Hoofdstuk 3 CSII Inleiding

Hoofdstuk 3

CSII

Inleiding Bij het zoeken naar relevante literatuur deed zich de vraag voor; is alles wat statistisch significant is, ook klinisch relevant? De werkgroep heeft daartoe voor elk hoofdstuk aangegeven de relatie tussen significantie en klinische relevantie. Met name voor CSII was dit van belang, omdat de gevonden verschillen in een aantal uitkomstparameters klein bleken te zijn (zie verder de tekst van onderstaand hoofdstuk).

Klinisch relevantie In de EASD/ADA richtlijnen van 2012 zijn met de patiënt doelstellingen voor de behandeling van DM overeengekomen, waarvan de volgende door de werkgroep in aanmerking genomen voor deze richtlijn: - Reductie HbA1c; - Voorkomen hypo's; - Verbeteren van kwaliteit van leven; - Voorkomen complicaties van DM; - Betaalbaarheid.

Vanuit de klinische praktijk is een populatiedaling HbA1c van 0,2% of meer klinisch relevant voor de populatie, mits niet gepaard gaande met toename van hypo’s en mits niet gepaard gaande met achteruitgang van kwaliteit van leven. Bij hogere groeps/populatie waarden van HbA1c (> 8,6 % ofwel 70 mmol/mol) is een HbA1c daling van 0,5% klinisch relevant, omdat dit eenvoudiger bereikt kan worden dan bij lagere HbA1c waarden. Elke daling van hypo’s, hoe klein ook, is klinisch relevant; juist de patiënten brengen dit naar voren. Voor een definitie van (de ernst van) hypo’s zie de module Hypoglykemie. Elke verbetering van kwaliteit van leven is klinisch relevant; hier ontbreekt echter de expertise in de werkgroep om te oordelen bij welke scoreverandering er een duidelijke verbetering van de kwaliteit van leven optreedt; de werkgroep is van mening dat voor dit onderdeel met name het oordeel van de patiënten belangrijk is. Het voorkomen van complicaties is één van de doelstellingen, maar niet de voornaamste. Vanuit de klinische praktijk is elke verbetering, hoe klein ook, klinisch relevant en zeer wenselijk. De realiteit gebiedt te zeggen dat dit pas over een periode van vele jaren beoordeeld kan worden bij

1

grote groepen; daar CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) vooralsnog kleine aantallen betreft is het niet te verwachten dat dit eindpunt gevonden wordt, zeker niet in het huidig tijdsgewricht met betere regulatie en een betere prognose van mensen met DM1 en sommige mensen met DM2 in vergelijking met 20 jaar geleden, toen deze harde eindpuntstudies grootschalig werden uitgevoerd. Betaalbaarheid: momenteel is CSII € 3000/jaar duurder dan MDI (Multiple Daily Injections). Indien het op meerdere fronten van de vijf bovengenoemde doelstellingen verbetering geeft (minimaal twee), dan is in de optiek van de werkgroep dit bedrag gerechtvaardigd.

Bij dit alles speelt mede een rol dat CSII al 30 jaar toegepast wordt, steeds meer, en op steeds jongere leeftijd. Een realiteit is dat er kinderen zijn, die direct met CSII starten (ongeveer 50%) en het gebruik van CSII steeds meer ingeslepen raakt in de klinische praktijk.

. Bij mensen met DM2 wordt sinds kort ook CSII toegepast. Omdat de discussie over de indicaties hierbij betrekking heeft op een veel grotere populatie, moet bij aanbevelingen rigoreus aan bovenstaande criteria worden gehouden. In het algemeen geldt dat er bij een lagere HbA1c waarde minder diabetesjaren voor de boeg zijn om complicaties te krijgen en dus minder hypo's dan bij mensen met DM1.. Anderzijds zijn bij mensen met DM2 de complicaties niet alleen afhankelijk van DM, maar van co-morbiditeit (hyperlipidaemie, hypertensie) die met een goedkopere en effectievere behandeling kunnen worden beïnvloed dan met CSII. Ten slotte speelt het kostencomponent bij mensen met DM2 een veel grotere rol door het grote aantal mensen met DM2. Indien subgroepen van mensen met DM2 voor CSII in aanmerking komen, dienen deze goed omschreven te zijn, evenals de evaluatiecriteria om kosteneffectief te kunnen zijn.

Additief: CGMS (Continue Glucose Monitoring System; overall real time) kost bovenop CSII nog eens €3500,- per jaar. Met deze behandeling (CGMS augmented CSII; real time CGMS + CSII) is pas sinds kort ervaring opgedaan. De mening van de werkgroep is dat deze extra €3500,-, dus in totaal €6500,- duurder dan de standaard therapie (MDI + bloedglucosemetingen met vingerprik) dan ook een belangrijk groter voordeel moet hebben boven de standaardtherapie om klinisch relevante voordelen te kunnen noemen. De werkgroep komt tot de volgende doelstellingen:

2

- 4 mmol/mol HbA1c daling of meer ten opzichte van MDI; zonder toename in het aantal hypo's en zonder afname in de kwaliteit van leven, ten opzichte van MDI; - Daling van het aantal hypo's; zonder toename in HbA1c en zonder afname in de kwaliteit van leven, ten opzichte van MDI; - Verbetering van kwaliteit van leven; zonder toename van HbA1c of het aantal hypo’s, ten opzichte van MDI.

3

Uitgangsvraag 1 en 2 

Verbetert CSII bij volwassenen met DM1 en met DM2 de glycaemische regulatie ten opzichte van MDI?



Verbetert CSII in combinatie met CGMS, bij volwassenen met DM1 en met DM2, de glycaemische regulatie ten opzichte van MDI in combinatie met SMBG (Self-Monitoring of Blood Glucose)?

Inleiding Inzetten van moderne, geavanceerde (en vaak prijzige) behandelingsmogelijkheden voor die patiënten, waarbij met de gebruikelijke behandelwijze de doelstelling niet kan worden behaald, vraagt om keuzes. Welke geavanceerde methoden zijn in te zetten voor welke patientencategorie? Sinds 1980 worden continue subcutane insulinepompen (CSII) gebruikt in de behandeling van DM1 en de laatste jaren ook in de behandeling van DM2, van patiënten die afhankelijk geworden zijn van insuline en waarbij de gewenste glycaemische instelling niet met een intensief insulineschema en frequente zelfcontrole bereikt kan worden. Deze behandeling met een insulinepomp is kostbaarder dan reguliere injectiebehandeling. Om een goede afweging te maken wanneer CSII gebruikt kan en moet worden, is het noodzakelijk de voordelen ervan boven intensieve reguliere insuline injectie behandeling (MDI, meer dan drie injecties per dag in combinatie met frequent meten) in kaart te brengen. Bij CSII is frequente bloedglucose feedback essentieel om een goede diabetesregulatie te bewerkstelligen. Er zijn CSII systemen die uitgerust zijn met continue glucosemeting (real time CGMS, dit is 288 metingen per etmaal tegen een prijs van ongeveer 12 conventionele meetstrips per dag), de vraag is wanneer deze moderne, maar steeds beter beschikbare techniek in te zetten. Omdat juist bij CSII het aantal metingen belangrijk is, en omdat in de Nederlandse situatie vanaf 2012 CGMS beschikbaar is in een aantal klinieken bij CSII gebruikers, vond de werkgroep het noodzakelijk na te gaan wat de meerwaarde is van specifiek CGMS-gebruikende CSII (CGMS augmented CSII) versus CSII enerzijds en versus MDI (in combinatie met SMBG) anderzijds.

Methode literatuuranalyse

4

Uitkomstmaten De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt: ’glycaemische controle’ (HbA1c), ’hyperglykemie’, ’hypoglykemie’ en ’kwaliteit van leven’.

Zoeken en methode In de databases Medline en Cochrane is met relevante zoektermen en binnen de periode 20092012 op systematische reviews en RCT’s gezocht naar literatuur waarin de effectiviteit van CSII en MDI wordt vergeleken bij mensen met DM1 en afzonderlijk met DM2. De zoekverantwoording is weergegeven in bijlagen. De literatuurzoekactie leverde voor DM1 77 treffers op en voor DM2 13 treffers.

Resultaten Voor de search naar DM1 geldt dat op basis van titel en abstract drie artikelen werden geselecteerd. Het betreft een Cochrane review van studies gepubliceerd tot juli 2009 (Misso et al., 2010). De zoekactie leverde tevens één relevante RCT op (Bolli et al., 2009) en één case control studie (Derosa et al., 2009). Voor de search naar DM2 leverde dat twee geselecteerde artikelen op. Het betreft een systematische review van Fatourechi et al. (2009) en een case control studie van Derosa et al. (2009). De case control studie van Derosa et al. (2009) beschrijft echter de uitkomsten van mensen met DM1 en DM2 samen, om deze reden is deze case control studie toch nog geëxcludeerd. Voor DM2 kwam alleen de meta-analyse van Fatourechi et al. (2009) in aanmerking, die twee RCT’s samenvatte. Daarnaast is gezocht naar specifiek CGMS-ondersteunde (CGMS-augmented) CSII in vergelijking tot standaardbehandeling met MDI en SMBG; hiervoor werd de in 2012 gepubliceerde Cochrane analyse gebruikt speciaal over dit onderwerp, van de hand van Langendijk et al. (2010). Voor de studiekarakterisitieken en resultaten van de studies geincludeerd in de Cochrane reviews (Misso et al., 2010; Langendijk et al., 2010) wordt verwezen naar de bewuste reviews. De evidencetabellen van de overige geselecteerde studies zijn opgenomen in de bijlagen.

