT, Weaver R, Hudson MA. Early detection of prostate cancer. Hum Pathol 1992;23(3):211-22. Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, Barry MJ. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. Jama 1998;280(11):975-80. Johansson JE, Andren O, Andersson SO, Dickman PW, Holmberg L, Magnuson A, et al. Natural history of early, localized prostate cancer. Jama 2004;291(22):2713-9. Gleason DF. Classification of prostatic carcinomas. Cancer Chemother Rep 1966;50(3):125-8. Etzioni R, Penson DF, Legler JM, di Tommaso D, Boer R, Gann PH, et al. Overdiagnosis due to prostate-specific antigen screening: lessons from U.S. prostate cancer incidence trends. J Natl Cancer Inst 2002;94(13):981-90. Draisma G, Boer R, Otto SJ, van der Cruijsen IW, Damhuis RA, Schroder FH, et al. Lead times and overdetection due to prostate-specific antigen screening: estimates from the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95(12):868-78. Schroder FH, Denis LJ, Kirkels W, de Koning HJ, Standaert B. European randomized study of screening for prostate cancer. Progress report of Antwerp and Rotterdam pilot studies. Cancer 1995;76(1):129-34. McLaren DB, McKenzie M, Duncan G, Pickles T. Watchful waiting or watchful progression?: Prostate specific antigen doubling times and clinical behavior in patients with early untreated prostate carcinoma. Cancer 1998;82(2):342-8. Stephenson AJ, Aprikian AG, Souhami L, Behlouli H, Jacobson AI, Begin LR, et al. Utility of PSA doubling time in follow-up of untreated patients with localized prostate cancer. Urology 2002;59(5):652-6. Zietman AL, Thakral H, Wilson L, Schellhammer P. Conservative management of prostate cancer in the prostate specific antigen era: the incidence and time course of subsequent therapy. J Urol 2001;166(5):1702-6. http://www.mskcc.org/mskcc/html/10088.cfm. De Vries SH, Raaijmakers R, Kranse R, Blijenberg BG, Schröder FH. Prostate cancer characteristics and prostate specific antigen changes of screen detected patients initially managed on a watchful waiting policy. J Urol (accepted ) 2004.

Serie

Daniel den Hoed: al 90 jaar het beste goede doel van Rotterdam prof. dr. J.W. Oosterhuis, patholoog, Josephine Nefkens Instituut, Erasmus MC, Rotterdam

Het Erasmus MC Daniel den Hoed Oncologisch Centrum, kortweg ‘Daniel den Hoed’, of in de volksmond ‘De Daniel’, viert dit jaar zijn 90-jarig jubileum. Een kliniek die door de Rotterdammers een bijzonder warm hart wordt toegedragen.

Rotterdams Radiotherapeutisch Instituut (RRTI) De geschiedenis van het Erasmus MC-Daniel den Hoed begon aan de Bergweg, toen daar op 26 november 1914 het gebouw van het Rotterdams Radiotherapeutisch Instituut (RRTI) werd gevestigd. Het RRTI was in het trotse bezit van het eerste röntgentoestel in Rotterdam, 19 jaar

werving in Rotterdam (onder leiding van Josselin de Jong) die bedoeld was voor het enige, nationale kankercentrum dat gepland was in Amsterdam. De opbrengst van de collecte was zo royaal, fl. 220.000, dat men (in goed overleg met de collegae in Amsterdam) besloot om fl. 20.000,over te maken naar Amsterdam en de rest van het bedrag te besteden aan de oprichting van een radiotherapeutisch instituut in Rotterdam. Daarbij werd afgesproken dat het Rotterdamse centrum zich zou richten op patiëntenzorg en dat kankeronderzoek zou worden overgelaten aan het Amsterdamse centrum. In het RRTI werd in de beginperiode derhalve alleen patiëntenzorg gedaan.

