ìì
ì
ì
I
I
ì
Instituut voor Verouderings enYaatziekten onderzoek TNO gevestigd in het Gaubius l¿boratorium te læiden
Directie Prof.dr. D.L. Knook Prof.Dr. P. Brakman Jhr.ir. F.J. de Ranitz
lnst¡tuut voor Verouderings en Vaatziekten Onderzoek TNO Gaubius Laboratorium Zernikedreef 9 Postbus 430
2300 AK Leiden FaxOT1 - 1819 00 ïelefoon O71 - 18 18
1B
I-eiden 29 november, 1991
(IwO),
Deze brochure beschrijft het wetenschappelijk en technologisch ondè.rzoek dat in het instituut voor Verouderings een Vaatziekten Onderzoek TNO (IWO) wordt uitgevoerd. Na een algemene introductie van het instituut komt achtereenvolgens het onderzoek aan de orde zoals dat in de volgende afdelingen wordt uitgevoerd: Endotheel en lipiden
Pathologie en immunogerontologie
Fibrinolyse en proteolyse Dementie en celfysiologie Medische technologie
Instituut voor Verouderings en Yaatziekten Onderzoek TNO (IVVO), gevestigd in het Gaubius* Laboratorium te Iæiden
Oprichting
Het IWO-TNO is in 1991. ontstaan door samenvoeging van drie TNOinstellingen: het Gaubius Instituut, het Instituut voor Experimentele Gerontologie en de Medisch Technologische Dienst.
ouderen lijden aan chronische invaliderende ziekten. Vanaf de leeftijd van 50-55 jaar ontstaat er een toenemende behoefte aarr gezoîdheidszorg. Met het toenemen der jaren is er vooral door de combinatie van ziekte en gebrek een stijging van hulpbehoevendheid. Het medisch wetenschappelijk onder zoek, dat
Doelstelling
Doel van het onderzoek in het instituut is te komen tot aanbevelingen gericht op preventie en bestrijding van ouderdomsziekten, op het verminderen van de ziektelast bij ouderen en op het bevorderen van de doelmatigheid en kwaliteit van in de praktijk toegepaste medische technologie.
Achtergrond
Nederland zal evenals andere westerse
landen
te
maken krijgen met
een
toenemend aantal oudere inwoners. De toename van de te verwachten levensduur is echter niet samengegaan met een verlenging van dat deel van het leven dat men in gezondheid doorbrengt. Vele
aanvankelijk er vooral op gericht was om vroegtijdige sterfte te voorkómen, richt
in
toenemende mate op preventie van ziekten op oudere leeftijd (zo gezond mogelijk oud worden). De basis hiervoor dient overigens al op jongere leeftijd gelegd te worden, onder andere door het herkennen van risicogroepen en het treffen van de nodige maatregelen, ook door betrokkenen zelf in aanpassing van levensgewoonten. Ondanks vele obstakels is er een groeiende consensus dat het mogelijk is de gezondheidsaspecten van de kwaliteit van het leven bij ouderen te verbeteren.
zích thans
Medisch biologisch onderzoek kan hier een belangrijke bijdrage aan leveren
*Hieronymus David Gaubius (1705-1780) was de opvolger van Boerhaave als hoogleraar in de geneeskunde en chemie in Leiden. Hij was één van de eerste onderzoekers die de kwantitatieve chemische analyse in het medisch wetenschappelijk onderzoek introduceerde; hij ging uitvoerig in op de lichaam-geest relatie; zijn oratie had als titel "Over de beloften der scheikundigen het leven te verlengen en hun bedrieglijke uitkomst"; hij was lijfarts van Prins - Stadhouder'Willem V.
door mogelijkheden te bieden ter preventie en bestrijding van chronisch invaliderende ziekten via een beter inzicht in mechanismen van het ontstaan van deze ziekten.
-
Effecten van voeding op ouderdomsverschijnselen.
-
Proefdiermodellenvanverouderingen pathologie bij proefdieren.
-
Pathoffsiologie van het immunologische (afweer)systeem.
-
Ziekten Hoog op de lijst van verouderingsziekten staan aandoeningen van vier inte-
grerende systemen van het organisme: dementie als aandoening van het centraal zenuwstelsel, hart- en vaatziekten als aandoening van de bloedcirculatie, diabetes als ziekte van de stofivisselings-regulatie en voorts aandoeningen van het bewegings-apparaat betreffende botten en gewrichten (osteoporose, reuma en artrose).
etc.).
-
Medisch biologisch onderzoek is onderzoek dat bijna uitsluitend multidiscipli-
nair wordt uitgevoerd. In het Instituut werken een aantal artsen maar het merendeel van de onderzoekers heeft een opleiding in de basisvakken zoals
fysica, (bio)chemie,
(moleculaire) biologie, cel$siologie, farmacologie, etc. Om de relevantie en toepasbaarheid van het onderzoek te waarborgen wordt nauw samengewerkt met medisch weten-
schappelijke onderzoekers
in
diverse
Fibrinolyse en proteolyse (het oplossen van bloedstolsels en afbraak van ondersteunende weefsels). Endotheelfuncties (endotheel
is het
binnenste laagie cellen in bloedvaten;
centrale rol in atherosclerose, trombose en reuma).
