De melkklier, een endocriene klier

Klinische lessen

De melkklier, een endocriene klier a.rijnberk ‘Juffrouw Laps, je bent een zoogdier’ Multatuli, 1862

Dames en Heren, In zijn vanaf 1862 met enige regelmaat uitgebrachte Ideën heeft Multatuli de geschiedenis van Woutertje Pieterse gesitueerd aan het begin van de 19e eeuw. In deze geschiedenis was er tijdens een ‘avondje’ van Wouters moeder, juffrouw Pieterse, een speciale rol weggelegd voor de oudste zoon Stoffel. Hij was benoemd tot derde ondermeester aan de stadstussenschool. Na sterk aandringen van zijn moeder legde hij met de nodige gewichtigheid aan het gezelschap de kwestie voor: ‘[. . .] wat gij zijt uit een dierlijk oogpunt’. Zij wisten het geen van allen. Tenslotte richtte Stoffel zich plechtig tot een van de aanwezigen, de zeer gelovige juffrouw Laps (van de ondervoorkamer), met de woorden: ‘Juffrouw Laps, je bent een zoogdier’.1 Dat ‘vreselijk woord’ leidde tot een crisis op het avondje van juffrouw Pieterse. Het zou allemaal nog veel choquerender geweest zijn als Stoffel had gemeld dat de mens niet alleen ingedeeld moest worden in de klasse der zoogdieren, maar er zelfs door evolutie uit is voortgekomen. Darwins inzichten over de animale aard van de mensheid verschenen eerst in 1871.2 Intussen is de dierlijke natuur van de mens algemeen geaccepteerd, zeker ook nadat de laatste jaren duidelijk is geworden dat het DNA van mensen en andere zoogdieren erg veel overeenkomsten vertoont. Als bewijs voor de afstamming van de mens van een lagere vorm hanteerde Darwin onder meer de wederzijdse overdracht van besmettelijke ziekten als rabiës en pokken. Dit zou volgens Darwin duiden op een grote overeenkomst van de weefsels van mens en dier, in zowel de fijne structuur als de samenstelling. Ook gebruikte hij als argumenten voor de grote overeenkomst tussen mens en dier het vóórkomen van dezelfde nietbesmettelijke ziekten en de vergelijkbare werkzaamheid van geneesmiddelen. Dieren zijn veel gebruikt voor onderzoek om het inzicht in fysiologische en pathologische processen bij mensen te verdiepen. Naast gezonde dieren zijn hierbij ook diermodellen gebruikt, dat wil zeggen gezonde dieren met geïnduceerde afwijkingen. Ook kan de bestudering van spontane ziekten bij dieren het inzicht in de achtergrond van ziekten bij mensen verdiepen. Hierbij verdient de hond speciale aandacht. De gedomesticeerde Universiteit Utrecht, faculteit der Diergeneeskunde, hoofdafd. Geneeskunde van Gezelschapsdieren, Postbus 80.154, 3508 TD Utrecht. Prof.dr.A.Rijnberk, dierenarts-internist ([email protected]).

