13 • 6 • 2003
Hypnotika Doc. MUDr. Karel ·onka, DrSc. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Souhrn ·onka K. Hypnotika. Remedia 2003;13:437–441. âlánek pfiiná‰í informace o benzodiazepinov˘ch hypnoticích a hypnoticích III. generace (zolpidem, zopiclon a zaleplon). Hypnotika III. generace mají velmi pfiízniv˘ bezpeãnostní profil, jsou úãinná a jejich úãinek je selektivní hypnotick˘. Jsou farmakoterapií první volby u krátkodobé insomnie. Jsou indikována k pfiekonávání chronické insomnie, kterou není moÏné kauzálnû ovlivnit. Pfii chronické aplikaci zolpidemu je v˘hodné intermitentní podávání. Úãinek benzodiazepinÛ není v˘hradnû hypnotick˘. Benzodiazepiny vyvolávají více neÏádoucích úãinkÛ neÏ hypnotika III. generace, proto jsou indikovány pouze tehdy, kdyÏ je v˘hodné vyuÏít také jejich ostatních úãinkÛ, nejen samostatné indukce a udrÏování spánku. Klíãová slova: hypnotika – zolpidem – zopiclon – zaleplon – benzodiazepiny – nespavost.
Summary ·onka K. Hypnotics. Remedia 2003; 13:437–441. The paper informs on benzodiazepine hypnotics and on hypnotics of the IIIrd generation (zolpidem, zopiclon and zaleplon). Hypnotics of IIIrd generation have a very good safety profile, they are effective, and their hypnotic effect is selective. These are drugs of the first choice in cases of short-term insomnia. They are also indicated for the management of long-term insomnia the cause of which cannot be influenced by any other means. It is advisable to administer zolpidem intermittently, if it has to be used chronically. The effect of benzodiazepines is not solely hypnotic. Benzodiazepines induce more adverse effects than do hypnotics of the IIIrd generation and therefore they are indicated only in cases in which their other effects may be utilized apart from their effect to induce and maintain sleep. Key words: hypnotics – zolpidem – zopiclon – zaleplon – benzodiazepines – insomnia.
Úvod Hypnotika se pouÏívají spolu s jin˘mi farmakologick˘mi a nefarmakologick˘mi postupy k léãbû nespavosti. Rozhodnutí o léãbû hypnotikem a volba správného hypnotika závisí pfiedev‰ím na dokonale stanovené diagnóze poruchy spánku a zji‰tûní dal‰ích zdravotních okolností. Insomnie je subjektivní pocit, Ïe spánek je obtíÏnû dosaÏiteln˘, pfieru‰ovan˘, krátce trvající nebo neosvûÏující [14], a je na o‰etfiujícím lékafii, aby posoudil závaÏnost tohoto stavu [18]. Mezinárodní klasifikace poruch spánku [1] rozli‰uje 3 základní skupiny: dyssomnie, parasomnie a poruchy spánku spojené s psychiatrick˘mi, neurologick˘mi a interními chorobami (tab. 1). U vût‰iny z uveden˘ch poruch se mÛÏe vyskytnout urãitá forma nespavosti. Proto se v praktické péãi o nespavost zcela zásadnû rozli‰uje insomnie jako pfiíznak jiné choroby (napfi. syndrom neklidn˘ch nohou, bolestivé stavy atd.) a tzv. neorganická insomnie, která se vyskytuje bez dal‰ích souvislostí a ãasto se vyvine jako samostatná izolovaná fobická porucha s nespavostí (psychofyziologická insomnie). Termín „neorganická insomnie" pouÏívá také Mezinárodní klasifikace nemocí MKN 10 [40]. Z hlediska pouÏití hypnotik, a nakonec celé strategie léãby, je rozdíl mezi nemocn˘mi, ktefií pfiicházejí s insomnií krátkodobou (krat‰í neÏ 1 mûsíc) a dlouhodobou (del‰í neÏ 1 mûsíc). Nemocní s krátkodobou insomnií vût‰i-