-
Evaluatie van
de kwaliteit
van
medische apparatuur en technische installaties.
Speciale kennis
Lipiden(vet)huishouding(cholesterol,
en coördinatie op het gebied van Medical Technology Onderzoek
Assessment.
Wetenschappelijke contacten
Met Academische en andere ziekenhuizen, met Universitaire en andere onderzoek-centra,
met
industriële groepen in Nederland, in vrijwel alle landen in Europa, in de U.S.A. en in Japan.
Het Instituut fungeert als
Europees
coördinatiecentrum voor de "Concerted
Action on Ageing and
Diseases
klinieken.
(Eurage), voor de "Concerted Action for
Expertise:
the Detection of the Tendency to Thrombosis (ECAT) en voor de
-
Mechanismen van celveroudering.
en
orgaan-
"Concerted action
Evaluation
for
Comparative
of Medical
Equipment
(CEME).
66 gedetacheerden (NWO, Stichtingen,
Het Instituut participeert in het Leids Universiteiten, buitenland). Centrum voor Verouderingsonderzoek 44 A.I.O.'s of promovendi bereiden en het Medisch Genetisch Centrum
Zuid
een
proefschrift voor.
West Nederland. Financiën
Publicaties Vooral in internationale vaktijdschriften en handboeken en in direct voor opdrachtgevers gemaakte rapporten. Medewerkers
I29 in TNO dienstverband, waarvan met een academische opleiding.
48
Budget 1991': 22 miljoen, waawam 30Vo afkomstig van derden (opdrachten en bijdragen).
4
Afdeling Lipiden en Endotheel (Dr. W. Nieuwenhuizen)
Lipidenonderzoek Het lipiden(vet)onderzoek is gericht op het ontwikkelen van methoden voor het
(low density lipoproteins) en HDL (high density lipoproteins). Speciaal het LDL is schadelijk en deze schadelijkheid
diagnostiseren, behandelen en voorkómen van afivijkingen in de vethuishouding om vaatziekten te voorkómen
Verhoogde concentraties van cholesterol in het bloed verhogen de kans op
neemt nog toe als LDL geoxydeerd wordt. HDL transporteert cholesterol vanuit de weefsels en bloedvatwanden terug flaar de lever, waar het kan worden afgevoerd. Daarmee is HDL gunstig te noemen. De opname van LDL door de lever vindt plaats via binding
atherosclerose, een proces waarbij onder
van het LDl-eiwit aan
andere cholesterol zich ophoopt in de wanden van bloedvaten. Dit kan hart-
bindingsplaatsen op de levercellen die receptoren worden genoemd. Genetische
infarct, herseninfarct (beroerte)
en
afwijkingen leidend tot variaties in onder
andere orgaanafwijkingen geven. De cholesterol-concentratie in het bloed is
LDl-eiwit of in de receptoren, kunnen (lichte tot ernstige)
het resultaat van:
verstoringen in het opname-mechanisme
-
veroorzaken en daarmee een verhoogde cholesterol-concentratie in het bloed.
(preventie)
of te
bestrijden
en
te
behandelen.
via
synthese door het lichaam zelf., en opname vanuit het
Aanvoer
specifieke
andere het
voedsel.
-
Afvoer van cholesterol in de gal en via omzetting van cholesterol in galntren, die met de faeces het lichaam verlaten. Deze omzetting vindt plaats in de lever.
Cholesterol is op zich onoplosbaar in bloedplasma en bevindt zich daarom in deeltjes, die onder andere ook speciale eiwitten bevatten, en die wèl oplosbaar zijn.Deze deeltjes worden aangeduid als lipoproteïnen. De lipoproteïnen worden ingedeeld in verschillende klassen. Zo onderscheidt men onder andere LDL
Om bovengenoemde doelstellingen van preventie en behandeling te bereiken,
worden
de
volgende
onderzoeken
gedaan:
-
Bestaande en nieuwe, mogelijk betere, medicijnen worden onderzochf, die de cholesterolsynthese van
-
het lichaam remmen. De regulatie van de galzuursynthese en de afuoer van galzuren en cholesterol uit de darm worden bestudeerd. Het voorkómen van LDl-orydatie via anti-oxyderende vitaminen in het voedsel en het effect van leefstijl-
-
adviezen worden onderzocht. Medicamenten worden gezocht waar-
om via een beter begrip van het functioneren van de binnenbekleding van bloedvaten, het endotheel, te komen tot het opsporen van ontregelingen en
-
mee LDL wordt verlaagd en, indien mogelijk, HDL wordt verhoogd. Diagnostische methoden worden
ontwikkeld om op moleculair genetisch en op eiwit-niveau erfelijke afrvijkingenvast te stellen, die kunnen leiden tot verhoogde cholesterolconcentraties in het bloed.