hond en de mens delen een gezamenlijke leefomgeving en staan bloot aan veel van dezelfde noxen.3 Bovendien staat de hond voor wat betreft homologie, expressieprofiel en functie van bepaalde genen dichter bij de mens dan bijvoorbeeld de veel bestudeerde rat en muis.4 5 In deze les wil ik u met twee voorbeelden illustreren hoe een ziektebeeld bij een bepaalde diersoort, in dit geval de hond, kan bijdragen aan vergroting van het pathofysiologisch inzicht bij andere diersoorten, met inbegrip van de mens. Patiënt (hond) A, een 6-jarige teef, een ruwharige Belgische herdershond, werd verwezen naar onze polikliniek Endocrinologie in verband met verminderd uithoudingsvermogen. De eigenaar was een huisarts. Hij meldde dat de hond afgelopen maanden zwaarder was geworden, waarbij vooral de buikomvang was toegenomen. Er was een zeer dichte vacht ontstaan. Bij inspanning, maar ook in rust, hijgde de hond veel, waarbij soms een snurkend geluid werd gehoord. Drie jaar eerder had patiënte een ongestoorde graviditeit doorgemaakt, uitmondend in de geboorte van 6 gezonde pups. De eigenaar had zijn huisartspraktijk aan huis en meldde ons dat voor en na de graviditeit steeds oestruspreventie was toegepast. Dit vooral omdat loopsheid tot veel extra (honden)bezoek zou kunnen leiden, wat zich niet goed liet verenigen met de praktijk. In overleg met de verwijzende dierenarts was aan de hond twee keer en soms drie keer per jaar 100 mg medroxyprogesteron subcutaan toegediend. Bij eerste onderzoek zagen wij een zware hond met een dichte, krullende vacht. Lichamelijk onderzoek en diagnostische beeldvorming brachten een sterk vergrote uterus aan het licht. In overleg met de eigenaar werd besloten om tot ovariohysterectomie over te gaan. Dit mede omdat dan ook de toediening van medroxyprogesteron niet langer nodig zou zijn. De uitslag van het histopathologisch onderzoek van de uterus luidde: ‘mucometra op basis van cysteuze endometriumhyperplasie’. Enkele weken na de ovariohysterectomie werd de patiënte teruggezien. Meer nog dan bij het eerste bezoek viel de zware bouw op, zeker ook op het moment dat de eigenaar een foto liet zien van de hond op 3-jarige leeftijd. Toen had patiënte nog de bouw van een betrekkelijk ranke herdershond, terwijl zij nu bijna deed denken aan een dogachtige hond (figuur 1). De vacht was zeer dicht en sterk krullend. Na scheren werd duidelijk dat de zware indruk die de hond maakte niet alleen voortkwam uit de vachtveranderingen (figuur 2a). De poten waren verdikt als gevolg van zowel wekedelentoename als van de (röntgenologisch bevestigde) verbreding van de metaNed Tijdschr Geneeskd 2002 21 december;146(51)

2457

a

b

figuur 1. Patiënt A (a) op 3-jarige leeftijd gefotografeerd in de tuin van de eigenaar en (b) op 6-jarige leeftijd in de kliniek, met een zware bouw en een dichte, krullende vacht.6

carpalia en de falangen, met geringe periostale reactie. Bij inspectie van de mondholte vielen de grote interdentale ruimten op met prognathie van maxilla en mandibula (zie figuur 2b). Bloedonderzoek bracht geen hematologische afwijkingen aan het licht. Ook de biochemische variabelen van het routineonderzoek, met inbegrip van thyroxine, waren binnen de referentiegrenzen. Tijdens een orale glucosetolerantietest werden, ondanks een sterke insulinerespons, abnormaal hoge glucosewaarden in het plasma bereikt. Tijdens deze test waren de plasmaconcentraties van groeihormoon (gemeten in een homologe assay) steeds sterk verhoogd: 43-58 µg/l (referentie: < 3). Een insulinetolerantietest gaf vrijwel geen daling van de plasmaconcentratie van glucose te zien. Ook tijdens deze test waren de plasmaconcentraties van groeihormoon hoog (26-35 µg/l). Op basis van deze bevindingen konden de veranderingen, die al sterk hadden doen denken aan het beeld dat bij de mensen bekend is als acromegalie, worden toegeschreven aan een persisterende hypersecretie van groeihormoon. In de maanden volgend op dit onderzoek kwamen er

a

tekenen van spontaan herstel. Patiënte werd wat vitaler, en hijgde en snurkte minder. De toename van de weke delen in de hals nam wat af, en kop en romp werden wat minder massaal. Bij röntgenologisch onderzoek bleven de veranderingen aan het skelet onveranderd zichtbaar. In overeenstemming met dit herstel kon ook worden vastgesteld dat de plasmaconcentraties van groeihormoon geleidelijk daalden tot binnen de referentiegrenzen (figuur 3). Patiënte is nog jaren gezond gebleven zonder tekenen van recidief. Patiënt (hond) B, een 8-jarige beagleteef, werd op onze polikliniek Endocrinologie enkele weken na de loopsheid aangeboden. Het was de eigenaar na de vorige loopsheid al opgevallen dat de hond toen gedurende enkele weken erg apathisch was, dik werd en weinig lust tot wandelen had. Dit beeld was tijdens deze metoestrus (dat is de luteale fase van de oestrische cyclus) nog veel duidelijker. Patiënte was erg zwaar geworden, met vooral een dikke buik. Zij liep vrijwel niet meer en hijgde veel met snurkende geluiden. De tong leek niet goed meer in de bek te passen.

