Hoofdstuk 2C. De endocriene celtypen in het maagdarmkanaal. Esmee Castermans

Hoofdstuk 2C

De endocriene celtypen in het maagdarmkanaal

Auteurs

Romy Smit Esmee Castermans

Groningen, 20-02-2015


Inhoudsopgave Inhoudsopgave

Samenvatting

blz. 2

2C.1 Inleiding

blz. 3

2C.2 De maag

blz. 4

2C.2.1 De maag als onderdeel van het maagdarmkanaal

blz. 4

2C.2.2 Enteroendocriene cellen in de maag

blz. 5

2C.3 De pancreas

blz. 9

2C.3.1 De pancreas als onderdeel van het maagdarmkanaal

blz. 9

2C.3.2 Enteroendocriene cellen in de pancreas

blz. 9

2C.4 De darm

blz. 12

2C.4.1 De darm als onderdeel van het maagdarmkanaal

blz. 12

2C.4.2 Enteroendocriene cellen in het duodenum en het jejunum

blz. 12

2C.4.3 Enteroendocriene cellen in het ileum en de colon

blz. 13

2C.5 Het pan-GI tract

blz. 17

2C.5.1 Enteroendocriene cellen in het pan-GI tract

blz. 17

2C.6 Conclusie

blz. 20

Referenties

blz. 22

1


Samenvatting Het maagdarmkanaal heeft als primaire functies het verteren van voedsel en de opname van nutriënten. Om deze functies uit te kunnen oefenen, bevinden zich in het maagdarmkanaal verschillende gespecialiseerde cellen, de zogenaamde enteroendocriene cellen. Deze cellen produceren hormonen die van belang zijn voor de voedselvertering. Elk onderdeel van het maagdarmkanaal heeft zijn eigen specifieke functie in de vertering van voedsel en heeft hiervoor zijn eigen specifieke enteroendocriene celtypen. Omdat er zo veel enteroendocriene celtypen zijn in het maagdarmkanaal en omdat deze verschillende effecten hebben, is de doelstelling van dit hoofdstuk om duidelijk te maken wat de functies van de verschillende enteroendocriene celtypes zijn en om een duidelijk overzicht te geven van de samenhang tussen deze cellen en het maagdarmkanaal. Wanneer voedsel wordt doorgeslikt, belandt het in de maag, waar de eerste hormoonsecreties van het maagdarmkanaal plaatsvinden. G-cellen produceren gastrine, ECL-cellen produceren histamine en Gr-cellen produceren ghreline. Histamine en gastrine zijn respectievelijk verantwoordelijk voor de productie en secretie van maagzuur bij aanwezigheid van voedsel. Ghreline wordt afgegeven door de lege maag en wekt eetlust op. Na de maag komt het voedsel in de dunne darm, waar pancreassap, dat pancreashormonen bevat, aan de voedselmassa wordt toegevoegd. α-cellen in de pancreas produceren glucagon voor de vrijmaking van glucose uit weefsels. β-cellen produceren insuline dat zorgt voor opname van glucose in weefsels en amyline, dat voor een verzadigingsgevoel zorgt en insulineafgifte stimuleert. Een derde celtype is de Pp-cel die pancreatic polypeptide produceert dat zorgt voor de zelfregulatie van de pancreassecretie. De laatste is de ε-cel, die waarschijnlijk ghreline produceert, wat op zijn beurt de β-cellen reguleert. In de darm bevinden zich de meeste verschillende enteroendocriene celtypen. In het duodenum bevinden zich S-, K - en I-cellen die respectievelijk secretine, GIP en CCK produceren. Secretine remt de maagzuursecretie en verhoogt de pH, GIP zorgt voor maagzuursecretie en insulinesecretie en CCK zorgt voor afgifte van verteringssappen en een verzadigingsgevoel. In het ileum bevinden zich L-cellen die gespecialiseerd zijn in de productie van GLP-1 en -2 en PYY, N-cellen die verantwoordelijk zijn voor de productie van neurotensine en IR-cellen voor de productie van ghreline en motiline. L- en N-cellen bevinden zich ook in de colon. Ten slotte zijn er nog enteroendocriene cellen van het pan-GI tract, oftewel het gehele maagdarmkanaal. Hieronder vallen de D-cellen die somatostatine produceren en de ECcellen die serotonine en substance P produceren. Somatostatine en substance P remmen de vertering en serotonine reguleert de maagcontractie. De enteroendocriene cellen zijn dus allemaal betrokken bij de regulatie van het maagdarmkanaal. Er is sprake van nauwe interactie tussen de cellen en hun hormonen die cruciaal is om de vertering van voedsel normaal te laten verlopen.

2


Inleiding De primaire functies van het maagdarmkanaal zijn de vertering van voedsel en de opname van de vrijgekomen nutriënten. Wanneer voedsel in de mond terecht komt, wordt het gekauwd en doorgeslikt. Via de oesophagus belandt het voedsel in de maag. In de maag wordt het voedsel gemengd met maagzuur en wordt het voedsel gekneed. Vervolgens verlaat het voedsel de maag via de pylorus en komt het in het duodenum terecht. Hier wordt er pancreassap en gal toegevoegd aan het voedsel, dat vanaf dit moment chymus wordt genoemd. Ook wordt het maagzuur geneutraliseerd. Het chymus verplaatst zich door de dunne darm, waar opname van nutriënten plaatsvindt. Hierna gaat het overgebleven chymus naar de dikke darm, waar opname van water en vertering van niet-verteerbare nutriënten plaatsvindt. De overgebleven feces verlaat ten slotte het lichaam via het rectum (Yamada et al, 2009-1; Silverthorn, 2012-1). Om de vertering van het voedsel en de opname van nutriënten te faciliteren, zijn er verschillende gespecialiseerde cellen die dit proces reguleren. Deze cellen bevinden zich in het maagdarmkanaal. Ze produceren hormonen die de opname en vertering van voedsel reguleren. Deze hormonen hebben een paracriene of endocriene werking op de cellen van maagdarmkanaal (Engelstoft et al., 2013). Met paracriene werking wordt bedoeld dat de hormonen een invloed uitoefenen op buurcellen en met endocriene werking wordt bedoeld dat de hormoonproducerende cellen hun hormonen afscheiden in het bloed, waarna de hormonen hun effectorcellen kunnen innerveren (Silverthorn, 2012-1). In de darm heten de hormoonproducerende cellen enteroendocriene cellen. Deze naam kan misleidend zijn, aangezien ze vaak ook een paracriene functie hebben (Engelstoft et al., 2013). Het belangrijkste verschil tussen enteroendocriene cellen en endocriene cellen in de overige weefsels, is dat de turnover van de enteroendocriene cellen veel hoger is (Snippert et al., 2010). Er zijn verschillende typen enteroendocriene cellen die zich in verschillende delen van het maagdarmkanaal bevinden en allemaal een eigen functie hebben op de voedselvertering en de absorptie van nutriënten. Er zijn ook enteroendocriene celtypen die zich door het hele maagdarmkanaal bevinden. Deze cellen produceren hormonen die in de verschillende delen van het maagdarmkanaal verschillende functies uitoefenen (Engelstoft et al., 2013). Het enteroendocriene systeem is een gecompliceerd systeem, aangezien er veel verschillende typen enteroendocriene cellen zijn die bovendien allemaal andere hormonen met andere effecten produceren. Daarom is de doelstelling van dit hoofdstuk om een globaal overzicht te geven van de enteroendocriene cellen van het maagdarmkanaal en hun werking op de voedselvertering en de absorptie van nutriënten. Hiervoor zullen de verschillende typen enteroendocriene cellen en hun hormonen per orgaan uitgelicht worden. De organen worden hiervoor besproken in de volgorde waarin het voedsel zijn weg door het maagdarmkanaal vindt. Ten slotte wordt er nog een paragraaf geweid aan de enteroendocriene celtypen die zich in het gehele maagdarmkanaal bevinden.

3


2C.2 De maag 2C.2.1 De maag als onderdeel van het maagdarmkanaal Nadat voedsel is doorgeslikt, belandt het in de maag. De maag bestaat uit drie onderdelen, namelijk de fundus, het corpus en het (pylorus) antrum (Silverthorn, 2012-1). De hoofdfunctie van de maag is het tijdelijk vasthouden van voedsel en het initiëren van de eiwitvertering. Dit laatste doet de maag door middel van de productie van maagzuur en pepsinogeen. Maagzuur wordt geproduceerd door pariëtale cellen en pepsinogeen en gastrisch lipase worden geproduceerd door chief cellen. De functies van maagzuur zijn het bevorderen van de vertering van eiwitten, het reguleren van de absorptie van vitamine B12, ijzer, calcium en bepaalde medicijnen (Schubert, 2014) en het vormen van een chemische barrière voor pathogenen (Kopic & Geibel, 2013). Maagzuur verlaagt de pH in het lumen van de maag. Deze lage pH zorgt ervoor dat pepsinogeen, uitgescheden door de chief cellen, zijn actieve vorm aanneemt: pepsine. Pepsine speelt een hoofdrol bij de eiwitvertering (Engelstoft et al., 2013; Schubert et al., 2014). Gastrisch lipase is verantwoordelijk voor minder dan tien procent van de totale vetvertering. Mucus neck cellen beschermen de maag tegen het zure milieu door mucus productie (Kopic & Geibel, 2013). De maag bevat ook verschillende maag-specifieke enteroendocriene cellen die verantwoordelijk zijn voor de regulatie van de maagzuursecretie en andere functies van de maag. Drie maag-specifieke endocriene celtypen zijn de G-cellen, die gastrine produceren, de ECL-cellen, die histamine produceren en de Gr-cellen, die ghreline produceren (Engelstoft et al., 2013; Zigman et al., 2005). De maag bevat ook S-cellen en D-cellen, die later behandeld zullen worden. Figuur 1 toont een overzicht van de belangrijkste celtypen in de maag.

Figuur 1: Overzicht celtypen van de maag en hun producten In de afbeelding is de locatie van de verschillende celtypen in een maagklier weergegeven. De verschillende celtypen zijn weergegeven in de eerste kolom, hun producten in de tweede. De hoofdfunctie van de producten is in de tweede kolom weergegeven tussen haakjes. De Gr-cellen zijn niet getoond. (Aangepast vanuit Silverthorn, 2012-2: Fig.21.15).

