Hoofdstuk 8B
De biologische klok
Auteurs
Anna Hoonhout Esmee Sanders
Groningen, 04-02-2015
De biologische klok
Inhoud Samenvatting ................................................................. Fout! Bladwijzer niet gedefinieerd. Inleiding ................................................................................................................................. 3 Hoofddeel .............................................................................................................................. 4 Circadiaan ritmiek: (slaap-waak ritme) ............................................................................... 4 Biologische klokken: Klokgenen en de SCN ..................................................................... 4 Melatonine ......................................................................................................................... 5 De rol van melatonine op het slaap-waak ritme.................................................................. 5 Therapeutisch doeleinden: middel tegen slaapstoornissen ................................................ 6 Conclusie .............................................................................................................................. 9 Referenties ...........................................................................................................................10
1
De biologische klok
Samenvatting Melatonine is een veelgebruikt middel bij slaapproblemen. Deze scriptie richt zich dan ook op de vraag of exogene melatonine een effectief therapeutisch middel is bij slaapstoornissen. Hierbij wordt een antwoord gegeven op de vraag hoe het biologische ritme precies wordt bepaald en welke factoren daarbij een rol spelen. Specifiek wordt ingegaan op de invloed van melatonine op het slaap-waak ritme. De SCN is de pacemaker van de biologische processen en wordt hierbij beïnvloed door ‘Zeitgebers’. Een van de belangrijkste ‘Zeitgebers’ van buitenaf is licht. Licht van buitenaf zorgt er voor dat het circadiane systeem een tijdspanne heeft van ongeveer 24 uur en dit wordt entrainment genoemd. De licht-donker cyclus is van grote invloed op de melatonine afgifte. Melatonine heeft een positief effect op de kwaliteit van slaap, het verbetert onder andere de slaap efficiency en verlengt de duur van slapen. Melatonine heeft ook een positief effect op slaap bij slaapstoornissen. Het zorgt voor een fase verschuiving naar voren en is vooral in combinatie met licht erg effectief in het verbeteren van de kwaliteit van slaap.
SCN, melatonine, circadiane ritme, slaap-waak ritme, slaapstoornissen.
2
De biologische klok
Inleiding In deze scriptie zal door middel van literatuuronderzoek ingegaan worden op de biologische klok en de rol die melatonine heeft in het slaap-waak ritme. Het biologische ritme wordt bepaalt door endogene en exogene factoren maar waar zit deze endogene ritmiek precies? Ter sprake komen de klokgenen, de epifyse en de suprachiasmatische nucleus(SCN). Er worden vele processen gereguleerd door de biologische klok, maar deze scriptie richt zich vooral op het slaap-waak ritme. Daarom wordt vervolgens besproken hoe het slaap-waak ritme onder invloed staat van de endogene ritmiek en hoe exogene factoren zoals licht en melatonine hierin een modulerende rol in spelen. Melatonine speelt belangrijke rol in het slaap-waak ritme en exogene melatonine wordt dan ook veel gebruikt bij patiënten met slaapstoornissen om het slaap-waak ritme te manipuleren. Echter is onze biologische ritmiek bijzonder gecompliceerd. Hierom ontstaat al snel de vraag of exogene melatonine een goede therapie vormt. Met behulp van wetenschappelijke literatuur zal getracht worden deze vragen te beantwoorden. De gebruikte literatuur omvat zowel dierlijke als humane studies om zo goed mogelijk een beeld te geven van de huidige kennis.