nou sami znají pfiíãinu, proã insomnie vznikla (du‰evní zátûÏ, anticipace v˘jimeãné situace, bolestiv˘ stav, zmûna prostfiedí atd.). V takovém pfiípadû je potfieba situaci fie‰it okamÏitû: nemocnému souvislosti vysvûtlit, ubezpeãit jej, Ïe nespavost je pfiechodná záleÏitost, odstranit vyvolávající pfiíãinu, pokud je to moÏné a pokud je‰tû trvá, doporuãit správnou hygienu spánku, pfiípadnû podat hypnotikum. U krátkodobé insomnie aplikace hypnotika zabraÀuje chronifikaci insomnie a jeho indikace je ve vût‰inû pfiípadÛ bezproblémová. Je v‰ak nutné hypnotikum podávat ãasovû omezenou dobu (vût‰inou staãí nûkolik dnÛ, maximálnû v‰ak 4 t˘dny) a zvolit decrescendové dávkování. Naopak u chronické insomnie je tfieba peãlivû hledat pfiíãinu nespavosti, snaÏit se ji odstranit, dbát na dodrÏování Ïivotosprávy, uváÏit nefarmakologické terapeutické postupy, pfiípadnû je vyzkou‰et. Farmakologické metody jsou na místû aÏ v pfiípadû jasnû stanovené diagnózy a pfii zavedení reÏimov˘ch postupÛ. Teprve v 60. letech se masivnû zaãaly podávat léky, které lze oznaãit jako hypnotika. Byly to barbituráty s krátk˘m biologick˘m poloãasem eliminace, deriváty chloralu, methachalon a glutethimid. Jejich úãinek byl z krátkodobého hlediska nesporn˘, ale pfii del‰ím pouÏívání se u nich vyvinula tolerance a ztráta úãinnosti [2]. Navíc nûkteré z tûchto látek byly pfii pfiedávkování velmi toxické a/nebo vyvolávaly fyzickou závislost a/nebo ovlivÀovaly metabolismus jin˘ch
léãiv [3,4]. Tento ãlánek pomíjí tyto historicky v˘znamné, nyní v‰ak jiÏ témûfi nepouÏívané látky, stejnû tak jako rostlinné pfiípravky a kompozitní pfiípravky.
Benzodiazepiny (BZ) Benzodiazepinová hypnotika byla uvedena do praxe postupnû v 60. a 70. letech a na více neÏ dvû desetiletí ji zcela opanovala. Byla podstatnû bezpeãnûj‰í a pfiíznivûji ovlivÀovala spánek neÏ pfiedchozí úãinné látky. To byly pravdûpodobnû faktory, které vedly k velkému rozmachu pouÏívání hypnotik. Farmakologick˘ úãinek BZ je zprostfiedkován potenciací GABAergní neuronální inhibice. Difuzní pfiítomnost GABAergní transmise v CNS (GABA je nejv˘znamnûj‰í inhibiãní mediátor) vysvûtluje ‰irokou paletu úãinkÛ BZ. Neuronální excitabilita je modulována GABA zejména prostfiednictvím receptorového subtypu GABAA. JestliÏe je GABA-receptor obsazen GABA nebo jeho jin˘m agonistou, zv˘‰í propustnost pro chloridové anionty v pfiilehlém iontovém kanále. GABAA-receptor obsahuje mimo hlavní vazebné místo je‰tû dal‰í, která obsazují rÛzné látky vãetnû BZ a barbiturátÛ, ãímÏ zvy‰ují odpovûì neuronu na GABA zv˘‰ením afinity receptoru. GABAA-receptory jsou tvofieny z rÛzn˘ch podjednotek, z nichÏ nejdÛleÏitûj‰í jsou I, β a K. BZ vazebné místo má 6 izoforem (I1–I6). Rozdílná distribuce tûchto rÛzn˘ch izoforem je dÛvodem rÛzn˘ch funkcí GABAA-receptoru v mozku. Jednotlivé BZ se li‰í mírou
Hypnotika
437
13 • 6 • 2003
Tab. 1 MEZINÁRODNÍ KLASIFIKACE PORUCH SPÁNKU (ICSD) 1. dyssomnie
2. parasomnie
A. dyssomnie vyvolané vnitfiními faktory
A. porucha probouzecích mechanismÛ
psychofyziologická insomnie
spánková opilost
pseudoinsomnie
somnambulismus
idiopatická insomnie
noãní dûs
narkolepsie
B. poruchy pfiechodu spánek-bdûní
rekurentní hypersomnie
rytmické pohyby (napfi. iactatio capitis)
idiopatická hypersomnie
hypnagogické zá‰kuby (sleep starts)
obstrukãní syndrom spánkové apnoe
