IJZERBELASTING NA TRANSFUSIE
Symposium WVTV 2012 Dr. Tom Lodewyck
Inleiding • Secundaire ijzerbelading door transfusies • <> primaire (hereditaire) hemochromatose (HFE genmutaties) • Vooral patiënten met thalassemie en MDS en chronische transfusie • Hot topic in de hematologie • Veel controverse, vnl in de setting van MDS • Hoe schadelijk is ijzerbelading? • Wat kan ijzerchelatie hieraan veranderen? • Weinig harde data vanuit studies veel ‘belief’ en ‘non-belief’ • Introductie van orale ijzerchelatoren • “Baat het niet, dan schaadt het niet” ? • Nevenwerkingen & kostprijs
Normaal ijzermetabolisme Utilization
Dietary iron
Duodenum (average, 1–2 mg per day)
Transferrin
Muscle (myoglobin) (300 mg)
Utilization
Circulating erythrocytes (hemoglobin) (1800 mg)
Storage iron
Liver (1000 mg)
Transferrin
Functional iron pool
Sloughed mucosal cells Desquamation/menstruation Other blood loss (average, 1–2 mg per day) Iron loss
Bone marrow (300 mg)
Reticuloendothelial macrophages (600 mg)
Het menselijk lichaam heeft mechanismen om ijzer op te nemen, te transporteren en op te slaan, maar niet om overtollig ijzer te excreteren Andrews NC. N Engl J Med 1999;341:1986–1995
Normaal ijzermetabolisme
Normaal ijzermetabolisme Recycling via erythrophagocytosis
Erythrocytes and other consumers
Plasma iron
Ferroportin
Macrophage
Ferroportin
Duodenocyte
Ferroportin
O2
O2 sensor
Iron sensor
Transferrin saturation?
Hypoxia
Hepcidin Microbe sensor
Hepatocyte
Cytokines
Nemeth E, Ganz T. Ann Rev Nutr 2006;26:323–342
Hepatocyte
Dietary iron
Ijzerbelading door transfusies • 1E packed cells 200-250 mg ijzer
• Gemiddelde ijzerbelading • Thalassemia Major: 0,4mg/kg/d • MDS: 0,28mg/kg/d • Ijzerbelading vanaf 10–20 transfusies
Ijzerbelading is een onvermijdellijk gevolg van chronische bloedtransfusies Porter JB. Br J Haematol 2001;115:239–252
Ijzerbelading door transfusies
Non-Transferrin Bound Iron (NTBI) Transferrinesaturatie door bloedtransfusies
100%
Normaal: geen NTBI
Vorming van NTBI in plasma
ijzerbelading Fe Fe Fe Fe Fe Fe
30%
Fe
Ongecontroleerde ijzerbelading van organen
Non-Transferrin Bound Iron (NTBI) Non-transferrin iron
Storage iron
Uncontrolled uptake
Transferrin iron Controlled uptake
Labile Iron
Free-radical generation Organelle damage Porter JB. Am J Hematol 2007;82:1136–1139
Functional iron
Non-Transferrin Bound Iron (NTBI) Labile iron
Free radical generation Lipid peroxidation Organelle damage
TGF-β1
Lysosomal fragility
Collagen synthesis Enzyme leakage
Cell death TGF, transforming growth factor Cohen AR, Porter JB. Steinberg MH et al [Eds];2001:979–1027
Fibrosis
Gevolgen van ijzerbelading Iron overload
NTBI (LPI) LCIROS
Lipid/ peroxidation
Loss of mitochondrial membrane potential
Loss of respiratory enzyme activities
Cardiac failure
Liver cirrhosis/ fibrosis/cancer
Diabetes mellitus
Increased lysosomal fragility
Apoptosis
Infertility
Endocrine disturbances→ growth failure
Ijzerbelading & orgaantoxiciteit Gevolgen van ijzerbelading Hypofyse → groeiretardatie, infertiliteit Schildklier → hypothyroidie Hart
→ cardiomyopathie
Lever
→ leverfibrose cirrose
Pancreas → diabetes mellitus Gonaden → hypogonadisme
Ijzerbelading & cardiale toxiciteit • Thalassemie • Cardiale ijzerbelading hartfalen • Cardiale complicaties • = belangrijkste doodsoorzaak! • Sterfte om 20 jarige leeftijd indien geen ijzerchelatie
• MDS • <> thalassemie • Hogere leeftijd • Minder transfusies • Meer comorbiditeit
• Cardiale ijzerbelading lijkt minder majeur probleem te zijn • Cfr MRI studies: beperkte cardiale ijzerbelading bij MDS
Alternatieve mechanismen van ijzerbelading
Pullarkat V Blood 2009;114:5251-5255
Erythropoietische activititeit en hepcidin Hypoxia
Erythropoietin
Globin chain imbalance
●
Apoptotische erythroblasten produceren oa Growth differentiation factor 15 (GDF15) een negatieve regulator van hepcidin
●
ferroportin expressie
●
duodenale absorptie van ijzer
Ineffective erythropoiesis
GDF15 GDF15
Other?