-
Diermodellen (transgene dieren) worden ontwikkeld om in een genetisch homogene groep dieren met gelijkblijvende omgevingsinvloeden het effect van veranderingen in factoren betrokken bij de lipiden- en lipoproteïnenhuishouding te kunnen
risicofactoren die het functioneren van het endotheel bedreigen en leiden tot vaataandoeningen met hun klinische gevolgen. Voorts beoogt zii eenbijdrage te leveren aan het voorkómen of corrigeren van ontregelingen van het endotheel-functioneren door middel van
leefstijl-adviezen c.q. farmacologische interventie. Zij streeft er hierbij naar de reeds bestaande en nog te verwerven kennis beschikbaar te maken voor de overheid, het bedrijfsleven en andere maatschappelijke groeperingen.
onderzoeken.
- Het effect van orale anticonceptiemiddelen en van hormoonsuPPletie bij post-menopausale vrouwen op het lipoproteïnespectrum wordt bestudeerd.
Het onderzoek wordt uitgevoerd door een team van 27 medewerkers, waarvan er 12 in TNO-dienst zijn. Het team
uit
14 academici (waaronder 9 promovendi en 1 post-doc met een tijdelijke aanstelling) en 7 analisten (waarvan L gedetacheerd). Tevens worden promovendi werkzaam bij de Universiteit mede begeleid door bestaat
onderzoekers uit het team. Endotheelondeu oek Deze onderzoeksgroep stelt zich ten doel
In het goed functioneren van de grote en kleinere bloedvaten speelt het vaatwandendotheel een belangrijke rol. Het endotheel regelt onder meer actief de uitwisseling van voedingsstoffen en hormonen tussen het bloed en de weefsels, het vloeibaar blijven van het bloed, en de bloeddruk. Ook bepaalt het endotheel het uit de bloedbaan treden van vocht en van witte bloedcellen, waardoor het een belangrijke rol speelt bij acute
en
chronische ontstekingsprocessen. Gebleken is dat ontregelingen in het functioneren van het endotheel bijdragen tot de ziekteverschijnselen die optreden
trombose, bij vaatspasmen en bij arteriosclerose met zijn complicaties, zoals het acute hartinfarct, de beroerte, angina pectoris en claudicatio inter-
bij
mittens (etalageziekte). Ook blijkt het endotheel betrokken te zijl;- bij onaangepaste reacties bij acute en chronische ontstekingen (waaronder reumatoïde arthritis en CARA) en is het de bepalende factor voor ongewenste sterke uit-
-
groei van bloedvaatjes.
- Het effect van giftige stoffen op
Om deze doelstellingen te bereiken, worden de volgende onderzoeken
- De regulatie-mechanismen worden bestudeerd, waarmee endotheelcellen
via de productie van
van belang bij medicijnen die in de hersenen hun werking moeten uitoefenen. Daartoe zijn bijzondere modellen ontwikkeld.
-
gedaan:
specifieke
enzJmen en enrymremmers het vloei-
De barrière-functie van het endotheel wordt onderzocht; dit is onder andere
endotheelcellen wordt onderzocht. De rol van endotheel bij nierziekten
wordt bestudeerd. De mogelijkheid wordt onderzocht om vaatprothesen "in te zaaien" met
endotheelcellen, waardoor deze prothesen beter verdragen kunnen worden.
baar blijven van het bloed helpen
-
bewerkstelligen.
Het onderzoek wordt uitgevoerd door
Diermodellen worden ontwikkeld en operationeel gehouden, waarin medicijnen en enzymen kunnen worden getest op hun werkzaamheid bij het oplossen van bloedstolsels,
een team van 15 medewerkers, waarvan
respectievelijk via afgifte van enzymen
door de endotheelcellen en
-
door
directe inwerking op de stolsels. De rol van endotheelcellen in chronische ziekten, zoals reurnatoïde arthritis en arteriosclerose, wordt bestudeerd.
er 12 in
TNO-dienst zijn. Het team bestaat uit 8 academici (waaronder 3 promovendi) en 7 analisten. Tevens worden promovendi mede begeleid die werkzaam zijn bij de universiteit. Enkele studenten van de universiteit doen in de groep hun hoofdvak.
Afdeling Immunologie en Pathologie (Dr. J. Rozing)
De afdeling Immunologie en Pathologie van TNO-IWO bestaat uit twee secties: de sectie Immunologie en de sectie Pathologie. Binnen de afdelingzijn circa 40 medewerk(st)ers, ongeveer gelijkelijk verdeeld over de beide secties, direct betrokken bij het wetenschappelijk onderzoek. Dit onderzoek richt zich op veranderingen in bepaalde lichaamsfuncties, welke optreden tijdens het ouder worden, en die veelal ziekten, ongemak en soms de dood tot gevolg
clonale gammapathieën, waarvan de ziekte Multiple Myeloma één van de bekendste is. Een ander voorbeeld vorrnen infecties tijdens veroudering.
hebben.
