REFERÁLÓ ROVAT
HIBÁK
ÉS
TÉVEDÉSEK
Egy 58 éves nô bevásárlás közben felfigyelt egy színes plakátra, amelyen egy radiológiai centrum CTszûrôvizsgálatra ajánlkozott. A hirdetés szerint akár azonnal, elôjegyzés nélkül elvégzik az egész testre terjedô vizsgálatot, valamely, esetleges, nem sejtett elváltozás felderítésére. A hölgy gondolt egyet és jelentkezett. A vizsgálatra való felkészítés gyanánt egy videofilmet kellett végignéznie, majd aláírt egy beleegyezô nyilatkozatot, amely a kontrasztanyag alkalmazására is kiterjedt. Ez után lezajlott a natív és a kontrasztos vizsgálat, az utóbbi 100 ml, nem ionos kontrasztanyaggal. A nô felkelt, tett néhány lépést, majd légszomjról kezdett panaszkodni, összeesett és minden beavatkozás ellenére meghalt. Nyolc hónappal késôbb a hozzátartozók tettek feljelentést a radiológus ellen. A vád radiológus szakértôje azzal érvelt, hogy helytelen kontrasztanyagot alkalmazni szûrés céljából, hiszen arra csak megfelelô javallat alapján kerülhet sor. A védelem szakértôje az elôzetes felvilágosításra és a beleegyezô nyilatkozatra hivatkozott, valamint arra, hogy a ritka és súlyos szövôdményt nem lehetett leküzdeni. Az elôzetes egyeztetések során nyilvánvalóvá vált, hogy egy esetleges tárgyaláson a védelem nem sok eredményt ígér, ezért peren kívüli megegyezés született, amelynek részleteit nem hozták nyilvánosságra. A referáló megjegyzése: Ugyanebben a számban terjedelmes közlemény foglalkozik azokkal a jogi problémákkal, amelyek az USA-ban terjedôben lévô CT-szûrôvizsgálatok nyomán merülnek fel. A kérdés eléggé nyitott. A referáló kérdése az, hogy vajon egy késôbb kiderülô szervi elváltozás esetén nem éppen a kontrasztanyag mellôzése vezetne-e a radiológus elmarasztalásához. (AJR 2003;180:323.) Egy 60 éves nôbeteg heveny hasi kórképpel került kórházba. A CT-vizsgálat appendix körüli tályogot mutatott. A képsorozatba bekerültek a tüdôbázisok is. A leletben a radiológus jelezte, hogy a bal tüdô bazális részén egy 18 mm méretû góc látszik centrális meszesedéssel, amely „valószínûleg granuloma”. A hasi tályogot feltárták, majd a mûtét után CT-kontrollvizsgálatra került sor. Ezt egy másik radiológus leletezte, és a tüdôbeli gócot változatlannak ítélte.