Samenvatting van de literatuur Type 1 diabetes mellitus

5

De zoekactie leverde één Cochranereview op (Misso et al., 2010), die zich richt op de effectiviteit van CSII vergeleken met MDI bij 976 mensen met DM1 en includeert 23 verschillende studies, waarvan zeven studies bij mensen onder de 18 jaar. Als uitkomstmaat wordt glycemische controle (HbA1c) en hypoglycemieën gebruikt. Ze vonden in een subgroepanalyse een gemiddeld verschil in het HbA1c geschat op -0,3% (95% BI -0,5 tot 0,1) in het voordeel van CSII vergeleken met MDI bij patiënten en DM1, ouder dan 18 jaar. Echter gaf de test voor heterogeniteit een I2 van 62% (overall effect p= 0,001). In een subgroepanalyse is het effect van de studieduur beoordeeld. In de review is er één studie met een follow-up korter dan één maand beoordeeld en hiervan was het verschil in HbA1c 0,2 (95% BI -1,9 tot 2,3; statistisch niet significant). Er waren 12 studies met een duur tussen de één en zes maanden geïncludeerd. Het gemiddeld verschil in HbA1c in deze groep was -0,3 (95 BI -0,5 tot -0,1; I2 van 53%). Zeven studies hadden een duur van meer dan zes maanden en het gemiddeld verschil in HbA1c was -0,2 (95% BI -0,4 tot 0,1; statistisch niet significant; I2 van 57%).. In lange termijn studies bereikte het verschil in HbA1c daarmee geen statistische significantie. Wat betreft de uitkomsten hypoglycemie en ernstige hypoglycemie kon er geen meta-analyse worden uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat er voordeel van CSII of MDI is wat betreft milde hypoglycemieën. Er zijn echter wel aanwijzingen dat CSII voor een grotere reductie van het aantal ernstige hypoglycemieën zorgt. Acht van de vijftien studies met ernstige hypoglycemie als uitkomstmaat rapporteren een reductie in de frequentie van ernstige hypoglycemie met tenminste 50% bij gebruik van CSII. Kwaliteit van leven werd in 15 van de 23 studies beoordeeld. Dit gebeurde echter met verschillende meetinstrumenten waardoor er geen meta-analyse mogelijk was. Over het algemeen werd er een betere kwaliteit van leven gevonden. Bij een studie (Hoogma et al, 2005) werd een discrepantie tussen twee meetinstrumenten gevonden, waarbij DQoL ten faveure van MDI scoorde en bij gebruik van het meetinstrument SF-12 een voordeel voor CSII werd gevonden. Doyle et al. (2004) vonden geen verschil in kwaliteit van leven, Tsui et al. (2001) vonden een voordeel van MDI ten opzichten van CSII. Misso et al. (2010) suggereren dat CSII in het voordeel is ten opzichte van MDI wat betreft de kwaliteit van leven. Bijwerkingen en hyperglykemie werden in de studies niet of niet voldoende beschreven om goed te kunnen beoordelen. De gerandomiseerde open parallelle multicenter studie van Bolli et al. (2009) richt zich op mensen met DM1 en CSII werd vergeleken met MDI. De inclusieriteria van deze studie en de belangrijkste karakteristieken van de trial zijn te vinden in de evidence-tabel (zie bijlagen). Bolli

6

et al. (2009) behandelde in totaal 50 patiënten gedurende 24 weken. Er waren geen significante verschillen tussen MDI en CSII betreffende HbA1c, dagcurves en hyper/hypo-glycemieën. Er werd ook gekeken naar kwaliteit van leven, met als meetinstrument DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaires). De behandelingssatifactie steeg meer bij de patiënten met CSII dan met MDI. Het tweede beoordeelde item van de DTSQ, het verschil in satisfactie na behandeling, was echter gelijk. Bij beoordelen van de studies volgens GRADE bij mensen met DM1 is de bewijskracht: - Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op de glycaemische regulatie (HbA1c); er is één punt afgetrokken op basis van heterogeniteit (inconsistentie) en nog één punt op basis van de onderzoeksopzet van de geïncludeerde RCT’s; - Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op hypoglycemieën en ernstige hypoglycemieën; er is één punt afgetrokken op basis van imprecisie en nog één punt op basis van onderzoeksopzet van de geïncludeerde RCT’s; - Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op kwaliteit van leven; er is één punt afgetrokken op basis van imprecisie en nog één punt op basis van onderzoeksopzet van de geïncludeerde RCT’s.

Type 2 diabetes mellitus De meta-analyse van Fatourechi et al. (2009) richt zich op zowel mensen met DM1 als DM2 en includeert twee studies met mensen met DM2. Deze DM2 patiënten waren gemiddeld 55 en 66 jaar en een gemiddelde BMI van 32 kg/m2. In deze populatie vonden zij ten opzichte van MDI bij CSII geen daling van het HbA1c, in tegendeel, een lichte, niet-significante stijging van 0,23% (BI 0,02 – 0,48%). Wat betreft ernstige hypoglykemieën was er geen significant verschil tussen MDI en CSII (OR: 0,64; 95% BI 0,12-3,28). Ook was er geen significant verschil in het aantal nachtelijke hypoglycemieën (OR: 0,61; BI 0,26-1,47).

Bewijskracht van de literatuur Bij beoordelen van de studies volgens GRADE bij mensen met DM2 is de bewijskracht: - Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op de glycaemische regulatie (HbA1c); er is één punt afgetrokken op basis van het geringe aantal patiënten (imprecisie) en één punt op basis van onderzoeksopzet;

7

- Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op hypoglycemieën en nachtelijke hypoglycemieën; er is één punt afgetrokken op basis van het geringe aantal patiënten (imprecisie) en één punt op basis van onderzoeksopzet.

CSII met CGMS Een nieuw aspect binnen de glucoseregulatie is continue glucosemeting (CGMS), speciaal in combinatie mét CSII. In een recente Cochrane review (Langendam et al., 2012) werd CGMS met SMBG vergeleken bij mensen met DM1. Na searches werden 1366 titels en abstracts beoordeeld, dit leverde 22 RCT's op waarvan 11 bij volwassenen. Speciale aandacht was er voor een lange follow up, dat wil zeggen zes maanden of langer. Bij het gebruik van CSII in combinatie met CGMS, in vergelijking tot MDI in combinatie met SMBG werd bij mensen met DM1 een daling in HbA1c gezien van 0,2% (BI -0,4 tot -0,1), er waren geen verschillen in ernstige hypoglykamie, DKA (diabetische ketoacidose) en kwaliteit van leven (zie eerder). Specifiek voor CGMS-ondersteunde CSII was het resultaat een 0,7% lagere HbA1c (BI -0,8 tot 0,5%) ten opzichte van MDI plus SMBG, een niet-significant verhoogd relatief risico op ernstige hypoglykemie (RR: 3,24; BI 0,38 tot 27,8) (zie tabel 2). Kwaliteit van leven was niet hoger met CGMS dan met SBGM, in geen van de beoordeelde 22 studies waren er verschillen tussen CGMS en SBGM, ook de meta-analyse liet geen verschillen zien.

Tabel 2. Vergelijking tussen CGMS-ondersteunde CSII en MDI met SMBG bij patiënten met DM1. NS (verschil statistisch niet significant); 95%BI (95% betrouwbaarheidsinterval); RR (relatief risico)

HbA1c

MDI+SMBG

CSII+CGMS

-0,1 a -0,2%

-0,7% t.o.v. SMBG (95%BI=[-0,8; -0,5])

Majeure

29/1000

hypoglykemie DKA

93/1000 (RR= 3,2; (95%BI=[0,4; 27,8]; NS)

10/1000

25/1000 (RR= 2,5; (95%BI=[0,1; 58,5]; NS)

Kwaliteit van

91

92,3. (NS)

77

79,4. (NS)

leven (fysiek) Kwaliteit van

8

leven (mentaal)

Tabel 3. Vergelijking tussen CGMS-ondersteunde CSII en MDI met SMBG bij patiënten met DM1: effecten op HbA1c (Forest plot; Langendam et al., 2010).

Bij vijf studies werden de bloedglucosewaarden retrospectief uitgelezen. Er werd geen verschil in uitkomsten gezien tussen retrospectieve studies (n=2) en real time studies (n=9) bij volwassenen; in vier van de vijf retrospectieve studies werd ook een daling van HbA1c gezien bij CGMS ten opzichte van SMBG. De studies bij volwassenen met real time CGMS (n=6) toonden in de subanalyse geen significante veranderingen ten opzichte van SMBG in HbA1c, ernstige hypoglykemie, DKA, kwaliteit van leven en patiëntentevredenheid (geïincludeerde patienten = 467cgms(=cgm) en 444 smbg). Bij adolescenten (18-25 jaar) waren twee studies verricht; de resultaten hiervan verschilden niet van de totale groep (HbA1c daling, echter gezien kleine aantal studies (NS), geen verschil in ernstige en totaal hypoglykemie). De resultaten bij kinderen worden voor deze richtlijn buiten beschouwing gelaten.

9

Na 12 maanden was bij CGMS augmented CSII het HbA1c nog steeds 0,6% lager (BI 0,45 tot 0,75%) dan bij SMBG. De auteurs concluderen dat er beperkt bewijs is van overigens goede kwaliteit dat CGMS bij mensen met DM1 en CSII het HbA1c doet dalen gedurende langere tijd (> zes maanden) in vergelijking met SMBG (bij MDI). Voorts geven de auteurs aan dat continu gebruik van CGMS (dat wil zeggen > 60-80% van de tijd) betere resultaten geeft dan intermitterend gebruik (in 1 studie HbA1c daling van -1,06% vs 0,83%) (Hirsch et al., 2008). Tenslotte suggereren de auteurs dat er in de toekomst ook per protocol analyses uitgevoerd moeten worden vanwege bovengenoemd verschil in effectiviteit bij een zo complexe en kostbare behandeling.

Tabel 4. Vergelijking tussen CGMS-ondersteunde CSII en MDI met SMBG bij patiënten met DM1: effecten op patiënt relevante uitkomsten en bewijskracht (Langendam et al., 2010).

In de gerandomiseerde crossoverstudie van Battelino et al. (2012) werd de werkzaamheid van het toevoegen van CGM aan CSII bekeken bij mensen met DM1. Kinderen en volwassenen (n= 153) die op de CSII-therapie zaten met een HbA1c tussen de 7,5 en 9,5% werden gerandomiseerd in wel of geen toegevoegde CGM voor zes maanden. Kinderen en

10

volwassenen werden onafhankelijk van elkaar gerandomiseerd. De primaire uitkomstmaat was verschil in HbA1c. Het gemiddelde verschil in HbA1c was -0,43% in het voordeel van de CGM (8,04% [64,34 mmol/mol] vs 8,47% [69.08 mmol/mol]; 95% BI −0.32%, −0.55% [−3.50, −6.01 mmol/mol]; p<0.001). Tevens werden niet significant meer of minder ernstige hypoglyciemieën gedetecteerd in de groep waar de CGM werd gebruikt (p=0,4).

Bewijskracht van de literatuur Bij beoordelen van de studies volgens GRADE bij CSII met CGMS is de bewijskracht: - Matig voor het effect van CSII met CGMS ten opzichte van MDI op de glycaemische regulatie (HbA1c); - Zeer laag voor het effect van CSII met CGMS ten opzichte van MDI op hypoglycemieën; - Zeer laag voor het effect van CSII met CGMS ten opzichte van MDI op de de kwaliteit van leven;

Conclusies Type 1 diabetes mellitus Voor mensen met type 1 diabetes is er op korte termijn (één-zes maanden) een significante daling in het HbA1c bij CSII ten opzichte van MDI.