(suikerziekte) en glomerulo-nefritis (een
Met name op het gebied van Influenzainfecties zijn onderzoeken gaande om te
komen
tot
effectievere vaccinatiestrategieen voor de oudere mens. Daarnaast wordt ook aandacht besteed
aan de immunologische aspecten van diverse auto-immuunziekten. Voorbeelden hiervan zijn diabetes mellitus nierziekte). Tevens wordt nagegaan of er
Immunologie
een relatie bestaat tussen de afwijkingen
Binnen de sectie Immunologie bestudeert men het afweersysteem, met de
in het centrale zenuw-stelsel en de
nadruk op veranderingen in het immuun-
systeem tijdens het ouder worden. Tijdens het ouder worden neemt over het algemeen het functioneren van het afiveersysteem sterk af. Dit resulteert o.a. in een duidelijk hogere gevoeligheid voor infecties bij oudere mensen, terwijl een verminderde bescherming mogelijk ook een factor is bij de toegenomen kans op bepaalde tumoren, zoals deze op oudere leeftijd voorkomen. Het programma van de sectie is dan ook gebaseerd op deze met de veroudering samenhangende problemen voor de gezondheidstoestand. Voorbeelden hiervan zijn o.a. maligniteiten van het immuunsysteem, de zogenaamde mono-
geconstateerde immuun-defecten bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Tenslotte wordt ook veel onderzoek gedaan, gericht op het ont-wikkelen van
nieuwe technologieën, zowel
ten
behoeve van het eigen onderzoek als voor anderen. Pathologie
Het onderzoek van de sectie Pathologie richt zich speciaal op osteoporose, een ernstige vorm van botverlies, resulterend
in een verhoogd risico op botbreuken, vooral op hogere leeftijd. Daarnaast wordt onderzoek gedaan naar huidafrvijkingen en huidziekten bij veroudering. Dergelijke aandoeningen gaan
weliswaar niet direct samen met een
verhoogde sterfte of invaliditeit, maar zijn toch zo ernstig van aard, dat naar schatting bijna de helft van de oudere bevolking regelmatig hiervoor een arts raadpleegt. De sectie Pathologie heeft
samenwerkings-verbanden met onderzoeksgroepen zowel binnen het instituut en bij andere TNO-instituten, als ook
naast eigen onderzoek tevens een onder-
variëren van bestralingsschade, oncologie
steunende taak. Deze laatste activiteit beoogt het adviseren over de algemene pathologische en proefdier-specifieke aspecten bij en het participeren in
beenmergtransplantatie tot autoimmuunziekten. Daarnaast speelt de
andere onderzoeksprojecten. Dit vindt zijn weerslag in een breed scala aan
onderzoeksgroepen buiten de TNOorganisatie. De onderzoeks-gebieden
en
sectie een belangrijke
rol bij
de
kwaliteitscontrole van proefdieren, zowel voor het eigen instituut als ook voor andere TNO-instituten.
Afdeling Fibrinolyse en Proteolyse (Dr. C. Kluft)
Fibrinolyse: oplossen van stolsels Historisch gezien komt het huidige onderzoek van de afdeling voort uit de bestudering van de afbraak van fibrine in
Het onderzoekvan de afdeling richt zich op een scala van ziekten, namelijk: trombose, hartinfarct, dementie, reuma en osteoporose. De verbindende factor tussen deze ogenschijnlijk niet met
bloedstolsels.
elkaar samenhangende ziekten is de afbraak van eiwitstructuren, die bij deze ziekten een centrale rol speelt.
Trombose, longembolie, het hart- en herseninfarct zijn het gevolg van een verstopping van de bloedvaten door stolsels.
Het onderzoek van de afdeling kenmerkt zich door een multidisciplinaire probleemgerichte benadering van het thema afbraak van eiwitstructuren. Het onderzoek wordt uitgevoerd door 8
L0
niet-academici, 10 promovendi en een wisselend aantal studenten en stagiaires (in diverse
academici,
samenwerkingsverbanden met universiteiten, ziekenhuizen en industrieën in
binnen- en buitenland).
Er
kunnen twee hoofdlijnen worden
aangegeven, nl.
trombose en infarcten is een belangrijke toepassing van de kennis over fibrinolyse de ontwikkeling van stolsel-afbrekende enrymen (thrombolytica) die in de bloedbaan ingespoten kunnen worden om de bloedbaan snel weer vrij te maken. Zo kan tegen-
Bij
woordig bij tijdige
behandeling weefselversterf worden beperkt. Verdere ontwikkelingen om het risico te verminderen om een een herhaald infarct te krijgen en om de behandeling veiliger, eenvoudiger en goedkoper te maken zijn
in volle
gang. Nieuwe
toepassings-
Fibrinolyse: oplossen van stolsels De eiwitstructuur, fibrine, verleent stevigheid aan (bloed)stolsels.
gebieden worden nog onderzocht.