132
Egy év múlva kiderült, hogy a granulomának tartott góc tüdôrák volt. A betegnek további fél év múlva már több áttéte volt, és gyógyíthatatlanná vált. A beteg és hozzátartozói feljelentést tettek a két radiológus és a beteget kezelô belgyógyász ellen, mert elmulasztották a primer daganat korai felismerését, és ezzel jelentôsen rontották a beteg életkilátásait és gyógyulási esélyét. A védelem szakértôje a leletek szakmai korrektsége mellett érvelt. Az érintett belgyógyász azonban arra hivatkozott, hogy a radiológus granulomát állapított meg, neki pedig ez esetben nem volt egyéb teendôje. A közlemény a peranyagot elég részletesen ismerteti. Érdekes és tanulságos, hogyan szorítja sarokba a szóval mesterien bánó ügyész a jóhiszemû radiológust. A belgyógyásznak sikerült mindent a radiológusokra hárítani, akiket a bíróság elmarasztalt, és 800 000 dollár büntetéssel sújtott. (AJR 2003; 180:37.) Egy idôsek otthonában élô, 73 éves férfi stroke-on esett át. Ez után három héttel nyelési nehézségek, félrenyelés miatt röntgenvizsgálatra került, és ez légúti aspirációt mutatott. A férfit intervenciós radiológiai részlegre küldték percutan gastrostomia végzése végett. A részlegen aznap nagy volt a forgalom és csak egy szakképzett intervenciós radiológus volt a rezidensek mellett. A beavatkozást az egyik rezidens végezte, aki hat hete került a részlegre. Röntgenellenôrzés mellett bevezette a gyomorléghólyagnak vélt helyre a percutan drént, majd annak helyzetét kontrasztanyag befecskendezésével ellenôrizve jónak vélte. Szakképzett felettese, aki irányításáért felelôs volt, nem volt jelen, neve csak az adminisztrációban szerepelt. Másnap a beteget súlyos állapotban hozták vissza az idôsek otthonából. A CT-képen látható volt, hogy a drén a gyomor elôtt helyezkedik el. Peritonitis alakult ki, kis, többszörös hasi tályogokkal. Ismételt drénezés, antibiotikus kezelés után hat héttel, leromlott állapotban bocsátották ki a beteget az intenzív osztályról. Hat hónappal késôbb történt a feljelentés. A felügyelô radiológus elismerte, hogy a beavatkozásnál nem volt jelen rengeteg egyéb, aznapi elfoglaltsága miatt. A helyzet kilátástalansága miatt a felek pe-
ren kívül megegyeztek 400 000 dollár kártérítésben. Miután az érintettek ebben megnyugodtak, befutott a biztosítótársaságtól az újabb feljelentés csalás miatt. A beavatkozásról kiállított számlán ugyanis szakképzett intervenciós radiológus közremûködését tüntették fel. (AJR 2003;180:591.) dr. Laczay András
SUGÁRTERÁPIA Craniospinalis elektron- és fotonbesugárzásban részesült gyermekek akut és toxikus tünetei Eric L Chang, et al. (Department of Radiation Oncology and Pediatrics, University of Texas, M. D. Anderson Cancer Center) Int J Radiation Oncol Biol Phys 2002;52(4):1008-16. A gyermekkori craniospinalis daganatok besugárzása nagy csontvelôtérfogatot foglal magában, és jelentôs vérképzési zavarokat okozhat. A gerincvelôi besugárzás exit dózisa oesophagitis kialakulásával fenyeget. Ha a betegnél nyelési fájdalmak lépnek fel, súlyvesztés és dehidráció alakulhat ki. Ilyen esetekben a sugárkezelés kényszerû megszakítása veszélyeztetheti a daganat visszafejlôdését és a gyógyulást. Irodalmi adatok arra utalnak, hogy a gerinc elektronbesugárzása esetén ritkábban alakulnak ki akut tünetek, míg fotonbesugárzásnál nagyobb valószínûséggel jönnek létre. A szerzôk 20 év tapasztalatait ismertetik, mind foton-, mind elektronbesugárzással. Az M. D. Anderson Cancer Centerben 1980 októbere és 2000 márciusa között 79, 18 év alatti beteget kezeltek, a következô diagnózisokkal: 53 medulloblastoma, hét ependymoma, három primitív neuroectodermalis tumor, két ganglioma, négy csírasejtes tumor, egy rhabdomyosarcoma, egy rhabdoid tumor, három astrocytoma, kettô glioblastoma multiforme gerincvelôi áttétekkel, két germinoma és egy retinoblastoma. A gyermekeknél gyakori akut leukaemiát kizárták, mert ezek kezelése alacsonyabb dózist igényel. Az átlagéletkor 8,7 év volt, az elektronbesugárzással kezelt csoportban 6,7 év, a fotonbesugárzással kezelt csoportban pedig 11,7 év. Ennek oka az, hogy dozimetriai megfontolásokból csak igen fiatal, megfelelôen kicsiny betegek alkalmasak elektronbesugárzásra. A sugárkezelést konvencionális szimuláció után, megfelelô fejrögzítéssel végezték. Minden beteg 6 MV-os koponya-röntgenbesugárzást kapott, két opponáló la-
MAGYAR RADIOLÓGIA 2003;77(3):132–138.