Hepcidin production Duodenum
Iron absorption Tanno T et al. Nat Med 2007;13:1096–1101
Overige gevolgen van ijzerbelading
Pullarkat V Blood 2009;114:5251-5255
Ijzerbelading & outcome na allogene SCT 1th <230ng/ml 2nd 230-930ng/ml 3rd 930-2030ng/ml 4th >2030ng/ml
Armand P et al. Blood 2007;109:4586-4588
Ijzerbelading & outcome na allogene SCT • Transfusies en duodenale absorptie • erythropoiese/ijzerverbruik tgv conditionering • Vrijzetting van cellulair ijzer > orgaantoxiciteit, oa lever
NTBI/LPI • complicaties • Infecties • SOS (VOD) • Graf-versus-host disease?
Ijzerbelading & infectievatbaarheid • Ijzer essentieel voor groei bacteriën en fungi • Ijzerbelading risico op infecties > NTBI en LPI • CAVE: deferoxamine verdere infectieneiging
(siderofoor voor bacteriën/fungi) • Immunosuppressief effect van NTBI
Ijzerbelading & tumorprogressie/hematopoiese • NTBI ROS genetische instabiliteit hematopoietische
voorlopers? Oncogenesis > ijzer noodzakelijk is voor enzymes • Weinig data beschikbaar • Beperkte data suggereren gunstig effect van ijzerchelatie
op hematopoiese
Ijzerbelading meten • Ferritine • Leverbiopsie = gouden standaard • MRI • Lever • Hart
Serum ferritine Voordelen
Nadelen
• Eenvoudige techniek
• Indirecte meting van lichaamsijzer
• Beschikbaarheid
• Aspecifiek: acuut fase eiwit (inflammatie), lever functiestoornissen
• Goedkoop • Monitoring van ijzerbelading • Positieve correlatie met morbiditeit en mortaliteit
Serum ferritine en outcome? Prognostische waarde enkel bij thalassemie • Weinig bekend bij oudere patiënten 1.00
Disease-free survival (%)
Proportion without cardiac disease
•
0.75 0.50 0.25
100 80 60 40 20 0
0 0
2
4 6 8 10 12 14 Years of chelation therapy
16
<33% of ferritin measurements >2500 ng/mL 33–67% of ferritin measurements >2500 ng/mL >67% of ferritin measurements >2500 ng/mL
0
2.5
5 7.5 10 Follow-up (years)
12.5
Ferritin <1500 ng/mL (n=10) Ferritin 1500–2500 ng/mL (n=14) Ferritin >2500 ng/mL (n=8)
Olivieri NF et al. N Engl J Med 1994;331:574–578; Telfer PT et al. Br J Haematol 2000;110:971–977
15
Leverbiopsie: Liver Iron Concentration (LIC) Voordelen
Nadelen
• Directe meting van LIC
• Invasief; pijnlijk; complicaties
• Gevalideerde “gouden standaard”
• Sampling error, vooral bij patienten met cirrose
• Kwantitatief, specifiek en sensitief • Informatie over leverhistologie • Positieve correlatie met morbiditeit en mortaliteit
• Niet geschikt voor follow-up
Heterogene ijzerdistributie bij cirrose 340
90 18 120 510 LIC (µmol/g dw) Biopsie sampling error neemt toe bij cirrose
Courtesy of Professor Yves Deugnier, Rennes, France
LIC en leverpathologie Threshold LIC levels (mg Fe/g dry weight) 1.2 Normal
15
7 Mild iron overload
Moderate iron overload
Increased risk of liver fibrosis
Jensen PD et al. Blood 2003;101:4632–4639; Angelucci E et al. Blood 2002;100:17–21
Severe iron overload
Progression of liver fibrosis Deranged alanine aminotransferase (ALT)
Relatie tussen LIC en totaal lichaamsijzer is lineair Total body iron stores (mg/kg)
300
Regression line and 95% confidence limits (upper and lower) are shown
250 200 150 100 50 0 0
5
10 15 LIC (mg Fe/g dw)
20
25
Meting: Total iron body stores = 10.6 (LIC) Angelucci E et al. N Engl J Med 2000;343:327–331
LIC en outcome Prognostische waarde enkel bij thalassemie • Weinig bekend bij oudere patiënten •
100 Disease-free survival (%)
100
Survival (%)
75 Group 1 Group 2
50
25
0