Proteolyse: oplossen Yan eiwitstructuren in weefsels Eiwitstructuren in weefsels verle-
een vasculaire oorzaak van de dementie:
nen steun aan de cellen en maken deel uit van kraakbeen, bot, huid, spieren, bloedvaten en zenuwen.
dementie-patiënten blijkt er in 1520Vo van de gevallen sprake te zijn van
Bij
vaak wordt
dit veroorzaakt door
een
verstopping van de hersenvaatjes.
Bij het
optreden van bovengenoemde bloedstolsels, die de stroom in de bloed-
10
baan belemmeren,
is
blijkbaar het
natuurlijke eiwitafbrekende proces in het lichaam niet in staat het stolsel op tijd op te lossen. Belangrijke vragen zijn daarom welke afwijkingen aan de onvoldoende werking van de fibrinolyse ten grondslag liggen en hoe deze afrvijkingen te corrigeren of te voorkomen zijn. Daartoe worden bepalingsmethoden ontwikkeld, wordt bloed van patiënten onderzocht en wordt geparticipeerd in epidemiologisch onderzoek. De laatste jaren begint duidelijk te worden dat een deel van de afwijkingen verworven kan worden door schadelijke leefgewoonten of als gevolg van afwijkingen in de suikerstofwisseling (ouderdomsdiabetes). Erfelijke factoren spelen mede een rol. Zeer recent is uit een Europese studie (ECAT) naar voren gekomen dat ook sluimerende chronische ontstekingsprocessen een rol spelen. Het is duidelijk geworden dat in het
Proteolyse: oplossen van steunweefsel rondom cellen De eiwitsplitsende enzymen die het eiwit fibrine in een stolsel afbreken blijken ook een hoofdrol te vervullen in de afbraak van eiwitstructuren rondom cellen, in kraakbeen en in bot. In elk weefsel is de eiwitafbraak op eigen wijze locaal geregeld en specifiek voor een proces of weefsel.
Bij
reuma is er sprake van een overmatige afbraak van het kraakbeen en aangrenzend bot. Deze afbraak gaat
gepaard met abnormaliteiten
in
de
tussen de stolselvorming en de stolsel-
samenstelling van de eiwitafbrekende enzymen in het vocht uit de ontstoken gewrichten van reurna-patiënten. In de nabije toekomst zijn deze bevindingen hopelijk in de praktijk te brengen. Met een experimentele therapie waarbij de afbraak wordt geremd zal worden nagegaan of progressie van het ziekteproces kan worden voorkomen. Bij metastasering (uitzaaiing) van cellen
afbraak een belangrijk risico (zelfs
baant een cel zich een weg door de
sterker dan verhoogd cholesterol) voor hart- en v aatziekten vertegenwoordigen.
eiwitstructuren in het omliggende weefsel. Voor enkele typen kwaadaardige cellen hebben wij reeds aangetoond of zijn bezig vast te stellen
bloed afwijkingen
in het evenwicht
De inspanningen zijn er uiteindelijk op gericht om maatregelen te ontwikkelen die bovengenoemde afwijkingen corrigeren om zodoende bij te dragen aan verlenging van de gezonde periode voor ons vaatstelsel en voor de oudere mens in het algemeen.
(melanoma, borst- en darmcellen) welke
eiwitsplitsende enzymen essentieel zijn.
Het ligt voor de hand middelen te zoeken die dit proces specifiek remmen
om uitzaaiing te beperken of te voorkomen. Tevens kan van de aanwezigheid van specifieke enzymen gebruik gemaakt
11
worden voor de diagnostiek van darmvan de afbraak versnelt deze processen. poliepen en wordt onderzocht of hier Stimulatie van de eiwitafbraak door een mogelijkheid ligt voor woegtijdige nieuwe medicijnen zou deze hersteldiagnostiek. processen kunnen bevorderen.