4


2C.2.2 Enteroendocriene cellen in de maag G-cellen De G-cellen bevinden zich vooral in het antrale deel van de maag, diep in de maagklieren (Silverthorn, 2012-1). G-cellen zijn te onderscheiden van andere cellen in het antrum aan de hand van hun centraal liggende celkernen. De functie van G-cellen is voornamelijk de productie van gastrine. Gastrine zorgt in de maag voor stimulatie van de maagzuursecretie (Kopic & Geibel, 2013). Gastrine wordt ook in kleinere hoeveelheden geproduceerd door endocriene (G) cellen in het duodenum, de dunne darm, de dikke darm, de pancreas, de testis en de hypofyse (Kopic & Geibel, 2013). Gastrineproductie wordt hoofdzakelijk gestimuleerd door aanwezigheid van eiwitten, pepsides, amines, calcium en aminozuren (DelValle et al., 1990; Xiao et al., 2014). Bovendien worden de G-cellen direct gestimuleerd door acetylcholine en Gastrin Releasing Peptide (GRP), beiden uitgescheiden door postganglionale neuronen van het enterische zenuwstelsel, wat op zijn beurt geïnnerveerd wordt door de nervus vagus (Berthoudt, 1996; Karvar et al., 2002). Ten slotte zou de rekking van de maag ook invloed kunnen hebben op de G-cellen. Het is echter nog onduidelijk of rekking van de maag zorgt voor een stimulatie of inhibitie van de gastrinesecretie (Higham et al., 1997; Li, 2013; Noto et al., 1997; Schiller et al., 1980; Schubert et al., 1993). Somatostatine, een hormoon dat in een latere sectie nog besproken zal worden, heeft een remmende werking op de gastrinesecretie (Larsson et al., 1979; Schubert et al., 1988). Gastrine komt na release in het bloed en stimuleert vooral pariëtale cellen en histamineproducerende ECL-cellen. Er wordt gedacht dat de effecten van gastrine vooral indirect zijn, namelijk via stimulatie van de ECL-cel (Andersson et al., 1996; Waldum et al., 1991). Doordat gastrine via histamine de pariëtale cellen stimuleert, wordt dit proces ook wel de gastrine-histamine as genoemd. Er zijn echter aanwijzingen dat gastrine ook direct de pariëtale cel kan stimuleren (Hills et al., 1996; Soll, 1978; Soll, 1982). Gastrine is ook betrokken bij regulatie van de maagklepactiviteit, pancreas enzymsecretie en mobiliteit van de darm. Ook is gastrine een groeibevorderend hormoon voor de maagmucosa door celdeling te stimuleren en apoptose te inhiberen. Ten slotte speelt gastrine ook een rol bij de ontwikkeling van ECL-cellen (Chen et al., 2002; Langhans et al., 1997), de inductie van trofische effecten op de β-cellen in de pancreas en stimulatie van GLP-1 secretie door de Lcellen (Cao et al., 2015). G-cellen bevinden zich in de maag omdat ze daar moeten helpen de eiwitvertering op gang te brengen door maagzuursecretie te stimuleren. Dit maagzuur is nodig voor de activatie van pepsine, wat een hoofdrol speelt in de eiwitvertering (Kopic & Geibel, 2013).

5


ECL-cellen Histamine wordt gemaakt door enterochromaffine-like (ECL) cellen, de meest voorkomende endocriene cellen in de oxyntische mucosa. ECL-cellen produceren naast histamine ook chromogranine A, parathyroid hormone-like hormone, ghreline, aderenomeduline, pancreastatine en somatostatine (Li et al., 2014). Histamine is de effector van de eerder genoemde gastrine-histamine as (Kopic & Geibel, 2013). Histamine stimuleert de pariëtale cellen van de maag door te binden aan de H2 receptor (Black et al., 1972; Kurbel & Kurbel, 1995; Schubert et al., 2014). In de ECL-cel wordt histamine na synthese opgeslagen in granules en wordt het na stimulatie uitgescheiden als respons op een hoge intracellulaire calciumconcentratie (Kopic & Geibel, 2013). Gastrine stimuleert de secretie van histamine. Dit gebeurt op verschillende manieren. Ten eerste verhoogt het de transcriptie en inhibeert het de degradatie van het enzym wat het aminozuur histidine omzet in histamine (1-histidine decarboxylase, HDC), waardoor de synthese van histamine beter verloopt (Damaline et al., 1991; Fleming et al., 2000; Schayer, 1956). Ten tweede stimuleert het de transcriptie van vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) dat verantwoordelijk is voor de opslag van histamine in de granules (Gerhard et al., 2001). Ten derde induceert het de fusie van de granules met de omgeving, waarbij de histamine vrijkomt (Zanner et al., 2002). Ten slotte heeft gastrine trofische effecten op de ECL-cel (Kopic & Geibel, 2013). ECL-cellen worden ook gestimuleerd door pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP), geproduceerd door neuronen van het enterische zenuwstelsel. PACAP bindt aan de PAC-1 receptor en stimuleert zo de histaminerelease op een vergelijkbare manier als gastrine. Ook VIP lijkt histaminesecretie te stimuleren, waarschijnlijk doordat het op PACAP lijkt en kan binden aan PAC-1 (Norlen et al., 2001; Sandor et al., 1996). Ook adrenerge stimulatie verhoogd de histaminesecretie (Kopic & Geibel, 2013). Er zijn verschillende stoffen die de ECL-cel inhiberen. Somatostatine is hiervan de belangrijkste en zal later worden toegelicht (Kopic & Geibel, 2013). Neuronaal kan de ECLcel geïnhibeerd worden door het neuropeptide galanine en ook prostaglandine E en stikstofmonoxide kunnen een remmende werking op de histaminesecretie hebben (Bjorkqvist et al., 2005). Er zijn GIP receptoren gevonden op ECL-cellen in muizen. Deze zouden de inhibitoire functie van GIP op de maagzuursecretie kunnen verklaren (Li et al., 2014). Voor de ECL-cellen geldt, net als voor de G-cellen, dat ze de maagzuursecretie en daarmee de eiwitvertering in de maag stimuleren. Histamine is de effector van de gastrine-histamine as die uiteindelijk leidt tot stimulatie van eiwitvertering. Het is dus belangrijk dat er zich zowel G-cellen als ECL-cellen in de maag bevinden. Andere stoffen die invloed hebben op de maagzuursecretie zijn oxyntomoduline, adrenomedulline, neurotensine en serotonine, waarvan de laatste twee vooral een remmend effect hebben op de maagzuursecretie (Kopic & Geibel, 2013). Andromenulline bevindt zich in ECL-cellen, de chief cellen en de G-cellen en remt de maagzuursecretie door somatostatine te stimuleren (Schubert et al., 2014).

6


Gr-cellen Ghreline is een peptidehormoon dat in alle gewervelde dieren voornamelijk in de maag geproduceerd wordt. Er zijn echter ook andere organen die ghreline-producerende cellen bevatten (Ariyasu et al., 2001). Ghreline wordt geproduceerd door Gr-cellen (ookwel X/A-like cellen of P/D1-cellen genoemd) in de fundus van de maag (Date et al., 2000; Natalucci et al., 2005; Stengel et al., 2013; Schubert et al., 2014). In de Gr-cellen wordt ghreline opgeslagen in ronde granules (Kojima et al., 2005). De belangrijkste functies van ghreline zijn het stimuleren van de voedselinname, het vergroten van de vetmassa en de regulatie van de maagmotiliteit. Er is nog onduidelijkheid over de werking van ghreline op de maagzuursecretie. Sommige studies vinden een stimulerend effect, terwijl anderen geen effect vinden (Dornonville de la Cour et al., 2004; Fukumoto et al., 2008; Levin et al., 2005; Masuda et al., 2000). Ghreline stimuleert de eetlust en heeft invloed op de voedselinname (Kojima et al., 2005). De ghrelineconcentratie is dan ook hoog in toestand van vasten en laag in gevoede toestand en obesitas (Stengel et al, 2013). In de arcuate nucleus van de hypothalamus, die betrokken is bij eetlust, bevinden zich neuronen die ghreline bevatten (Kojima et al., 1999; Lu et al., 2002). Er is evidentie dat in ieder geval een deel van de eetlust-opwekkende werking van ghreline ontstaat doordat ghreline zorgt voor een upregulatie van de genen voor neuropeptide Y (NPY) en AfRP (Kojima et al., 2005). Bovendien zorgt intraveneuze injectie van ghreline ook voor toegenomen activiteit in NPY/AgRP neuronen in de hypothalamus, wat ook aanduidt dat ghreline de bloed-hersenbarrière kan passeren (Cowley et al., 2003). Ghrelineafgifte door de Gr-cellen vindt plaats wanneer de maag leeg is. Het is nog steeds niet geheel duidelijk hoe ghrelinesecretie door de Gr-cellen precies gereguleerd wordt. Er wordt gedacht dat het bloedglucoselevel hiervoor belangrijk is (McCowen et al., 2002; Shiiya et al., 2002). Ghrelinesecretie lijkt ook afhankelijk te zijn van de samenstelling van de inhoud van de maag. Ghreline is bijvoorbeeld lager na een vette maaltijd dan na een vetarme maaltijd (Erdmann et al., 2003). Men denkt bovendien dat de hypofyse via groeihormoon (GH) feedback geeft op de secretie van ghreline in de maag (Kojima et al., 2005). De ghrelineconcentratie in het bloed neemt kort voor het nuttigen van een maaltijd toe. Ook dit suggereert dat ghreline betrokken is bij initiatie van voedselinname (Cummings et al., 2006). Ghreline werkt obesogeen (Cummings et al., 2002) maar ook diabetogeen (Vestergaard et al., 2008). Het induceert insulineresistentie in mensen (Gauna et al., 2005) en het verhoogt visceraal vet (Davies et al., 2009). Bovendien zorgt het voor verhoogde koolhydraatutilisatie en verlaagde vetutilisatie (Tschöp et al., 2000). Er wordt ook gespeculeerd dat ghreline effect heeft op de regulatie van de gluconeogenese in de lever en de nieren (Gnanapavan et al., 2002). In ratten zijn CCK2 (gastrine en CCK) receptoren geïdentificeerd op Gr-cellen en zorgt gastrine voor een downregulatie van ghreline mRNA (Rau et al., 2013). Ghreline is ook betrokken bij de regulatie van immuunprocessen en maag-beschermende processen. Bij een infectie met Helicobacter pylori is ghreline bijvoorbeeld gereduceerd. Men denkt dat dit de reden is dat het ontstekingsproces lange tijd aanwezig blijft bij deze infectie (Paoluzi et al., 2014). Bovendien induceert ghreline osteoblast proliferatie en differentiatie en inhibeert het de apoptose van osteoblasten (Kukushima et al., 2005). Ook stimuleert ghreline mogelijk de groeihormoonsecretie door aan de GHS-R in de hypofyse te binden (Kojima et al., 2005; Kopic & Geibel, 2013). Ghreline heeft ten slotte ook invloed op slaap en gedrag, het

7


energiemetabolisme, het glucosemetabolisme (Van der Lely et al., 2004) en de mean arterial pressure (MAP) (Nagaya et al., 2001). De productie van ghreline door de lege maag is te verklaren door de functie van ghreline, namelijk het opwekken van eetlust. (Kojima et al., 2005; Cummings et al., 2006) De maag dient als opslagplaats voor voedsel, dus de maag lijkt het betrouwbaarste orgaan om de aanof afwezigheid van voedsel te bepalen. Figuur 2 geeft een overzicht van de maagzuurproductie en de celtypen die daarbij betrokken zijn. Tabel 1 geeft een overzicht van de maag-specifieke enteroendocriene celtypen.