terális mezôben úgy, hogy azok az egész koponyát magukban foglalva, geometriailag a gerincvelôi mezôkhöz illeszkedtek. A gerincvelô fotonbesugárzása 6 MV fotonokkal, két-három mezôben, az elektronbesugárzás a gerincvelô hosszának megfelelôen két vagy több mezôben, 15–21 MeV besugárzással történt. A kezelést heti öt napon át végezték, ülésenként minden mezôt besugároztak. Az átlagos koponyadózis 33,3 Gy (19,8–56), a gerincvelôi dózis 32 Gy (21–45), a fossa posteriorra adott kiegészítô (boost) dózis 20,1 Gy (7–72) volt. Négy beteg vett részt az úgynevezett hiperfrakcionált csoportban: 1 Gy naponta kétszer, 72 Gy a fossa posteriorra és 30 Gy a gerincvelôre. A cranialis és spinalis besugárzást 55 betegnél egy idôben, 22 betegnél a cranialist a spinalis után végezték. Kemoterápiás kezelést kapott 60 beteg, részben a besugárzás elôtt, részben utána, de soha nem párhuzamosan. A csontvelô igen sugárérzékeny, valamilyen mértékû sérülés bármely dózis után bekövetkezhet. Gyermekeknél a hematológiai kockázat nagyobb, mint felnôtteknél, a leukopenia relatív kockázata gyermekeknél 7,9-szer nagyobb, mint felnôtteknél. A szerzôk tapasztalatai szerint hatévesnél fiatalabb gyermekeknél a thrombocytopenia szignifikánsan gyakoribb: 29% vs. 8,7%. A besugárzott területek hematológiai aktivitását, nem sokkal a sugárkezelés után, a be nem sugárzott területek veszik át. Vaskinetikai vizsgálatok szerint, ha a csontvelô 2030%-át besugároztuk, az érintett területek aktivitása igen alacsony marad, a környezô, nem besugárzott területek sejtproliferációja azonban elegendô a keringô vérsejtek normális számának fenntartására. Radiokolloidokkal és vaskinetikai eljárásokkal kimutatták, hogy kiterjesztett mezôben (extended field) végzett sugárkezelés után nagymérvû csontvelô-kiterjedés észlelhetô olyan, felnôtteknél egyébként „alvó” csontokban, mint a femur, a tibia, a humerus és a vérképzés extramedullaris helyein. Az akut toxicitást az 1998-as National Cancer Institute Common Toxicity Criteria alapján állapították meg. A haemopoesis valamennyi tényezôjében (vörösvérsejtek, fehérvérsejtek, hemoglobin, thrombocyta) jelentôsebb volt a károsodás az elektronnal besugárzottaknál, mint a fotonnal besugárzottak esetében, különösen, ha a beteg hatévesnél fiatalabb volt, és kemoterápiás kezelésben is részesült. A várttal ellenkezô eredményt a fiatal betegek (<6 év) nagyobb kiterjedésû csontvelô-besugárzásával magyarázzák. Ennek ellenére a gyermekek nagy többségénél a kezelést csekély megszakítással
133
vagy megszakítás nélkül, haemopoeticus növekedési faktorok alkalmazása nélkül végig lehetett vinni. Úgy vélik, hogy az elektronbesugárzással végzett craniospinalis kezelés a fotonbesugárzás alternatívájaként végezhetô fiatal gyermekeknél. Korai tüdôreakció emlôrák besugárzása után: a radiológiai denzitásváltozások vizsgálata CTvel és összehasonlításuk a sugárpneumonitis klinikai tüneteivel Wernberg B, et al. Departments of Medical Physics and Radiotherapy, Huddinge University Hospital, Stockholm, Departments of Hospital Physics, Radiumhemmet and Radiology, Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden Int J Radiation Oncol Biol Phys 2002;52(5):11961206. Két nagy, közelmúltban végzett dán vizsgálat