Group 1: Pre-treatment iron 18.6 mmol/kg Group 2: Pre-treatment iron 11.5 mmol/kg
(i)
80 (ii)
60 40
(iii)
(i) LIC <7 mg/g dry weight (n=15) (ii) LIC 7–15 mg/g dry weight (n=7) (iii) LIC >15 mg/g dry weight (n=10)
20 0
10
15 20 Age (years)
25
0
2.5
5
7.5
10
Follow-up (years)
Brittenham GM et al. N Engl J Med 1994;331:567–573; Telfer PT et al. Br J Haematol 2000;110:971–977
12.5
15
MRI lever Voordelen
Nadelen
• Ijzerbepaling doorheen de ganse lever (geen sampling)
• Indirecte bepaling van LIC
• Lever en hart samen beoordeelbaar
• Kostprijs en beschikbaarheid
• Correleert met LIC • Follow-up mogelijk
MRI = magnetic resonance imaging
• Radiologische expertise
Mean transverse relaxation rate
(s-1)
Correlatie tussen R2 MRI en leverbiopsie 300 250
Hereditary hemochromatosis
200
β-thalassemia
β-thalassemia/ hemoglobin E
150 50
100
40
Hepatitis
30
50 20 0.5
1.0
1.5
2.0
0 0
10 20 30 40 -1 Biopsy iron concentration (mg/g dry tissue)
50
Sensitiviteit neemt af bij toenemende LIC, vooral door toegenomen biopsie sampling error St Pierre TG et al. Blood 2005;105:855–861
MRI en cardiale ijzerbelading Voordelen
Nadelen
• Snelle bepaling van ijzer in septum van het hart
• Indirecte bepaling ijzerbelading
• Reproduceerbaar
• Kostprijs en beschikbaarheid
• Evaluatie hartfunctie • Lever en hart samen beoordeelbaar • Follow-up mogelijk
• Radiologische expertise
Correlatie MRI en cardiaal ijzer Circumferential segments Radial layers
200 300
R2* R2/R2* (Hz)
R2* (Hz)
150
100
200 r=0.68, P<0.001 100
50
R2 r=0.94
r=0.75, P<0.0001
0 0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Heart iron (mg/g wet weight)
1.2
1.4
0 0.9
1.0
1.1
1.2
1.3
Iron (mg/g tissue wet weight)
Wood JC et al. Circulation 2005;112:535–543; Ghugre NR et al. Magn Reson Med 2006;56:681–686
1.4
Correlatie T2* MRI en cardiale dysfunctie 80
Percentage of assessments with LVEF <56%
70
n=13
60 50 n=15 n=18
40
n=13
30 20 10
n=8 n=8 n=10 n=3
n=4 n=3 n=2
n=2 n=1 n=1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Heart T2* (ms)
Lage cardiale T2* waarden geassocieerd met cardiale dysfunctie Westwood MA et al. J Cardiovasc Magn Reson 2005;7:46–47
Ijzerchelatie • Werkingsmechanisme
Toxic
Chelator
Metal
Chelator Metal
Excretion
• Doel: • Chelatie van vrij of labiel ijzer in plasma om ijzerbelading van weefsels tegen te gaan. • Chelatie van overtollig weefselijzer in lever, myocard en endocriene weefsels
Ijzerchelatoren Deferoxamine (DFO, Desferal®)
Deferasirox (DFX, Exjade®)
(DFP, Ferriprox®)
Hexadentate (1:1); high MW
Tridentate (2:1); low MW
Bidentate (3:1); low MW
OH2
Deferiprone
COO -
O OHN2 Fe H2N-(H2C)5 H2NO O OHO 2 Fe OH2 O O O N H2O
N
N
N N OH2 N H2O OH Fe O 2 O H2O Fe OH2 O OH2O N
N N
-
OOC
OH2 O
O
O O H2O H2O OH Fe Fe 2 Fe N O2 OH2 H2O H2O OH OH2 OH2 O
O O
N
Beperkingen van Deferoxamine Zwakke orale biologische beschikbaarheid Korte half-waardetijd Nood tot langzame SC infusie, 5-7 dagen per week
Niet gebruiksvriendelijk
Lokale reactie thv injectieplaatsen 1Gabutti
Geringe compliantie met inferieure outcome tot gevolg1
V, Piga A. Acta Haematol 1996;95:26–36
Uitrusting niet overal beschikbaar
Ijzerchelatoren: bijwerkingen
Deferasirox • Non-inferiority tov DFO aangetoond • Once daily inname gebruiksvriendelijk • Dosis
• Kostprijs: ± 75€ per dag (3x500mg)
Ijzerchelatie • Ijzerchelatie is effectief om een negatieve ijzerbalans te
induceren • Verbetert ijzerchelatie de outcome van patiënten? • Met thalassemie? • Met MDS?