Bij wondheling en spierregeneratie is eiwitafbraak noodzakelijk. Stimulering
t2
Afdeling Dementie en Celfysiologie (Dr. C.F.A. van Bezooijen)
Het
de
afdeling
voor een ziekte (genetische predispo-
Dementie en Celfysiologie concentreert zich op de diagnose en therapie van ouderdomsziekten. De afdeling bestaat uit drie secties: de sectie Moleculaire Genetica, de sectie Geneesmiddelen en de sectie Voeding.
sitie), die pas op latere leeftijd optreedt, of zelfs helemaal niet als ziekte wordt
onderzoek binnen
Moleculaire Genetica en Veroudering Het menselijk lichaam bestaat uit miljarden cellen. De erfelijke informatie die in elke cel aanwezig is ligt opgeslagen in het DNA. Via de geslachtscellen wordt
deze informatie aan het nageslacht doorgegeven
terwijl in de
andere
lichaamscellen de informatie die in het DNA besloten ligt, gebruikt wordt voor
het tot stand komen van alle functies in het lichaam. Veranderingen in het DNA, zogenaamde DNA-mutaties, kunnen deze functies verstoren en zijn daardoor verantwoordelijk voor een groot aantal ziekten. Ontstaat zo'n DNA-mutatie in de geslachtscellen dan wordt de daardoor veroorzaakte ziekte doorgegeven aan het nageslacht en is er sprake van een familiaire of erfelijke aandoening. Sommige van deze mutaties hebben ernstige gevolgen zodat de erfelijke aandoening duidelijk te herkennen is. Andere mutaties hebben een veel milder effect ofveroorzaken de aandoening pas op hoge leeftijd. Hierdoor kunnen mensen een genetische aanleg hebben
herkend.
Binnen de sectie moleculaire genetica gaat de interesse uit naar DNA-mutaties die betrokken zijn bij de familiaire vormen van verouderingsziekten zoals artrose en de ziekte van Alzheimer. Artrose bijvoorbeeld is een zrekte waarbij het gewrichts-kraakbeen van met name de handen, knieën en heupen dunner wordt met de leeftijd ("gewrichts-
slijtage"). Meer danT5Vo van de mensen boven de 65 jaar leidt aan artrose in één of meerdere gewrichten. De ziekte is thans niet
te geîezeî. Recentelijk is bij
het IVVO onderzoek gestart naar de rol
van genetische predispositie
bij het
optreden van artrose op latere leeftijd,
aan de hand van DNA-profielen verkregen uit bloed en artrotisch kraakbeen van patiënten. Geneesmiddelen en Veroudering
In ons land vinden
ongeveer 10.000 ziekenhuisopnamen per jaar plaats als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen. Het betreft vooral ouderen. Uit studies in gezonde ratten en mensen van verschillende leeftijden onder goed gecontroleerde condities kwam naar voren dat bij het ouder worden de
13
afbraak van geneesmiddelen afneemt met maximaal 50Vo. Studies binnen ons instituut toonden aan, dat er grote
verschillen bestaan tussen oudere individuen onderling wat betreft de afbraak door de lever en de gevoeligheid ten aanzien van gewenste en ongewenste effecten van geneesmiddelen. De grote verschillen in afbraak door de lever zijn een gevolg van factoren zoals geslacht,
leeftijd. Recent is door ons gevonden dat de hersenschors van Alzheimer-patiënten
tweemaal zoveel DNA-beschadigingen bevat als die van een controle-groep. De betreffende schades zullen wat betreft type en structuur worden gekarakteriseerd, hetgeen van belang is om vast te stellen welk type DNA-schade een oorzakelijk verband heeft met de ziekte.
erfelijke aanleg, alcoholgebruik, roken, voedingspatroon, ziekten en het gecom-
Het onderzoek aan artrose richt zich op het collageen-netwerk dat in kraakbeen
bineerd gebruik van geneesmiddelen. De effecten hiervan konden oplopen tot
is (de helft van het drooggewicht van kraakbeen bestaat uit
Geconcludeerd kan worden, dat het verouderingsproces als zodanig in mindere mate verantwoordelijk is voor
collageen-eiwitten). Onderzocht zal worden ól en zo ja, welke, afwijkingen in de collageen-synthese of -afbraak van belang zijn voor het ontstaan van artrose. In kraakbeen-monsters van mensen van verschillende leeftijd zullen
1.000Vo.
de grote individuele spreiding in de verwerking van geneesmiddelen dan deze factoren.
aanwezig
de collageen-samenstelling, de sterkte
In
samenwerking met de sectie moleculaire genetica wordt nog een tweetal projecten uitgevoerd: de detectie van
(samendrukbaarheid) en de (histologische) mate van artrose bepaald worden.
DNA-beschadigingen in de hersenen van
Alzheimer-patienten en artrose-onder-
Voeding en Veroudering
zoek.
Binnen het onderzoeksgebied voeding en
veroudering bestaan twee deelgebieden:
Dementie is een ziekte die gekenmerkt is door een algemeen verval van psychische functies, met name geheugen-
functies. Momenteel schat men dat er in Nederland 110.000 demente ouderen verpleegd worden waarvan meer dan de
helft lijdt aan de ziekte van Alzheimer. Het optreden en de ernst van de ziekte van Alzheimer nemen sterk toe met de
onderzoek naar preventie van ouderdomsziekten en naar voedingsbehoeften van ouderen. Het maatschappelijk belang van deze onderwerpen is gelegen in mogelijkheden om via verbetering van voedingsgewoonten te komen tot een verlaging van de incidentie van chronische invaliderende ziekten op latere leeftijd, of tot een verbetering van de
t4
conditie van specifieke risicogroepen onder ouderen. Het onderzoek kan o.a. leiden tot een verdere verscherping van bestaande adviezen en richtlijnen voor goede voeding.