bizonyította, hogy nagy kockázatú emlôrákos betegek helyi, regionális recidívája és az átlagos túlélés mintegy 10%-kal nagyobb kombinált lokoregionális besugárzás (LRRT: locoregional radiotherapy) és szisztémás kezelés után, mint önmagában adott szisztémás kezeléssel. Tekintettel a korai emlôrákos betegek kedvezô túlélési és gyógyulási lehetôségeire, fokozottan kell figyelni az egyénre szabott besugárzási eljárás módszereire. Az emlôrák besugárzásakor a szív és a tüdô igen nagy kockázatnak kitett szervek. Az említett dán vizsgálatokban használt lokoregionális sugárkezelés – a mellkasfal és az arteria mammaria interna melletti nyirokcsomók en-face elektronbesugárzása – több mint 10 év követési idô után sem növelte a cardialis kockázatokat. A tüdôt ért besugárzásról, mint esetleges kockázati tényezôrôl azonban kevés irodalmi adat áll rendelkezésre. A sugárzás okozta tüdôkárosodások végpontjai között a CT-vel kimutatható szöveti denzitásváltozások vizsgálata szenzitív módszer, alkalmas a tüdôkárosodás térbeli lokalizációjára és jellemzésére. A radiológiailag kimutatható pneumonitis klinikai tüneteket – köhögést, nehézlégzést, esetleg hôemelkedést – is okoz. Jelen vizsgálat célja az volt, hogy a tüdôdenzitás változásait CT-vel kimutassák, valamint hogy öszszehasonlítsák a denzitásváltozásokat a klinikai tünetekkel. Ugyancsak vizsgálták a sugárzás okozta mellékhatások szerepét az életkor, a tamoxifenvagy kemoterápia, illetve a dohányzási szokások vonatkozásában is. 1994–1998 között 121, nyirokcsomó-pozitív IIB. stádiumú emlôrákos beteget vizsgáltak. A betegek-
134
nél két ízben végezték el a mellkas CT-vizsgálatát, az elsôt a sugárkezelés elôtt, a másodikat négy hónappal annak befejezése után. Összesen 24 betegnél történt lumpectomia utáni helyi besugárzás, 97 betegnél lokoregionális (LRRT) irradiáció, mastectomia (n=69) vagy részleges mastectomia (n=28) után. A sugárkezelést háromdimenziós (3D) besugárzástervezés alapján végezték. Általában 20 CT-kép készült betegenként, 0,5 cm-es térbeli eloszlással. Négy besugárzási eljárást használtak. 1. Huszonnégy, lumpectomia utáni kezelésnél a céltérfogat az emlôparenchyma volt, ezt két tangenciális mezôben sugarazták 4–8 MV fotonokkal, összdózis 50 Gy, 2 Gy/nap, 5 frakció/hét. 2. LRRT módosított radikális mastectomia után. A céltérfogat a mellkasfal és az a. mammaria interna menti, az axillaris és a supraclavicularis nyirokcsomókra terjedt. A felsô mammaria interna melletti, egy axillaris és supraclavicularis nyirokrégiót, valamint a mellkasfal nagy részét elülsô mezôben 8 MV fotonnal sugarazták, kisebb, hátsó foton mezôvel (8 MV) egészítették ki az axillát. A kezelés elôtti CT-képek segítségével választották ki a mellkasfal vastagságának megfelelô optimális elektronenergiát a mellkasfal és az alsó mammaria interna nyirokterület besugárzására. Az elektronenergia általában 6–16 MeV között, a mellkasfal vastagságának megfelelôen változott, összdózis: 46 Gy a mellkasfalra és a nyirokrégiókra, 2 Gy/nap, 5 frakció/hét. 3. LRRT részleges mastectomia után. A céltérfogat az emlôparenchyma és a lokoregionális nyirokterület. Az emlôt két tangentiális, 8 MV fotonnyalábbal, a nyirokrégiókat elülsô, 8 MV fotonmezôben kezelték. Az emlô 50 Gy, a regionális nyirokcsomók 46 Gy besugárzásban részesültek. 