3
De biologische klok
Hoofddeel Circadiaan ritmiek: (slaap-waak ritme) In zoogdieren worden alle biologische processen en gedragingen beïnvloed door een endogene ritmiek. Veel van dezen omvat een tijdsspanne van ongeveer 24 uur wat uiteindelijk goed kan synchroniseren met dag en nacht. Dit wordt ook wel het circadiane (circa: ongeveer, diaan: dag) systeem genoemd (Morris et al, 2012). Om goed te kunnen synchroniseren met dag en nacht heeft het circadiane systeem externe input nodig. Deze externe factoren die invloed uitoefenen op de endogene ritmiek noemt men ook wel Zeitgebers. Een van de belangrijkste Zeitgebers van buitenaf is licht. Als men wordt blootgesteld aan licht tijdens de avond (de tijd die geassocieerd is met het begin van inactiviteit in dagdieren en activiteit in nachtdieren) dan zal de circadiane periode verlengt worden. Andersom, wanneer men wordt blootgesteld aan licht tijdens de ochtend (de overgang van inactiviteit naar activiteit in dagdieren en andersom in nachtdieren) dan zal de circadiane periode worden verkort (Burke et al, 2013. Bij een natuurlijke licht-donker cyclus zal het circadiane ritme zich aanpassen aan een periode van 24 uur, dit proces wordt entrainment genoemd (Meijer et al, 1989).
Biologische klokken: Klokgenen en de SCN Zoals al eerder genoemd is licht een belangrijke externe factor die onze biologische klok beïnvloedt. Maar waar zit deze biologische klok? Sinds begin jaren negentig is bekend dat in bacteriën circadiane autonome klokken aanwezig zijn met negatieve en positieve elementen die doormiddel van feedbackloops een 24-uurs ritme generen in het aflezen van genen. Dit deed ons niet alleen opnieuw kijken naar onze eigen kloksystemen, maar dit vertelde ons ook dat deze klokgenen al miljoenen jaren bestaan (Iwasaki et al, 2004). In zoogdieren worden klokgenen ook in verschillende weefsels teruggevonden, waar ze lokale ritmes reguleren (Balsalobre et al, 1998; Pando et al, 2002). Echter kunnen deze cellen maar een paar dagen oscilleren zonder een pacemaker (Pando et al, 2002). De klok die wordt gezien als de pacemaker van alle andere klokken is de suprachiasmatische nucleus (SCN). Zonder de SCN is er geen input naar perifeer gelegen biologische klokken, ofwel de SCN is noodzakelijk om de perifere klokken op een afgestemd ritme te laten oscilleren. Deze kern van pacemakercellen bevindt zich boven de kruising van de oogzenuw (Morris et al, 2012). Licht dat op melanopsine bevattende ganglioncellen in de retina valt, beïnvloed de SCN direct via het rethinohypotalamische baan(Moore et al, 1972). Ook indirect ontvangt de SCN lichtsignalen, via het geniculohypothalamic tract (Johnson et al, 1988). De melanopsine bevattende ganglioncellen spelen geen rol in het vormen van beelden maar zijn gevoelig voor korte golflengtes (484nm) en geven photische informatie door aan de SCN (Berson, 2003). Via de SCN hebben deze niet kegel- en niet staafjes-achtige cellen een onderdrukkende werking op melatonine (Thapan et al, 2001). De epifyse ontvangt input van de SCN via de sympathische noradrenergische (NE) pathway. Deze pathway wordt gevormd door cellichamen die gelegen zijn in de superior cervical ganglia (SCG) en bereiken de epifyse via de nervi conarii . In meer detail, wordt de PVN (paraventriculaire nucleus) GABA-erg geïnhibeerd door de SCN, waarna de IML (interomediolaterale cel kolom) gestimuleerd wordt. De IML stimuleerd vervolgens pre-ganlionair de adrenerge vezels van de SCG (superior cervical ganglion), die op zijn beurt Nor-adrenaline vrijmaakt. Nor-adrenaline inhibeert zo de melatonine aanmaak.(zie fig. 1) (Macchi et al, 2004). De informatie over de licht- en donkerfase die de epifyse via deze route ontvangt wordt aan de rest van de periferie gecommuniceerd met behulp van melatonine. 4
De biologische klok
Figuur 1: activatie van de hypofyse