Daniel den Hoed Compassie met de patiënten werd gestimuleerd door Daniel den Hoed, de radiotherapeut die tussen 1940 en 1950 leiding gaf aan het RRTI. Den Hoed was een inspirerende man met een grote werklust, die ook in de moeilijke oorlogsjaren bezielend leiding gaf aan de kliniek. Hij was degene die in Rotterdam het begin maakte met de multidisciplinaire behandeling van patiënten met kanker. Den Hoed deed in die jaren ook onderzoek naar aard en toepassing van röntgen- en radiumstralen. In het millenniumjaar 2000 verkozen de Rotterdammers Daniel den Hoed tot belangrijkste Rotterdammer van de vorige eeuw. De radiotherapeut Den Hoed overleed op 50jarige leeftijd na een zeer werkzaam leven aan een hartaanval. RRTI aan de Bergweg te Rotterdam

Daniel den Hoed Kliniek (DDHK) In 1964 verhuisde het RRTI van de Bergweg naar de Groene Hilledijk, in Rotterdam-Zuid. Het gebouw aan de Bergweg werd te klein en de gemeente Rotterdam verwelkomde graag een nieuwe instelling op de Rotterdamse zuidoever. Voorwaarde was dat het categorale RRTI gevestigd zou worden naast een algemeen ziekenhuis. Dat gebeurde. De kliniek kreeg een locatie naast het Zuiderziekenhuis. Met de verhuizing veranderde de naam van de kliniek van RRTI naar ‘Dr. Daniel den Hoed Kliniek’, uit eerbetoon aan de man die zoveel voor de kliniek had betekend.

DDHK aan de Groene Hilledijk, Rottterdam

na de ontdekking van de X-straling door Wilhelm Conrad Röntgen. De röntgeninstituten schoten in die tijd als paddestoelen uit de grond - men had ontdekt dat röntgenstraling een gunstig effect heeft op kanker en hoopte met deze ontdekking de behandeling van kanker te verbeteren. Het RRTI aan de Bergweg was het resultaat van fondsen-

Ook aan de Groene Hilledijk zou de patiëntenzorg nog lang het belangrijkste aspect zijn. Kankeronderzoek vond alleen plaats als dit patiëntgebonden was - een bewuste keuze. In afspraken met het Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis in Amsterdam werd vastgelegd dat ‘Amsterdam’ het accent zou leggen op fundamenteel laboratorium- en dierexperimenteel onderzoek, en ‘Rotterdam’ op patiëntgebonden onderzoek. Beide instituten zouden complementair zijn.


47

Nog steeds is de Daniel den Hoed een kliniek waar de patiënt centraal staat. Dat is bij de Rotterdammers niet onopgemerkt gebleven. Ze tonen altijd veel animo voor ‘de Daniel’. Het familiehuis, bijvoorbeeld, was een schenking van Rotterdamse bouwbedrijven in 1989. De inwoners doneren altijd gul - de Daniel is al negentig jaar het beste goede doel van Rotterdam.

Onderzoek De onderzoeksgroepen van de Daniel den Hoed Kliniek werden in september 1998 ondergebracht in het nieuwe Josephine Nefkens Instituut (JNI), dat werd gehuisvest op het terrein van het Erasmus MC. In het JNI -het eerste gespecialiseerde kankeronderzoeksinstituut in Rotterdamwordt onderzoek gedaan naar solide tumoren. In het JNI zijn ook onderzoeksgroepen uit de faculteitstoren en de Afdeling Pathologie van het Erasmus MC gevestigd. De ontstaansgeschiedenis van het Josephine Nefkens Instituut illustreert de steun die de Daniel den Hoed regelmatig mag ontvangen van (één van de) inwoners van Rotterdam. Josephine Nefkens-Vincent overleed in 1971 aan borstkanker. Haar echtgenoot, projectontwikkelaar en architect Harry Nefkens, wilde na haar overlijden het kankeronderzoek stimuleren. Met dat doel heeft hij 20 miljoen gulden geschonken voor de bouw van een laboratorium voor kankeronderzoek, dat vervolgens naar zijn vrouw werd genoemd. Het instituut kwam op een uitgelezen moment, want het gaf -in het kader van de fusie- de mogelijkheid het oncologisch onderzoek naar solide tumoren te bundelen en de onderzoeksactiviteiten die plaatsvonden in de faculteit en in de Daniel den Hoed te integreren.