4. Lokoregionális besugárzás részleges mastectomia után, az a. mammaria nyiroklánc kivételével. Céltérfogat: az emlôparenchyma és a lokoregionális nyirokterületek, az a. mammaria alsó részének kivételével. A dozírozás a 3. csoportéval azonos. Minden CT-szkennelés során betegenként két CT-szeleten végeztek denzitásmérést: centrális CTmetszet a bal kamra felsô határánál (körülbelül 3 cm-rel a mamilla síkja felett) és egy tüdôcsúcsmetszetben a clavicula felsô szélénél. A csak helyi (emlô-) besugárzásban részesült betegeknél a be nem sugárzott tüdôrész denzitását is mérték a központi CT-metszetben. A teljes betegpopulációban (n=121) 28 betegnél (23%) alakult ki tüneteket okozó pneumonitis. Huszonhárom betegnél (19%)
enyhe, öt betegnél (4%) mérsékelt pneumonitist diagnosztizáltak. Valamennyi, tünetekkel járó pneumonitist lokoregionális besugárzás után észlelték, egyetlen, csak helyi besugárzásban részesült betegnél nem lépett fel pneumonitis. A vizsgálat eredményei amellett szólnak, hogy a lokoregionális besugárzás, az életkor és az alacsony, 16–30 Gy közötti dózisok lényeges szerepet játszanak a sugárkezelés utáni denzitásváltozásokban, a rövid, 4–7 hónapos növekedési idô alatt. Ugyancsak összefüggés mutatható ki a tüdô centrális részének denzitásváltozásai és a klinikai tünetek között. Az ismertetett besugárzási eljárások mellett a tüdôcsúcsban nem alakultak ki hasonló denzitásváltozások. Irodalmi adatok szerint 60 Gy alatt mérsékelt tüdôdenzitás-változások jönnek létre. A jelen dolgozat és az irodalom adatait összehasonlítva, fel kell hívni a figyelmet arra, hogy a szerzôk fôként az elektron-, míg mások a fotonsugárzás hatását vizsgálták. Ebben a vizsgálatban továbbá nem észlelték, hogy több lett volna a sugárzás utáni elváltozás azoknál a betegeknél, akiknél az irradiáció elôtt kemoterápiás kezelést végeztek. Nem észlelték a tamoxifen tüdôfibrózist fokozó hatását sem. Összefoglalva: A tüdôdenzitás rövid idôn belüli változása és a klinikai tüneteket okozó pneumonitis a lokoregionális sugárkezeléssel, a 16–30 Gy körüli, alacsony tüdôdózissal, valamint az életkor növekedésével függ össze. A tüdô centrális részében kialakuló, hasonló nagyságrendû strukturális változások inkább okoznak klinikai tüneteket, mint a tüdôcsúcs-pneumonitis. A referáló megjegyzése: A vitálkapacitás kismértékû, de szignifikáns csökkenését és az erôltetett kilégzési térfogat (FEV1) csökkenését is észlelték három hónappal a besugárzás után, de ezek az elváltozások egy év alatt normalizálódtak. A teljes tüdôkapacitás három hónap utáni mérsékelt csökkenése statisztikailag nem szignifikáns. A kisfokú ventilációs zavarok reverzíbilisek, klinikai jelentôségük nincs (Perez CA, Brady LW. Principles and Practice of Radiation Oncology, 3rd Edition. 1998. Chapter 50: Breast). A referens a következôket véli megszívlelendônek: 1. Minden betegrôl készítsünk egyéni besugárzási tervet! 2. A besugárzandó területek megválasztásánál a mûtéti beavatkozás módját és a stádiumot figyelembe kell venni. 3. Mellkasi besugárzásnál a mellkasfal vastagságát CT-vel mérjük meg! 4. Ha néhány héttel-hónappal a besugárzás befejezése
MAGYAR RADIOLÓGIA 2003;77(3):132–138.