b

figuur 2. Na het scheren van patiënt A kwamen de grove poten en de toename van de weke delen in de keelstreek en aan hals en romp duidelijker aan het licht (a); prognathie van onder- en bovenkaak met grote interdentale ruimten (b).6 2458

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 21 december;146(51)

60

plasma groeihormoon (in µg/l)

50

40

30

20

10

0 A

S

O N jaar 1

D

J

F

M

A

S jaar 2

O

N

A M jaar 3

F

M A jaar 4

figuur 3. Verloop van de groeihormoonconcentraties in het bloedplasma van patiënt A in de 4 jaren na het stoppen van de toediening van medroxyprogesteron en na ovariohysterectomie. De grijze balk geeft het referentiegebied voor gezonde volwassen honden aan. De letters op de horizontale as geven de maanden weer.

Wij zagen een zeer dikke, hijgende beagle met een volle buik en een tong die ver uit de bek hing (figuur 4a). Bij lichamelijk onderzoek werden in de volle, gespannen buik geen afwijkingen gepalpeerd. De tong was diffuus vergroot. Zowel boven- als onderkaak vertoonde prognathie met sterk vergrote interdentale ruimten (zie figuur 4b). Het routineonderzoek van bij de nuchtere hond afgenomen bloed bracht een hyperglykemie aan het licht (15,6 mmol/l; referentiegebied: < 5,6). De in hetzelfde monster bepaalde insulineconcentratie was zeer hoog (351 E/l; referentiegebied: < 20). Deze insulineresistentie werd verklaard toen de tevens bepaalde concentratie van groeihormoon ook extreem hoog bleek te zijn (453 µg/l). Gelet op zijn ervaringen met patiënte tijdens de laatste twee metoestrusperioden stemde de eigenaar graag in met het voorstel om tot ovariohysterectomie over te gaan. De operatie verliep zonder complicaties en aan uterus en ovaria werden bij histopathologisch onderzoek geen afwijkingen gevonden. Al binnen enkele weken trad een duidelijk herstel op: de hond werd levendiger en kreeg weer het de eigenaar zo vertrouwde ranke postuur met een goed opgetrokken buik (zie figuur 4c). De tong paste ook weer goed in de bek. Zoals te verwachten, trad geen regressie op van de benige veranderingen; de prognathie met grote interdentale ruimten bleef onveranderd aanwezig (zie figuur 4d). Parallel met de daling van de groeihormoonconcentraties in het bloed daalden ook de insulineconcentraties tot normale waarden (figuur 5). Patiënte kon weer met niet-verhoogde insulinewaarden een normoglykemie handhaven. Bij beide ziektegeschiedenissen was het ziektebeloop veel gunstiger dan de humane clinicus misschien zou ver-

wachten. Immers, zonder maatregelen om de hypofysaire hypersecretie van groeihormoon te verminderen zal bij menselijke patiënten met acromegalie in het algemeen de situatie geleidelijk verslechteren en is de levensverwachting beperkt door het optreden van complicaties zoals diabetes mellitus, hartfalen, obstructie van de bovenste luchtwegen en maligniteiten (coloncarcinoom). Bovendien kan het beloop een ongunstige wending nemen door neurologische complicaties op basis van uitgroei van de oorzakelijke hypofysetumor.7 8 Bij de beschreven honden echter leidden ovariohysterectomie en het staken van de toedieningen van medroxyprogesteron (patiënt A) tot regressie van de wekedelenzwelling en tot normalisatie van de sterk verhoogde plasmaspiegels van groeihormoon. Niet-hypofysair groeihormoon. De eerste onderzoeker die bij de hond op een andere pathogenese stuitte, was de Nederlandse internist J.J.Groen. Hij heeft in 1964 samen met de dierenarts H.S.Frenkel en de medisch patholoog L.Offerhaus de ziektegeschiedenis van een van zijn eigen honden beschreven.9 Met groot gevoel voor het klinische detail beschreven Groen et al. het ziektebeloop van een 11-jarige Mechelse herder, bij wie na de loopsheid diabetes mellitus was ontstaan. De auteurs vermeldden hierbij twee opvallende waarnemingen: in de eerste plaats was de diabetes mellitus, ondanks zeer hoge doses insuline, vrijwel niet controleerbaar. In de tweede plaats had de hond geleidelijk een grovere bouw gekregen. Uiteindelijk werd de situatie onhoudbaar en moest tot euthanasie worden besloten. Bij postmortaal onderzoek werd echter geen hypofysetumor gevonden.9 Hoe overtuigend de beschrijving van het ziektebeeld ook was, door het ontbreken van dit sluitstuk bleef er twijfel over de vraag of hier werkelijk sprake was van acromegalie. Ned Tijdschr Geneeskd 2002 21 december;146(51)