Figuur 2. Regulatie van de maagzuursecretie. Pariëtale cellen produceren het maagzuur. De pariëtale cellen worden gestimuleerd door gastrine (CCK2 receptor, uit de G-cellen), acetylcholine (M3-receptor, van het enterische zenuwstelsel), histamine (H2-receptor, uit de ECL-cellen) en worden geïnhibeerd door somatostatine (SSTR0receptor, uit de D-cellen). Gastrine bereikt de pariëtale cellen en de ECL-cellen vanuit het bloed. Histamine en somatostatine hebben een paracriene werking (Kopic & Geibel, 2013).

Tabel 1. Overzicht van de maag-specifieke enteroendocriene celtypen. De eerste kolom geeft de enteroendocriene celtypen die vrijwel alleen in de maag voorkomen. Kolom twee geeft de hormoonproducten van deze cellen en kolom drie geeft de belangrijkste functies van deze hormonen. (Damaline et al., 1991; Kojima et al., 2005; Kopic & Geibel,2013)

Cel type

Product

(Hoofd)functie

G-cel

Gastrine

Stimulatie van de maagzuursecretie

ECL-cel

Histamine

Stimulatie van de maagzuursecretie

Gr-cel

Ghreline

Inductie van honger

8


2C.3 De Pancreas 2C.3.1 De pancreas als onderdeel van het maagdarmkanaal Wanneer het voedsel de maag verlaat, komt het in het duodenum terecht. Hier wordt er pancreassap toegevoegd aan het chymus. (Silverthorn, 2012-1) De pancreas speelt dus ook een rol in het functioneren van het maagdarmkanaal. De belangrijkste functie van de pancreas is het reguleren van het bloedglucosegehalte. Hier heeft de pancreas speciale cellen voor. De pancreas bevat gespecialiseerde endocriene orgaantjes, ook wel de eilandjes van Langerhans genoemd. In de eilandjes van Langerhans bevinden zich vijf endocriene celtypen die verschillende hormonen kunnen produceren: α-cellen produceren glucagon, β-cellen produceren insuline en amyline, δ-cellen produceren somatostatine, εcellen produceren ghreline en Pp-cellen produceren pancreatic polypeptide (Ziv et al., 2013). De hormoonproducerende cellen van de pancreas blijken plastischer dan eerst gedacht. Dit houdt in dat ze in sommige situaties meer op elkaar kunnen gaan lijken en ze zich zelfs kunnen omvormen tot een ander celtype (Ziv et al., 2013). In de staart van de pancreas bevinden zich meer eilandjes dan in de kop. Bovendien produceert de staart meer glucagon. De staart van de pancreas houdt zich vooral bezig met het meten van de glucosespiegel. De kop van de pancreas bevat meer Pp- en δ-cellen en houdt zich meer bezig met voedselvertering en opname. Deze verdeling gaat echter niet altijd op. De eilandjes zijn verspreid over de gehele pancreas en hebben allemaal specifieke functies (Ling et al., 2013; Savari et al., 2013).

2C.3.2) Enteroendocriene cellen in de pancreas β-cellen De β-cellen produceren insuline (Kaufman et al., 2015) en amyline (Westermark et al., 2011). De belangrijkste functie van insuline is het verlagen van het glucosegehalte in het bloed. De β-cellen scheiden dan ook insuline uit bij een te hoog glucosegehalte. Dit wordt waargenomen doordat glucose bindt aan de glucosetransporter, waarna in de cel een cascade aan processen volgt. Dit leidt uiteindelijk tot opening van lading-afhankelijke calcium kanalen, waardoor calcium de cel binnen kan stromen en de blaasjes met opgeslagen insuline kan laten fuseren met het celmembraan. Het insuline komt zo in het bloed terecht (Klip et al., 2014). Insuline is erg belangrijk, omdat de meeste cellen in ons lichaam geen glucose kunnen opnemen zonder insuline. De glucosetransporters (GLUT4) in deze cellen zijn namelijk niet voldoende aanwezig in het celmembraan. De insulinereceptor zorgt via PI 3-kinase dat de GLUT4 glucosetransporters in het celmembraan worden geplaatst (Klip et al., 2014). Amyline (ook wel islet amyloid polypeptide (IAPP) genoemd) wordt ook geproduceerd door de β-cellen. Het inhibeert lokaal de insuline- en glucagonsecretie, het inhibeert de maagleging en het heeft een effect op het brein. Waarschijnlijk zorgt het daar voor een verzadingsgevoel (Westermark et al., 2011).

9


α-cellen Glucagon wordt geproduceerd door de α-cellen. De belangrijkste functie van glucagon is het verhogen van de glucosespiegel in het bloed (Godoy-Matos et al., 2014). Glucagon doet dit door de glycogenolyse, lipolyse en gluconeogenese te stimuleren. Glycogenolyse is het proces waarbij glycogeen wordt afgebroken en glucose wordt gevormd. Bij de lipolyse worden vetten afgebroken tot aminozuren, die kunnen worden gebruikt voor de synthese van glucose in de lever. Dit wordt de gluconeogenese genoemd. (Silverthorn, 2012-1)

Ghreline-producerende cellen Ook cellen in de pancreas produceren ghreline, maar welk celtype cel dit doet, is nog niet geheel duidelijk. Het zouden de α-, β- of ε-cellen kunnen zijn, maar het kan ook een ander uniek celtype zijn. De ε-cel is op dit moment de meest waarschijnlijke kandidaat. (Date et al., 2002; Prado et al., 2004; Wierup et al., 2002; Wierup et al., 2004). De rol van ghreline op de insulinesecretie is ook onduidelijk. Een aantal studies toonden aan dat ghreline insulinesecretie kan stimuleren (Adeghate et al., 2002; Date et al., 2002; Lee et al., 2002), terwijl andere studies vonden dat het de insulinesecretie juist inhibeert (Broglio et al., 2001; Reimer et al., 2003). Deze verschillen kunnen verklaard worden door het feit dat er verschillende diersoorten gebruikt zijn voor de studies (Kojima et al., 2005). Bovendien zijn plasma insuline- en ghrelineconcentraties afhankelijk van het bloedglucoselevel. Een studie toonde aan dat ghreline insulinesecretie induceert bij hoge bloedglucoselevels (8.3mM) en geen effect heeft op de insulinesecretie bij baseline levels (Date et al., 2002).

δ-cellen Somatostatine wordt geproduceerd in de δ- of D-cellen van de pancreas (Braun et al., 2014). De belangrijkste functie in de pancreas is het remmen van de afgifte van insuline (Norman et al., 2002). Somatostatine zal later verder besproken worden.

Pp-cellen De Pp- of F-cellen produceren pancreatic polypeptide (Pp). De belangrijkste functie van Pp is tegenwerking van somatostatine. Pp-secretie wordt gestimuleerd door de consumptie van eiwitten en door hypoglycemie, een te laag glucosegehalte. Er is nog veel onduidelijk over de precieze werking van Pp, maar het gaat in ieder geval de galblaascontractie tegen en het inhibeert de pancreasenzymsecretie. Bovendien geeft PP een verzadigingsgevoel (Loh et al., 2015). Glucagon, somatostatine, pancreatic polypeptide en amyline kunnen allemaal de voedselinname reduceren (Begg et al., 2013).

10


In figuur 3 wordt weergegeven hoe een eilandje van Langerhans eruitziet en hoe de enteroendocriene cellen in het eilandje verdeeld zijn. Tabel 2 geeft een overzicht van de pancreas-specifieke enteroendocriene celtypen.

Figuur 3. Een eilandje van Langerhans en zijn enteroendocriene celtypen. De ε-cel is niet weergegeven. Bron: http://web.campbell.edu/f aculty/nemecz/308_lect/l ect6/lect6.html

Tabel 2. Overzicht van de pancreas-specifieke enteroendocriene celtypen. De eerste kolom geeft de enteroendocriene celtypen die vrijwel alleen in de pancreas voorkomen. Kolom twee geeft de homoonproducten van deze cellen en kolom drie geeft de belangrijkste functies van deze hormonen. (Wierup et al., 2002; Braun et al., 2014; Godoy-Matos et al., 2014; Klip et al., 2014; Loh et al., 2015)

Cel type

Product

(Hoofd)functie

α-cel

Glucagon

Verhogen van bloedglucoselevels

β-cel

Insuline

Verlagen van bloedglucoselevels

Amyline

Inhibitie van glucagon en insulinesecretie

δ-cel

Somatostatine

Inhibitie van pancreassecreties (o.a. insuline)

ε-cel

Ghrelin?

Regulatie van de β-cellen

Pp-cel

Pancreatic peptide

Regulatie van de pancreassecreties

11


2C.4 De darm 2C.4.1 De darm als onderdeel van het maagdarmkanaal De darm bestaat uit verschillende onderdelen. Er kan onderscheid gemaakt worden tussen de dunne darm en de dikke darm. Het chymus komt vanuit de maag eerst in de dunne darm terecht. Hier passeert het eerst het duodenum, waar spijsverteringssappen en gal aan het chymus toegevoegd worden. Vervolgens wordt het chymus door het jejunum en het ileum verplaatst, waar opname van nutriënten plaatsvindt. Hierna passeert het chymus de dikke darm, ook wel de colon genoemd. In de colon worden water en elektrolyten opgenomen. De feces die overblijft verlaat het lichaam via het rectum (Yamada et al., 2009-1). Er zijn verschillende hormonen betrokken bij de regulatie van de darmfunctie. Deze hormonen zorgen voor strenge regulatie van alle darmprocessen. De locatie van de hormoonafgifte in de darm is afhankelijk van de functies die de hormonen uit moeten voeren. Er zijn verschillende typen darm-specifieke enteroendocriene cellen die verschillende hormonen produceren (Yamada et al., 2009-2; Engelstoft et al., 2013).

2C.4.2 Enteroendocriene cellen in het duodenum en het jejunum In het duodenum en het jejunum bevinden zich verschillende typen enteroendocriene cellen. Er zijn drie celtypen die specifiek zijn voor het duodenum en het jejunum, namelijk de Scellen, K-cellen en I-cellen (Engelstoft et al., 2013).

S-cellen S-cellen produceren secretine wanneer er chymus vanuit de maag in het duodenum komt. De S-cellen bevinden zich in de crypten van Lieberkühn (Häcki, 1980). In deze crypten bevinden zich, naast de S-cellen, ook pH-receptorcellen die de pH van het chymus in het duodenum meten. Een pH van onder de 4,5 stimuleert de S-cellen tot afgifte van secretine (Schubert, 2008). Secretine bindt vervolgens met secretinereceptoren om zijn functies uit te kunnen voeren (Alpini et al., 1997). De belangrijkste functie van secretine is het reguleren van de pH van het chymus. Het zuur van de maag kan namelijk de darm en de darmenzymen beschadigen. Secretine verhoogt de pH door de secretie van bicarbonaationen vanuit de pancreas en de galbuizen te stimuleren (Christodoulopoulos et al., 1961; Alpini et al., 1997; Alpini et al., 2001). Het bicarbonaat buffert het maagzuur en dit leidt tot een verhoging van de pH tot 4,5. 4,5 is de pH waarop enzymen in het duodenum actief worden. Wanneer deze pH bereikt is, stopt de stimulatie van de S-cellen. Dit voorkomt dat de pH te ver stijgt (Alpini et al., 1997). Ook speelt secretine een rol bij de regulatie van de waterhomeostase. Een studie van Baron et al. toonde aan dat secretine voor een toename van het urinevolume zorgt (Baron et al., 1957). Ook zijn er studies met ratten die suggereren dat secretine de pariëtale cellen in de maag, die HCl produceren, remt (Chung et al., 1994; Li et al., 1998; Kopic & Geibel, 2013). De secretine in de maag wordt geproduceerd door een kleine subpopulatie van S-cellen die zich in de maag bevinden. (Chey et al., 2003)

12


S-cellen bevinden zich vrijwel alleen in het duodenum. Dit is te verklaren door de functie van secretine. De enige plek in het maagdarmkanaal waar de pH laag genoeg is voor de activatie van de S-cellen en waar een hogere pH gewenst is, is het duodenum (Alpini et al., 1997; Schubert, 2008).