(Macchi MM, 2004) Melatonine Melatonine is een hormoon dat wordt gemaakt in de epifyse. De epifyse heeft in de productie van dit hormoon zelf een endogeen ritme van ongeveer 24 uur. Daarnaast heeft de SCN, zoals eerder beschreven, ook invloed op de afgifte van melatonine door de epifyse. In de SCN is er een hoge expressie van melatonine receptoren (Reppert et al, 1988). In zoogdieren zijn er 2 subtypen bekend van deze receptor, namelijk MT1 en MT2. Melatonine heeft een fase-verschuivend effect op de MT2 receptor en via de MT1 receptor initieert het een acute onderdrukking van het vuren van neuronen (Hardeland, 2009). In de SCN van muizen met een defecte MT1 receptor is gezien dat dit effect van inhibitie ontbreekt, terwijl het nog wel aanwezig is in muizen die geen MT2 receptor hebben. Dus de inhibitie van neuronen is toe te schrijven aan de MT1 receptor in de SCN. Neuronen in de SCN zijn het meest gevoelig voor inhibitie van het vuren van neuronen door melatonine tijdens de schemering. Dit suggereert een rol van de MT1 receptor in het veranderen van de gevoeligheid van de biologische klok tijdens het overgaan van dag naar nacht. Het is dus mogelijk dat melatonine slaap initieert door de inhibitie van neuronale activiteit in de SCN (Dubocovich et al, 2005). De voornaamste factor die de productie van melatonine reguleert, is de dagelijkse lichtdonker cyclus. Levels van melatonine zijn hoger tijdens de nacht dan tijdens de dag en dit is te zien in zowel dag- als nachtdieren. In mensen worden melatonine levels tijdens de avond geleidelijk aan hoger, pieken tijdens de nacht en nemen weer af gedurende de ochtend. Wanneer men wordt blootgesteld aan licht tijdens een donkere periode, dan wordt de productie van melatonine onderdrukt (Macchi et al, 2004).
De rol van melatonine op het slaap-waak ritme Wanneer het endogene ritme niet goed gesynchroniseerd is met de Zeitgebers kan dit invloed hebben op de gezondheid. Het kan zorgen voor bijvoorbeeld slaapstoornissen, obesitas en zelfs een verminderde levensverwachting (Hurd et al, 1998; Turek et al, 2005). Het is dus van belang dat het circadiane systeem goed functioneert . Melatonine speelt een grote rol bij het slaap en waak ritme. Hierdoor is het onder mensen een erg populair hormoon om in te nemen om de kwaliteit van slapen te verbeteren. Is dit ook daadwerkelijk zo? Een meta-analyse die uitgevoerd is door Brzezinksi en collega’s laat zien dat melatonine de inslaaptijd met 4 minuten verkort, slaap efficiency vergoot met 2,2% en de duur van de slaap verlengt met 12,8 minuten. (Brzezinksi et al, 2005). Een ander onderzoek heeft aangetoond dat melatonine in oudere mensen ook de kwaliteit van slaap verbeterd. 12 ouderen die een verlaging hadden van de melatonine metaboliet tijdens de nacht kregen 3 weken lang elke nacht 2 mg melatonine toegediend. Ten opzichte van de placebo groep was de slaap efficiëntie verbeterd, namelijk 83% tegenover 75%. De tijd die de ouderen tijdens de nacht wakker waren was ook significant korter, van 73 minuten naar 5
De biologische klok
49 minuten (Garfinkel et al, 1995). Melatonine heeft dus inderdaad een positieve werking op de kwaliteit van slaap in de mens. Maar hoe zit dit in dieren? Op nachtdieren heeft melatonine een heel ander effect. Mendelson en collega’s hebben het effect van melatonine op de rat onderzocht. Één groep ratten kreeg melatonine om 07:45 toegediend en de andere groep ratten in de avond om 19:45. Wanneer melatonine ’s ochtends werd toegediend was er een significante verlaging te zien in de hoeveelheid slaap ten opzichte van de placebo groep, namelijk 52 minuten. Bij de toediening ’s nachts was er geen verandering in slaap waargenomen (Mendelson et al, 1980). Melatonine heeft dus een tegenovergesteld effect in nachtdieren ten opzichte van mensen. Namelijk in mensen verlengt het de slaap en in nachtdieren verkort het de slaap. Melatonine verbeterd dus de kwaliteit van slaap in mensen, wat therapeutisch gezien heel interessant kan zijn. Zou melatonine een therapeutisch effect kunnen hebben bij slaapstoornissen?