Fuseren

Daniel den Hoed

Verworvenheden In de afgelopen negentig jaar heeft de kliniek veel bereikt in de diagnostiek en behandeling van patiënten met kanker. Zo is de bestralingstechniek door de jaren heen enorm verbeterd. Prof. dr. P.C. Levendag, het huidige hoofd van de afdeling Radiotherapie, zet met zijn medewerkers deze traditie voort. De Daniel den Hoed behaalde ook goede resultaten met combinatiebehandelingen, zoals bestralingen met chemotherapie en warmtebehandeling. Vooral in het onderzoek naar de combinatie van bestraling en warmte heeft de Daniel den Hoed Kliniek veel geïnvesteerd. De afdeling Interne Oncologie, momenteel onder leiding van prof. dr. G. Stoter, heeft baanbrekend werk verricht, onder andere in chemotherapie van verschillende vormen van kanker en in hormonale behandeling van borstkanker. Onder de vleugels van deze afdeling is in het begin van de jaren negentig een Polikliniek Erfelijke tumoren opgericht. De afdeling Hematologie verdient eveneens vermelding: hier werden in het begin van de tachtiger jaren de eerste beenmergtransplantaties voor de behandeling van leukemie verricht, onder leiding van prof. dr. B. Löwenberg. Prof. dr. A.M.M. Eggermont heeft met de toepassing van geïsoleerde regionale perfusie vernieuwende prestaties geleverd in de chirurgische oncologie.

48


Eind vorige eeuw ging de kliniek buiten de grenzen van de patiëntenzorg kijken. Begin jaren tachtig begon de Daniel den Hoed Kliniek met fundamenteel laboratoriumonderzoek. Mede daardoor ging het jasje aan de Groene Hilledijk knellen; uitbreiding bleek daar echter niet mogelijk. Daarnaast werd de afstand tot het medisch academisch complex te groot en vereiste de oncologie steeds meer gespecialiseerde patiëntenzorg. Het waren belangrijke argumenten om in 1995 te fuseren met het Academisch Ziekenhuis Rotterdam (nu Erasmus MC). De fusie met het Academisch Ziekenhuis Rotterdam is een goede zaak geweest. De onderzoekers beschikken nu over betere laboratoria en de kwaliteit van het translationele kankeronderzoek wordt vergroot, o.a. doordat de laboratoriumonderzoekers en klinisch georiënteerde onderzoekers elkaar nu beter weten te vinden. De fusie met de Medische Faculteit van het Erasmus MC in 2003 heeft de herkenbaarheid van de Daniel den Hoed Kliniek niet aangetast. Ook wanneer de Daniel den Hoed Kliniek daadwerkelijk verhuist naar het nieuwbouwziekenhuis op het terrein van het Erasmus MC, zal het begrip ‘De Daniel’ in Rotterdam blijven bestaan. Onderdeel van dat nieuwe ziekenhuis wordt ‘Thema 2’: het domein waar de kankerbehandeling zal zijn geconcentreerd. In Thema 2, dat in 2011 of 2012 gereed moet zijn, zal alles zijn ingericht op multidisciplinaire behandeling van kanker. Het gebouw zal daarvoor de optimale faciliteiten bieden. De fusie zal dus niet ten koste gaan van de kwaliteit van de patiëntenzorg, de ziel van de Daniel den Hoed. Om dit te benadrukken, blijft de naam ‘Daniel den Hoed’ behouden, ook in het nieuwbouwcomplex. Het wordt de naam van Thema 2.