LAAG

In lange termijn studies was het verschil in HbA1c daling tussen CSII en MDI kleiner en bereikte geen statistische significantie

Misso et al., 2010

Voor mensen met type 1 diabetes is er geen verschil tussen CSII en MDI wat betreft hypoglycemieën, maar mogelijk wel wat betreft ernstige hypoglyciemieën (in het LAAG

voordeel van CSII).

Misso et al., 2010

11

Er zijn aanwijzingen dat CSII bij mensen met type 1 diabetes een betere kwaliteit LAAG

van leven geeft in vergelijking met MDI.

Misso et al., 2010; Bolli et al., 2009

Type 2 diabetes mellitus Voor mensen met type 2 diabetes geeft CSII ten opzichte van MDI geen extra daling LAAG

van het HbA1c.

Fatourechi et al., 2009

Voor mensen met type 2 diabetes zijn geen aanwijzingen dat er voordeel van CSII LAAG

ten opzichte van MDI is wat betreft (nachtelijke) hypoglycemieën.

Fatourechi et al., 2009.

CSII met CGMS Het is aangetoond dat bij mensen met type 1 diabetes CGMS leidt tot zeer geringe HbA1c reductie zonder verschillen in hypoglykemie, optreden van ketoacidose en MATIG

verandering in kwaliteit van leven.

Langendam et al., 2012

Het is aangetoond dat bij mensen met type 1 diabetes CGMS augmented CSII leidt tot een forse HbA1c reductie ten opzichte van MDI met SMBG, zonder duidelijke MATIG

stijging van hypo’s en DKA.

Langendam et al., 2012; Battelino et al., 2012

12

Overwegingen De indicaties voor CSII zoals deze opgesteld zijn door de NIV (gebaseerd op de ADA richtljin van 2007), zijn: Hba1c > 64 mmol/mol; grote fluctuaties in glucosewaarden; dawn fenomeen; frequente en ernstige hypoglycemieen; nachtelijke hypoglycemieën; hypoglycemie unawareness; zwangerschap en preconceptie; variabel dagelijks leefpatroon niet te managen met MDI; complicaties; ernstige insuline resistentie. Hieraan kan toegevoegd worden: allergie voor (middel)langwerkende insulines.

CSII lijkt op korte termijn een betere regulatie bij mensen met DM1 ten opzichte van MDI te geven. Dit wordt echter niet in alle studies bevestigd. Literatuur geeft aan dat een hoger uitgangs-HbA1c gepaard gaat met een grotere daling van HbA1c door CSII ten opzichte van MDI (Retnakaran et al., 2004). Indien onderzoek wordt verricht bij patiënten met een redelijke regulatie kan derhalve geen grote daling in het HbA1c worden verwacht. De bestudeerde literatuur toont een significant grotere daling in HbA1c bij CSII in vergelijking tot MDI, in de eerste periode na start van CSII (1-6 maanden), in lange termijn studies bereikt het effect op HbA1c daling geen statistische significantie. De gemiddelde daling in HbA1c is klein, maar deze daling wordt wel als klinisch relevant gezien. Er zijn aanwijzingen dat er een grotere reductie in het aantal ernstige hypoglykemie is bij CSII. Ondanks een verlaging van het HbA1c lijken er mogelijk dus niet meer hypoglykemieën op te treden, terwijl dit normaliter wel verwacht zou worden; er is immers een omgekeerde relatie tussen het HbA1c en aantal hypoglykemieën.

De invloed op microvasculaire complicaties wordt in de beoordeelde studies en reviews niet beschreven. Dit is onder andere toe te schrijven aan de studieduur en de beperkte omvang van de onderzoeksgroepen. Het is echter al langere tijd bekend dat een betere regulatie over het algemeen leidt tot minder microvasculaire complicaties (DCCT, 1993). Juist jonge mensen met DM1 hebben door een betere regulatie veel profijt voor de toekomst. Ook geeft CSII mogelijk meer flexibiliteit qua levensstijl, hetgeen een positief effect op de kwaliteit van leven zou kunnen hebben. Er zijn aanwijzingen dat CSII voor een betere kwaliteit van leven zorgt. Doordat er verschillende meetinstrumenten zijn gebruikt, kon er geen meta-analyse verricht worden. In verschillende studies wordt beschreven dat de kosten hoger zijn (Bolli et al., 2009; Derosa et al., 2009). Bolli et al. ( 2009) benoemen dat de kosten voor CSII 3.9 keer zo hoog zijn als de kosten voor MDI. De kosten bedragen €778,- voor MDI en €3020,- voor CSII. Derosa et al. (2009)

13

geven aan dat de kosten van MDI €1222,56 per jaar betreffen, voor CSII is dit €4072,46 per jaar. In Nederland zijn de kosten voor CSII €3000,- hoger dan voor MDI (Proefschrift R.P.L.M. Hoogma, 2006). Mede gezien de meerkosten van CSII en gezien het feit dat er aanwijzingen zijn dat CSII voor een kleine daling van het HbA1c zorgt zonder stijging van het aantal hypoglykemieën, is het van belang om per individu de regulatie en de ernst en het aantal hypoglykemieën te beoordelen om zodoende de afweging voor CSII te kunnen maken. Het is noodzakelijk dat de patiënt gemotiveerd is en dat er lichamelijk en intellectuele bekwaamheid voor het gebruik van CSII is. Geadviseerd wordt pas te beginnen met CSII als het diabetesteam als geheel een positief advies geeft. Ook jonge patiënten zijn goede kandidaten voor het gebruik van CSII gezien de kans op het ontwikkelen van complicaties wordt verminderd door een goede regulatie en zij vaker een onregelmatig leven hebben.

CSII geeft geen betere regulatie bij mensen met DM2 ten op zichte van MDI. Ook geeft het niet duidelijk minder hypoglykemieën. Er zijn jongere mensen met DM2 ( < 50 jaar) en CSII, die formeel DM2 hebben op basis van afwezigheid van antistoffen tegen GAD, afwezigheid van ketoacidose en een korte behandeling met orale hypoglykemica in het verleden. Voor deze mensen is er geen biologisch plausibele verklaring waarom zij anders zouden reageren op CSII dan mensen met DM1. Het verdient dan ook aanbeveling voor deze mensen de conclusies voor DM1 over te nemen. Deze mensen zijn in de bovengenoemde literatuur niet onderzocht of vielen mogelijk onder DM1.

CGMS is in Nederland een relatief nieuwe bloedglucosemonitoring methode met duidelijke, maar beperkte voordelen boven SMBG. Het prijsverschil is ongeveer € 3500,- op jaarbasis. Beschikbaarheid van de voorzieningen is beperkt en onderhevig aan strenge eisen. In Nederland is CGMS alleen geindiceerd bij mensen met DM1 met CSII en HbA1c > 64 mmol/mol en adequate monitoring (bij vooorkeur 4-5 dd, maar zeker > 3x/dag smbg), bij zwangerschap bij DM1 of DM2 en eerst nadat psychologische counseling heeft plaatsgevonden De werkgroep ziet geen aanleiding momenteel af te wijken van deze drie adviezen, totdat er meer bewijs is verkregen.

14

Aanbevelingen Overweeg CSII bij patiënten met een ernstige insulineresistentie, individuele omstandigheden (bijvoorbeeld werksituatie), (ernstige) hypoglykemieën, voor en tijdens de zwangerschap en hypo-unawareness. De patiëntvoorkeur weegt zwaar. Terughoudendheid is geboden bij mensen die ouder, adipeus zijn en type 2 diabetes hebben.

Overweeg CSII bij patienten met langbestaande type 2 diabetes, als er sprake is van variabele glucosewaarden en frequente hypoglykemieën als gevolg van insulinegevoeligheid en ernstig betacel falen

Overweeg CGMS in te zetten bij mensen met diabetes type 1 die al behandeld worden met: - CSII en adequate monitoring (smbg > 3 dd) en nog onvoldoende metabole controle hebben bereikt; - HbA1c hoger dan 64 mmol/mol.

Overweeg bij diabetes type 2, CGMS alleen bij zwangere vrouwen.

Literatuur ADA, (2007). Standards for medical care in diabetes. Diab Care, 30. Battelino, T., Conget, I., Olsen, B., Schütz-Fuhrmann, I., Hommel, E., Hoogma, R., Schierloh, U., Sulli, N.,… (2012). The use and efficacy of continuous glucose monitoring in type 1 diabetes treated with insulin pump therapy: a randomized controlled trial. Diabetologia, 55, 3155–3162. Bolli, G.B., Kerr, D., Thomas, R., Torlone, E., Sola-Gazagnes, A., Vitacolonna, E., Selam, J.L., & Home, P.D. (2009). Comparison of a multiple daily insulin injection regimen (basal once-daily glargine plus mealtime lispro) and continuous subcutaneous insuline infusion (lispro) in type 1 diabetes. Diabetes care, 32(7), 1170-1176. DCCT and EDIC. The Diabetes Control and Complications Trial and Follow-up Study, 1993. Derosa, G., Maffioli, P., D'Angelo, A., At Salvadeo, S., Ferrari, I., Fogari, E., Mereu, R., Gravina, A., Palumbo, I., Randazzo, S., & Cicero, A.F.G. (2009). Effects of insulin therapy with continuous subcutaneous insuline infusion (CSII) in diabetic patients: comparison with multi-daily insulin injections therapy. Endocrine Journal, 56(4), 571-578.