K-cellen K-cellen produceren gastric inhibitory polypeptide (GIP). GIP heeft drie belangrijke functies. De eerste functie is het remmen van de HCl productie in de maag. Wanneer het chymus de maag verlaat, moet de maagzuurproductie geremd worden om te voorkomen dat er te veel zuur in de maag ophoopt. Voedsel in de maag stimuleert de afgifte van GIP door stimulatie van de K-cellen (Pederson & Brown, 1972). De tweede belangrijke functie van GIP is de regulatie van de glucosehuishouding. Wanneer er glucose in het duodenum komt, zorgt dit ook voor de stimulatie van de K-cellen tot productie van GIP. GIP gaat via het bloed naar de pancreas en stimuleert daar de β-cellen tot productie van insuline. Insuline zorgt vervolgens voor de opname van glucose in de weefsels. GIP is dus een belangrijke schakel in de glucosehuishouding (Dupre et al., 1973). Een derde functie van GIP is het reguleren van andere hormonen die betrokken zijn bij de vetopbouw in de adipocyten (Hauner et al., 1988). Uit een onderzoek met ratten bleek dat GIP niet voor vetopbouw zorgde. Het zorgde zelfs voor een vermindering van de normale vetopbouw. Wanneer GIP echter werd toegediend in aanwezigheid van insuline, zorgde GIP wel voor vetopslag in de adipocyten (Beck & Max, 1983). Een ander onderzoek, dat aan mensen gedaan werd, gaf contrasterende resultaten. Bij dit onderzoek werd aangetoond dat GIP voor lipogenese zorgt, maar dat GIP hiertoe niet meer in staat is in aanwezigheid van insuline (Baba & Buttery, 1991). De K-cellen bevinden zich voornamelijk in het duodenum en het jejunum. De cellen zijn diffuus verspreid over de villi en crypten van de darmwand en bevatten granules met GIP (Buchan, 1978-2). Het feit dat de K-cellen zich vooral in het eerste gedeelte van de dunne darm bevinden, kan verklaard worden door het feit dat insulineafgifte snel plaats moet vinden. K-cellen worden geactiveerd door glucose in de voeding (Dupre et al., 1973), dus wanneer ze zich aan het einde van de darm zouden bevinden, zou alle glucose al opgenomen zijn en zou er geen insulineafgifte plaatsvinden. Een te grote stijging in het glucoseniveau van het bloed, hyperglycemia genaamd, is gevaarlijk, omdat het onder andere kan leiden tot weefselschade, metabool syndroom en cardiovasculaire ziekte (Jellinger, 2007). Het is dus van groot belang dat de K-cellen op tijd GIP beginnen te produceren.

13


I-cellen I-cellen produceren cholecystokinine (CCK) in het duodenum en het jejunum (Buchan, 19781). CCK heeft een groot aantal functies, zowel gericht op het maagdarmkanaal als op de hersenen. CCK wordt afgegeven wanneer er voedsel vanuit de maag in de darm komt. Vooral vet- en eiwitrijk voedsel stimuleert de I-cellen tot afgifte van CCK (Dockray, 1987). In het maagdarmkanaal zorgt CCK voor stimulatie van enzymafgifte vanuit de pancreas, afgifte van gal vanuit de galblaas en het remmen van de maagleging. Dit zorgt ervoor dat vetten en eiwitten effectief verteerd en opgenomen kunnen worden (Dockray, 1987). Een andere belangrijke functie van CCK is de regulatie van de voedselinname. In de hersenen bevinden zich ook receptoren voor CCK (Moran, 2000). Wanneer CCK aan deze receptoren bindt, zorgt dit voor een afname van de voedselinname (Gibbs et al., 1973; Dockray, 1987; Moran, 2000). Zowel de grootte van de maaltijd als de frequentie van de voedselinname neemt af na toediening van CCK (Gibbs et al., 1973). Een studie van Beglinger et al. toonde aan dat het toedienen van een CCK receptor antagonist leidde tot toename van de voedselinname en leverde zo het bewijs dat CCK betrokken is bij verzadiging (Beglinger et al., 2001). Een belangrijk verschil tussen CCK en leptine, een verzadigingshormoon dat door de vetcellen geproduceerd wordt, is dat CCK voor een kortetermijn effect zorgt en dat leptine voor een lange-termijn effect zorgt (Ullrich et al., 2015). De I-cellen bevinden zich, net als de K-cellen, vooral aan het begin van de dunne darm. Dat is omdat pancreassap en gal nodig zijn in de eerste stappen van de vertering van eiwitten en vetten. CCK zorgt dus voor het begin van de vertering en moet dan ook vroeg in de darm afgegeven worden (Buchan, 1978-1; Dockray, 1987). In tabel 3 staat een overzicht van de enteroendocriene celtypen die specifiek in het duodenum en het jejunum voorkomen.

Tabel 3. Overzicht van de duodenum- en jejunum-specifieke enteroendocriene celtypen. De eerste kolom geeft de enteroendocriene celtypen die vrijwel alleen in het duodenum en het jejunum voorkomen. Kolom twee geeft de homoonproducten van deze cellen en kolom drie geeft de belangrijkste functies van deze hormonen. (Pederson & Brown, 1972; Dupre et al., 1973; Dockray, 1987; Alpini et al., 1997)

Cel type

Product

(Hoofd)functie

S-cel

Secretine

Het verhogen van de pH tot 4,5

K-cel

GIP

Glucosehuishouding en remming van de maagzuurproductie

I-cel

CCK

Afgifte van pancreassap + gal en remming van de maagleging

14


2C.4.3 Enteroendocriene cellen in het ileum en de colon In het Ileum en de colon bevinden zich ook 3 typen enteroendocriene cellen die specifiek zijn voor deze delen van de darm. Dit zijn de L-cellen, N-cellen en IR-cellen (Engelstoft et al., 2013).

L-cellen L-cellen bevinden zich in het ileum en de colon. Ook bevinden er zich enkele L-cellen in het distale jejunum. De L-cellen produceren drie verschillende hormonen, namelijk glucagon-like peptide-1 (GLP-1), glucagon-like peptide-2 (GLP-2) en peptide YY (PYY). Deze hormonen worden afgegeven wanneer er zich voedsel in de darm bevindt (Adrian et al., 1985; Turton et al., 1996). GLP-1 stimuleert de afgifte van insuline vanuit de β-cellen van de pancreas wanneer er glucose in de darm aanwezig is. Hierdoor verhoogt het de insulinegevoeligheid van het lichaam (Turton et al., 1996; Drucker, 1998). Daarnaast remt het de afgifte van glucagon (Drucker, 1998). Ook is GLP-1 een verzadigingssignaal. Wanneer GLP-1 wordt toegediend in de hersenen of in de periferie, leidt dit tot een verminderde voedselinname. Ongevoeligheid voor GLP-1 kan dan ook een rol spelen bij obesitas (Turton et al., 1996; Drucker, 1998; Verdich et al., 2001). GLP-2 zorgt voor de groei en herstel van de darmwand. Het remt de apoptose in de darmwand en zorgt voor stimulatie van de stamcellen in de crypten van de darm (Drucker et al., 1996; Drucker et al., 1997). PYY heeft verschillende effecten op het maagdarmkanaal. PYY zorgt voor remming van de pancreassecretie, de galblaascontractie en de maagleging. Ook zorgt het voor de opname van elektrolyten en water uit de darm (Adrian et al., 1985). Hieruit blijkt dat PYY na een maaltijd zorgt dat het verteringsproces gestopt wordt en dat de vrijgemaakte voedingsstoffen opgenomen worden (Le Roux et al., 2006). Ook is PYY een verzadigingshormoon. Zowel bij mensen als bij ratten vermindert het de voedselinname (Chelikani et al., 2005; Degen et al., 2005). De locatie van de L-cellen, namelijk het laatste deel van de darm, is te verklaren met het feit dat hier voedingsstoffen en water opgenomen worden. Ook is dit de enige plek waar GLP-2 zijn werk kan doen, namelijk het herstellen van de darmwand (Adrian et al., 1985; Drucker et al., 1996).

N-cellen De N-cellen zijn minder goed gedefinieerd dan de andere enteroendocriene cellen. Het enige hormoon waarvan bekend is dat het door de N-cellen geproduceerd wordt, is neurotensine (Vincent, 1995). Neurotensine is een hormoon met veel effecten in de hersenen. Zo heeft het de functie van neurolepticum (Fuxe et al., 1992), zorgt het voor hormoonsecretie vanuit de

15


hypofyse (McCann & Vijayan, 1992) en is het betrokken bij hypothermia (Bissette et al., 1976). Wanneer neurotensine echter perifeer ingespoten wordt, treden deze effecten niet op. De neurotensine die in de darm geproduceerd wordt, kan dus niet de bloed-hersenbarrière passeren en zijn effecten uitoefenen in de hersenen (Vincent, 1995). Perifeer heeft neurotensine hele andere effecten. De belangrijkste functies van neurotensine zijn de stimulatie van secretie in de dunne darm (Spokes et al., 1990), inductie van groei van het maagdarmkanaal bij ratten (Evers et al., 1992) en regulatie van de motiliteit van de darm bij honden (Bardon & Ruckebusch, 1985). Daarnaast is er steeds meer bewijs dat neurotensine betrokken is bij mestcelactivatie (Alysandratos et al., 2012) en de afgifte van mucus door de bekercellen in de darmwand (Augeron et al., 1992). N-cellen worden geactiveerd door voedsel in de darm. Ze bevinden zich bij mensen voornamelijk in het ileum en het begin van de colon (Polak et al., 1977). Hier wordt neurotensine aan het bloed afgegeven, zodat het zijn perifere functies uit kan voeren. De stimulatie van de bekercellen in de darm is niet endocrien, maar paracrien. Dit verklaart waarom de N-cellen zich vrijwel alleen in het ileum en de colon bevinden. Hier vindt namelijk voornamelijk de mucusproductie plaats (Augeron et al., 1992).