mluvení ze spánku (somnilokvie)
centrální syndrom spánkové apnoe
noãní kfieãe v l˘tkách
periodické pohyby konãetinami ve spánku
C. parasomnie spojené s REM spánkem
syndrom neklidn˘ch nohou
noãní mÛra
B. dyssomnie vyvolané zevními faktory
spánková obrna
nesprávná spánková hygiena
bolestivé erekce
porucha spánku vyvolaná prostfiedím
porucha chování v REM spánku
v˘‰ková insomnie
sinusová zástava akce srdeãní vázaná na REM spánek
tranzientní insomnie
D. jiné parasomnie
syndrom nedostatku spánku
bruxism (skfiípání zuby)
porucha spánku z nedostatku reÏimu
enuresis nocturna
porucha spánku z nauãen˘ch asociací pfii usínání
noãní paroxysmální dystonie
alergie (na mléko)
ronchopatie (chrápání)
syndrom noãního ujídání a upíjení
spánková apnoe u kojencÛ
porucha spánku ze závislosti na hypnotikách
syndrom náhlého úmrtí u kojencÛ
porucha spánku ze závislosti na stimulanciích
syndrom nevysvûtleného úmrtí ve spánku u dospûl˘ch
porucha spánku ze závislosti na alkoholu
benigní novorozeneck˘ myoklonus ve spánku
porucha spánku pfii chronické otravû
abnormální polykání ve spánku
C. poruchy cirkadiánní rytmicity
3. poruchy spánku spojené se somatickou ãi du‰evní poruchou
syndrom zmûny ãasov˘ch pásem (jet lag)
A. s psychiatrick˘mi nemocemi
porucha spánku pfii smûnném provozu
B. s neurologick˘mi chorobami
nepravideln˘ cyklus spánek-bdûní
C. s jin˘mi somatick˘mi nemocemi
syndrom zpoÏdûné fáze spánku syndrom pfiedãasné fáze spánku rytmus odli‰n˘ od 24hodinového rytmu
svého pÛsobení na jednotliv˘ch subtypech GABAA-receptoru. Klinické rozdíly jednotliv˘ch BZ jsou do znaãné míry ovlivnûny jejich farmakokinetick˘mi vlastnostmi. Pfii jednorázovém pouÏití nebo pfii nûkolika málo dávkách je základním faktorem urãujícím latenci zaãátku úãinku rychlost vstfiebání v gastrointestinálním traktu. Biologick˘ poloãas eliminace nemusí u jednorázového podání zcela vystihovat délku pÛsobení, protoÏe napfiíklad pÛsobení quazepamu (dlouh˘ biologick˘ poloãas eliminace) a flunitrazepamu (stfiední biologick˘ poloãas eliminace) jsou srovnatelná, protoÏe quazepam se rychle ukládá do tkání. V˘znam biologického poloãasu eliminace se zv˘raz-
438
Hypnotika
ní, kdyÏ je BZ podáván dlouhodobû. Léãiva s dlouh˘m biologick˘m poloãasem mají tendenci se kumulovat. JestliÏe se podávání BZ pfieru‰í, je tfieba k plné eliminaci dané látky pûtinásobku jejího biologického poloãasu eliminace [6]. Benzodiazepinová hypnotika se rychle vstfiebávají a maximální plazmatické koncentrace dosahují za 60–120 minut. Vazba na plazmatické bílkoviny je vût‰inou v˘znamná (90–98 %). Benzodiazepinová hypnotika se biotransformují v játrech a nûkteré BZ mají úãinné metabolity. Podle biologického poloãasu eliminace se rozdûlují na BZ s krátk˘m poloãasem (ménû neÏ 6 hodin), se stfiedním poloãasem (6–24 hodin) a BZ
s dlouh˘m poloãasem (del‰í neÏ 24 hodin). PÛsobení jednotliv˘ch BZ na iniciaci spánku a udrÏování spánku se zásadnû neli‰í. Z hlediska pÛsobení na spánek je rozdûlení BZ v klinické praxi ovlivnûno biologick˘m poloãasem eliminace a mírou anxiolytického úãinku. Nutno zdÛraznit, Ïe i BZ, které nejsou vedeny jako hypnotika, tento potenciál více ãi ménû vyjádfien˘ mají, a proto se také v léãbû poruch spánku uplatÀují. Zde pfiedkládané informace se net˘kají jen BZ hypnotik, ale v‰ech BZ, které se v klinické praxi ke zlep‰ení spánku pouÏívají. Benzodiazepiny zkracují latenci usnutí, zmen‰ují poãet probuzení, zkracují trvání bdûlosti bûhem spánku prodlou-