15

Doyle, E.A., Weinzimer, S.A., Steffen, A.T., Ahern, J.A., Vincent, M., & Tamborlane, W.V. (2004). A randomized, prospective trial comparing the efficacy of continuous subcutaneous insulin infusion with multiple daily injections using insulin glargine. Diabetes Care, 27(7), 1554–8. Fatourechi, M.M., Kudva, Y.C., Murad, M.H., Elamin, M.B., Tabini, C.C., & Montori, V.M. (2009). Hypoglycemia with intensive insulin therapy: a systematic review and meta-analyses of randomized trials of continuous insulin infusion versus multiple daily injections. J Clin Endocrinol Metab., 94(3), 729-740. Hirsch, I.B., Abelseth, J., Bode, B.W., Fischer, J.S., Kaufman, F.R., Mastrototaro, J, Parkin CG, Wolpert HA,.... (2008). Sensor-augmented insulin pump therapy: Results of the first randomized treat-to-target study. Diabetes Technology and Therapeutics, 5, 377–83. Hoogma, R.P.L.M., Hoekstra, J.B., Michels, B.P., & Levi, M. (2006). Comparison between multiple daily insulin injection therapy (MDI) and continuous subcutaneous insulin infusion therapy (CSII), results of the five nations study. Diabetes Research & Clinical Practice, 74(2), S144–7. Langendam, M., Luif, Y.M., Hooft, L., de Vries, J.H., Mudde, A.H., Scholten, R.P.J.M. (2012). Continuous glucose monitoring systems for type 1 diabetes mellitus. The Cochrane Collaboration, 1, CD008101. Misso, M.L., Egberts, K.J., Page, M., O’Connor, D., & Shaw, J. (2010). Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) versus multiple insulin injections for type 1 diabetes mellitus. The Cochrane Library, Issue 1. Retnakaran, R., Hochman, J., de Vries, J.H., Hanaire-Broutin, H., Heine, R.J., Melki, V., & Zinman, B. . (2004). Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injections: the impact of baseline A1c. Diabetes Care, 27(11), 2590-6. Tsui, E., Barnie, A., Ross, S., Parkes, R., & Zinman, B. (2001). Intensive insulin therapy with insulin lispro: a randomized trial of continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily insulin injection. Diabetes Care, 24(10), 1722–7.

16

Uitgangsvraag 3 

Welke mate van zelfcontrole is optimaal bij Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) gebruikers om betere resultaten in de bloedsuikerregulatie te krijgen?

Inleiding Een intensieve en kostbare behandeling als CSII dient door zowel behandelaar als patiënt optimaal te worden uitgevoerd. De winst van CSII is het snel en regelmatig kunnen adapteren van de behandeling op de veranderende situaties, teneinde de metabole regulatie optimaal te houden en zo weinig mogelijk hypoglykemieën en hyperglykemieën te krijgen. In de Amerikaanse richtlijn (ADA) wordt aangegeven dat bij intensieve insulinetherapie een minimum aantal van drie bloedglucosemetingen per dag gepaard gaat met betere uitkomsten, liefst vaker. De praktijk is dat een groot gedeelte van de mensen met CSII weinig frequent meet en daarmee kostbare feedbackmomenten van hun regulatie missen. Is er in de literatuur voldoende bewijskracht voor frequente zelfcontrole bij intensief behandelde patiënten? De EADV heeft in haar richtlijn (EADV/NAD, 2012) over zelfcontrole aangegeven, dat voor personen met diabetes die behandeld worden met MDI of CSII, gerichte zelfcontrole van gemiddeld vier tot vijf keer per dag optimaal is en aanbevolen wordt. De NIV heeft geen reden hiervan af te wijken.

Methode literatuuranalyse Er is gezocht naar literatuur waarin de frequentie van zelfcontrole van de bloedglucosewaarden wordt vergeleken bij volwassen mensen (20-60 jaar) met DM1 en DM2 die insulinepomptherapie volgen. De uitkomstwaarden waren: glycemische controle (HbA1c), microvasculaire complicaties, macrovasculaire complicaties, overleving, morbiditeit, (ernstige) hypoglykemie en ziekenhuisopname als uitkomstmaat. In 2010 bracht de American Diabetes Association (ADA) een advies uit over de frequentie waarmee de bloedglucosespiegel gecontroleerd moet worden bij patiënten met Diabetes Mellitus (DM) die gebruik maken van MII (Multiple Insulin Injections) of CSII (insuline pomp therapie). In 2011 werd deze aanbeveling bij een update van de richtlijn behouden (Standards of Medical Care in Diabetes—2012). De werkgroep heeft besloten, in dit hoofdstuk, deze aanbeveling over te nemen zonder een systematisch review te verrichten. De ADA baseert de aanbeveling op twee studies; een grote

17

database studie (Ziegler et al., 2011) en de systematische review van Welschen et al. (2005) wordt aangehaald. Deze systematische review geeft echter geen antwoord op de vraagstelling van dit hoofdstuk en is daarom ook niet meegenomen in dit hoofdstuk. Het betreft hier een ADA c/e-level aanbevelingen. De NICE, SIGN, Duitse en Canadese richtlijn is gecontroleerd op tegenstrijdigheden in de aanbeveling. In deze richtlijnen stond echter niets over frequentie van zelfcontrole bij patiënten met DM1 en DM2 die insulinepomptherapie volgen. Er is geen update van literatuur over de laatste drie jaar gedaan, omdat de meest recente studie die de aanbeveling ondersteunt uit 2011 komt.

Samenvatting van de literatuur Een grote databasestudie (Ziegler et al., 2011) correleert de frequentie van zelfcontrole op de bloedglucosespiegel aan de kwaliteit van de metabole controle, gemeten aan de hand van het hemoglobine A1C (HbA1c), de frequentie van hypoglycemie en ketoacidose, en keek in hoeverre de assosiatie tussen het zelf controleren van de bloedglucosespiegel en deze uitkomstmaten beïnvloed worden door de leeftijd van de patiënten of het behandelregime. Voor de analyse werden de patiënten ingedeeld in groepen naar leeftijd ((0-5 jr., n =1989, 7,4%; 6-12 jr., n = 7568, 28,3%; en >12 jr.,n = 17166, 64,2%)) en behandeling (insulin infusion (CSII), n = 3142, 11,7%; multiple daily injections (MDI, 4 of meer dagelijkse injecties), n = 18 565, 69,5%; en standaard therapie (ST, 3 of minder dagelijkse injecties), n = 5016, 18,8%). De studie laat een sterke associatie zien tussen meerdere keren per dag zelfcontrole toepassen (range 0-5 keer per dag) en een beter metabole controle bij adolescenten boven de 12 jaar (aanzienlijke verbetering van de metabole controle (HbA1c) bij twee of meer zelfcontrole bloedglucose metingen per dag), maar niet in jonge kinderen, met DM1, onafhankelijk van het behandelregime. De frequentie van zelfcontrole verschilde significant in de verschillende groepen (p < 0,001), maar alleen voor de CSII groep was de frequentie aanzienlijk hoger, 5,3 keer per dag (CSII) vs 4,7 keer per dag (MDI) vs 4,6 keer per dag (standaardtherapie). De zelfcontrolefrequentie was significant geassocieerd met betere metabole controle met een daling van het HbA1c van 0,2% voor één afzonderlijke zelfcontrole meting per dag (p < 0,001). Het verhogen van de zelfcontrole boven de vijf keer per dag leverde geen verdere verbetering op.

18

Deze studie is echter gedaan onder kinderen en adolescenten (13-18 jaar), het is niet duidelijk of de resultaten van deze studie ook voor volwassenen gelden, wat wel de doelgroep van deze richtlijn is. Daarnaast is het een observationele studie. Beide punten zorgen ervoor dat de mate van bewijs als zeer laag wordt gegradeerd. Deze studie van Ziegler et al. (2011) is zowel door de ADA als door de EADV als belangrijkste literatuurbron gebruikt voor het opstellen van aanbevelingen betreffende de zelfcontrolefrequentie.

Conclusies Een hogere frequentie van zelfcontrole (HbA1c) bij adolescenten (13-18 jaar) met ZEER LAAG

DM type 1 is geassocieerd met een lager HbA1c.

ADA Diabetes Care, January 2012; Ziegler et al., 2011

Overwegingen Onder zelfcontrole wordt verstaan, de meting en registratie van het eigen bloedglucosegehalte door mensen met diabetes mellitus en het verloop in de tijd daarvan. Er is sprake van zelfregulatie als de diabetes patient zelf in staat is om op basis van de uitkomsten van de metingen de behandeling aan te passen (EADV/NAD, 2012). Zelfcontrole dient meerdere doelen (EADV/NAD, 2012): (1) diabetesgerelateerde educatie waarbij zelfcontrole de patient inzicht kan geven in de aard en het verloop van het ziektebeeld; (2) vaststelling van effecten op het bloedglucosegehalte van potentieel ontregelende invloeden, zoals afwijkingen in maaltijden, inspanningen en sport, lichamelijke en/of psychische stress, en nevenziekten; (3) het bepalen of aanpassen van de insulinedosis, de aard van de te gebruiken insuline en de verdeling van de insulinetoedieningen over de dag; (4) opsporing van acute ontregelingen, met name hypo- en hyperglykemie, met of zonder symptomen; (5) houvast in bepaalde situaties, zoals bij autorijden, of na oplossen van een hypoglykemie.Vanuit de praktijk is duidelijk dat wanneer mensen met DM meer controleren en van daaruit ook anticiperen op de gevonden waarden, er een betere regulatie bereikt wordt, dan bij diegenen die dat niet doen. Een goed voorbeeld zijn de zwangere vrouwen met DM die over het algemeen frequent controleren en reguleren aan de hand van de gevonden waarden. Voor zover bekend bij de werkgroep is het meest ideale plaatje

19

viermaal daags zelfcontrole met zelfregulatie en is er geen direct bewijs dat meer controleren additioneel meer effect bewerkstelligt. Er is op basis van de praktische ervaring gebleken dat mensen die gebruik maken van een Koolhydraat/Insuline ratio en deze ook combineren met een viermaal daags controle schema over het algemeen tot een betere instelling komen. Correct tellen/inschatten van KH is noodzakelijk om optimaal van de voordelen van CSII te profiteren. Voordat pomptherapie wordt ingesteld is het dan ook zinvol om eerst door een diëtist te laten evalueren of de patient KH correct telt/inschat. Deze evaluatie leidt er soms toe dat pomptherapie wordt uit- of afgesteld. Ook al ontbreekt aan wetenschappelijk bewijs bij volwassenen, op basis van bewijs verkregen bij de veel moeilijker te reguleren groep van adolescenten is het aannemelijk dat het viermaal daags controleren ook tot een beter resultaat leidt bij volwassen patiënten.Door de komst van e-health en andere vormen van communicatie zal het controleren en anticiperen op de glucosewaarden aanleiding kunnen geven tot betere regulatie. Uit de ‘Richtlijn en aanbevelingen voor laboratorium analyse in de diagnose en management van diabetes mellitus’ (Sacks et al., 2002) blijkt dat de accuraatheid waarmee zelf bloedglucosespiegels worden gecontroleerd afhankelijk is van de gebruiker. De ADA beschrijft in een expert opinion dat het belangrijk is om bij elke patiënt te evalueren hoe de patiënt de controle uitvoert. Optimale zelfcontrole vereist een goede interpretatie van de data door de patiënt. Patiënten moeten leren hoe ze hun voedselinname, fysieke activiteit en medicatie moeten afstemmen op de controlegegevens, en hoe de glycemische doelen kunnen worden bereikt. Deze controlevaardigheid zou regelmatig geëvalueerd moeten worden. De huidige mogelijkheden van e-health kunnen worden ingezet om de behandeling sneller en gerichter aan te passen en zodoende de glycemische regulatie te verbeteren.