Voeding uitgevoerd. Enerzijds worden de mechanismen die ten grondslag liggen
aan de gunstige effecten van CR bestudeerd; anderzijds is het onderzoek gericht op de evaluatie van de praktische betekenis van calorische restrictie voor
Een belangrijk perspectief voor de preventie (c.q. het uitstellen) van vrijwel het gehele scala van ouderdomsziekten wordt waarschijnlijk geboden door calorische restrictie. Internationaal wordt aan de betekenis van het effect van calorisch-beperkte voedin g (zogenaamd calo-
rische restrictie, CR) op verouderingsprocessen bij proefdieren veel belang gehecht, met name in het licht van de preventie van ouderdomsziekten. Uit proefdieronderzoek is sterk de suggestie naar voren gekomen dat vooral de hoeveelheid van de dagelijkse voeding één van de belangrijkste factoren is die de levensduur en het optreden van verouderingsziekten beïnvloedt. De hoge energetische waarde en het hoge vetgehalte van de dagelijkse voeding van de
de mens.
Uit recent onderzoek is gebleken dat de voedingstoestand van ouderen in onze samenleving in het algemeen geen grote
gebreken vertoont. Door veranderingen in lichaamssamenstelling en door ver-
mindering van de conditie door b.v. ziekten, bestaan er voor veel ouderen wel risico's voor specifieke voedingstekorten, met name bij shock, trauma of acute infecties. Onder dergelijke condities kunnen de veranderingen die met veroudering plaatsvinden in de verwerking van energie-dragende voedingsbestanddelen als koolhydraten en vetten
leiden tot een veel sneller verlies van "homeostase" (de juiste instelling van evenwichten in het lichaam) dan bij
Westerse mens leveren waarschijnlijk een grotere bijdrage aan het ontstaan
jongeren.
van ziekten als
Het
ouderdomsdiabetes,
kanker, en atherosclerose en aan de verminderde algemene conditie van ouderen dan tot dusver wordt aangenomen.
onderzoek naar de leeftijdsafhankelijke veranderingen in de effecten van bacteriële endotoxines heeft
als voornaamste doelstelling het
op-
sporen van factoren die verantwoordelijk
zijn voor de sterk verhoogde gevoelig-
Het
CR-voedingsonderzoek van het ryVO wordt in samenwerking met TNO-
heid van ouderen voor shock, trauma en acute infecties.
15
Afdeling voor Medische Technologie (Drs. J.J.M.A. Kraus)
ln
hebbenden (gebruikers, leveranciers en
algemeen betrekking hebben op de zorg
verstrekkers) kwaliteitseisen vast in "TNO Kwaliteits-richtlijnen". Voorbeelden van dergelijke kwaliteitsricht-
deze afdeling, het "Centrum voor Medische Technologie" (CMT), worden werkzaamheden uitgevoerd die in het voor het veilig en doelmatig functioneren van medische apparatuur. Men richt zich
lijnen zijn die voor
hierbij op de markten:
en zuurstofuoorziening in de thuiszorg. Op enkele gebieden, zoals: Infusie-
Overheid,
I-everanciers en Gezondheidszorg. De activiteiten kunnen in een aantal onderwerpen worden verdeeld: - Keuren en Kwaliteit. - Electrische veiligheid en Electromagnetische Compatibiliteit (EMC). - Klinische Fysische ondersteuning.
-
"Medical Technolory
-
MTA'" Advies en Informatie.
Assessment,
Het CMT heeft 23 medewerkers, waaronder 7 academici en 5 medewerkers op HBO-niveau.
infusie-systemen,
verpleeghuisbedden, bloedglucosemeters
apparatuur en Ultrageluids-apparatuur, speelt het centrum nationaal en internationaal een toonaangevende rol. Er worden ten behoeve van onderzoek aan instrumenten op deze gebieden specifieke meetsystemen ontwikkeld terwijl de medewerkers een rol spelen in het internationale overleg tussen testlaboratoria en in normalisatie-commissies. Het
centrum speelt binnen de Europese Gemeenschap een vooraanstaande rol met haar calibratie-faciliteiten op het gebied van ultrageluid.
In het kader van een kwaliteitsborgingproject, waarvan de projectleiding in het
Keuren en Kwaliteit
Onderzoek naar
de kwaliteit
van
medische hulpmiddelen wordt, meestal in opdracht van fabrikanten of leveranciers, zoveel mogelijk uitgevoerd aan de hand van algemeen geldende normen.