IR-cellen IR-cellen produceren een combinatie van ghreline en motiline. IR-cellen zijn van een andere familie enteroendocriene cellen dan alle eerder genoemde enteroendocriene cellen van de darm. Ook zijn deze cellen anders dan de Gr-cellen in de maag, die alleen ghreline produceren (Egerod et al., 2012). De IR-cellen bevinden zich voornamelijk aan het begin van het ileum. Ook zijn er in het jejunum en het duodenum enkele IR-cellen aanwezig (Wierup et al., 2007). De maag is de belangrijkste bron van ghreline, maar ook in de darm wordt een significante hoeveelheid ghreline geproduceerd (Egerod et al., 2012). Ghreline heeft in de darm invloed op de regulatie van de motiliteit van de darm (Fujino et al., 2003). Motiline lijkt op ghreline en is ook van belang voor de darmmotiliteit. Ghreline en motiline zorgen er samen dus voor dat het chymus op de juiste wijze door de darm verplaatst wordt. Dat gebeurt door lokale binding aan ghreline- en motilinereceptoren (Wierup et al., 2007). Op hersenniveau speelt motiline een rol bij het induceren van honger (Tack et al., 2014). De locatie van de IR-cellen is te verklaren aan de hand van het feit dat motiline en ghreline in de darm binden aan receptoren om de darmmotiliteit te regelen. (Wierup et al., 2007). Ghreline die in de maag wordt geproduceerd, bereikt het lumen van de darm niet, en zou daar dus niet zijn functie uit kunnen voeren. Tabel 4 geeft een overzicht van de enteroendocriene celtypen die specifiek in het ileum en de colon voorkomen.

16


Tabel 4. Overzicht van de ileum- en colon-specifieke enteroendocriene celtypen. De eerste kolom geeft de enteroendocriene celtypen die vrijwel alleen in het ileum en de colon voorkomen. Kolom twee geeft de hormoonproducten van deze cellen en kolom drie geeft de belangrijkste functies van deze hormonen. (Adrian et al., 1985; Spokes et al., 1990; Drucker et al., 1996; Turton et al., 1996; Fujino et al., 2003; Wierup et al., 2007)

Cel type

Product

(Hoofd)functie

L-cel

GLP-1

Insulineafgifte en verzadiging

GLP-2

Herstel van de darmwand

PYY

Remming van pancreassap- en galsecretie en maagmotiliteit

N-cel

Neurotensine

Regulatie van de darmsecreties (waaronder mucus)

IR-cel

Ghreline

Regulatie van de darmmotiliteit

Motiline

Regulatie van de darmmotiliteit en hongersignaal

2C.5 Het pan-GI tract 2C.5.1 Enteroendocriene cellen in het pan-GI tract Naast alle eerder beschreven enteroendocriene celtypen bestaat er nog een andere familie van enteroendocriene celtypen. Deze celtypen bevinden zich in het hele maagdarmkanaal. Ze vormen een apart systeem, genaamd het pan-GI tract. Binnen deze familie vallen 2 enteroendocriene celtypen, namelijk de D-cellen en de EC-cellen (Engelstoft et al., 2013).

D-cellen De D-cellen produceren het hormoon somatostatine. D-cellen bevinden zich verspreid over het maagdarmkanaal in de maag, pancreas en darm. Somatostatine wordt afgegeven wanneer de D-cellen gestimuleerd worden door andere hormonen van het maagdarmkanaal. Zo zorgen GLP-1, secretine (Beales & Calam, 1996), CCK (Delvalle et al., 1993) en gastrine (Beales, 2013) voor somatostatine afgifte. Ook kunnen ionen, groeifactoren en nutriënten de D-cellen stimuleren (Beales & Calam, 1996). Somatostatine is een peptidehormoon dat vooral in twee vormen voorkomt: somatostatine-14 en somatostatine-28. Beiden zijn afgesplitst van een groter molecuul genaamd preprosomatostatine (Chiba et al., 1988). Somatostatine heeft in het maagdarmkanaal verschillende functies. In de pancreas remt het de afgifte van insuline (Norman et al., 2002), in de maag remt het de afgifte van maagzuur door histamine en gastrine te remmen (Martinez et al., 1998) en in de darm zorgt het bij ratten voor ontspanning van de spieren van de darmwand (Schafer & Meyerhof, 1999). Somatostatine zorgt dus voor remming van de

17


vertering en is dus het hormoon dat voor negatieve feedback zorgt wanneer er een hormoon wordt afgegeven (Zavros et al., 1998; Beales, 2013). In de maag zijn de D-cellen anders dan in de rest van het maagdarmkanaal. Er zijn namelijk twee populaties van D-cellen, een antrale populatie en een oxyntische populatie, die van elkaar verschillen in functie, fysiologische eigenschappen, en morfologie (Zavros et al., 1998). De antrale populatie is vooral betrokken bij de lokale inhibitie van G-cellen als negatieve feedback op gastrine. (Zavros et al., 1998; Kopic & Geibel, 2013). De D-cellen van de antrale populatie bevatten apicale projecties die in contact staan met het lumen en kunnen hiermee de pH in het lumen meten. Deze D-cellen worden het ‘open’ type genoemd. De D-cellen van de oxyntische populatie zijn vooral van het ‘dichte’ type en hebben geen contact met het lumen (Lamberts et al., 1991). De D-cellen uit de oxyntische populatie bevinden zich in het maagzuur-producerende deel van de maag. Ze oefenen een directe paracriene invloed uit op de pariëtale cellen en ze inhiberen histaminerelease door de ECLcellen (Kopic & Geibel, 2013). Somatostatine komt voor in het hele maagdarmkanaal en heeft in elk onderdeel van het maagdarmkanaal een andere functie. In totaal zijn er 6 verschillende receptoren voor somatostatine, die zich in verschillende onderdelen van het maagdarmkanaal bevinden (Yamada et al., 1992; Bruno et al., 1992). In de maag bindt somatostatine bijvoorbeeld aan de SST2 (en misschien de SST5) receptor op de ECL-cel om zijn effecten uit te kunnen voeren. (Kidd et al., 2007) omdat elk orgaan een andere somatostatinereceptor heeft, kan somatostatine zijn locatie-specifieke effecten uitvoeren.

EC-cellen De EC-cellen produceren 2 typen hormonen, namelijk serotonine en substance P. Wanneer serotonine geproduceerd wordt, gaat een deel ervan naar het lumen van het maagdarmkanaal en een ander deel komt in het bloed (Erspamer & Testini, 1959). In het maagdarmkanaal werkt serotonine paracrien (Pan & Gershon, 2000). Een van de paracriene functies van serotonine is het reguleren van de contractie van de darm en de maag. Het kan zowel voor contractie als relaxatie van de spieren in de darmwand en maagwand zorgen (Kim & Camilleri, 2000). Ook zorgt serotonine voor een peristaltische reflex (Bulbring & Crema, 1959) en secretie van vloeistoffen en elektrolyten (von der Ohe et al., 1993). Serotonine dat door de EC-cellen geproduceerd wordt, heeft geen invloed op de hersenen, omdat serotonine niet over de bloed-hersenbarrière kan. Serotonine die zich in de hersenen bevindt en daar als neurotransmitter fungeert, wordt dus in de hersenen gemaakt (Gershon, 2004; Erspamer & Testini, 1959). Het andere hormoon dat door de EC-cellen geproduceerd wordt, is substance P (Keast et al., 1985). Als reactie op maagzuur, gaan de EC-cellen substance P produceren dat, net als serotonine, zowel in het bloed als in de darm terecht komt. Paracrien reguleert het de contractiliteit van de pylorus van de maag (Blackshaw & Dent, 1997) en de contractiliteit van de fundus van de maag (Chang et al., 1999). Ook leidt substance P tot afgifte van pancreassecreties (Pawlik et al., 1992). Een van deze secreties is insuline. Substance P kan

18


dus een rol spelen bij insulineresistentie wanneer er te veel insuline wordt afgegeven (Karagiannides et al., 2011). Tabel 5 geeft een overzicht van de enteroendocriene cellen van het pan-GI tract en de functies van hun hormonen.

Tabel 5. Overzicht van de enteroendocriene celtypen van het pan-GI tract De eerste kolom geeft de enteroendocriene celtypen van het pan-GI tract. Kolom twee geeft de hormoonproducten van deze cellen en kolom drie geeft de belangrijkste functies van deze hormonen. (Bulbring & Crema, 1959; Pawlik et al., 1992; Blackshaw & Dent, 1997; Zavros et al., 1998; Chang et al., 1999; Kim & Camilleri, 2000)

Cel type

Product

(Hoofd)functie

D-cel

Somatostatine

Negatieve feedback op verschillende hormonen in het maagdarmkanaal

EC-cel

Serotonine

Regulatie van de contractie van maag en darm en de peristaltische reflex

Substance P

Regulatie van de contractiliteit van de pylorus en de fundsus van de maag en afgifte van pancreassecreties

19


Conclusie Zoals tabel 6 aangeeft (zie hieronder), zijn er 15 enteroendocriene celtypen die door het hele maagdarmkanaal verspreid zijn. Elk type cel bevindt zich op een specifieke locatie in het maagdarmkanaal. Deze locatie heeft te maken met de functies van het hormoon dat de enteroendocriene cel produceert. Voor de paracriene werking van een hormoon is het van belang dat het hormoon geproduceerd wordt op de plek waar de hormoonreceptoren zich bevinden. Ook hebben de hormonen vaak een endocriene werking, waarbij ze door het bloed naar de periferie en in sommige gevallen naar de hersenen vervoerd worden.

Tabel 6. Overzicht van alle enteroendocriene celtypes van het maagdarmkanaal en hun locaties in het maagdarmkanaal. Rood = rijkelijk aanwezig, roze = in kleine mate aanwezig, wit = afwezig

Celtype

Hormoon

D-cel

Somatostatine

EC-cel

Serotonine, substance P

G-cel

Gastrine

ECL-cel

Histamine

Gr-cel

Ghreline

α-cel

Glucagon

β-cel

Insuline en amyline

ε-cel

Ghreline

Pp-cel

pancreatic polypeptide

S-cel

Secretine

K-cel

GIP

I-cel

CCK

L-cel

GLP-1, GLP-2 en PYY

N-cel

Neurotensine

IR-cel

Ghreline en motiline

Maag

Pancreas

20

Duodenum

Jejunum

Ileum

Colon


In de maag reguleren de enteroendocriene cellen voornamelijk de aanmaak en secretie van maagzuur. De belangrijkste functie van de maag is de toevoeging van maagzuur, om onder andere de eiwitvertering te vergemakelijken. Zonder de enteroendocriene hormonen zou de maag zijn primaire functie niet uit kunnen voeren. In de pancreas worden verschillende hormonen geproduceerd die een belangrijke rol spelen bij de regulatie van de glucosehuishouding. Ook dit is een belangrijk proces, aangezien een te hoog of te laag bloedglucoselevel erg gevaarlijk is. In de darm zijn de meeste hormonen betrokken bij de vertering en opname van voedsel. In het duodenum en het jejunum zorgen ze voor de beginfase van de vertering en in het ileum en de colon zijn de enteroendocriene hormonen voornamelijk betrokken bij de vertering, opname en motiliteit. Belangrijk om mee te nemen is het feit dat het maagdarmkanaal ingewikkeld, maar uiterst aangepast in elkaar zit. Zoals door de paragrafen heen hopelijk duidelijk is gemaakt zijn de meeste enteroendocriene cellen niet gelimiteerd zijn tot één orgaan, maar dat veel typen zich verspreid door het gehele kanaal bevinden. De hormonen die de enteroendocriene cellen produceren zijn allemaal betrokken bij de basale functies van de organen van het maagdarmkanaal. Ze spelen dus ook een belangrijke rol bij de vertering en daarom is het belangrijk om te weten hoe het enteroendocriene systeem werkt en hoe het interactie aangaat met het maagdarmkanaal. Hopelijk biedt dit hoofdstuk een duidelijk overzicht van het enteroendocriene systeem en is het duidelijk dat de werking van hormonen bij de voedselvertering en de complexiteit van het enteroendocriene systeem niet onderschat mogen worden.