2459

a

b

c

d

figuur 4. Patiënt B met verschijnselen van acromegalie, vooral gekenmerkt door visceromegalie (volle, gespannen buik), een grote tong (a, b) en prognathie met grote interdentale ruimten (b); (c, d) patiënt drie maanden na ovariohysterectomie: er is een opvallende afname te zien van de weke delen, de tong past weer in de bek en de buik is weer normaal van omvang, terwijl de benige veranderingen aan boven- en onderkaak niet zijn teruggegaan.6

2460

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 21 december;146(51)

ties van groeihormoon.13 Deze autonomie kon niet worden toegeschreven aan een neoplastische transformatie, aangezien geen hypofysetumoren zijn gevonden bij hon1000

100

100

10

10

1

insuline (in E/l)

1000

groeihormoon (in µg/l)

Dat veranderde toen in 1980 duidelijk werd dat de toediening van progestagenen bij de hond kan leiden tot verhoogde concentraties van groeihormoon in het plasma en tot acromegalie.10 11 Ook werd aangetoond dat niet alleen exogene progestagenen, maar ook het endogene progesteron verhoging van de groeihormoonconcentratie in het plasma kon veroorzaken.12 In tegenstelling tot bij veel andere zoogdieren komt bij de hond geen corpus luteum non-gravidarum voor. Ook bij de niet-drachtige teef is na iedere loopsheid het verloop van de progesteronconcentraties in het plasma vrijwel identiek aan dat bij drachtige honden. Dit betekent dat de hond in aansluiting aan elke loopsheid wordt blootgesteld aan vrij veel progesteron. Dit kan dan ook verklaren dat bij patiënt B en bij de hond beschreven door Groen et al. de verschijnselen van acromegalie optraden tijdens de metoestrus, de luteale fase van de cyclus. De bron van niet-hypofysair groeihormoon. Bij de speurtocht naar het mechanisme achter de progestageengeïnduceerde groeihormoonsecretie bleek al snel dat het om een sterk autonome afgifte ging. Toedieningen van de fysiologische stimulator groeihormoonvrijmakend hormoon (GHRH) en van de remstof somatostatine hadden geen invloed op de (hoge) plasmaconcentra-

1 –10

0

10

20

30

40

50

60

70

80 90 dagen

figuur 5. Plasmaconcentraties bij patiënt B van groeihormoon ( ; af te lezen op de linker vertikale as) en insuline ( ; rechter verticale as), beide op een logaritmische schaal uitgezet, vóór en na ovariohysterectomie (pijl).6