után tünetek (köhögés, nehézlégzés, hôemelkedés) lépnek fel, gondoljunk sugárpneumonitisre, amely kevéssé kiterjedt formában tüneti kezeléssel, súlyosabb esetben szteroidokkal jól befolyásolható. Emlômegtartó mûtét után fellépô angiosarcoma: tapasztalatok hiperfrakcionált sugárkezeléssel Feigenberg SJ, et al. Department of Radiation Oncology, Pathology and Surgery, University of Florida College of Medicine, Gainsville, FL Int J Rad Oncol Biol Phys 2002;52(3):620-6. Az angiosarcoma ritka, igen malignus daganat, bármely szervben keletkezhet, a vér- és nyirokerekre terjed. Másodlagos angiosarcomák súlyos szövetsérülésekkel kapcsolatban keletkezhetnek, mint például a Stewart–Treves-szindróma, amit 1995-ben írtak le elôször, hat betegen, radikális emlômûtét, axillaris blokkdisszekció és posztoperatív sugárkezelés után, lymphangiosarcoma néven. A szerzôk három betegrôl számolnak be, akiknél emlômegtartásos mûtét után angiosarcomát észleltek. 1997 elôtt egyetlen ilyen eset sem fordult elô a floridai egyetemen. 1. beteg: A 66 éves nô Raymond- és Sjögrenszindrómában szenvedett. In situ ductalis carcinoma miatt lumpectomián esett át, majd 28 frakcióban 50,4 Gy sugárkezelésben részesült, amit 1991ben fejeztek be. Az emlô bôrén sem fibrosis, sem teleangiectasia nem volt észlelhetô, a beteg karja nem volt oedemás. Hat évvel a sugárkezelés után az emlô bôrén úgynevezett „port wine” (portói bor színû) bôrelváltozást fedeztek fel, és az abból készített szövettani minta vizsgálata alacsony szövettani fokozatú (low grade) angiosarcomát igazolt. Radikális mastectomiát végeztek, negatív sebszélekkel, és további kezelést nem terveztek. Két hónappal késôbb három, 1-1,5 cm-es csomó keletkezett a mûtéti hegben, és az ismételt szövettani vizsgálat recidiváló angiosarcomát mutatott. A beteg preoperatív besugárzást kapott: 6 MeV elektronsugárzás, 50 Gy összdózis, 1,5 Gy, napi kétszer, hatórás intervallummal, hiperfrakcionált besugárzás formájában. A kezelés után két hónappal reszekálták a mellkasi lebenyeket, és latissimus dorsi myocutan rekonstrukciót végeztek. Az ekkor kapott hisztológiai eredmény nem mutatott angiosarcomát. Három évvel késôbb, 2001-ben, 39 hónappal a sugárkezelés után a beteg klinikailag tumor- és panaszmentes volt. 2. beteg: A 68 éves nô T1bN0 I. stádiumú (AJCC beosztás) invazív ductalis carcinoma miatt 1992-
135
ben lumpectomián esett át, utána 50 Gy emlôbesugárzást és 10 Gy elektronkiegészítést („boost”) kapott a tumorágyra. A beteg négy évig panaszmentes volt, ekkor egy trauma után „zúzódást”’ érzett a mellében, és kis csomók keletkeztek a mûtéti heg alatt. Az elvégzett szövettani vizsgálat angiosarcomát mutatott. Mastectomia történt, ennek szövettana magas fokozatú (high grade) angiosarcoma volt, amely beszûrte a bôrt, gócosan beterjedt az emlôállományba, és 2 mm mélyen a széli részekbe. Négy héttel a mûtét után bíborvörös csomók jelentek meg a mûtéti hegben, valamint egy 2 cm-es, kemény, subcutan csomó a középsô axillaris vonalban. Tekintettel a tumor