13 • 6 • 2003
Ïením stadia 2 NREM, ale redukují trvání stadií 3 a 4 NREM, mírnû zkracují trvání REM spánku. BZ subjektivnû zlep‰ují kvalitu spánku a pocit odpoãinutí po probuzení, jakkoliv redukce stadií 3 a 4 NREM a spánku REM znamená zhor‰ení kvality v tûchto parametrech [7]. BZ potlaãují v˘skyt vln o nízké frekvenci (delta a theta) a zvy‰ují ãetnost spánkov˘ch vfietének [8,9]. Je vhodné pfiipomenout pfiízniv˘ úãinek BZ na tfii specifické poruchy spánku, které vyvolávají organickou insomnii. BZ mají pfiízniv˘ vliv na syndrom neklidn˘ch nohou a na periodické pohyby konãetinami ve spánku [15]. Nejvíce se v tomto smûru pouÏívá clonazepam [16], ale lze aplikovat téÏ nitrazepam a flunitrazepam, jejichÏ úãinek v‰ak není v tomto smûru dokumentován podrobn˘mi studiemi. BZ nejenÏe tlumí intenzitu pfiíznakÛ syndromu neklidn˘ch nohou a periodické pohyby konãetinami ve spánku, ale samozfiejmû také indukují spánek, takÏe pacient spí‰e pfiekoná i sekundárnû nasedající fobické oãekávání neusnutí a neklidu nohou. ProtoÏe vliv BZ na syndrom neklidn˘ch nohou je men‰í neÏ u levodopy nebo u agonistÛ dopaminu, pouÏívají se BZ vût‰inou v kombinaci s tûmito látkami. Druhou poruchou spánku, kdy BZ, a zvlá‰tû clonazepam, pfiiná‰í velk˘ terapeutick˘ úãinek, je porucha s abnormálním chováním ve spánku [17].
S tímto faktem je tfieba poãítat u star‰ích nemocn˘ch, u nemocn˘ch s Parkinsonovou chorobou, s multisystémovou atrofií a s Alzheimerovou chorobou pfii náhlém vysazení BZ a pfii náhle provedené zmûnû BZ hypnotika za hypnotikum III. generace, která poruchu s abnormálním chováním ve spánku neovlivÀují. Tfietí skupinou indikací BZ jsou parasomnie, zejména poruchy probouzecích mechanismÛ a poruchy pfiechodu spánek-bdûní (z NREM spánku). Nûktefií specialisté podávají BZ v tomto pfiípadû jako metodu volby. NeÏádoucí úãinky BZ jsou obecnû známy a zahrnují somnolenci, pocit únavy, závraÈ, pokles krevního tlaku a s ním spojené pády, dále pak ataxii, dysartrii, depresi a anterográdní amnézii. Naprostá vût‰ina neÏádoucích úãinkÛ pfiedstavuje nadmûrn˘ léãebn˘ úãinek spí‰e neÏ vedlej‰í úãinky, hypersenzitivitu nebo idiosynkrastické odpovûdi [13]. Zvlá‰tní pozornost si zaslouÏí ãtyfii typy neÏádoucích úãinkÛ BZ: – Pfii pouÏívání BZ hypnotik s biologick˘m poloãasem eliminace del‰ím neÏ 6 hodin se objevuje sníÏení psychomotorické v˘konnosti z pfietrvávání úãinku do doby bdûlosti (tzv. reziduální aktivita druhého dne – hang-over effect). Je nepfiíjemn˘ a velmi nebez-
peãn˘ pfii ãinnosti vyÏadující soustfiedûní a rychlé fie‰ení nastal˘ch situací (napfiíklad fiízení motorov˘ch vozidel). Na druhou stranu insomniaci trpící také úzkostí profitují z pfietrvávajícího anxiolytického pÛsobení a taková hypnotika vyhledávají. – BZ s krátk˘m biologick˘m poloãasem eliminace vyvolávají rebound anxiety ve druhé polovinû noci nebo v ranní dobû nebo rebound nespavosti ve druhé polovinû noci [10,11,41]. – BZ mohou vyvolat závislost a mohou vést ke zvy‰ování dávky. – BZ v bûÏn˘ch dávkách nezhor‰ují d˘chání u zdrav˘ch lidí, ale mohou tak ãinit u nemocn˘ch s chronickou bronchitidou, se spánkovou apnoí anebo s nervosvalov˘mi chorobami [12].