Therapeutisch doeleinden: middel tegen slaapstoornissen Aangezien melatonine een positief effect heeft op de kwaliteit van slaap is het erg interessant als middel tegen slaapstoornissen. Zo zijn er ook al een aantal MT-1 en MT-2 agonisten op de markt die veel gebruikt zijn, waarvan Ramalteon en Agomelatine veel voorkomend en vaak getest. Tasimelteon en TIK-301 zijn nog in opkomst en ondergaan nog veel Klinisch onderzoek. Van de vele studies die zijn gedaan naar de therapeutische doeleinden van melatonine, zijn de meeste resultaten positief. (Carocci et al, 2014) Rajaratnam en collega’s hebben de werking van de melatonine agonist tansimelteon getest op gezonde individuen en op patienten die lijden aan slapeloosheid. Hieruit bleek dat het middel de kwaliteit, de lengte en het behoud van de slaap verbeterde. Daarnaast waren de bijwerkingen in de placebo groep hetzelfde als in de groepen die de agonist slikte (Rajaratnam et al, 2009). Een studie van Crowlew en Eastman heeft aangetoond dat melatonine zorgt voor een fase verschuiving naar voren. Twaalf volwassenen, waaronder vijf vrouwen, in de leeftijd van 2045 kregen 3 mg melatonine of placebo in de avond. Melatonine produceerde significant grotere verschuivingen (1,3 ± 0,7h) dan de placebo groep. De deelnemers voelden zich wel slaperig en ze vonden dat hun prestaties afnamen. Deze bijwerkingen bleek ook uit een studie van Revell en collega’s en daarom zou het beter zijn om een mindere dosis melatonine te nemen dan de 3,0 mg (Crowley et al, 2013; Revell et al, 2013). Echter, een studie van Uchiyama naar de lange termijn effecten van de melatonine-receptor agonist ramelteon in volwassenen, wijst niet op negatieve bijwerking. Na 24 weken gebruik van de agonist waren er nog geen tekenen van bijwerkingen in de ochtend, terugkerend slaaptekort, ontwenningsverschijnselen of afhankelijkheid (Uchiyama et al, 2011). Een studie van Richardson en Wang-Weigand naar dezelfde agonist, keek naar de lange termijn effecten op het endocriene systeem. Hier vond men na 6 maaden dagelijks gebruik, licht verhoogde prolactine waardes bij de vrouw. Echter hadden deze waardes geen significante effecten (Richardson et al, 2009). Russcher en collega’s hebben onderzocht wat de lange termijn effecten zijn van melatonine op slaap in haemodialyse patienten. Hier bleek dat na 6-12 maanden de positieve effecten die melatonine had op de slaap deze haemodialyse patienten was verdwenen(Russcher et al, 2013). In klinische trials naar de therapeutische werking van melatonine zijn blinden een interresante bron van proefpersonen.Mensen die blind zijn hebben vaak last van slaapproblemen. Zij hebben last van een zogenoemd ‘free-running ritme’, die gelijk staat aan de intrinsieke oscillaties van de pacemaker zelf wanneer deze niet beïnvloed wordt door omgevingsfactoren. Dit komt omdat mensen die blind zijn geen input ontvangen van licht. Deze free-running ritmes worden gekenmerkt door een verlenging van het circadiane ritme 6
De biologische klok
van zo’n 60-70 minuten per dag. Blinde mensen hebben vaak last van slapeloosheid en slaperigheid overdag omdat het circadiane ritme voor slaperigheid niet gelijk staat aan de gewenste tijd voor slapen. In een studie van Sack en collega’s kregen zeven blinde mensen 10 mg melatonine toegediend ongeveer één uur voordat ze gingen slapen. De melatonine zorgde voor een gemiddeld verkorting van de circadiane periode met 0,6 uur. Wanneer de patienten waren entrained werd de dosis langzaam afgebouwd. Na een periode van vier maand was de entrainment nog steeds zichtbaar (Robert et al, 2000). Uit deze voorgaande studies kan men concluderen dat melatonine een zeer goede therapie lijkt te vormen bij slaap-waak stoornissen en dat er weinig tot geen negatieve bijwerkingen aan zitten. Wel wijst de studie van Burke et all. erop dat het combineren van melatonine in de avond en een lichtpuls (3000 lux) in de ochtend een veel sterkere fase verschuivende werking heeft dan melatonine alleen (Burke et al, 2013). Uit onderzoek van Paul et all. blijkt zelfs dat de combinatie van deze twee therapieën additief werkt in de fase verschuiving (Paul et al, 2011). Hierbij maakt het niet uit hoeveel melatonine er wordt toegediend, er is geen significant verschil tussen een dosis van 0,5 mg of een dosis van 3,0 mg (Revell et al, 2006). Een specifiek onderzoek naar een mevrouw met een non-24-sleep-wake disorder(N24SWD) leverde ook positieve resultaten op wanneer er een combinatie van lichttherapie (5000 lux) en melatonine (3,0 mg) werd toegepast. In de ochtend om 08:00 werd ze dagelijks blootgesteld aan de lichttherapie en de melatonine medicatie werd elke avond tussen 21:00 en 22:00 ingenomen om het begin van de slaap rond de 23:00 en 24:00 uur te krijgen. Deze 20-jarige mevrouw had al 14 jaar last van een onregelmatig slaappatroon. Ze had moeite met in slaap vallen en wakker worden op een door haar gewenst tijdstip. Het bleek dat ze een slaap-waak cyclus had van 15 uur en een free-running circadiaan ritme. N24SWD kenmerkt zich dan ook door een vertraging in de circadiane klok en het slaap-waak ritme, de pacemaker is namelijk niet entrained tot een 24-uurs periode. Ze bleef wel last houden van slaperigheid gedurende de dag, maar ze had een regelmatiger slaappatroon gekregen dankzij de combinatie van melatonine en lichttherapie (Lee et al, 2014). De combinatie van exogene melatonine en lichttherapie zou dus zeker overwogen moeten worden in patiënten met een slaap-waak stoornis (Burke et al, 2013). Daarnaast moet er wel rekening gehouden worden met de sexe verschillen. In veel studies wordt achterwege gelaten dat man en vrouw waarschijnlijk verschillen in hun circadiane ritmiek. Zo blijkt ook uit een studie van Duffy et all., waar vrouwen gemiddeld een significant kortere intrinsieke circadiane ritmiek hebben dan mannen (Duffy et al, 2011). Een nog recentere studie onderzocht adolescenten en toonde ook significante verschillen aan in de hoeveelheid tijd in bed, circadiane fase en de associatie tussen de circadiane fase en de bedtijd tussen mannen en vrouwen (Van Reen, 2013). Dit komt overeen met de verschillen tussen sekse in melatonine secretie (Cain et al, 2010). Deze data impliceren significante verschillen in de biologische processen die ten grondslag liggen aan slaap tussen mannen en vrouwen en dit moet in meegenomen worden in het gebruik van exogene melatonine in therapie. Daarbij heeft melatonine verscheidene aangrijpingspunten buiten het slaap-waak ritme en deze kunnen ook sexe specifiek zijn, zo is al aangetoond in ratten. Uit de studie van Sato et al. blijkt dat melatonine via de GABA-receptor op een sexe specifieke wijze de receptoren van GnRH (gonadotropin-releasing-hormone) reguleert. GnRH speelt een heel belangrijke rol in de reproductie door de afgifte van LH (luteinizing hormone) en FSH (Follicle stimulating hormone) te stimuleren. Melatonine beinvloed zo het reproductieve systeem en doet dit op verschillende wijze in mannetjes en vrouwtjes ratten. (Sato S et al., 2008) Daarbij heeft melatonine ook een modulerende werking op geheugen processen zoals consolidatie, aquisitie en retrieval van kennis. (Rawashdeh et al, 2012)
7
De biologische klok
En worden melatonine receptor agonisten in verband gebracht met cardiovasculaire effecten. Wat, zeker bij ouderen met cardiovasculaire problemen, van belang kan zijn. (Paulis L et al, 2012) Deze data impliceren significante verschillen tussen mannen en vrouwen in de biologische processen die ten grondslag liggen aan slaap en laten de verscheidenheid zien van de processen waarin melatonine betrokken is buiten het slaap-waak ritme. Huidige kennis, van dit soort, moet zeker worden meegenomen in het gebruik van exogene melatonine als therapie bij slaapstoornissen.