Serie

Omgaan met kanker vragen aan de professional

mw. M. de Wildt, transmuraal oncologieverpleegkundige, Beatrix ziekenhuis, Gorinchem

Op welke wijze heeft u met de ziekte kanker te maken? Sinds 2000 ben ik werkzaam als transmuraal oncologieverpleegkundige vanuit het Beatrix Ziekenhuis in Gorinchem. Het Beatrix Ziekenhuis is een onderdeel van de Rivas Zorggroep, waartoe ook een thuiszorgorganisatie en enkele verpleeg- en verzorghuizen behoren. Als transmuraal verpleegkundige bezoek je patiënten zowel in het ziekenhuis als thuis. Het grote voordeel hiervan is dat je de patiënt gedurende zijn/haar hele behandeltraject kunt volgen. Ik werk samen met twee collega's. Onze patiënten kun je in grote lijnen indelen in een paar groepen: de patiënten die chemotherapie krijgen, de patiënten die chirurgisch behandeld worden en de palliatieve patiënten. Bij de patiënten die chemotherapie krijgen, is ons belangrijkste werk hen en hun naasten informatie en ondersteuning bieden. Deze patiënten zien we gedurende de gehele behandeling: vanaf de diagnose op de polikliniek, soms al in de onderzoeksfase, tot aan het einde van hun chemotherapie. Bij veel patiënten is er enkele weken na de behandeling al een afsluitend gesprek. Bij de chirurgische patiënten is dat minder duidelijk. Met de meeste chirurgische patiënten hebben we een inventariserend gesprek, waarbij we een inschatting maken van de draaglast en draagkracht van de patiënt en zijn naasten. Regelmatig blijken patiënten achteraf, na het gesprek, toch meer vragen te hebben waarna tweede of derde gesprek thuis plaatsvindt. Bij palliatieve patiënten komen we op verzoek van de huisarts of van de behandelend specialist. Soms bellen wijkverpleegkundigen ons voor advies of overleg. Bij deze groep hebben we voornamelijk een adviserende taak. Wanneer palliatieve patiënten nog geen wijkverpleegkundige zorg krijgen, geven we ook begeleiding en bijvoorbeeld uitleg over medicijngebruik.

Welke ontwikkelingen zijn er de laatste decennia in uw vakgebied opgetreden? In de afgelopen jaren is de opnametijd van patiënten steeds korter geworden, hierdoor moet de zorg tussen verschillende instellingen beter op elkaar afgestemd worden, transmuraal worden. Daaruit is mijn baan ontstaan. In de praktijk blijkt dat ik de meeste contacten met patiënten in het ziekenhuis of op de polikliniek heb, maar ik ervaar de mogelijkheid om 'patiënt-volgend' te kunnen werken en de patiënt te kunnen zien op de plaats die voor hem het minst belastend is, als zeer positief.

Hoe werkt u samen met andere disciplines? Met de internisten hebben we een nauwe samenwerking. Bij diagnosegesprekken op de polikliniek is vrijwel altijd een van de oncologieverpleegkundigen aanwezig, zodat we aansluitend verder kunnen praten met en luisteren naar de patiënt. Ook met de longartsen gaat dat in toenemende mate op deze wijze. Met de chirurgen is het contact niet zo structureel geregeld. Met de wijkverpleegkundigen uit Gorinchem hebben we heel veel contact; zo hebben we een keer per maand een bespreking over hun oncologische patiënten. Met de huisartsen is het meeste contact telefonisch en voornamelijk als er problemen zijn op psychosociaal en palliatief gebied. Ik merk dat huisartsen overleg over hun patiënten op prijs stellen.

Hoe houdt u zichzelf op de hoogte van nieuwe ontwikkelingen? Door het lezen van vakliteratuur, het bezoeken van symposia, uitwisselen van informatie met collega-oncologieverpleegkundigen uit andere ziekenhuizen. Hierbij heeft het IKR een belangrijke verbindende taak.