Hypnotika III. generace Tfietí generace hypnotik je reprezentována zolpidemem, zopiclonem a zaleplonem. Jsou to látky nebenzodiazepinové chemické struktury, které v‰ak pÛsobí prostfiednictvím benzodiazepinového receptoru. Více ãi ménû selektivnû obsazují BZ1 vazebné místo (ω- receptor – GABA receptorová podjednotka I1), které je spojováno s ãistû hypnotick˘m pÛsobením. Zolpidem a zaleplon se povaÏují za témûfi ãisté agonisty ω-receptoru; u zopiclonu byla shledána
13 • 6 • 2003
Tab. 2 HYPNOTIKA (S V¯JIMKOU KOMPOZITNÍCH P¤ÍPRAVKÒ, BYLINN¯CH EXTRAKTÒ A DAL·ÍCH OTC P¤ÍPRAVKÒ) REGISTROVANÁ V âR úãinná látka
pfiípravek
biologick˘ poloãas eliminace (h)
mnoÏství úãinné látky v tabletû
Gerodorm
3,8–6
40 mg
` cinolazepam flunitrazepam
Rohypnol
9–31
1 mg
midazolam
Dormicum
1,2–2,5
7,5 a 15 mg
nitrazepam
Nitrazepam-Slovakofarma
24
5 a 10 mg
triazolam
Halcion
2,1–6
0,125 mg
zaleplon
Sonata
1
5 a 10 mg
zolpidem
Stilnox, Hypnogen, Eanox, Stilnoct, Zolpidem-Ratiopharm
2,4
10 mg
zopiclon
Imovane, Zopiclon-Slovakofarma
5
7,5 mg
téÏ mírná dal‰í aktivita jako u BZ. Hypnotika III. generace pfiedstavují optimální léky z hlediska hypnotického úãinku. Zolpidem je imidazopyridinov˘ derivát a byl uveden do klinické praxe v roce 1988. Jeho biologická dostupnost je 70%, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 0,5 aÏ 3 hodiny po aplikaci. Je rychle biotransformován izoenzymy CYP 3A4 a CYP 1A2 a jeho biologick˘ poloãas eliminace je pfiibliÏnû 2,4 hodiny (0,7–3,5 h). Je vyluãován jako inaktivní metabolity moãí (56 %) a stolicí (37 %). U star˘ch lidí je jeho clearance sníÏená a o 50 % je zv˘‰ena maximální plazmatická koncentrace bez v˘znamného prodlouÏení poloãasu eliminace [32]. Roãní spotfieba v Evropû, USA a Japonsku v období 2001–2002 byla 1 338 milionÛ tablet [35]. Zopiclon patfií do skupiny cyklopyrolonÛ a byl uveden do klinické praxe v roce 1985. Biologická dostupnost zopiclonu je pfiibliÏnû 80%; vstfiebává se rychle, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 1,5–2 hodiny a jeho biologick˘ poloãas eliminace je 5 hodin (3,5–6 h). Je metabolizován pfieváÏnû játry a vyluãován z 80 % ledvinami jako aktivní a inaktivní metabolity. U star˘ch lidí se poloãas eliminace vût‰inou prodluÏuje na 7 hodin. Roãní spotfieba zopiclonu v Evropû, USA a Japonsku v období 2001–2002 byla 665 milionÛ tablet [35]. Zaleplon patfií mezi pyrazolopyrimidiny a byl uveden do praxe ve druhé polovinû 90. let. Od zolpidemu a zopiclonu se li‰í zejména velmi krátkodob˘m úãinkem. Je nejselektivnûj‰ím hypnotikem, aãkoliv rozdíl oproti zolpidemu není velk˘. Zaleplon se po p.o. podání rychle absorbuje, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 1 hodinu po podání. Biologick˘ poloãas eliminace je 1 hodina a jeho plazmatická hladina zcela vymizí za 6 hodin. Zaleplon zkracuje latenci usnutí a jako ostatní hypno-
440
Hypnotika
tika III. generace nemûní fyziologickou strukturu spánku. Vzhledem k velmi krátkému poloãasu nebyly zji‰tûny zmûny pamûti a zmûny v psychomotorickém v˘konu jiÏ za 2, 3 a 5 hodin po podání. Po veãerní aplikaci zaleplonu nebyl ráno zji‰tûn Ïádn˘ zbytkov˘ úãinek; po 4 t˘dnech uÏívání nebyla tolerance a po vysazení Ïádn˘ rebound NREM spánku ani abstinenãní pfiíznaky [27,28]. Zaleplon je bezpeãn˘m lékem pro krátkodobou léãbu insomnie s poruchou veãerního usínání anebo s poruchou opûtovného usínání po noãním probuzení. U hypnotik III. generace byla popsána nepfiítomnost reziduálních efektÛ následujícího dne [19,20,31,32]. První studie popisovaly nulové riziko vzniku závislosti u hypnotik III. generace. Pozdûj‰í práce pfiipou‰tûjí malou míru závislosti, která má v‰ak pfiedev‰ím psychologick˘ podklad [7]. Kazuistika závislosti na zolpidemu se vyskytla také v na‰em písemnictví [21]. I tak v‰ak lze hypnotika III. generace povaÏovat z hlediska závislosti za podstatnû ménû riziková neÏ BZ (s v˘jimkou triazolamu, kter˘ také vykazuje velmi nízk˘ potenciál závislosti). Hypnotika III. generace nevedou k reboundu insomnie po pfieru‰ení podávání. Tendence ke zvy‰ování dávky je u hypnotik III. generace podstatnû men‰í neÏ u BZ, ale v praxi se mÛÏe vyskytnout. Rozbor literárních kazuistik abúzu a závislosti ukazuje, Ïe jejich riziko je vzhledem k obrovskému mnoÏství pfiedepsan˘ch tablet velmi malé a postihuje zejména nemocné s anamnézou abúzu a závislosti nebo nûjaké psychiatrické choroby [35]. Deprese d˘chání je nulová nebo velmi mírná, takÏe hypnotika III. generace, zejména zolpidem, se podávají i nemocn˘m s poruchou d˘chání ve spánku. Farmakokinetické vlastnosti zolpidemu a zopiclonu jsou podobné. Zopiclon je ménû selektivní hypnotikum, coÏ v‰ak
zásadnû nesniÏuje jeho indikace. Za jeho hor‰í sná‰enlivostí u pacientÛ se pravdûpodobnû skr˘vá následná Ïelezitá pachuÈ v ústech [26]. Zopiclon v nûkter˘ch parametrech vykazoval mírnû slab‰í úãinek neÏ zolpidem a u zopiclonu byl zji‰tûn na rozdíl od zolpidemu mírn˘ rebound fenomén insomnie po pfieru‰ení podávání. Zaleplon je novûj‰í látka, se kterou je ménû klinick˘ch zku‰eností. Jeho indikace se zdají omezenûj‰í neÏ indikace zolpidemu a zopiclonu. Hypnotika III. generace lze povaÏovat jednoznaãnû za úãinnou a bezpeãnou léãbu u krátkodobé insomnie [25], kdy je i aplikace hypnotika krátkodobá. Ménû jednoznaãná je jejich indikace u chronické neorganické insomnie, kdy se nûkdy nespavost nepodafií zcela zastavit a hypnotikum v krátkém ãasové období vysadit. Na druhou stranu, pfiízniv˘ bezpeãnostní profil hypnotik III. generace umoÏÀuje jejich aplikaci i v pfiípadû chronické insomnie vyvolané nûjakou neodstranitelnou zevní pfiíãinou (napfi. pobytem v léãebném zafiízení) anebo chronickou chorobou (napfi. bolestí). Jakkoliv vût‰ina prací ukazuje minimální potenciál k rozvoji tolerance a závislosti, jsou zkou‰eny strategie, které mají tato dvû rizika pfii dlouhodobém podávání odstranit. V této souvislosti se objevily práce naznaãující v˘hody a bezpeãnost intermitentního podávání zolpidemu [22,23,30]. Vy‰‰í bezpeãnost tohoto zpÛsobu podávání je v‰ak ãásteãnû vyváÏena ménû v˘znamn˘m ovlivnûním nûkter˘ch parametrÛ u nespavcÛ sledovan˘ch ve studiích [24]. Nutno zmínit, Ïe v pfiípadû chronické neorganické insomnie se jeví jako nejkauzálnûj‰í léãba a léãba s nejtrvalej‰ím úãinkem cílená psychoterapie [36]; v ãeském prostfiedí je v tomto smûru nejvíce rozvinutá kognitivnû-behaviorální terapie [29]. Psychoterapie je na celém svûtû více ãi ménû obtíÏnû dostupná a je závislá na dokonalé spolupráci nemocného. Proto ani v budoucnu nenahradí farmakoterapii. V léãbû chronické neorganické insomnie a insomnie spojené s dystymií nebo depresí se v posledních letech stále více uplatÀují sedativnû pÛsobící antidepresiva (dfiíve amitriptylin, v souãasné dobû trazodon, mirtazapin). Naopak poãáteãní pfiedstavu o vyuÏití melatoninu jako hypnotika u poruch spánku bez poruchy cirkadiánního cyklu se nepodafiilo prokázat [39]. Pfii hledání nov˘ch hypnotik jsou v˘robci konfrontováni s vysokou úãinností a bezpeãností hypnotik III. generace. Poslední nová referovaná látka gaboxadol (nebenzodiazepinov˘ ligand GABAA-receptoru) nemá zatím zcela provûfien˘ profil úãinnosti a bezpeãnosti, ale pfiedbûÏné studie naznaãují, Ïe v tomto
13 • 6 • 2003
smûru obstojí. Navíc se ãeká, Ïe bude více neÏ stávající hypnotika podporovat hlubok˘ NREM spánek (stadia 3 a 4) [37,38].