8
De biologische klok
Conclusie De SCN wordt gezien als de pacemaker van alle biologische klokken. Zowel de klokgenen als de epifyse staan onder invloed van deze op zichzelf oscillerende kern van cellen. De SCN op zijn beurt wordt voor het grootste deel bijgestuurd door de belangrijkste zeitgeber: licht. Op deze manier worden de biologische processen sterk beïnvloed door de licht-donker cyclus, waaronder het slaap-waak ritme. De epifyse wordt door licht wat op de melanopsine bevattende ganglioncellen in de retina valt, geïnhibeerd in de melatonine aanmaak. Hiermee is de melatonine aanmaak tijdens de lichtfase onderdrukt. Echter stijgt het melatonine niveau in de nacht. De kennis van dit mechanisme wordt gebruikt in de behandeling met exogene melatonine bij patiënten met een slaapstoornis. Melatonine en melatonine receptor agonisten worden voorgeschreven om de kwaliteit en het tijdstip van slaap te reguleren. Meerdere onderzoeken naar deze agonisten blijken een positief effect te hebben en weinig bijwerkingen.Ook op de lange termijn zijn geen negatieve bijwerkingen gevonden. Wel moet er rekening gehouden worden met de dosis, aangezien een te hoge dosis slaperigheid en verlaging van prestaties tijdens de avond kan veroorzaken. Verder blijkt dat een combinatie van lichttherapie (een lichtpuls van 3000 lux in de ochtend) en exogene melatonine additief werken in hun fase verschuiving. Deze combinatie van therapie biedt mogelijkheden voor verschillende patiënten. We zouden wel kunnen stellen dat de huidige exogene melatonine therapieën een uitkomst bieden voor patienten met een slaapstoornis. Echter moet er wel rekening gehouden worden met de processen, buiten het slaap-waak ritme, die gereguleerd worden door melatonine. Ook zijn sexe verschillen in melatonine werking gevonden in ratten, maar weinig onderzocht in mensen. Deze verschillen impliceren een verschil in de biologische processen van het slaap-waak ritme tussen de twee seksen. Verder onderzoek moet gedaan worden om de therapie te optimaliseren en verschillen in werking tussen de sekse uit te sluiten. Error! Bookmark not defined.