Aanbevelingen Adviseer aan patiënten die gebruik maken van MDI of insulinepomptherapie minimaal drie keer per dag hun bloedglucosespiegel te controleren.

Bij de meerderheid van patiënten voldoet 4-5 maal daags zelfcontrole, in uitzonderingssituaties kan een hogere frequentie noodzakelijk zijn.

20

Literatuur ADA (2012). Clinical Practice Recommendations, Diabetes Care, 35, suppl 1, S1-S110. EADV /NAD (2012). Multidisciplinaire richtlijn over zelfcontrole van bloedglucosewaarden door mensen met diabetes. Sacks, D.B., Bruns, D.E., Goldstein, D.E., Maclaren, N.K., McDonald, J.M., & Parrott, M. (2002). Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus. Clin Chem., 48, 436–472. Welschen, L.M., Bloemendal, E., Nijpels, G., Dekker, J.M., Heine, R.J., Stalman, W.A., & Bouter, L.M. (2005). Self-monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes who are not using insulin: a systematic review. Diabetes Care, 28, 1510–1517. Ziegler, R., Heidtmann, B., Hilgard, D., Hofer, S., Rosenbauer, J., Holl, R. & DPV-Wiss-Initiative. (2011). Frequency of SMBG correlates with HbA1c and acute complications in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes., 12, 11–17.

21

Uitgangsvraag 4 

Waaraan dient een diabetes team te voldoen om adequate CSII zorg te kunnen leveren?

Inleiding Gespecialiseerde diabeteszorg in de vorm van CSII en FIT (Flexibele Insuline Therapie; FIT = MDI) vergt van zowel gebruiker/patiënt als van zorgverlener een bepaalde inzet, voordat een optimaal resultaat met deze geavanceerde behandeling daadwerkelijk bereikt kan worden. Naast regelmatige metingen en interpretering ervan door de patiënt vereist dit ook een zekere mate van snelheid waarmee een patiënt geholpen kan worden met zijn/haar vragen als deze in zijn/haar poging tot zelfregulatie ondanks alle inspanningen zelf niet verder kan komen en gezien de complexiteit van de behandeling hij/zij geen adequaat beroep kan doen op de eerstelijns voorzieningen. In hoeverre moet de tweede lijn dan dag en nacht klaarstaan om patiënten met deze complexe behandeling terzijde te staan?

Samenvatting van de literatuur Er is beschreven waar een diabetesteam minimaal aan moet voldoen, anders dan wat er in buitenlandse richtlijnen staat (SIGN, 2010; NICE, 2008; NICE, 2010; ADA, 2012; Duitse richtlijn, 2011). Deze richtlijnen geven alleen aan dat een diabetesteam minimaal dient te bestaan uit een internist- (diabetoloog), een diabetesverpleegkundige, een diëtist en een medisch psycholoog. Dit komt overeen met de NDF zorgstandaard.

Conclusies De buitenlandse richtlijnen over diabetes mellitus geven aan dat een diabetesteam minimaal dient te bestaan uit een internist- (diabetoloog), een NO GRADE

diabetesverpleegkundige, een diëtist en een medisch psycholoog.

SIGN, 2010; NICE, 2008; NICE , 2010; ADA, 2012; Duitse richtlijn, 2011; NDF Zorgstandaard

22

Overwegingen Naar aanleiding van de internationale richtlijnen, in zoverre deze beschikbaar zijn, dient een diabetesteam om adequate insulinepomptherapie te leveren, minimaal uit een internist(diabetoloog), een diabetesverpleegkundige, een diëtist en een medisch psycholoog te bestaan. Van belang is dat de indicatie tot het overgaan naar CSII in een MDO met alle betrokkenen goed wordt vastgelegd, het liefst middels een elektronisch diabetesdossier. Alvorens tot een dergelijke indicatie te komen, is het van belang dat de patiënt middels een dagboek (eventueel aangevuld met sensor) heeft laten zien voldoende kennis en kunde te hebben om zijn/haar diabetes optimaal te kunnen behandelen. Behoudens de minimale samenstelling van een diabetesteam, dient ook een goede 24/7 dienstregeling te bestaan met een goede en deskundige achterwacht opdat de mensen met insulinepomptherapie, maar ook diegene met FIT niet in acute situaties dienen terug te vallen op de SEH-functie van een ziekenhuis. Gezien de huidige ontwikkelingen is de werkgroep van mening dat er een minimum aantal mensen met een insulinepomp behandeld dient te worden om een adequate zorg aan hen te kunnen leveren, waarbij een ziekenhuis in de gelegenheid gebracht moet kunnen worden, bijvoorbeeld door ondersteuning van derden, om aan dit aantal in de loop van de jaren te kunnen voldoen. Om in de toekomst een dergelijke zorg te kunnen aanbieden als ziekenhuis, ziet de werkgroep ook de mogelijkheid om een samenwerking tussen een aantal klinieken af te spreken, waarbij een gezamenlijk MDO plaatsvindt om de indicatie optimaal te kunnen stellen. De werkgroep is van mening dat, op basis van de huidige gegevens, een minimum van 40 patiënten met CSII nodig zijn om adequate zorg te kunnen leveren. Bij dit aantal patienten wordt het team in elk geval één-viermaal per week geconfronteerd met de problematiek. Indien het team niet de gewenste situatie kent en er ook geen ervaring met CSII-therapie in de mate als hiervoor geschetst is heeft, dient een dergelijke therapie in dit betreffende ziekenhuis niet aangeboden te worden. CSII-therapie is geen therapie die plaats kan vinden in de eerste lijn, daar in die setting onvoldoende ervaring en deskundigheid is.

23

Aanbevelingen Een diabetesteam dient minimaal te bestaan uit een internist- (diabetoloog), een diabetesverpleegkundige, een diëtist en een medisch psycholoog.

Zorg voor een adequate 24/7 uur bereikbaarheid van een persoon met expertise uit het diabetesteam.

Literatuur ADA, (2012). Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care, 35, suppl 1, S1-S110. DDG (2011). S3-Leitlinie Therapie des Typ-1-Diabetes - Version 1.0. Geraadpleegd via http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de [21-10-2013]. NICE (2008). NICE technology appraisal guidance 151; Continuous subcutaneous insulin infusion for the treatment of diabetes mellitus. Geraadpleegd via www.nice.org.uk [21-10-2013]. NHS (2010). Type 1 diabetes: diagnosis and management of type 1 diabetes in children, young people and adults. National Institute for Clinical Excellence (NICE); 2004, 2010 (update). Geraadpleegd via www.nice.org.uk [21-10-2013]. SIGN (2010). Management of diabetes. A national clinical guideline. Geraadpleegd via http://www.sign.ac.uk [21-10-2013].

24

Uitgangsvraag 5 

Is CIPII (Continuous Intraperitoneal Insulin Infusion) beter dan CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) voor geselecteerde patiënten?

Inleiding CIPII is een vorm van insulinetoediening waarbij insuline middels een pomp continu intraperitoneaal wordt afgegeven, het zij via een implanteerbare pomp of een intraperitoneale catheter met een externe pomp. Doordat insuline intraperitoneaal wordt gegeven, wordt het direct via het poortadersysteem opgenomen en werkt dan ook direct op de lever, hetgeen veel meer overeenkomt met de normale fysiologie van insuline-afgifte, in tegenstelling tot de gangbare wijze van insuline subcutaan toe te dienen. In Nederland doet zich de specifieke situatie voor dat naast CSII ook continu intraperitoneale insuline infusie (CIPII) geboden kan worden in een beperkt aantal gespecialiseerde centra (Zwolle, Gouda) voor die patiënten die ondanks een intensieve behandeling met CSII en CGMS hun doelstelling niet halen en waarbij de DM leidt tot aanzienlijke morbiditeit, gemeten aan frequente majeure hypoglykemieën. Deze patiënten kunnen ook in aanmerking komen voor eilandjestransplantatie (Leiden), hetgeen niet binnen de reguliere zorg valt. In deze richtlijn wordt aangegeven of en zo ja, wat de meerwaarde is van CIPII boven CSII.

Er is gezocht naar literatuur waarin de effectiviteit van CSII en CIPII wordt vergeleken bij mensen met DM1, met daarbij glycaemische controle (HbA1c), hypoglykemie, kwaliteit van leven en complicaties van de behandeling als uitkomstmaat. Er is gezocht binnen de periode 2009-2012 op systematische reviews en RCT’s, in de database Medline. Uit het totaal van negen treffers werden op basis van titel en abstract, drie artikelen geselecteerd. Deze artikelen betreffen twee studies; één randomized controlled trail (RCT) (Liebl et al., 2009) en een open-label, prospectieve, cross-over, randomized studie. Van de laatste studie zijn twee artikelen verschenen (Logtenberg et al., 2009; 2010). Aangezien er weinig gerandomiseerd onderzoek heeft plaatsgevonden, hebben we besloten om ook een observationele studie te bespreken. Dit betreft een retrospectief observationeel onderzoek van Schaepelynck et al., 2011. Ook hebben we een retrospectief observationeel onderzoek betreffende de complicaties toegevoegd (Haveman et al., 2010) en een onderzoek die de complicaties beschrijft (van Dijk et al., 2012).

25

Samenvatting van de literatuur De zoekactie leverde een open-label, prospectieve, cross-over, randomized studie op, waarover twee artikelen zijn verschenen. Logtenberg et al. (2009) keken voornamelijk naar de veiligheid en doelmatigheid van CIPII vergeleken met subcutane insulinetherapie. Logtenberg et al. (2010) onderzochten het effect van CIPII op de uitkomstmaat ‘kwaliteit van leven’ en behandelingstevredenheid in vergelijking met subcutane insulinetherapie. Beide artikelen gebruikten dezelfde onderzoekspopulatie; mensen met niet goed ingestelde DM1. De inclusiecriteria van Logtenberg et al., 2009 en 2010, en de belangrijkste karakteristieken van de geselecteerde studies zijn te vinden in de evidence-tabel (zie bijlage). De studies gebruikten de volgende uitkomstmaten: glycaemische controle (HbA1c), hypoglykemie en kwaliteit van leven. Het HbA1c daalde significant meer bij de groep met CIPII. Er was geen significant verschil tussen het aantal hypoglycemieën. Patiënten met CIPII waren een significant groter deel van de tijd euglycemisch. Wat betreft de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven was er een duidelijke verbetering en ook de behandelingstevredenheid verbeterde.