Závûr Hypnotika III. generace jsou úãinná a bezpeãná. Jsou indikována zejména u krátkodobé insomnie, k pfiekonávání symptomÛ chronické insomnie, kterou nelze kauzálnû léãit. Indikace BZ u poruch spánku jsou limitované vzhledem k vût‰ímu v˘skytu neÏádoucích úãinkÛ. BZ jsou indikovány, kdyÏ je v˘hodné vyuÏít jejich pÛsobení v jin˘ch oblastech, neÏ je prostá indukce a udrÏování spánku. S podporou v˘zkumného zámûru M·MT 111100001
[27] Dooley M, Plosker GL. Zaleplon – a review of its use in the treatment of insomnia. Drugs 2000;60:413–445.
[11] Kales A, Soldatos CR, Bixler EO, Kales JD. Rebound insomnia and rebound anxiety: a review. Pharmacology 1983;26:121–137.
[28] Heydorn WE. Zaleplon – a review of a novel sedative hypnotic used in the treatment of insomnia. Expert Opinion Investig Drugs 2000;9:841–858.
[12] Mendelson WB. Human sleep: Research and clinical care. New York: Plenum Press, 1987:1–436. [13] Langer S, Mendelson W, Richardson G. Symptomatic treatment of insomnia. Sleep 1999;22:S437–S450. [14] Nev‰ímalová S, ·onka K. Poruchy spánku a bdûní. Praha: Maxdorf, 1997;1–255. [15] ·onka K, Serranová T. Syndrom neklidn˘ch nohou a periodické pohyby konãetinami – diagnostika a léãba. Prakt Lék 2001;81:265-268. [16] Peled R, Lavie P. Double-blind evaluation of clonazepam on periodic leg movements in sleep. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50: 1679–1681. [17] ·onka K. Abnormální pohyby ve spánku. Postgraduální medicína 2003;5:444–447. [18] Sateia MJ, Doghramji K, Hauri PJ, Morin CM. Evaluation of chronic insomnia. Sleep 2000;23:243–273.
Literatura [1] ICSD – International classification of sleep disorders: Diagnostic and coding manual. Diagnostic Classification Steering Committee, M. Thorpy (Ed.), American Sleep Disorders Association, Rochester, 1990. [2] Kales A, Kales JD. Evaluation and treatment of insomnia. 1st ed. New York: Oxford University Press, 1984. [3] Gillin JC, Mendelson WB. Neuropharmacology of central nervous system and behavioral disorders. New York: Academic Press, 1980. [4] Gillin JC, Byerley WF. The diagnosis and management of insomnia. N Engl J Med 1990;332:239–248. [5] Zivkovic B, Perrault 1992.Karger, Basel.
[10] Adam K, Oswald I. Can a rapidly-eliminated hypnotic cause daytime anxiety? Pharmacopsychiatry 1989;22:115–119.
G,
Sanger
DJ.
[6] Benzodiazepine: Dependence, toxicity and abuse. A Task Force Report. American Psychiatric Association. Washington, DC, 1990. [7] Monti JM Benzodiazépines et nouveaux composés non benzodiazépiniques. In: Billiard M (Ed): Le sommeil normal et pathologique. Paris: Masson, 1998:208–216. [8] Borbély A, Mattmann P, Loepfe M, Strauch I, Lehmann D. Effect of benzodiazepine hypnotics on all-night sleep EEG spectra. Human Neurobiol 1985;4:189–194. [9] Dijk DJ, Beersma DGM, Daan S, van den Hoofdakker RH. Effects of seganserin, a 5-HT2 antagonist, and temazepam on human sleep stages and EEG power spectra. Eur J Pharmacol 1989;171:207–218.