9
De biologische klok
Referenties Geciteerde werken Balsalobre A. Damiola F., Schibler U A serum shock induces circadian gene expression in mammalian tissue culture cells [Journal]. - Balsalobre, A., Damiola, F. & Schibler, U. A serum shock induces circadian gene ture cells. Cell , () | Article | PubMed | : Cell, 1998. - 929-937 : Vol. 93. Berson D.M. Strange vision: ganglion cells as circadian photoreceptors [Journal]. - [s.l.] : Trends Neurosci., 2003. - 314–320 : Vol. 26. Brzezinksi A Vangel MG, Wurtman RJ, Norrie G, Zhdanova I, Ben-Shusdan A, Ford I. Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis [Journal]. - [s.l.] : Sleep Med Rev, 2005. - 4150 : Vol. 9:. Burke TM Markwald RR, Chinoy ED, Snider JA, Nessman SC, Jung CM, Wright KP Jr. Combination of light and melatonin time cues for phase advancing the human circadian clock. [Journal]. - [s.l.] : Sleep, 2013. - 1617-24 : Vol. 36(11):. Cain SW Dennison CF, Zeitzer JM, Guzik AM, Khalsa SB, Santhi N, Schoen MW, Czeisler CA, Duffy JF. Sex differences in phase angle of entrainment and melatonin amplitude in humans. [Journal]. - [s.l.] : J Biol Rhythms, 2010 . - 288-96 : Vol. 25(4). Carocci A Catalano A, Sinicropi MS Melatonergic drugs in development [Journal]. - [s.l.] : Clin Pharmacol. , 2014. - 127–137. : Vol. 6. Crowley SJ Eastman CI. Melatonin in the afternoons of a gradually advancing sleep schedule enhances the circadian thyrthm phase advance. [Journal]. - [s.l.] : Psychopharmacology, 2013. 825-37 : Vol. 225(4):. Dubocovich ML Markowska M. Functional MT1 and MT2 Melatonin Receptors in Mammals [Journal]. - [s.l.] : Endocrine, 2005. - 101-110 : Vol. 27:. Duffy JF Cain SW, Chang AM, Phillips AJ, Münch MY, Gronfier C, Wyatt JK, Dijk DJ, Wright KP Jr, Czeisler CA Sex difference in the near-24-hour intrinsic period of the human circadian timing system. [Journal]. - [s.l.] : Proc Natl Acad Sci U S A., 2011. - 15602-8. : Vol. 108 Suppl 3. Garfinkel D Laudon M, Nof D, Zisapel N. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin. [Journal]. - [s.l.] : Lancet, 1995. - 541-4 : Vol. 346(8974):. Hardeland R. Melatonin: signaling mechanisms of a pleiotropic agent. [Journal]. - [s.l.] : Biofactors., 2009. - 183-92. : Vol. 35(2). Hurd MW Ralph MR. The significance of circadian organization for longevity in the golden hamster. [Journal]. - [s.l.] : J. Biol. Rhythms, 1998.. - 430-6 : Vol. 13(5):. Iwasaki H Kondo T. Circadian timing mechanism in the prokaryotic clock system of cyanobacteria [Journal]. - [s.l.] : J Biol Rhythms. , 2004. - 436-44 : Vol. 19(5).
10
De biologische klok
Johnson RF Morin LP, Moore RY. Retinohypothalamic projections in the hamster and rat demonstrated using cholera toxin. [Journal]. - [s.l.] : Brain Res. , 1988 . - 301-12. : Vol. 462(2). Lee D Chul Shin W. Forced entrainment by using light therapy, modafinil and melatonin in a sighted patient with non-24-hour sleep-wake disorder. [Journal]. - [s.l.] : Sleep Medicine, 2014. 305-307 : Vol. 16:. Macchi MM Bruce JN. Human pineal physiology and functional significance of melatonin [Journal]. - [s.l.] : Frontiers in Neuroendocrinology, 2004. - Vols. 25: 177-195. Meijer JH Rietveld WJ. Neurophysiology of the Suprachiasmatic Circadian Pacemaker in Rodents [Journal] // Physiological Reviews. - 1989. - pp. 69:671-698. Mendelson WB Gillin C, Dawson SD, Lewy AJ, Wyatt RJ. Effects of melatonin and propranolol on sleep of the rat. [Journal]. - [s.l.] : Brain Research, 1980. - 240-244 : Vol. 201:. Moore RY Lenn NJ. A retinohypothalamic projection in the rat. [Journal]. - [s.l.] : J Comp Neurol., 1972. - 1-14 : Vol. 146(1). Morris CJ Aeschbach D, Scheer FAJL. Circadian