De randomized control trial van Liebl et al., 2009, vergelijkt CIPII middels het ”Diaport”systeem en CSII op de volgende uitkomstmaten: hypoglykemieën, glycemische controle, kwaliteit van leven en veiligheid. Het betreft een cross-over studie. De belangrijkste karakteristieken van de studie zijn terug te vinden in de evidence-tabel (zie bijlage), belangrijk is de constatering dat deze studie wordt gekenmerkt door een grote studieuitval. Er is geen significant verschil tussen het aantal hypoglykemieën. Er was in deze studie een trend van afname van het aantal hypoglykemieën na een aantal maanden in de CIPII groep zichtbaar. Tevens zijn er significant minder ernstige hypoglykemieën bij CIPII (38,4 vs 86,1, p=0,013). Er is geen verschil in HbA1c vastgesteld. CIPII middels het Diaport systeem geeft een grote kans op complicaties in de vorm van lokale infecties. Na start met CIPII is er overall een toename van kwaliteit van leven. Ook bij CSII is er verbetering in kwaliteit van leven.

De observationele studie van Schaepelynck et al. (2011) beoordeelde het effect op het HbA1c en de bijwerkingen na start met CIPII. Er was geen controlegroep en de resultaten werden vergeleken met baseline. Na één jaar follow-up was er een significante daling van het HbA1c (7,9 ± 1,2% naar 7,6 ± 1,2%, p<0.001) zichtbaar bij CIPII en dit bleef hetzelfde over een periode van vijf jaar.

26

De retrospectieve observationele cohortstudie van Haveman et al. (2010) beoordeelde de complicaties en de tijd tot heroperatie bij CIPII. Bij de externe pomp komen katheterobstructie, infectie en pijn frequent voor als complicatie. Hiervoor is vaak een heroperatie noodzakelijk. De afgelopen jaren is het aantal complicaties gedaald ten opzichte van de periode voor 2000. Voor het verwisselen van de batterij is ook een operatie noodzakelijk. Gemiddeld was de mediane operatie-vrije periode voor 2000, 21 maanden en na 2000 was dit 78 maanden.

Na 2000 is geen verdere voortuitgang geboekt met betrekking tot de lengte van de operatie-vrije periode (van Dijk et al., 2012). Bij 56 patiënten met 283 patiëntjaren ervaring waren 50 operaties wegens disfunctioneren of complicaties noodzakelijk. Wel is na 2007 met het MiniMed systeem implanteerbare pomp minder pompdisfunctie dan voordien: 1,8/100 patiëntjaren versus 4,9/100 patiëntjaren (p= 0.04) en leidt dit tot minder heroperaties om te explanteren (3,5 versus 6,6 per 100 patiëntjaren; p=0,02).

Bij beoordelen van de studies volgens GRADE is de bewijskracht: - Laag voor het effect van CIPII ten opzichte van subcutane insulinetherapie op de glycaemische regulatie (HbA1c); er is één punt afgetrokken op basis van studiebeperking (afwezige blindering van zowel patiënten als behandelaars en mogelijk ook effectbeoordelaars). Tevens is er een punt afgetrokken voor imprecisie (kleine steekproef). - Zeer laag voor het effect van CIPII ten opzichte van CSII op het voorkomen van ernstige hypoglycemieen. Er is één punt afgetrokken op basis van studiebeperking (afwezige blindering van zowel patiënten als behandelaars en mogelijk ook effectbeoordelaars). Tevens is er een punt afgetrokken voor imprecisie (kleine steekproef). Ook is er een punt afgetrokken voor de grote uitval. - Zeer laag voor het effect van CIPII ten opzichte van subcutane insulinetherapie op de kwaliteit van leven. Er is één punt afgetrokken op basis van studiebeperking (afwezige blindering van zowel patiënten als behandelaars en mogelijk ook effectbeoordelaars). Tevens is er een punt afgetrokken voor imprecisie (kleine steekproef). Ook is er een punt afgetrokken voor de grote uitval. - Zeer laag voor het effect van CIPII ten opzichte van subcutane insulinetherapie op het voorkomen van complicaties. Er is één punt afgetrokken op basis van studiebeperking (afwezige blindering van zowel patiënten als behandelaars en mogelijk ook effectbeoordelaars). Tevens is

27

er een punt afgetrokken voor imprecisie (kleine steekproef). Ook is er een punt afgetrokken voor de grote uitval.

Op basis van de huidige stand van zaken lijkt er een kleine groep mensen voor CIPII in aanmerking te komen. In de komende jaren zal er ook veel aandacht besteed dienen te worden aan de veiligheid en duurzaamheid van de thans twee aanwezige systemen. Het lijkt dan ook opportuun om deze therapie alleen voor de huidige twee centra toe te staan, opdat er voldoende expertise opgebouwd wordt met deze vorm van behandeling.

Conclusies Er zijn aanwijzingen dat CIPII in een geselecteerde patiëntengroep leidt tot een LAAG

betere regulatie.

Logtenberg et al., 2009; 2010; Schaepelynck et al., 2011

Er zijn aanwijzingen dat CIPII in een geselecteerde patiëntengroep leidt tot minder ZEER LAAG

voorkomen van ernstige hypoglycemieën.

Liebl et al., 2009

Er zijn aanwijzingen dat CIPII in een sterk geselecteerde patiëntengroep leidt tot een ZEER LAAG

betere kwaliteit van leven.

Logtenberg et al., 2010; Liebl et al., 2009

Er zijn aanwijzingen dat CIPII middels het Diaport systeem een hogere kans op ZEER LAAG

complicaties en heroperaties geeft.

Haveman et al., 2010; Liebl et al., 2009

28

Overwegingen Er zijn aanwijzingen dat CIPII in een sterk geselecteerde patiëntengroep voordelen biedt wat betreft aantal ernstige hypoglycemieën, regulatie en kwaliteit van leven. De jaarlijkse kosten voor CIPII zijn echter €10.910,- tegenover €4.810,- euro voor CSII (Logtenberg et al., 2010). In de literatuur worden bij CIPII middels een externe pomp met een inwendig geplaatste catheter meer complicaties beschreven dan bij CSII. De werkgroep is van mening dat in grote lijnen moet worden vastgehouden aan de indicatiestelling uit 2007 (NIV), mede omdat deze indicatiestelling ook internationaal wordt gehanteerd. Wel is enige aanpassing in de indicatiestelling uit 2007 op z’n plaats vanwege recente ontwikkelingen (o.a. mogelijkheid pancreastransplantatie. De werkgroep adviseert daarom de volgende indicatiestelling voor CSII: subcutane insuline resistentie , labiele diabetes (‘brittle diabetes’), vertraagde insuline absorptie, allergie, en zeer ernstige (invaliderende) lipohypertrofie en lipoatrofie. CIPII is in Nederland momenteel slechts in twee centra beschikbaar. De werkgroep is van mening dat de therapie met CSII eerst dient te worden geoptimaliseerd met CGMS. Indien dat geen verbetering van de regulatie geeft, kan behandeling met CIPII worden overwogen. Het is een therapie die gezien de complexiteit, beperkte beschikbaarheid, kosten en kans op complicaties alleen moet worden toegepast indien er geen andere opties meer zijn. Als andere laatste optie zou eilandjestransplantatie kunnen worden overwogen. Dit is nog een experimentele behandeling. De kosten hiervan in het het eerste jaar worden geschat op €10.000,-. In Nederland is deze behandeling alleen in Leiden mogelijk.

Aanbevelingen Schrijft CIPII niet standaard voor, alleen als laatste redmiddel. Overweeg CIPII bij patiënten met type 1 met ernstige hypoglycemieën.

Literatuur Haveman, J.W., Logtenberg, S.J., Kleefstra, N., Groenier, K.H., Bilo, H.J., & Blomme, A.M. (2010). Sugical aspects and complications of continuous intraperitoneal insulin infusion with an implantable pump. Langenbecks Arch Surg., 395, 65-71.

29

Liebl, A., Hoogma, R., Renard, E., Geelhoed-Duijvestijn, P.H., Klein, E., Diglas, J., Kessler, L., Melki, V. (2009). A reduction in severe hypoglycaemia in type 1 diabetes in a randomized crossover study of continuous intraperitoneal compared with subcutaneous insulin infusion. Diabetes Obes Metab., 11(11), 1001-8. Logtenberg, S.J., Kleefstra, N., Houweling, S.T., Groenier, K.H., Gans, R.O., van Ballegooie, E., & Bilo, H.J. (2009). Improved glycemic control with intraperitoneal versus subcutaneous insulin in type 1 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care, 32(8), 1372-7. Logtenberg, S.J., Kleefstra, N., Houweling, S.T., Groenier, K.H., Gans, R.O., & Bilo, H.J. (2010). Health-related quality of life, treatment satisfaction, and costs associated with intraperitoneal versus subcutaneous insulin administration in type 1 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care, 33(6), 1169-72. Schaepelynck, P., Renard, E., Jeandidier, N., Hanaire, H., Fermon, C., Rudoni, S., Catargi, B., Riveline, J.P.,.. (2011). A recent survey confirms the efficacy and safety of implanted insulin pumps during long-term use in poorly controlled type 1 diabetes mellitus. Diabetes Technol Ther., 13(6), 657-60. Van Dijk, P.R., Logtenberg, S.J., Groenier, K.H., Haveman, J.W., Kleefstra, N., & Bilo, H.J. (2012). Complications of continuous intraperitoneal insulin infusion with an implantable pump. World J Diabetes, 3, 142-148.

30

Bijlagen Research question 1: Does CSII improve the glycemic control compared to MDI in adult patients with type 1 diabetes? Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Bolli et al, 2009

Type of study: Randomized, parallel-group, open-label, multicenter study.

Inclusion criteria: Patients with type 1 diabetes, previously using MDI regime with NPH insulin.

CSII with insulin lispro. 1- week run-in period followed by a 24-week treatment period, with clinical visits at 0,2,8,16,24 weeks and 2 weeks follow-up.

MDI regime using insulin glargine as basal insulin with insulin lispro at mealtimes. 1- week run-in period followed by a 24week treatment period, with clinical visits at 0,2,8,16,24 weeks and 2 weeks follow-up.