den met progestageengeïnduceerde acromegalie. Ook het reversibele karakter van de (wekedelen)veranderingen pleitte sterk tegen groeihormoonproductie door een tumor, in de hypofyse of elders. Door toetsing van de hypothese dat het progestageengeïnduceerde groeihormoon afgegeven wordt door (niet-tumoreus) extrahypofysair weefsel, werd vastgesteld dat de melkklier de bron is.14 Bij met ovariohysterectomie en tevens met progestagenen behandelde teven werd in bloed uit de V. mammaria een veel hogere concentratie groeihormoon gevonden dan in bloed uit de A. mammaria. Bovendien leidde mammectomie tot (abrupte) daling van de hoge concentraties groeihormoon in het plasma. Bij immunohistochemisch onderzoek werd het groeihormoon vooral aangetroffen in hyperplastisch melkklierepitheel. Het gen dat in de melkklier codeert voor groeihormoon is identiek aan het hypofysaire groeihormoongen.15 Waarschijnlijk induceren progestagenen de mammaire groeihormoonproductie via een directe interactie van de geactiveerde progesteronreceptor met de promotor van het groeihormoongen.16 Intussen is duidelijk geworden dat de productie van groeihormoon in de melkklier ook gepaard gaat met de lokale productie van groeifactoren, zoals insulineachtige groeifactoren (IGF’s) en hun bindingseiwitten. Aldus wordt in de metoestrus, onder invloed van progesteron, in de melkklier van de hond een proliferatieve omgeving gecreëerd die de weefselontwikkeling bevordert en daarmee essentieel is voor de totstandkoming van lactatie.17 Het groeihormoon en de groeifactoren bereiken ook onder fysiologische omstandigheden de systemische circulatie.18 Zoals geïllustreerd met patiënt B, ontstaan bij een enkele (oudere) hond zodanig hoge groeihormoonwaarden dat verschijnselen van acromegalie en insulineresistentie optreden. De productie van groeihormoon door de melkklier is niet uniek voor de hond. Deze is intussen ook aangetoond bij de kat en dan vooral bij katten met progestageengeïnduceerde adenomateuze melkklierhyperplasie.15 Er zijn bij de kat vooralsnog geen duidelijke aanwijzingen dat het mammaire groeihormoon ook de systemische circulatie bereikt. De melkklier bij de mens. Ook in de melkklier van de vrouw komt groeihormoon tot expressie. Het gen dat codeert voor het humane mammaire groeihormoon is identiek aan het hypofysaire groeihormoongen.19 Er is geen recent onderzoek naar systemische consequenties van de expressie van het mammaire groeihormoon bij de mens. Wel is waargenomen dat 40% van de patiënten met borstkanker verhoogde serumconcentraties van groeihormoon heeft.20 Hiermee komen wij dan meteen bij de vraag of de lokale expressie van groeihormoon in de melkklier een rol speelt bij het ontstaan van mammacarcinoom en in hoeverre progestagenen hier een rol bij spelen. Er is het een en ander bekend over de rol van de toediening van progestagenen en de mediërende lokale expressie van groeihormoon en groeifactoren bij het ontstaan van borstkanker. In deze les volsta ik met de vermelding dat groeihormoon niet alleen in gezond mammaweefsel,

maar ook in dierlijk en menselijk neoplastisch mammaweefsel tot expressie wordt gebracht.15 19 21 Bovendien heeft recent in-vitro-onderzoek laten zien dat progesteron de secretie van groeihormoon, IGF-1 en prolactine bevordert in zowel maligne als in niet-veranderd mammaweefsel van vrouwen.22 Dit zijn sterke aanwijzingen dat de progesterongeïnduceerde lokale expressie van het groeihormoongen niet alleen een rol speelt bij de ontwikkeling van gezond melkklierweefsel, maar ook de proliferatie van mammatumoren kan bevorderen. De rol van progestagenen bij de expressie van mammair groeihormoon behoeft bij de mens nader onderzoek. Dit mede tegen de achtergrond van het feit dat al in de jaren tachtig van de vorige eeuw is vastgesteld dat de toediening van medroxyprogesteron bij vrouwen het risico voor het ontstaan van borstkanker verhoogt.23 Indien de hierboven voor hond en kat beschreven mechanismen ook voor de mens gelden, opent dit nieuwe perspectieven voor de behandeling van mammacarcinoom met een progesteronantagonist,24 of specifieker met een groeihormoonantagonist.25 Dames en Heren, vanouds is de melkklier bekend als een klier die iets – in dit geval melk – afgeeft aan de buitenwereld en daartoe signalen ontvangt. De laatste jaren is duidelijk geworden dat de melkklier ook een endocriene klier is, dat wil zeggen een klier die signaalstoffen maakt, die de systemische circulatie kunnen bereiken. Zowel endogeen progesteron als exogene progestagenen kunnen bij de hond leiden tot zeer hoge productie van groeihormoon door de melkklier. Dit heeft zowel systemische als lokale gevolgen. Het mammaire groeihormoon dat de systemische circulatie bereikt, kan leiden tot verschijnselen van acromegalie en tot insulineresistentie. Er zijn sterke aanwijzingen dat het lokaal geproduceerde groeihormoon, samen met (eveneens door progesteron geïnduceerde) groeifactoren en hun bindingseiwitten, de proliferatie van gezond melkklierweefsel en van melkkliertumoren bevordert. Deze expressie van het groeihormoongen in de zoogdierklier bij uitstek is intussen ook bij andere zoogdieren, zoals de mens, aangetoond. Er zijn aanwijzingen voor een samenhang tussen de plaatselijke productie van groeihormoon en het vóórkomen van mammatumoren. Dit zou nieuwe wegen kunnen openen voor therapeutische interventie bij borstkanker. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. abstract The mammary gland, an endocrine gland. – Features of acromegaly had developed in a 6-year-old crossbred Belgian shepherd dog (dog A) following treatment with medroxyprogesterone and an 8-year-old beagle dog (dog B) during the luteal phase of the oestrus cycle. Discontinuation of progesterone administration in dog A and ovariohysterectomy in both dogs was followed by a regression of the soft tissue changes and a normalisation of the initially high plasma growth hormone concentrations. These cases illustrate that the mammary gland is not just a gland which delivers milk in response to certain Ned Tijdschr Geneeskd 2002 21 december;146(51)