CMT ligt, worden normen opgesteld, waaraan in de toekomst de ziekenhuisorganisatie op geleverde kwaliteit kan worden getoetst. Nu reeds worden ten
Deze hebben met name vaak betrekking
aanzien van het gebruik van medische apparaten in ziekenhuizen adviezen
op de veiligheid en functionaliteit van de
gegeven over kwaliteitsborging.
apparatuur in ruime zin. Wanneer duidelijke normen of richtlijnen ontbreken legt men voor een toenemend aantal
Electrische veiligheid en EMC
produkten
in
overleg met belang-
De
electrische veiligheid rondom de patiënt in het ziekenhuis wordt in het
T6
CMT bevorderd door het, in opdracht van fabrikanten en ziekenhuisdirecties, uitvoeren van veiligheidsmetingen aan ziekenhuisinstallaties en medische
zoals Lasers voor medische toepassingen,
Functie apparatuur, Radiologische apparatuur, Beademings- en Anestesieeapparatuur kunnen de ziekenhuizen een
apparatuur. De apparatuur onderzoeken wordt in de regel aan de hand van de
beroep doen op klinisch fysische ondersteuning uit het CMT. Deze hulp
intenationale norm IEC 601 uitgevoerd. De veiligheid van de patiënt wordt mede bepaald door de veiligheid van electrische installaties die in het ziekenhuis in gebruik zijn. Voor het controleren van deze installaties beschikt het CMT over
kan worden ingeroepen wanneer zich
een meetteam dat met behulp van geavanceerde, automatische apparatuur
de electrische veiligheid van de meest kritische ruimten, zoals: Operatiekamers,
Ruimten voor Intensieve Zorg eî2. onderzoekt. Brj de rapportage van de bevindingen behoren adviezen ter verbetering.
Bij het EMC-onderzoek wordt nagegaan bij welke externe storingen de goede
specifieke problemen, bijvoorbeeld met betrekking tot de aanschaf, de instructie,
de doelmatige en veilige toepassing of
de interpretatie van de resultaten, voordoen. Vooral wanneer een ziekenhuis, bijvoorbeeld op grond van de omvang, geen eigen klinisch fysicus in dienst heeft, kan deze ondersteuning belangrijk zijn. Wanneer zich in een ziekenhuis incidenten hebben voorgedaan waarbij medische apparatuur was
betrokken, wordt
in
opdracht van
betrokken instanties het CMT gevraagd om de toedracht te onderzoeken om daarmee herhaling te helpen voorkomen.
werking van medische apparatuur wordt beïnvloed. Daarnaast wordt onderzocht
of de storingen die het
apparaat zelf. veÍ oorzaakt binnen toelaatbar e gr enzen vallen. Ook wordt onderzoek naar deze stoorvelden en netstoring in de ziekenhuizen uitgevoerd wanneer de goede werking van de apparatuur aldaar wordt verstoord. Adviezen ter verbetering, bijvoorbeeld aan te brengen "kooien van Faraday", behoren bij de uitvoering van deze opdrachten.
Klinisch Fysische ondersteuning Op specifieke medisch-f sische gebieden,
Medical Technologr Assessment, MTA
In het onderzoek wordt aandacht gegeven aan alle aspecten die voor de
besluitvorming van belang kunnen zijn. Er wordt nadruk gelegd op de praktische uitvoerbaarheid van de adviezen, waarbij vooral de kwaliteit van de gezondheidszotg een belangrijke leidraad is. Een belangrijk onderwerp van de werkgroep is de introductie van medische apparatuur in de thuiszorg, waaraan in opdracht van de Ziekenfondsraad wordt gewerkt. Naast het uitvoeren van eigen
fl onderzoek heeft de werkgroep een coördinerende taak met betrekking tot MTA-activiteiten in de hele hoofdgroep Gezondheidsonderzoek van TNO.
vens over merken en typen, belangrijke
Advies en Informatie Vragen op het gebied van de medische technologie in brede zin kunnen worden
ontwikkelen Europese datamanagement gebied. Zowel op de "Marktoverzichten"
voorgelegd aan een speciale adviesgroep
als op de Databank kan men zich abon-
van het CMT. Men beschikt hier over vele bronnen om de wagen te kunnen beantwoorden. De Marktoverzichten bijvoorbeeld geven van een vijftigtal medisch-technologische produkten de belangrijkste gegevens. Ook beschikt men over een "Databank voor Medische Produkten", waaruit onder meer gege-
neren. In dit abonnement is ook het tijdschrift van het Amerikaanse ECRI
gegevens
uit literatuur waaronder
gevaarmeldingen, normen en richtlijnen
zijn te betrekken. Deze Databank is in Europa erkend als het hart van te
systemen
op
medisch-technologisch
opgenomen waarin ondermeer resultaten
van onderzoeken naar de
gebruiks-
waarde van medische apparatuur zowel als gevaarmeldingen worden gepubliceerd.