Endpoint of follow-up: 24 weeks

Limitation in number of participants and duration

CSII, total dose after randomization 34.6 ± 13.0 units/day. 24 weeks: 36.2 ± 11.5 units /day.

MDI, total dose after randomization 45.3 ± 15.0 units/day, 24 weeks 42.6 ± 15.5 units/day.

Reasons for incomplete outcome data described? 7 drop outs before completion: 3 withdrawing consent, 1 due AE, 1 due pregnancy and 2 due to protocol noncompliance.

Blood glucose control: Decrease in HbA1c CSII: -0.7 ± 0.7% MDI: -0.6 ± 0.8% difference at endpoint -0.1 (-0.5 to 0.3) No significant change in fasting glucose levels, preprandial blood glucose levels or postprandrial blood glucose levels

Setting: Country: Italy, UK, France Source of funding: Support from sanofi-aventis

Exclusion criteria: Prior use of CSII or insulin glargine, unwilling or unable to use CSII or MDI's, had more than two severe hypoglycemic events in the previous 6 months, or had recent ketoacidosis or impaired hepatic/ renal function. N= 50. 57 pts randomized, 7 protocol violators Intervention group: N= 24 Mean age ± SD: CSII: 37.6 ± 12.3 Sex: % M / % F CSII: 54/46 Control group: N= 26 Mean age ± SD: MDI: 42.4 ± 9.9 Sex: % M / % F MDI: 54/46

For how many participants were no complete outcome data available? 7 drop outs before completion

Significant differences between groups? NR

Hypoglycemia: CSII: N= 1152 events (82% of the participants), MDI: N= 1022 events (93% of the participants).

Conclusion: Both regimes achieved similar improvements in HbA1c, self-monitored plasma glucose and hypoglycemia. Costs: Average costs per treatment during the study was 3.9 times higher for CSII versus MDI.

No significant difference in overall events, nonsevere events, nocturnal events, symptomatic or asymptomatic patients. Treatment satisfaction: The DTSQ treatment satisfaction score (± SD) increased from 22.8± 8.1 at baseline to 31.5± 4.9 at 24 weeks in the CSII group and from 24.0 ± 6.3 to 28.8 ± 5.4 in the MDI group (treatment difference: 3.1 [95% CI 0.1– 6.1]; P =

31

0.042). Differences between treatment groups regarding perception of hyperglycemia and hypoglycemia were not statistically significant. At 24 weeks, change DTSQ values of 13.3± 5.3 (CSII) and 12.9± 4.9 (MDI) were observed (difference: 0.4[-2.4 to 3.3]), with no statistical difference between groups in perception of hyperglycemia and hypoglycemia. Results of the ITT analyses were comparable.

Baseline characteristics were similar.

Research question 1: Does CSII improve the glycemic control compared to MDI in adult patients with type 1 diabetes? Study reference (first author, year of publication)

There was adequate concealment of allocation

Participants receiving care were kept ‘blind’ to treatment allocation

(yes/no/unclear)

Care providers were kept ‘blind’ to treatment allocation (yes/no/unclear)

Outcome assessors were kept ‘blind’ to participants’ exposure to the intervention

No

(yes/no/unclear) Unclear

Use of unvalidated or intermediate outcomes

Selective outcome reporting on basis of the results (yes/no/unclear)

Yes

no

Analysis by intention to treat

Other limitations (yes/no/unclear)

(yes/no/unclear)

(yes/no/unclear)

(yes/no/unclear) Bolli et al, 2009

Loss to followup/incomplete outcome data described and acceptable (yes/no/unclear)

no

No

yes

Partially. (ITT vs per-protocol)

Limitation in number of participants and duration of trial

32

Research question 2: Is CSII superior to MDI in T2DM ? Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Fatourechi, 2009 2 studies with T2DM: Herman,2005 Raskin, 2003

Type of study: RCT Herman 2005 52 week Setting: Secondary care, single center Country: USA Source of funding: ADA, NIH

Inclusion criteria: DM2; > 60 yrs, insulin treatment Exclusion criteria: DM1 N= 107

Describe intervention (treatment/procedure/test): CSII with insulin lispro

Describe control (treatment/procedure/test): MDI with insulin lispro

Endpoint of follow-up: HbA1c, treatment satisfaction, QoL For how many participants were no complete outcome data available? 9 Intervention group: N (%): 9 %

Outcome measures and effect size (include 95%CI and pvalue if available): HbA1c 8,4->6,7 (CSII) HbA1c 8,1-> 6,5 (MDI) n.s. Hypoglycaemia minor csii 81 % Hypoglycaemia minor con 90% n.s. Hypo severe csii n=3 Hypo severe con n=6 n.s. treatment satisfaction: DQOLCTO 52->81 csii DQOLCTO 50->78 con n.s.

Intervention group: N= 48

Control group: N (%): 7 %

Mean age ± SD: 66 (6) yrs Sex: % M / % F 72/28 Other important characteristics: BMI 32 (6) HbA1c 8,4(1,1)% Control group: N= 50

Reasons for incomplete outcome data described? yes Significant differences between groups? no

Comments

Mean age ± SD: 66(5) yrs Sex: % M / % F 55/56 Other important characteristics: BMI 32(6); HbA1c 8,1(1,2)% Groups comparable at baseline? yes Type of study: RCT Raskin 2003 Setting:

Inclusion criteria: DM2; > 35 yrs, > 6 months of insulin treatment,

Describe intervention (treatment/procedure/test): CSII with insulin aspart

Describe control (treatment/procedure/test): MDI with insulin aspart and basal NPH

Endpoint of follow-up: HbA1c, treatment satisfaction, QoL For how many participants

Outcome measures and effect size (include 95%CI and pvalue if available): HbA1c 8,2->7,6 (CSII)

33

Multicentre 24-week Country: USA Source of funding: NovoNordisk

BMI < 43, HbA1c 6-12 % Exclusion criteria: DM1, major hypoglycaemia N= 127 Intervention group: N= 66 Mean age ± SD: 55 (10) yrs Sex: % M / % F 64/36 Other important characteristics: BMI 32 (4) HbA1c 8,2(1,4)% Control group: N= 61

were no complete outcome data available? 12 Intervention group: N (%): 9 % Control group: N (%): 10 % Reasons for incomplete outcome data described? yes Significant differences between groups? no

HbA1c 8,0-> 7,5 (MDI) n.s. Hypoglycaemia minor csii 54 % Hypoglycaemia minor con 59% n.s. Hypo severe csii n=0 Hypo severe con n=0 n.s. treatment satisfaction: DQOLCTO 59->79 csii DQOLCTO 64->70 con P<0.001

Mean age ± SD: 56(8) yrs Sex: % M / % F 57/43 Other important characteristics: BMI 32(5); HbA1c 8,0(1,1)% Groups comparable at baseline? yes

34

Research question 5: Is CIPII (Continuous intraperitoneal insulin infusion) better then CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) for selected patients? Study Study Patient Intervention (I) Comparison / control (C) Follow-up reference characteristics characteristics

S.J. Logtenberg, 2009

Type of study:

Inclusion criteria:

open-label, prospective, crossover, randomized, 16month study.

-Subjects with type 1 diabetes with low fasting C-peptide concentrations (<0.20 nmol/l) and intermediate or poor glycemic control, defined as A1C ≥7.5% and/or ≥5 incidents of hypoglycemia (<4.0 mmol/l) per week, who were aged 18–70 years and treated with MDI or CSII

Setting: Single center? Country: The Netherlands Source of funding: The study was supported by metronic

Exclusion criteria: - impaired renal function; -cardiac problems; -insulin allergy; -mental handicaps; -current or past psychiatric treatment for schizophrenia or a cognitive or bipolar disorder; -severe untreated proliferative retinopathy; -current use of oral corticosteroids or a condition that necessitated oral or systemic corticosteroid use more than once in the previous 12 months; -substance abuse other than nicotine; -a history of cancer, excluding well differentiated

treatment with continuous intraperitoneal insulin infusion (CIPII)

subcutaneous insulin (Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) of multiple daily injections (MDIs)

Endpoint of follow-up: Primary: the incidence of hypoglycemic episodes Secondary: -glycemic control (as indicated by A1C levels) -time spent in hypoglycemia, euglycemia, and hyperglycemia; Other prespecified uutcomes: -daily insulin usage; -adverse events; and device complications. Adverse events of CIPII and device complications were subdivided according to the following categories: pump malfunction, including catheter obstruction; pump-site infection, defined as a cultureproven infection in the subcutaneous pocket of the insulin pump; prolonged pain, defined as pain at the pump site, which lasted for >6 weeks after surgery; cutaneous erosion of the skin, defined as redness with signs of imminent perforation of the overlying skin at the pump site; and postoperative hematoma, defined as a swelling at the pump site caused by (re)bleeding.

For how many participants were no complete outcome data available? 1

Outcome measures and effect size

Comments

Change with treatment mode A1C (%) CIPII: -0,73 ± 1,25 SCI: 0,05 ± 0,54 Treatment effect adjusted for treatment order: -0.76 (-1.41 to 0.11) p=0,03 Hypoglycemia grade 1 (n/week) CIPII: -0,64 ± 2,11 SCI:- 0,15 ± 1,33 Treatment effect adjusted for treatment order: -0.50 (-1.16 to 0.17) p=0,13 Hypoglycemia grade 2 (n/week) CIPII: -0,49 ± 1,68 SCI: -0,07 ± 1,07 Treatment effect adjusted for treatment order: -0.43 (-0.89 to 0.04) p=0,07 Time spent in glucose range (%) Hypoglycemia CIPII: -3,0 ± 6,2 SCI: 1,3 ± 8,3 Treatment effect adjusted for treatment order: -2.0 (-5.4 to 1.3) p=0,22 Euglycemia CIPII: 7,8 ± 18,9 SCI: -4,1 ± 17,2 Treatment effect adjusted for treatment order: 10.9 (4.6 to 17.3) p=0,002 Hyperglycemia CIPII: -4,7 ± 22,0 SCI: 5,4 ± 19,5 Treatment effect adjusted for treatment order: -8.9 (-16.7 to 1.2) p=0,03

No significant decrease in number of hypoglycemic events. Reduction of A1c% by 0.76%. Increased time spent in euglycemia and less time in hyperglycemia.

Intervention group: N (%): 1/24= 4% Control group:

35

thyroid carcinoma, breast carcinoma without lymph node metastases, and skin carcinoma; and plans to engage in activities that require going >25 feet below sea level.