2461

stimuli, but that it also transmits humoral signals, i.e., the mammary gland is an endocrine gland. Progestin-induced growth hormone is produced in areas of hyperplastic mammary epithelium and in mammary tumours. This suggests that locallyproduced growth hormone is involved in the proliferation of unaffected and tumorous mammary tissue in an autocrine or paracrine manner. Now that the expression of the growth hormone gene has also been demonstrated in the human mammary gland, further studies are needed to answer questions such as (a) does mammary growth hormone also reach the systemic circulation in women?, (b) what is the role of local growthhormone production in tumourigenesis?, and (c) does this phenomenon provide possibilities for therapeutic intervention in women with breast cancer?

12

13

14

15

16

17

1 2

3 4

5

6

7

8

9 10

11

literatuur Multatuli. Woutertje Pieterse. In: Stapert-Eggen M, redacteur. Utrecht: Veen; 1985. p. 41. Darwin C. The descent of man, and selection in relation to sex. Londen: Murray; 1871. Nederlandse vertaling door L.Hellemans: De afstamming van de mens en selectie in relatie tot sekse. Amsterdam: Nieuwezijds; 2002. Coffey DS. Similarities of prostate and breast cancer: evolution, diet, and estrogens. Urology 2001;57(4 Suppl 1):31-8. Tan CP, Sano H, Iwaasa H, Pan J, Sailer AW, Hreniuk DL, et al. Melanin-concentrating hormone receptor subtypes 1 and 2: speciesspecific gene expression. Genomics 2002;79:785-92. Dackowski WR, Luderer HF, Manavalan P, Bukanow NO, Russo RJ, Roberts BL, et al. Canine PKD1 is a single-copy gene: genomic organization and comparative analysis. Genomics 2002;80:105-12. Rijnberk A. Hypothalamus-pituitary system. In: Rijnberk A, editor. Clinial endocrinology of dogs and cats. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers; 1996. p. 11-34. Tremble JM, McGregor AM. Epidemiology, complications and mortality. In: Wass JAH, editor. Treating acromegaly, 100 years on. Bristol: Journal of Endocrinology; 1994. p. 5-12. Bates AS, Hoff W van ’t, Jones JM, Clayton RN. The effect of treatment on life expectancy in acromegaly. In: Wass JAH, editor. Treating acromegaly, 100 years on. Bristol: Journal of Endocrinology; 1994. p. 175-81. Groen JJ, Frenkel HS, Offerhaus L. Observations on a case of spontaneous diabetes mellitus in a dog. Diabetes 1964;13:492-9. Concannon P, Altszuler N, Hampshire J, Butler WR, Hansel W. Growth hormone, prolactin, and cortisol in dogs developing mammary nodules and an acromegaly-like appearance during treatment with medoxyprogesterone acetate. Endocrinology 1980;106: 1173-7. Rijnberk A, Eigenmann JE, Belshaw BE, Hampshire J, Altszuler N. Acromegaly associated with transient overproduction of growth hormone in a dog. J Am Vet Med Assoc 1980;177:534-7.