21


Referenties Adeghate E and Ponery AS. 2002. Ghrelin stimulates insulin secretion from the pancreas of normal and diabetic rats. Journal of Neuroendocrinology. 14: 555–560. Adrian TE, Savage AP, Sagor GR, Allen JM, Bacarese-Hamilton AJ, Tatemoto K, Polak JM, Bloom SR. 1985. Effect of peptide YY on gastric, pancreatic, and biliary function in humans. Gastroenterology. 89:494-499. Alpini G, Glaser S, Robertson W, et al. 1997. Large but not small intrahepatic bile ducts are involved in secretin-regulated ductal bile secretion. American Journal of Physiology. 272:G1064-1074.   Alpini G, Ueno Y, Glaser SS, et al. 2001. Bile acid feeding increased proliferative activity and apical bile acid transporter expression in both small and large rat cholangiocytes. Hepatology. 34:868-876. Alysandratos KD, Asadi S, Angelidou A, Zhang B, Sismanopoulos N, Yang H, Critchfield A, Theoharides TC. 2012. Neurotensin and CRH interactions augment human mast cell activation. PLoS ONE. 7(11, Special section):1-9. Andersson K, Cabero JL, Mattsson H, Hakanson R. 1996. Gastric acid secretion after depletion of enterochromaffin-like cell histamine. A study with alpha-fluoromethylhistidine in rats. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 31: 24–30. Ariyasu H, Takaya K, Tagami T, Ogawa Y, Hosoda K. 2001. Stomach is a major source of circulating ghrelin, and feeding state determines plasma ghrelin-like immunoreactivity levels in humans. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 86: 4753–4758. Augeron C, Voisin T, Maoret JJ, Berthon B, Laburth M, Laboisse CL. 1992. Neurotensin and neuromendin N stimulate mucin output from human goblet cells (C1.16E) via neurotensin receptors. American Journal of Physiology. 262:G470-476. Baba ASH, Buttery PJ. 1991. Influence of peptides associated with the gastrointestinal tract on ovine perirenal fat lipogenesis. Biochemical society transactions. 19(3):309S. Bardon T, Ruckebusch Y. 1985. Neurotensin-induced colonic motor responses in dogs: mediation by prostaglandins. Regulatory Peptides. 10:107-114. Baron DN, Newman F, Warrick A. 1957. The effects of secretin on urinary volume and electrolytes in normal subjects and patients with chronic pancreatic disease. Experientia. 14:30-32. Beales IL, Calam J. 1996. Truncated glucagon-like peptide-1 and oxyntomodulin stimulate somatostatin release from rabbit fundic D-cells in primary culture. Experimental Physiology. 81(6):1039-1041. Beales IL. 2013. Glycine-extended gastrin enhances somatostation release from cultured rabbit fundic D-cells. F1000Research. 20:2-56.

22


Beck B, Max JP. 1983. Gastric inhibitory polypeptide enhancement of the insulin effect on fatty acid incorporation into adipose tissue in the rat. Regulatory Peptides. 7(1):3-8. Begg DP, Woods SC. 2013. Interactions between the central nervous system and pancreatic islet secretions: a historical perspective. Advances in Physiology Education. 37(1):53-60. Beglinger C, Degen L, Matzinger D, D’Amato M, Drewe J. 2001. Loxi- glumide, a CCK-A receptor antagonist, stimulates calorie intake and hunger feelings in humans. American Journal of Physiology Regulatory and Integrative Comparative Physiology. 280(4):R1149R1154. Berthoud HR. 1996. Morphological analysis of vagal input to gastrin releasing peptide and vasoactive intestinal peptide containing neurons in the rat glandular stomach. Journal of Comparative Neurology. 370: 61–70. Bissette G, Nemeroff CB, Loosen PT, Prange AJ, Lipton MA. 1976. Hypothermia and intolerance to cold induced by intracisternal administration of the hypothalamic peptide neurotensin. Nature. 262:607-609. Bjorkqvist M, Bernsand M, Eliasson L, Hakanson R, Lindstrom E. 2005. Somatostatin, misoprostol and galanin inhibit gastrin- and PACAP-stimulated secretion of histamine and pancreastatin from ECL cells by blocking specific Ca2 channels. Regulatory Peptides. 130: 81–90. Black JW, Duncan WA, Durant CJ, Ganellin CR, Parsons EM. 1972. Definition and antagonism of histamine H2-receptors. Nature. 236: 385–390. Blackshaw LA, Dent J. 1997. Lower oesophageal sphincter responses to noxious oesophageal chemical stimuli in the ferret: Involvement of tachykinin receptors. Journal of the Autonomic Nervous System. 66(3):189-200. Braun M. 2014. The somatostatin receptor in human pancreatic β-cells. Vitamins & Hormones. 95:165-193. Broglio F, Arvat E, Benso A, Gottero C, Muccioli G. 2001. Ghrelin, a natural GH secretagogue produced by the stomach, induces hyperglycemia and reduces insulin secretion in humans. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 86: 5083–5086. Bruno JF, Xu Y, Song J, Berelowitz M. 1992. Molecular cloning and functional expression of a brain-specific somatostatin receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences. 89:11151-11155. Buchan AMJ, Polak JM, Capella C, Solcia E, Hudson D, Pearse AGE. 1978. Electron immunohistochemical evidence for the human intestinal I cell as the source of CCK. Gut. 19(5):403-407.

23


Buchan AMJ, Polak JM, Capella C, Solcia E, Pearse AGE. 1978. Electronimmunocytochemical Evidence for the K Cell Localization of Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP) in Man. Histochemistry. 56:37-44. Bulbring E, Crema A. 1959. The release of 5-hydroxytryptamine in relation to pressure exerted on the intestinal mucosa. Journal of Physiology. 146:18-28. Cao Y, Cao X, Liu XM. 2015. Expression of cholecystokinin2-receptor in rat and human L cells and the stimulation of glucagon-like peptide-1 secretion by gastrin treatment. Acta Histochemica. pii:S0065-1281(14)00295-5. Chang FY, Lee SD, Yeh GH, Wang PS. 1999. Rat gastrointestinal motor responses mediated via activation of neurokinin receptors. Journal of Gastroenterology and Hepatology 14(1):39-45. Chelikani PK, Haver AC, Reidelberger RD. 2005. Intravenous infusion of peptide YY(3–36) potently inhibits food intake in rats. Endocrinology. 146:879-888. Chen D, Zhao CM, Al-Haider W, Hakanson R, Rehfeld JF, Kopin AS. 2002. Differentiation of gastric ECL cells is altered in CCK(2) receptor-deficient mice. Gastroenterology. 123: 577585. Chey WY, Chang CH, Pan HJ, Chang C, Kim BM, Park IS, Chang TM. 2003. Evidence on the presence of secretin cells in the gastric antral and oxyntic mucosa. Regulatory Peptides. 111:183–190. Chiba T, Park J, Yamada T. 1988. Biosynthesis of somatostatin in canine fundicDcells. Journal of Clinical Investigation. 81: 282–287. Christodoulopoulos JB, Jacobs WH, Klotz AP. 1961. Action of secretin on pancreatic secretion. American Journal of Physiology. 201:1020-1024. Chung I, Li P, Lee K, Chang T, Chey WY. 1994. Dual inhibitory mechanism of secretin action on acid secretion in totally isolated, vascularly perfused rat stomach. Gastroenterology. 107:1751-1758. Cowley MA, Smith RG, Diano S, Tschop M, Pronchuk N. 2003. The distribution and mechanism of action of ghrelin in the CNS demonstrates a novel hypothalamic circuit regulating energy homeostasis. Neuron. 37: 649–661. Cummings DE, Weigle DS, Frayo RS, Breen PA, Ma MK, Dellinger EP, Purnell JQ. 2002. Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery. New England Journal of Medicine. 346(21):1623-30. Cummings DE. 2006. Ghrelin and the short- and long-term regulation of appetite and body weight. Physiology and behavior. 89:71-84.

24


Dass NB, Hill J, Muir A, Testa T, Wise A, and Sanger GJ. 2003. The rabbit motilin receptor: molecular characterisation and pharmacology. British Journal of Pharmacology. 140: 948– 954. Date Y, Kojima M, Hosoda H, Sawaguchi A, Mondal MS, SuganumaT, Matsukura S, Kangawa K, and Nakazato M. 2000. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans. Endocrinology. 141: 4255–4261. Date Y, Nakazato M, Hashiguchi S, Dezaki K, Mondal MS. 2002. Ghrelin is present in pancreatic alpha-cells of humans and rats and stimulates insulin secretion. Diabetes. 51:124–129. Degen L, Oesch S, Casanova M, Graf S, Ketterer S, Drewe J, Beglinger C. 2005. Effect of peptide YY3-36 on food intake in humans. Gastroenterology. 129:1430-1436. DelValle J, Yamada T. 1990. Amino acids and amines stimulate gastrin release from canine antral G-cells via different pathways. Journal of Clinical Investigation. 85: 139–143. DelValle J, Chiba T, Park J, Yamada T. 1993. Distinct receptors for cholecystokinin and gastrin on canine fundic D-cells. American Journal of Physiology. 264(5 Pt 1):G811-815. Dimaline R, Sandvik AK. 1991. Histidine decarboxylase gene expression in rat fundus is regulated by gastrin. FEBS Letters. 281: 20–22. Dockray GJ. 1987. Peptides of the gut and brain: the cholecystokinins. Proceedings of the Nutrition Society. 46:119-124. Dornonville de la Cour C, Lindstrom E, Norlen P, Hakanson R. 2004. Ghrelin stimulates gastric emptying but is without effect on acid secretion and gastric endocrine cells. Regulatory Peptides. 120: 23–32. Drucker DJ, Ehrlich P, Asa SL, Brubaker PL. 1996. Induction of intestinal eptihelial proliferation by glucagon-like peptide 2. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 93:7911-7916. Drucker DJ, Shi Q, Crivici A, Sumner-Smith M, Tavares W, Hill M, DeForest L, Cooper S, Brubaker PL. 1997. Regulation of the biological activity of glucagon-like peptide 2 by dipeptidyl peptidase IV. Nature Biotechnology. 15:673-677. Drucker DJ. 1998. The glucagon-like peptides. Diabetes. 47:159-169. Dupre D, Tostivint H. 2014. Evolution of the gastrin-cholecystokinin gene family revealed by synteny analysis. General and Comparative Endocrinology. 195:164–173. Dupre J, Ross SA, Watson DB, Brown JC. 1973. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 37:826-828.