Correlatie chelatie en overleving bij β-thalassemia major 100 90 80
Survival (%)
70 60 50 40 30 20
DFO Infusions/year 300–365 225–300 150–225 75–150 0–75
10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Years Gabutti V, Piga A. Acta Haematologica 1996;95:26–36
Levensverwachting van thalassemiepatiënten met transfusies en chelatie 20 18 1977
16
Number
14
1997 1987
12 10 8 6 4 2 0 0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Age (years)
• Without transfusions: <5 years • Regular transfusions with red blood cells: <20 years • Chelation therapy in addition to transfusions: >20 years Courtesy of Antonio Piga, MD, University of Turin, Italy
Correlatie chelatie en overleving bij MDS Survival distribution function
1.00 Median survival: 63 months (whole group), 115 vs 51 months (P<0.0001) 0.75 Iron chelation therapy No iron chelation therapy
0.50
0.25
0 0
50 100 150 200 Time from diagnosis to death (months)
Rose C et al. Presented at ASH 2007 [Blood 2007;110(11):abst 249]
250
Correlatie chelatie en overleving bij MDS No iron chelation therapy
Iron chelation therapy
1.00
IPSS = Int-1 Median: 115 vs 50 months (P<0.003) Survival distribution function
Survival distribution function
IPSS Low Median: not reached vs 69 months (P<0.002)
0.75
0.50
0.25
0
1.00
0.75
0.50
0.25
0 50 100 150 200 250 Time from diagnosis to death (months)
Rose C et al. Presented at ASH 2007 [Blood 2007;110(11):abst 249]
0 0
20 40 60 80 100 120 140 Time from diagnosis to death (months)
Richtlijnen voor chelatie bij MDS NCCN Guidelines, 20091
UK Guidelines, 20032
Nagasaki Consensus, 20053
Canadian Guidelines, 20084
Recommended that chelation therapy should be considered: Transfusion status
● Received 20–30 red blood cell (RBC) units ● To continue transfusions
Serum ferritin level
● >2500 ng/mL
Patient profile
● Low or Int-1 International Prognostic Scoring System (IPSS)
1NCCN
● Received ~25 RBC units
● Transfusion dependent
● Transfusion dependent
–
● >1000–2000 ng/mL
● >1000 ng/mL
● Pure sideroblastic anemia ● del(5q)
● Low or Int-1 IPSS ● Rare anemia (RA), RA with ringed sideroblasts (RARS), del(5q)
● Low or Int-1 IPSS ● Int-2 or High IPSS ● RA, RARS, del(5q)
Practice Guidelines for MDS V1 2009; 2Bowen D et al. Br J Haematol 2003;120:187–200; 3Gattermann N et al. Hematol Oncol Clin North Am 2005;19(Suppl 1):18–25; 4Wells RA et al. Leukemia Research 2008;32:1338–1353
Richtlijnen voor chelatie bij MDS Spanish Guidelines, 20081
Italian Guidelines, 20022
Japanese Guidelines, 20083
MDS Foundation Guidelines, 20084
Recommended that chelation therapy should be considered: Transfusion status
● Transfusion dependent
● Received >50 RBC units
Serum ferritin level
● >1000 ng/mL
–
Patient profile
● IPSS Low or Int-1 ● Very low, Low or Int (WPSS) ● Low risk (Spanish prognostic index)
1Arrizabalaga 3Suzuki
● Lifeexpectancy >6 months
● Received >40 Japanese RBC units
● Received 2 RBC units/month for ≥1 year
● >1000 ng/mL
● >1000 ng/mL
● Life-expectancy >1 year
● Life-expectancy >1 year
B et al. Haematologica 2008;93(Suppl 1):3–10; 2Alessandrino EP et al. Haematologica 2002;87:1286–1306; T et al. Int J Hematol 2008;88:30–35; 4Bennett JM. Am J Hematol 2008;83:858–861