[19] Borbély AA, Youmbi-Balderer G, JaggiSchwartz K. Zolpidem (10 and 20 mg): hypnotic action and residual effect after a single bedtime dose. In: JP Sauvanet, ed. Imidazopyridines in sleep disorders. New York: Raven Press, 1988. [20] Billiard M, Besset A, de Lustrac C, Brissaud L. Dose-response effects of zopiclone on night sleep and on nighttime and daytime functionning. Sleep 1987;10(Suppl):27–34. [21] âíÏek J, Hosák L, âerníková L, Slabá L. Syndrom závislosti na zolpidemu. âes Slov Psychiat 2000;96:263–266. [22] Hajak G, Cluydts R, Declerck A, Estivill SE, Middleton A, Sonka K, Unden M: Continuous versus non-nightly use of zolpidem in chronic insomnia: results of a large-scale, doubleblind, randomized, outpatient study. International Clinical Psychopharmacology 2002;17:9–17. [23] Walsh JK, Roth T, Randazzo AC, Erman M, Jamieson A, Scharf M, Schweitzer PK, Ware JC. Eight weeks of non-nightly use of zolpidem for primary insomnia. Sleep 2000;23: 1087–1096. [24] Kripke DF. Ineffectiveness of intermittent zolpidem. Sleep Med Rev 2003;7:193. [25] Wagner J, Wagner ML. Non-benzodiazepines for the treatment of insomnia. Sleep Med Rev 2000;4:551–581. [26] Tsutsui S and Zolpidem Study Group. A double-blind comparative study of zolpidem versus zopiclone in the treatment of chronic primary insomnia. J Internat Med Res 2001;29: 163–167.
[29] âervená K, Pra‰ko J. KBT poruch spánku. Psychiatrie 2001;(Suppl4):28–31. [30] Allain H, Arbus L, Schuck S and the Zolpidem Study group. Efficacy and safety of zolpidem administred "as needed" in primary insomnia. Clin Drug Invest 2001;21:391–400. [31] Unden M, Roth-Schechter B. Next day effects after nighttime with zolpidem. A review. European Psychiatry 1996;11:21S–30S. [32] Holm KJ, Goa KL. Zolpidem. An update of its pharmacology, therapeutic efficacy and tolerability in the treatment of insomnia. Drugs 2000;59:865–889. [33] Pichard L, Gillet G, Bonfields C. Oxidative metabolism of zolpidem by human liver cytochrome P-450. Drug Metabolism and Disposition 1995;23:1253–1262. [34] Goa KL, Heel RC. Zopiclone – a review of its phyrmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy as a hypnotic. Drugs 1986;32:48–65. [35] Hajak G, Muller WE, Witchen HU, Pittrow D, Kirch W. Abuse and dependence potential for the non-benzodiazepine hypnotics zolpidem and zopiclone: a review of case reports and epidemiological data. Addiction. 2003;98: 1371–1378 [36] Edinger JD, Wohlgemuth WK. The significance and management of persistent primary insomnia: the past, present and future of behavioral insomnia therapies. Sleep Med Rev 1999;3:101–118. [37] Lancel M, Wetter TC, Steiger A, Mathias S. Effect of the GABAA agonist gaboxadol on nocturnal sleep and hormone secretion in healthy elderly subjects. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281:E130–137. [38] Mathias S, Steiger A, Lancel M. The GABAA agonist gaboxadol improves the quality of post-nap sleep. Psychopharmacology 2001; 157:299–304. [39] Almeida Montes LG, Ontiveros Uribe MP, Cortes Sotres J, Heinze Martin G. Treatment of primary insomnia with melatonin: a doubleblind, placebo-controlled, crossover study. J Psychiatry Neurosci 2003;28:191–196. [40] Smolík P. Du‰evní a behaviorální porucha. Praha: Maxdorf, 1996;1–502. [41] Kales A, Soldatos CR, Bixler EO, Goff PJ, VelaBueno A. Midazolam: dose-response studies of effectiveness and rebound insomnia. Pharmacology 1983;26:138–149.
Hypnotika
441