N (%): 1/24=4% (because of cross-over setting patients belong to both intervention and control group. Reasons for incomplete outcome data described? One patient withdrew consent beduring the first treatment phase because of admission to a psychiatric hospital for a depressive disorder.

N=24 Intervention group: N= 12 (cross-over design)

Significant differences between groups?

Mean age ± SD: 43.3 ± 11.9 Sex: % M / % F 50/50 Other important characteristics: Previous mode of insulin therapy: CSII: 20, MDI 4. Control group: N= 12 (cross-over design) Mean age ± SD: 43.9 ± 12.2 Sex: % M / % F 42/58 Other important characteristics: Groups comparable: at baseline? Cross-over study S.J. Logtenberg, 2010

Type of study:

Inclusion criteria:

open-label, prospective,

-Subjects with type 1 diabetes with low

Treatment with continuous intraperitoneal insulin infusion (CIPII)

Subcutaneous insulin (Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) of

Endpoint of follow-up: Primary: -health-related quality of life

SF-36 PCS CIPII: 42,1 ± 10,3

36

crossover, randomized, 16month study.

Setting: Single center? Country: The Netherlands Source of funding: The study was supported by metronic

fasting C-peptide concentrations (<0.20 nmol/l) and intermediate or poor glycemic control, defined as A1C ≥7.5% and/or ≥5 incidents of hypoglycemia (<4.0 mmol/l) per week, who were aged 18–70 years and treated with MDI or CSII

Exclusion criteria: - impaired renal function; -cardiac problems; -insulin allergy; -mental handicaps; -current or past psychiatric treatment for schizophrenia or a cognitive or bipolar disorder; -severe untreated proliferative retinopathy; -current use of oral corticosteroids or a condition that necessitated oral or systemic corticosteroid use more than once in the previous 12 months; -substance abuse other than nicotine; -a history of cancer, excluding well differentiated thyroid carcinoma, breast carcinoma without lymph node metastases, and skin carcinoma; and plans to engage in activities that require going >25 feet below sea level.

multiple daily injections (MDIs)

(HRQOL)(SF-36 (0-100 higher score= better HRQOL); WHO-5 (0-100 score <50 suggest poor emotional well being)) -treatment satisfaction (DTSQ; 0-36 higher score= higher satisfaction) Secondary: upto-date cost calculations of direct pumpand procedureassociated costs (No comparison with costs for MDI was made)

For how many participants were no complete outcome data available? 1 Intervention group: N (%): 1/24= 4% Control group: N (%): 1/24=4% (because of cross-over setting patients belong to both intervention and control group.) Reasons for incomplete outcome data described? One patient withdrew consent beduring the first treatment phase because of admission to a psychiatric hospital for a depressive disorder. Significant differences between groups?

Change from baseline: +8,7% SC insulin: 37,3 ± 12,4 Change from baseline:-3,8 % Treatment effect adjusted for treatment order: 4.8 (0.8 to 8.9) P=0.02 MCS CIPII: 50,8 ± 11,7 Change from baseline:+11,7 % P<0.05 SC insulin: 44,7 ± 12,2 Change from baseline:-1,9 % Treatment effect adjusted for treatment order:6.2 (2.1 to 10.3) P<0.01 WHO-5 CIPII: 64,87 ± 22,69 Change from baseline:+ 41,3 % p<0.05 SC insulin: 45,2 ± 22,7 Change from baseline: - 1,5 % Treatment effect adjusted for treatment order: 19.8 (9.9 to 29.6) P<0.01 DTSQ CIPII: 32,6 ± 3,9 Change from baseline:+37,2 % p<0.05 SC insulin: 23,3 ± 9,2 Change from baseline:- 1,6 % Treatment effect adjusted for treatment order: 9.3 (4.8 to 13.9) P<0.01 Costs Direct pump- and procedureassociated costs for treatment with CIPII were estimated at €10,910 per year versus €4,810 for CSII. High costs of the IP pump (€20,000 at the time of the study) is largely responsible for the difference.

N=24

37

Intervention group: N= 12 (cross-over design) Mean age ± SD: 43.3 ± 11.9 Sex: % M / % F 50/50 Other important characteristics: Previous mode of insulin therapy: CSII: 20, MDI 4. Control group: N= 12 (cross-over design) Mean age ± SD: 43.9 ± 12.2 Sex: % M / % F 42/58 Other important characteristics: Groups comparable: at baseline? Cross-over study A. Liebl, 2009

Type of study:

Inclusion criteria:

Open-label, prospective, randomized, controlled, crossover, 12-month study.

Patients at least 18 years of age with type 1 diabetes treated with CSII but having frequent hypoglycemia as assessed by the local investigatoir and/or having HbA1c >7.0%

Setting: Country: Multinational Source of

Exclusion criteria: Lack of cooperation Lack of mental

CIPII through Diaports during 12 months

CSII during 6 months

Endpoint of follow-up: Frequency of hypoglycemia per patient year. Secondary endpoints: frequency of severe hypoglycemia, metabolic control, diabetes quality of life and safety. For how many participants were no complete outcome data available? 36 dropouts

Hypoglycemia: Frequency of all documented hypoglycemia CIPII 118.2 events per patient-year, CSII 115.8 events per patient-year. Difference NS. A trend towards reduction in hypo with CIPII after initial titration phase: months 1-3 138.1, 4-12 108.9 Severe hypo: significantly lower in CIPII than in CSII: 38.4 vs 86.1, p 0.013. In initial phase more hypo than in stable therapy months in CIPII.

38

funding: ?

capacity Pregnancy or wish for pregnancy Abuse of alcohol or drugs Lack of personal hygiene Frequent change of treating physicians Severe liver disease Current malignant disease HIV infection Continuous ambulatory peritoneal dialysis Contra-indications for anaesthesia or surgical operations Severe eating disorders Severe psychological or psychiatric disorders Lack of willingness to perform at least 4 blood glucose selfmeasurements per day.

N= 60 (cross-over)

Intervention group: N (%): 24/30% Control group: N (%): 12/60 % Reasons for incomplete outcome data described? Significant differences between groups? Follow-up: 12 months (because high dropout rate in this study, efficacy results were analyzed as a comparison of two parallel groups. for safety the follow-up was 18months (after cross-over)

Quality of glycaemic control: Similar improvements in HbA1c lever, no difference between mean glucose levels. Fluctuations of blood glucose were similar. QoL: CIPII: treatment impact (65.0 to 68.1, p 0.016) improved substantially and the overall DQoL score (68.9 to 71.4, p 0.033) as well. CSII: improvement of social/vocational worries (81.0 to 85.6, p 0.041) Safety and complications: Treatment-related complications mainly during CIPII. 81% of the complications was 'mild' or 'moderate'. Severe complications mostly local infections or inflammations. Severe abdominal pain 0.21 events per patient-year. Severe insulin underdelivery 0.14 events per patient-year. For CIPII higher dropout rate. CIPII: weight constant, significant increase in CSII. (+1.5 kg, p=0.013)

Intervention group: N= 30 Mean age ± SD: 45.3 (s.d. 11.7) Sex: % M / % F 43/57 Other important characteristics: Control group: N= 30 Mean age ± SD: 50.5 (s.d. 10.8) Sex: % M / % F

39

73/27 Other important characteristics:

Schaepelynck, 2011

Type of study: Retrospective review Setting: Multicenter Country: France Source of funding:

Groups comparable at baseline? Yes Inclusion criteria: All patients who started CIPII in the past years.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Describe control (treatment/procedure/test):

CIPII

None

Endpoint of follow-up: HbA1c, adverse effects.

Exclusion criteria: N= 181

Outcome measures and effect size (include 95%CI and pvalue if available): HbA1c: Baseline 7.9% ± 1.2% 1 year: 7.6 ± 1.2%, subsequent years: 7.5-7.6% Adverse effects leading to transitory pump explantations 6.2 per 100 patient-years.

Intervention group: N= 181 Mean age ± SD: 43 (19-72 years) Sex: % M / % F 42%/58% Other important characteristics: Previous mode of insulin therapy: 82.9% CSII.

Haveman et al, 2008

Type of study: Retrospective longitudinal observational cohort study. Study setting: Single center Country: The Netherlands Source of

Inclusion criteria: All patients who recieved their implantable pump for CIPII between 1990 through 2006. Exclusion criteria: N= 63 Group before

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Describe control (treatment/procedure/test):

CIPII, pump implanted before 2000

CIPII, pump implanted in or after 2000

Endpoint of follow-up: operation free period and complications

Outcome measures and effect size (include 95%CI and pvalue if available): The operation free period increased from 21 (95% confidence interval (CI) 10– 33) months for patients operated initially before 2000 to 78 (95% CI 13–79) months for patients operated in or after 2000 (p=0.039). After excluding operations for pump replacement after

Its retrospective design might lead to an underestimation of the complication rate.

40

funding: No financial interest

2000: N= 28 Mean age ± SD: 38 ± 12 Sex: % M / % F 32%/68% Group in and after 2000: N=35

expected battery end-of-life, this difference remained statistically significant (p=0.048). Twelve patients (19%) developed 19 complications, of which local infection and pain were most common. Nine (one in 3.1 patients) complications developed before 2000 and ten (one in 3.5 patients) after 2000.

Mean age ± SD: 37 ± 15 Sex: % M / % F 20%/80% Other important characteristics: Significant difference in retinopathy and neuropathy. In the group with the pump implantation in or after 2000 there is less retinopathy and neuropathy.

Research question 5: Is CIPII (Continuous intraperitoneal insulin infusion) better then CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) for selected patients? Study There was Participants Care providers Outcome Use of Selective outcome reference adequate receiving care were kept ‘blind’ assessors were unvalidated or reporting on basis concealment of were kept ‘blind’ to treatment kept ‘blind’ to intermediate of the results (first author, allocation to treatment allocation participants’ outcomes year of (yes/no/unclear) allocation exposure to the publication) (yes/no/unclear) (yes/no/unclear) (yes/no/unclear) intervention (yes/no/unclear) (yes/no/unclear) Logtenberg, Yes No No Unclear No No 2009 Logtenberg, Yes No No Unclear No No 2010 Liebl, 2009 Yes No No Unclear No No Schaepelynck,

Loss to followup/incomplete outcome data described and acceptable

Analysis by intention to treat

Other limitations (yes/no/unclear)

(yes/no/unclear)

(yes/no/unclear) Yes Yes No (high drop-out)

No. Cross-over study. No. Cross-over study No

High drop out No intervention

41

2011 Haveman, 2008

study. Retrospective longitudinal observational cohort study.

42