Hoe ervaart u de psychosociale problemen die rond de ziekte kanker ontstaan? Ik vind het boeiend om te zien hoeveel psychische veerkracht de meeste mensen hebben: op het moment dat een patiënt de diagnose kanker krijgt, stort de wereld in. Of wankelt op zijn minst op zijn grondvesten. In de eerste gesprekken met patiënten overheerst onzekerheid, verdriet en angst: wat staat me te wachten, wat vertel ik mijn kinderen, hoe moet dit verder, ga ik dit overleven? In de loop van een paar weken zie ik mensen wennen aan hun nieuwe situatie, zeker wanneer er sprake is van behandelen. De eerste schok is verwerkt, patiënten weten dan vaak ook iets meer over hun ziekte, hun behandeling, hun prognose. Ik zie bij veel patiënten een soort 'korte termijn denken'. Gericht op de behandeling, niet te ver vooruit denken. Mijn taak in deze fase is: luisteren, begrijpen wat mensen doormaken, verwoorden van emoties, gerichte informatie geven. De meeste patiënten hebben mijn inziens in deze fase voldoende eigen kracht en steun in hun omgeving om de emoties en de spanning die de ziekte met zich mee brengt aan te kunnen. Soms zie je dat patiënten meer ondersteuning zouden kunnen gebruiken, maar in ons ziekenhuis is geen psycholoog aanwezig, dat vind ik jammer. Soms zou het prettig zijn om even te overleggen, of iemand op eenvoudige manier te kunnen door verwijzen. Nu is de stap om naar een psycholoog te gaan, groot.


49

Hebt u zelf door contacten met kankerpatiënten weleens moeilijke momenten? Het moeilijkste voor mezelf vind ik patiënten met jonge kinderen. Dat heeft ongetwijfeld te maken met de angst die elke ouder heeft om zijn/haar kinderen niet te zien opgroeien. Dat zijn ook momenten waarop ik zelf weleens met de tranen in mijn ogen zit. Wat ik ook moeilijk vind, is een aantal zware gesprekken achter elkaar: je telkens openstellen voor de emoties van anderen, alle antennes gericht, hoor ik de goede dingen, geef ik wel antwoord op de vraag van de patiënt? Wat dan helpt, is even stoom te kunnen afblazen bij mijn collega. Het lijkt me echt verschrikkelijk als je dit werk in je eentje moet doen! Het is soms ook prettig om samen nog eens een gesprek door te lopen: wat ging er goed? Zijn er dingen die mijn collega anders zou hebben gedaan of gezegd? We hebben gedurende een half jaar een soort supervisie van een psycholoog gehad - dat was leerzaam, maar voor mijn directe steun heb ik toch het meeste aan mijn collega's. Die weten precies wat ik bedoel.

Welke ontwikkelingen op uw vakgebied verwacht u? Ik denk dat de toename van de orale cytostatica een verandering gaat brengen. Dit heeft als gevolg dat er een verschuiving van dagbehandeling naar thuis zal plaatsvinden. Dat kan een interessante transmurale ontwikkeling zijn.

50


RECTIFICATIE Het juiste internetadres op pagina 21 van het IKR-bulletin 'ICT en oncologie' moet zijn: www.kanker.info Deze site is sinds 8 november 2004 operationeel.

ADVISEURS prof. dr. R. Pieters, kinderoncoloog dr. J.W.M. Krulder, internist-klinisch geriater


51

52


IKRBulletin Het IKR-Bulletin is een periodieke uitgave van het Integraal Kankercentrum Rotterdam en wordt verspreid onder betrokkenen bij de oncologische zorg in de regio Rijnmond, Drechtsteden, ZuidHollandse eilanden, westelijk Noord-Brabant en Zeeland. Redactieadres IKR Postbus 289 3000 AG Rotterdam telefoon: (010) 440 58 00 fax: (010) 436 47 84 email: [email protected] internet: www.ikcnet.nl/ikr

Redactie mw. M.M. de Boer, coördinator Verpleegkundige zorg dr. V.A.M. Gulmans, coördinator Werkgroepen en richtlijnen mw. drs. G.H.M.W. Leenhouts, coördinator Psychosociale zorg mw. S. Janssen, secretaresse mw. J.P. van Trirum, coördinator Communicatie, eindredacteur mw. drs. A. van de Vegte, coördinator Deskundigheidsbevordering dr. J.C.J. Wereldsma, hoofdredacteur

IKRBulletin. Kanker bij jong en oud. Epidemiologie Ethiek Cryopreservatie Targeted therapy s TIJDSCHRIFT VAN HET INTEGRAAL KANKERCENTRUM ROTTERDAM

Recommend Documents