25


Egerod KL, Engelstoft MS, Grunddal KV, Nøhr MK, Secher A, Sakata I, Pedersen J, Windeløv JA, Füchtbauer EM, Olsen J, Sundler F, Christensen JP, Wierup N, Olsen JV, Holst JJ, Zigman JM, Poulsen SS, Schwartz TW. 2012. A major lineage of enteroendocrine cells coexpress CCK, secretin, GIP, GLP-1, PYY, and neurotensin but not somatostatin. Endocrinology. 153(12):5782-5795. Engelstoft MS, Egerod KL, Lund ML, Schwartz TW. 2013. Enteroendocrine cell types revisited. Current Opinion in Pharmacology. 13:912-921. Erdmann J, Lippl F, and Schusdziarra V. 2003. Differential effect of protein and fat on plasma ghrelin levels in man. Regulatory Peptides. 116:101–107, Erspamer V, Testini A. 1959. Observations on the release and turnover rate of 5hydroxytryptamine in the gastrointestinal tract. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 11:618-623. Evers BM, Izukura M, Chung DH, Parekh D, Yoshinaga K, Greely Jr GH, Uchida T, Townsend Jr CM, Thompson JC. 1992. Neurotensin sitimulates growth of colonic mucosa in young and aged rats. Gastroenterology. 103:86-91. Fleming JV, Wang TC. 2000. Amino- and carboxy-terminal PEST domains mediate gastrin stabilization of rat L-histidine decarboxylase isoforms. Mol Cell Biol 20: 4932–4947 Fukumoto K, Nakahara K, Katayama T, Miyazatao M, Kangawa K, Murakami N. 2008. Synergistic action of gastrin and ghrelin on gastric acid secretion in rats. Biochemical and Biophysical Research Communications. 374: 60–63. Fukushima N, Hanada R, Teranishi H, Fukue Y, Tachibana T, Ishikawa H, Takeda S, Takeuchi Y, Fukumoto S, Kangawa K, Nagata K, Kojima M. 2005. Ghrelin directly regulates bone formation. Journal of Bone and Mineral Research. 20: 790–798. Fujino K, Inui A, Asakawa A, Kihara N, Fujimura M, Fujimiya M. 2003. Ghrelin induces fasted motor activity of the gastrointestinal tract in conscious fed rats. Journal of Physiology. 550:227-240. Fuxe K, Euler G von, Agnati LF, Merlo Pich E, O’Connor WT. 1992. Intramembrane interactions between neurotensin receptors and dopamine D2 receptors as a major mechanism for the neuroleptic-like action of neurotensin. Annals of the New York Academy of Sciences. 668:168-204. Gauna , Delhanty PJ, Hofland LJ, Janssen JA, Broglio F, Ross RJ, Ghigo E, van der Lely AJ. 2004. Ghrelin stimulates, whereas des-octanoyl ghrelin inhibits, glucose output by primary hepatocytes. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 90(2):1055-1060. Gersho Gerhard M, Neumayer N, Presecan-Siedel E, Zanner R, Lengyel E, Cramer T, Hocker M, Prinz C. 2001. Gastrin induces expression and promoter activity of the vesicular monoamine transporter subtype 2. Endocrinology 142: 3663–3672n MD. 2004. Serotonin receptors and transporters – roles in normal and abnormal gastrointestinal motility. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 20(7):3-14.

26


Gibbs J, Young RC, Smith GP. 1973. Cholecystokinin decreases food intake in rats. Journal of Comparative and Physiological Psychology. 84:488-495. Gnanapavan S, Kola B, Bustin SA, Morris DG, McGee P. 2002. The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 87: 29-88. Godoy-Matos AF. 2014. The role of glucagon on type 2 diabetes at a glance. Diabetology & Metabolic Syndrome. 6(1):91. Häcki WH. 1980 Secretin. Clinical Gastroenterology. 9:609-632. Hauner H, Glatting G, Kaminska D, Pfeiffer EF. 1988. Effects of gastric inhibitory polypeptide on glucose and lipid metabolism of isolated rat adipocytes. Annals of Nutrition & Metabolism. 32(5-6)282-288. Higham A, Noble P, Thompson DG, Dockray GJ. 1997. Increased sensitivity of gastrin cells to gastric distension following antral denervation in the rat. Journal of Physiology 503:169175. Hills DM, Gerskowitch VP, Roberts SP, Welsh NJ, Shankley NP, Black JW. 1996. Pharmacological analysis of the CCKB/gastrin receptors mediating pentagastrin-stimulated gastric acid secretion in the isolated stomach of the immature rat. British Journal of Pharmacology. 119:1401–1410. Jellinger, PS. 2007. Metabolic consequences of hyperglycemia and insulin resistance. Clinical Cornerstone. 8:S30-S42. Karagiannides I, Bakirtzi K, Kokkotou E, Stavrakis D, Margolis KG, Thomou T, Giorgadze N, Kirkland JL, Pothoulakis C. 2011. Role of substance P in the regulation of glucose metabolism via insulin signaling-associated pathways. Endocrinology. 152(12):4571-80. Karvar S, Yao X, Crothers JM Jr, Liu Y, Forte JG. 2002. Localization and function of soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein-25 and vesicle-associated membrane protein-2 in functioning gastric parietal cells. Journal of Biological Chemistry. 277:5003050035. Kaufman BA, Li C, Soleimanpour SA. 2015. Mitochondrial regulation of β-cell function: Maintaining the momentum for insulin release. Molecular Aspects of Medicine. pii: S00982997(15)00005-9. Keast JR, Furness JB, Costa M. 1985. Distribution of certain peptide- containing nerve fibres and endocrine cells in the gastrointestinal mucosa in five mammalian species. Journal of Comparative Neurology. 236(3):403-422. Kidd M, Modlin IM, Black JW, Boyce M, Culler M. 2007. A comparison of the effects of gastrin, somatostatin and dopamine receptor ligands on rat gastric enterochromaffin-like cell secretion and proliferation. Regulatory Peptides. 143:109–117.

27


Kim DY, Camilleri M. 2000. Serotonin: a mediator of the brain-gut connection. American Journal of Gastroenterology. 95:2698-2709. Klip A, Sun Y, Chiu TT, Floey KP. 2014. Signal transduction meets vesicle traffic: the software and hardware of GLUT4 translocation. American Journal of Physiology - Cell Physiology. 306(10):C879-86. Kopic S, Geibel JP. 2013. Gastric acid, calcium absorption, and their impact on bone health. Physiological Reviews. 93:189-268. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H. 1999. Ghrelin is a growth-hormonereleasing acylated peptide from stomach. Nature. 402: 656–660. Kojima M, Kangawa K. 2005. Ghrelin: Structure and Function. Physiological Reviews. 85:495-522. Kurbel S, Kurbel B. 1995. The role of gastric mast cells, enterochrornaffin-like cells and parietal cells in the regulation of acid secretion. Medical Hypotheses. 45(6):539-542. Lamberts R, Stumps D, Plumpe L, Creutzfeldt W. 1991. Somatostatin cells in rat antra mucosa: qualitative and quantitative ultrastructural analyses in different states of gastric acid secretion. Histochemistry. 95:373–382. Langhans N, Rindi G, Chiu M, Rehfeld JF, Ardman B, Beinborn M, Kopin AS. 1997. Abnormal gastric histology and decreased acid production in cholecystokinin-B/gastrin receptor-deficient mice. Gastroenterology. 112:280–286. Larsson LI, Goltermann N, de Magistris L, Rehfeld JF, Schwartz TW. 1979. Somatostatin cell processes as pathways for paracrine secretion. Science. 205:1393–1395. Lee HM, Wang G, Englander EW, Kojima M. 2002. Ghrelin, a new gastrointestinal endocrine peptide that stimulates insulin secretion: enteric distribution, ontogeny, influence of endocrine, and dietary manipulations. Endocrinology. 143:185–190. Le Roux CW, Batterham RL, Aylwin SJ, Patterson M, Borg CM, Wynne KJ, Kent A, Vincent RP, Gardiner J, Ghatei MA, Bloom SR. 2006. Attenuated peptide YY release in obese subjects is associated with reduced satiety. Endocrinology. 147:3-8. Levin F, Edholm T, Ehrstrom M, Wallin B, Schmidt PT, Kirchgessner AM, Hilsted LM, Hellstrom PM, Naslund E. 2005. Effect of peripherally administered ghrelin on gastric emptying and acid secretion in the rat. Regulatory Peptides. 131:59–65. Li HJ, Johnston B, Aiello D, et al. 2014. Distinct cellular origins for serotoninexpresing and enterochhromaffin-like cells in the gastric corpus. Gastroenterology. 146:754–764. Li P, Chang TM, Chey WY. 1998. Secretin inhibits gastric acid secretion via a vagal afferent pathway in rats. American Journal of Physiology. 275:G22-G28.  

28


Li YY. 2003. Mechanisms for regulation of gastrin and somatostatin release from isolated rat stomach during gastric distention. World Journal of Gastroenterology. 9:129–133. Ling Q, Xu X, Zheng SS, Kalthoff H. 2013. The diversity between pancreatic head and body/tail cancers: clinical parameters and in vitro models. Hepatobiliary Pancreatic Diseases International. 12(5):480-7. Loh K, Herzog H, Shi YC. 2015. Regulation of energy homeostasis by the NPY system. Trends in Endocrinology & Metabolism. S1043-2760(15)00004-1. Lu S, Guan JL, Wang QP, Uehara K, Yamada S. 2002. Immunocytochemical observation of ghrelin-containing neurons in the rat arcuate nucleus. Neuroscience Letters 321:157–160. Martinez V, Curi AP, Torkian B, Schaeffer JM, Wilkinson HA, Walsh JH, Tache Y. 1998. High basal gastric acid secretion in somatostatin receptor subtype 2 knockout mice. Gastroenterology. 114:1125-1132. Masuda Y, Tanaka T, Inomata N, Ohnuma N, Tanaka S, Itoh Z, Hosoda H, Kojima M, Kangawa K. 2000. Ghrelin stimulates gastric acid secretion and motility in rats. Biochemical and Biophysical Research Communications. 276:905–908. McCann SM, Vijayan E. 1992. Control of anterior pituitary hormone secretion by neurotensin. Annals of the New York Academy of Sciences. 668:287-297. McCowen KC, Maykel JA, Bistrian BR, and Ling PR. 2002. Circulating ghrelin concentrations are lowered by intravenous glucose or hyperinsulinemic euglycemic conditions in rodents. Journal of Endocrinology. 175:R7–R11. Moran TH. 2000. Cholecystokinin and satiety: current perspectives. Nutrition. 16:858-865. Nagaya N, Kojima M, Uematsu M, Yamagishi M. 2001. Hemodynamic and hormonal effects of human ghrelin in healthy volunteers. American Journal of Physiology – Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 280:R1483–R1487. Natalucci G, Riedl S, Gleiss A, Zidek T, Frisch H. 2005. Spontaneous 24-h ghrelin secretion pattern in fasting subjects: maintenance of a meal-related pattern. European Journal of Endocrinology. 152:845–850. Norlen P, Bernsand M, Konagaya T, Hakanson R. 2001. ECL-cell histamine mobilization in conscious rats: effects of locally applied regulatory peptides, candidate neurotransmitters and inflammatory mediators. Britisch Journal of Pharmacology. 134:1767–1777. Norman M, Moldovan S, Seghers V, Wang XP, DeMayo FJ, Brunicardi FC. 2002. Sulfonylurea receptor knockout causes glucose intolerance in mice that is not alleviated by concomitant somatostatin subtype receptor 5 knockout. Annals of Surgery. 235:767-774. Noto T, Nagasaki M, Endo T. 1997. Role of vagus nerves and gastrin in the gastric phase of acid secretion in male anesthetized rats. American Journal of Physiology – Gastrointestinal and Liver Physiology. 272:G335–G339.