18

19

20

21

22

23

24

25

Eigenmann JE, Eigenmann RY, Rijnberk A, Gaag I van der, Zapf J, Froesch ER. Progesterone-controlled growth hormone overproduction and naturally occurring canine diabetes and acromegaly. Acta Endocrinol (Copenh) 1983;104:167-76. Selman PJ, Mol JA, Rutteman GR, Rijnberk A. Progestins and growth hormone excess in the dog. Acta Endocrinol (Copenh) 1991;125 Suppl 1:42-7. Selman PJ, Mol JA, Rutteman GR, Garderen E van, Rijnberk A. Progestin-induced growth hormone excess in the dog originates in the mammary gland. Endocrinology 1994;134:287-92. Mol JA, Garderen E van, Selman PJ, Wolfswinkel J, Rijnberk A, Rutteman GR. Growth hormone mRNA in mammary gland tumors of dogs and cats. J Clin Invest 1995;95:2028-34. Lantinga-van Leeuwen IS, Timmermans-Sprang EAP, Mol JA. Cloning and characterization of 5’-flanking region of the canine growth hormone gene. Mol Cell Endocrinol [ter perse]. Mol JA, Selman PJ, Sprang EPM, Neck JW van, OosterlakenDijksterhuis MA. The role of progestins, insulin-like growth factor (IGF) and IGF-binding proteins in the normal and neoplastic mammary gland of the bitch: a review. J Reprod Fertil Suppl 1997;51: 339-44. Kooistra HS, Hertog E den, Okkens AC, Mol JA, Rijnberk A. Pulsatile secretion pattern of growth hormone during the luteal phase and mid-anoestrus in beagle bitches. J Reprod Fertil 2000;119: 217-22. Mol JA, Henzen-Logmans SC, Hageman Ph, Misdorp W, Blankenstein MA, Rijnberk A. Expression of the gene encoding growth hormone in the human mammary gland. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3094-6. Emerman JT, Leahy M, Gout PW, Bruchovsky N. Elevated growth hormone levels in sera from breast cancer patients. Horm Metab Res 1985;17:421-4. Garderen E van, Wit M de, Voorhout WF, Rutteman GR, Mol JA, Nederbragt H, et al. Expression of growth hormone in canine mammary tissue and mammary tumors. Evidence for a potential autocrine/paracrine stimulatory loop. Am J Pathol 1997;150:1037-47. Gregoraszczuk EL, Milewicz T, Kolodziejczyk J, Krzysiek J, Basta A, Sztefko K, et al. Progesterone-induced secretion of growth hormone, insulin-like growth factor I and prolactin by human breast cancer explants. Gynecol Endocrinol 2001;15:251-8. Lee NC, Rosero-Bixby L, Oberle MW, Grimaldo C, Whatley AS, Rovira EZ. A case-control study of breast cancer and hormonal contraception in Costa Rica. J Natl Cancer Inst 1987;79:1247-54. Watson ADJ, Rutteman GR, Rijnberk A, Mol JA. Effect of somatostatin analogue SMS 201-995 and antiprogestin agent RU 486 in canine acromegaly. Front Horm Res 1987;17:193-8. Pollak M, Blouin MJ, Zhang JC, Kopchick JJ. Reduced mammary gland carcinogenesis in transgenic mice expressing a growth hormone antagonist. Br J Cancer 2001;85:428-30.

Aanvaard op 17 oktober 2002

Bladvulling Een wolf met staar Prof. rollet te Lyon heeft een wolf uit een menagerie geopereerd wegens staar. Het dier was, sedert dat het blind was, zeer woest geworden en kon slechts met moeite nedergeworpen en gebonden worden. Na een flinke morphine-inspuiting werd de wolf gechloroformeerd, waarop de beide lenzen werden weggenomen. Om het daglicht af te sluiten werd geen verbandje gelegd, maar de oogleden werden met metaaldraad aan elkander gehecht. (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1902;46II:21920.)

2462

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 21 december;146(51)

Een flinke burgemeester Tulp is niet de eenige geneesheer-burgemeester die zich onsterfelijk heeft gemaakt. Dr. augagner, maire van Lyon, heeft zijn stad gezuiverd van alle aanplakbilletten, uithangborden, enz. die de aandacht der Lyonneezen trokken op kwakzalvers, waarzeggers, somnambules, enz.; hij is van oordeel, dat de gemeente, wil zij niet onzedelijk handelen, die dingen niet mag toelaten, en zeker geen inkomsten mag trekken uit de belastingen die voor uithangborden, welke over den openbaren weg uitsteken, verschuldigd zijn. (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1902;46II:567.)