system, sleep and endocrinology [Journal] // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2012. - pp. 349:91-104. Pando M. P. Morse D., Cermakian N., Sassone-Corsi P. Phenotypic rescue of a peripheral clock genetic defect via SCN hierarchical dominance [Journal]. - [s.l.] : Cel, 2002. - 107-117 : Vol. 110. Paul MA Gray GW, Lieberman HR, Love RJ, Miller JC, Trouborst M, Arendt J. Phase advance with separate and combined melatonin and light treatment. [Journal]. - [s.l.] : Psychopharmacology (Berl), 2011. - 515-23 : Vol. 214(2). Paulis L Simko F, Laudon M. Cardiovascular effects of melatonin receptor agonists. [Journal]. [s.l.] : Expert Opin Investig Drugs. , 2012. - 1661-78 : Vol. 21(11). Rajaratnam SM Polymeropoulos MH, Fisher DM, Roth T, Scott C, Birznieks G, Klerman EB. Melatonin agonist tasimelteon (VEC-162) for transient insomnia after sleep-time shift: two randomised controlled multicentre trials. [Journal]. - 2009. - 482-91 : Vol. 373(9662). Rawashdeh O Maronde E The hormonal Zeitgeber melatonin: role as a circadian modulator in memory processing. [Journal]. - [s.l.] : Front Mol Neurosci., 2012. - 27 : Vol. 6;5. Reppert SM Weaver DR, Rivkees SA, Stopa EG. Putative melatonin receptors in a human biological clock. [Journal]. - [s.l.] : Science, 1988. - 78-81 : Vol. 242(4875):. Revell VL Burgess HJ, Gazda C, Smith MR, Fogg LF, Eastman CI. Advancing human circadian rhythms with afternoon melatonin and morning intermittent bright light. [Journal]. - [s.l.] : J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006. - 54-9 : Vol. 91(1):. Richardson G Wang-Weigand S. Effects of long-term exposure to ramelteon, a melatonin receptor agonist, on endocrine function in adults with chronic insomnia. [Journal]. - [s.l.] : Hum Psychopharmacol., 2009. - 103-11. : Vol. 24(2).
11
De biologische klok
Robert L Sack MD, Richard W, Brandes BS, Adam R, Kendall BS, Alfred J, Lewy MD. Entrainment of Free-Running Circadian Rhythms by Melatonin in Blind People. [Journal]. - [s.l.] : The New England Journal of Medicine, 2000. - 1070-1077 : Vol. 343:. Russcher M Koch BC, Nagtegaal JE, van Ittersum FJ, Pasker-de Jong PC, Hagen EC, van Dorp WT, Gabreëls B, Wildbergh TX, van der Westerlaken MM, Gaillard CA, Ter Wee PM. Longterm effects of melatonin on quality of life and sleep in haemodialysis patients (Melody study): a randomized controlled trial. [Journal]. - [s.l.] : Br J Clin Pharmacol. , 2013. - 668-79 : Vol. 76(5):. Sato S Yin C, Teramoto A, Sakuma Y, Kato M. Sexually dimorphic modulation of GABA(A) receptor currents by melatonin in rat gonadotropin-releasing hormone neurons. [Journal]. [s.l.] : J Physiol Sci., 2008. - 317-22 : Vol. 58(5). Thapan K Arendt J, Skene DJ An action spectrum for melatonin suppression: evidence for a novel non-rod, non-cone photoreceptor system in humans [Journal]. - [s.l.] : J Physiol, 2001. 261–267 : Vol. 535. Turek FW Joshu C, Kohsaka A, Lin E, Ivanova G, McDearmon E, Laposky A, Losee-Olsen S, Easton A, Jensen DR, Eckel RH, Takahashi JS, Bass J. Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice. [Journal]. - [s.l.] : Science, 2005.. - 1043-5 : Vol. 308(5724):. Uchiyama M Hamamura M, Kuwano T, Nagata H, Hashimoto T, Ogawa A, Uchimura N. Long-term safety and efficacy of ramelteon in Japanese patients with chronic insomnia. [Journal]. - [s.l.] : Sleep Med, 2011. - 127-33 : Vol. 12 (2). Van Reen E Sharkey KM, Roane BM, Barker D, Seifer R, Raffray T, Bond TL, Carskadon MA. Sex of college students moderates associations among bedtime, time in bed, and circadian phase angle. [Journal]. - [s.l.] : J Biol Rhythms, 2013 . - 425-31 : Vol. 28(6).
12