29


Ohe, MR von der, Camilleri M, Kvols LK, Thomforde GM. 1993. Motor dysfunction of the small bowel and colon in patients with the carcinoid syndrome and diarrhea. New England Journal of Medicine. 329(15):1073-1078. Pan H, Gershon MD. 2000. Activation of intrinsic afferent pathways in submucosal ganglia of the guinea pig small intestine. Journal of Neuroscience. 20:3295-3309. Paoluzi OA, Del Vechio BlancoG, Caruso R, et al. 2014. Impairment of ghrelin synthesis in Helicobacter pylori-colonized stomach: new clues for the pathogenesis of H. pylori-related gastric inflammation. World Journal of Gastroenterology. 20:639–646. Pawlik WW, Konturek SJ, Gustaw P, Czarnobilski K, Sendur R, Jaworek J, Yanaihara N. 1992. Role of tachykinins in the control of pancreatic secretion and circulation. Journal of Physiology and Pharmacology. 43(1):43-57. Pederson RA, Brown JC. 1972. Inhibition of histamine, pentagastrin and insulin-stimulated canine gastric secretion by pure gastric inhibitory polypeptide. Gastroenterology. 62:393-400. Polak J, Sullivan S, Bloom S. 1977. Secific localization of neurotensin to the N cell in human intestine by radioimmunoassay and immunohistochemistry. Nature. 270:183-184. Prado CL, Pugh-Bernard AE, Elghazi L, Sosa-Pineda B, and Sussel L. 2004. Ghrelin cells replace insulin-producing L cells in two mouse models of pancreas development. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 101:2924–2929. Rau TT, Sonst A, Rogler A, et al. 2013. Gastrin mediated down regulation of ghrelin and its pathophysiological role in atrophic gastritis. Journal of Physiology and Pharmacology. 64:719–725. Reimer MK, Pacini G, and Ahren B. 2003. Dose-dependent inhibition by ghrelin of insulin secretion in the mouse. Endocrinology. 144:916–921. Sakurada T, Ro S, Onouchi T, Ohno S, Aoyama T, Chinen K, Takabayashi H, Kato S, Takayama K, Yakabi K. 2010. Comparison of the actions of acylated and desacylated ghrelin on acid secretion in the rat stomach. Journal of Gastroenterology. 45:1111–1120. Sandor A, Kidd M, Lawton GP, Miu K, Tang LH, Modlin IM. 1996. Neurohormonal modulation of rat enterochromaffin-like cell histamine secretion. Gastroenterology. 110:1084–1092. Savari O, Zielinski MC, Wang X, Misawa R, Millis JM, Witkowski P, Hara M. 2013. Distinct function of the head region of human pancreas in the pathogenesis of diabetes. Islets. 5(5):226-8. Schafer J, Meyerhof W. 1999. Sst1 mRNA is the prominent somatostatin receptor mRNA in the rat gastrointestinal tract: reverse transcription polymerase chain reaction and in situ hybridization study. Neuropeptides. 33:457-463. Schayer RW. 1956. Formation and binding of histamine by rat tissues in vitro. American Journal of Physiology. 187:63–65.

30


Schiller LR, Walsh JH, Feldman M. 1980. Distention-induced gastrin release: effects of luminal acidification and intravenous atropine. Gastroenterology. 78:912–917. Schubert ML, Edwards NF, Makhlouf GM. 1988. Regulation of gastric somatostatin secretion in the mouse by luminal acidity: a local feedback mechanism. Gastroenterology. 94:317–322. Schubert ML, Makhlouf GM. 1993. Gastrin secretion induced by distention is mediated by gastric cholinergic and vasoactive intestinal peptide neurons in rats. Gastroenterology. 104:834–839. Schubert ML. 2000. Hormonal regulation of gastric acid secretion. Current Gastroenterology Reports. 10:523-527. Schubert ML. 2014. Gastric Secretion. Current Opinion in Gastroenterology. 30(6):578-82. Shiiya T, Nakazato M, Mizuta M, Date Y. 2002. Plasma ghrelin levels in lean and obese humans and the effect of glucose on ghrelin secretion. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 87:240–244. Silverthorn DU. 2012-1. Communication, Integration and Homeostasis. Human physiology. Eds: Volker KK, Scanlan-Rohrer A, Yien B, Reid AA, Williams A, Cogan D, Tabor N, Padial A. Pearson. Silverthorn DU. 2012-2. The Digestive System. Human physiology. Eds: Volker KK, ScanlanRohrer A, Yien B, Reid AA, Williams A, Cogan D, Tabor N, Padial A. Pearson. Snippert HJ, van der Flier LG, Sato T, van Es JH, van den Born M, Kroon-Veenboer C, Barker N, Klein AM, van Rheenen J, Simons BD et al. 2010. Intestinal crypt homeostasis results from neutral competition between symmetrically dividing Lgr5 stem cells. Cell. 134144. Soll AH. 1978. The interaction of histamine with gastrin and carbamylcholine on oxygen uptake by isolated mammalian parietal cells. Journal of Clinical Investigation. 61:381–389. Soll AH. 1982. Potentiating interactions of gastric stimulants on [14C]aminopyrine accumulation by isolated canine parietal cells. Gastroenterology. 83:216–223. Spokes RA, Lee YC, Yiangou Y, Domin J, Bloom SR. 1990. Comparison of neuromendin-N and neurotensin on net fluid flux across the small intestine. European Journal of Pharmacology. 175:43-47. Stengel A, Hofmann T, Goebel-Stengel M, et al. 2013. Ghrelin and NUCB2/nesfatin-1 are expressed in the same gastric cell and differentially correlated with body mass index in obese subjects. Histochemistry and Cell Biology. 139:909–918. Tack J, Deloose E, Ang D, Scarpellini E, Vanuytsel T, Van Oudenhove L, Depoortere I. 2014. Motilin-induced gastric contractions signal hunger in man. Gut. 0017-5749.

31


Turton MD, O’Shea D, Gunn I, Beak SA, Edwards CM, Meeran K, Choi SJ, Taylor GM, Heath MM, Lambert PD, Wilding JP, Smith DM, Ghatei MA, Herbert J, Bloom SR. 1996. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature. 379:69-72. Tschöp M1, Smiley DL, Heiman ML. 2000. Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature. 407(6806):908-913. Ullrich SS, Otto B, Hutchison AT, Luscombe-Marsh ND, Horowitz M, Feinle-Bisset C. 2015. Comparative effects of intraduodenal protein and lipid on ghrelin, peptide YY and leptin release in healthy men. American Journal of Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 00504.2014 Van der Lely AJ, Tschöp M, Heiman ML, Ghigo E. 2004. Biological, physiological, pathophysiological, and pharmacological aspects of ghrelin. Endocrine Reviews. (3):426-57. Verdich C, Toubro S, Buemann B, Lysgard MJ, Juul HJ, Astrup A. 2001. The role of postprandial releases of insulin and incretin hormones in meal-induced satiety - effect of obesity and weight reduction. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders. 25:1206-1214. Vestergaard ET, Gormsen LC, Jessen N, Lund S, Hansen TK, Moller N, Jorgensen JO. 2008. Ghrelin infusion in humans induces acute insulin resistance and lipolysis independent of growth hormone signaling. Diabetes. 57(12):3205-3210. Vincent JP. 1995. Neurotensin receptors: Binding properties, transduction pathways, and structure. Cellular and Molecular Neurobiology. 15:501-512. Waldum HL, Sandvik AK, Brenna E, Petersen H. 1991. Gastrin-histamine sequence in the regulation of gastric acid secretion. Gut. 32:698–701. Westermark P, Andersson A, Westermark GT. 2011. Islet amyloid polypeptide, islet amyloid, and diabetes mellitus. Physiological Reviews. 91(3):795-826. Wierup N, Svensson H, Mulder H, and Sundler F. 2002. The ghrelin cell: a novel developmentally regulated islet cell in the human pancreas. Regulatory Peptides. 107:63–69. Wierup N, Yang S, McEvilly RJ, Mulder H, and Sundler F. 2004. Ghrelin is expressed in a novel endocrine cell type in developing rat islets and inhibits insulin secretion from INS-1 (832/13) cells. Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 52:301–310. Wierup N, Bjorkqvist M, Westrom B, Pierzynowski S, Sundler F, Sjolund K. 2007. Ghrelin and motilin are cosecreted from a prominent endocrine cell population in the small intestine. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 92(9):3573-3581. Xiao L, Kovac S, Chang M. 2014. Zinc ions upregulate the hormone gastrin via an E-box motif in the proximal gastrin promoter. Journal of Molecular Endocrinology. 52:29–42.

32


Yamada T, Alpers DH, Kalloo AN, Kaplowitz N, Owyang C, Powell DW. 2009-1. Intergrative responses of the gastrointestinal tract and liver to a meal. 3-14. Textbook of Gastroenterology. Eds: Yamada T, associative editors, Alpers DH et al. Blackwell Pub. Yamada T, Alpers DH, Kalloo AN, Kaplowitz N, Owyang C, Powell DW. 2009-2. Gastointestinal hormones and receptors. 56-85. Textbook of Gastroenterology. Eds: Yamada T, associative editors, Alpers DH et al. Blackwell Pub. Yamada Y, Reisine T, Law SF, Ihara Y, Kubota A, Kagimoto S, Seino M, Seino Y, Bell GI, Seino S. (1992) Somatostatin receptors, an expanding gene family: cloning and functional characterization of human SSTR3, a protein coupled to adenylyl cyclase. Molecular Endocrinololgy. 6:2136-2142. Zanner R, Hapfelmeier G, Gratzl M, Prinz C. 2002. Intracellular signal transduction during gastrin-induced histamine secretion in rat gastric ECL cells. American Journal of Physiology Cell Physiology. 282:C374–C382. Zavros Y, Fleming WR, Hardy KJ, Shulkes A. 1998. Regulation of fundic and antral somatostatin secretion by CCK and gastrin. American Journal of Physiology Gastrointestinal Liver Physiology. 274:G742–G750. Zigman JM, Nakano Y, Coppari R, Balthasar N, Marcus JN. 2005. Mice lacking ghrelin receptors resist the development of diet-induced obesity. Journal of Clinical Investigation. 115(12):3564–3572. Ziv O, Glaser B, Dor Y. 2013. The plastic pancreas. Developmental Cell. 26(1):3-7.

33

Hoofdstuk 2C. De endocriene celtypen in het maagdarmkanaal. Esmee Castermans

Recommend Documents