gyors terjedésére, preoperatív besugárzást végeztek a mellkasfalra, az axillára, a supraclaviumra és az arteria mammaria interna menti nyirokcsomókra, napi 3×1 Gy frakciókkal, 30 Gy összdózissal, az egyes frakciók között négyórás intervallumokkal. Ezenkívül még egy kisebb mellkasi mezôt is felvettek a nagyobb tumor mellett, ide ugyancsak napi 3×1 Gy frakciókkal, négyórás intervallumokkal 30 Gy besugárzást adtak. A kezelést a mellkasra és az a. carotis interna melletti nyirokcsomókra 9, illetve 12 MeV elektron-, a supraclavicularis és axillaris régiókra 8 MV fotonbesugárzással végezték. A kezelés befejezésekor valamennyi elváltozás eltûnt. A sugárkezelés után a mellkasfali lebenyt eltávolították, és a musculus rectus abdominisból képezett myocutan lebennyel rekonstrukciót végeztek. A szövettan negatív eredményt adott. A beteg 38 hónappal a kezelés után tumor- és panaszmentes volt. 3. beteg: A 72 éves nô bal oldali, T1N0, infiltráló ductuscarcinoma miatt lumpectomián esett át, utána 50 Gy besugárzást kapott az egész emlôre, és 10 Gy „boost” kezelést a tumorágyra. A kezelés 1994-ben történt. 1999-ben melle hirtelen megduzzadt, a bôr elszínezôdött, barna és bíborpiros foltok formájában. Az elvégzett szövettani vizsgálat atípusos érproliferációt mutatott, de felvetette az angiosarcoma gyanúját. Totális mastectomiát, majd a latissimus dorsiból vett myocutan lebennyel rekonstrukciót végeztek. A reszekátum alacsony szövettani fokozatú angiosarcomát tartalmazott. Néhány hét múlva újabb helyi recidívák léptek fel, ezért összesen 45 Gy besugárzást adtak, 45 frakcióban, napi 3×1 Gy dózissal, négyórás intervallummal. A dózist késôbb, mezôkisebbítés mellett, 60 Gy-re egészítették ki. A beteg 22 hónappal késôbb tumor- és panaszmentes volt. Az angiosarcoma gyors növekedése miatt igen alkalmas hiperfrakcionált sugárkezelésre. Ezekben a
136
tumorokban valószínûleg igen nagy a növekedési faktor aktivitása; napi egy besugárzás után gyors molekulajavítás (repair) megy végbe, míg napi háromszori sugárhatás ezt a folyamatot nagyobb mértékben gátolja. A kisebb egyszeri frakció azért is indikált, mert a betegek 5–7 évvel elôbb már 50 Gy besugárzásban részesültek. A hiperfrakcionált besugárzás eredményes, de a kétszer besugárzott szöveteket a lehetô legnagyobb kiterjedésben el kell távolítani. Alfa-sugárzók a daganatkezelésben – Áttekintés Imam SK (Department Of Nuclear Medicine, Liverpool Hospital, Liverpool, Sydney, NSW 2170, Australia) Int J Radiation Oncology Biol Phys 2001;51(1): 271-8. A daganatgyógyítás egyik fontos problémája az áttétek kezelése. Ennek egyik hatásos formája a radioimmunoterápia (RIT). A RIT-hármas nagy affinitású és specificitású monoklonális antitesteket, megfelelô fizikai tulajdonságokkal rendelkezô radionukleotidokat, valamint olyan összekötô anyagokat igényel, amelyek az emberi katabolizmus során sértetlenek maradnak. Szolid tumorok, valamint hematológiai malignomák (lymphomák, leukaemiák) kezelésére többnyire alacsony lineáris energiájú (LET) β-sugárzókat (131 J, 90Y, 186Re, 188Re) használnak. Az α-sugárzók inkább kis daganatcsoportok és mikrometasztázisok kezelésére alkalmasak, magas LET- és RBE- (radiobiológiai hatásosság) értékeik miatt. Hatékony α-sugárzókat már közel két évtizede elôállítottak. A 211At-t (astatin), a 212 Bi-ot és a 213Bi-ot (bizmut) állatokon vizsgálták, 213 a Bi-ot emberen is. Jóllehet a 211At α-részecskéinek maximális energiája a 90Y β-részecskéinek háromszorosa (7,5 vs. 2,27 MeV), ennek ellenére maximális szövetmélységük 55–80 µm (211At), illetve 4–11 mm (90Y). Ebbôl következik, hogy az α-részecskéknek nagyobb dózisa nyelôdik el, mint a β-részecskéknek, ez azonban a daganat térfogatával változik. 1–0,2 mmes daganatoknál 9,1–33,1 abszorbciós faktorokat írtak le 211At-, illetve 90Y-sugárzóknál. A daganat nagysága tehát döntô tényezô a sugárminôség megválasztásánál. Újabb vizsgálatok szerint a RIT mikrometasztázisok, mononukleáris hematológiai megbetegedések (leukaemiák, lymphomák), valamint a test valamely részén felszínesen szóródott daganatok (például daganatos meningitis) kezelésére alkalmasabb az α-részecskék magas LET-értéke miatt. Maradványdaganatokból származó mikrometasztázisok életveszélyt jelenthetnek, az áttétek
radikális kezelése utáni maradványdaganatból recidívához és halálhoz vezethetnek. A β-sugárzók a 0,5 cm-nél nagyobb daganatok kezelésére alkalmasak, mert nagyobb szövetmélységük miatt nem szükséges valamennyi daganatsejt direkt elpusztítása. A tumorsejteken számos β-részecske hatol át, így a kereszttûzhatás következtében fokozódik a sejtpusztulás, kiegyenlítve ily módon a nem homogén antigénhatást, míg az α-részecskék rövid szövetmélysége miatt nagyobb homogenitásra van szükség a daganatsejtek elpusztítására. Ez a korlátozás különösen fontos szolid tumoroknál, amelyeknek a vérellátása gyakran nem kielégítô, és a rossz nyirokelvezetés következtében jelentôs szövetközi nyomásnak vannak kitéve. Mikrometasztázisok kezelésére a magas LET- és RBE-értékû α-sugárzók alkalmasak, klinikai célra a radionuklidok a következô feltételekkel használhatók: tiszta formában és elfogadható áron legyenek hozzáférhetôk; megfelelô bomlási tulajdonságokkal rendelkezzenek; fizikai felezési idejük elegendô legyen radioimmunkonjugáció készítésére; gyorsan és stabilan kötôdjenek a megfelelô monoklonális antitesthez; megfelelô energiájú γ-sugárzást bocsássanak ki képalkotás céljára, ami megkönnyíti a biodisztribúció és a dozimetria külsô monitorozását. Az α-sugárzók ciklotron- vagy reaktorbesugárzás során keletkeznek. Több mint száz α-sugárzó közül csupán néhány alkalmas a kezelés céljára. A szóba jövô α-sugárzók a 211At, a 212Bi és a 213Bi.
immunterápia vonatkozásában. In vivo alkalmazása intralymphaticus infúzió vagy intraperitonealis injekció formájában történhet. 213-bizmut Felezési ideje csupán 45,6 perc, elôállítása a Memorial Sloan Kettering Cancer Center-ben kifejlesztett, 213Bi-generátorral történik. 225Ac-bôl 10 napon át folyamatosan mintegy 25–65 mC tiszta 213Bi nyerhetô. Eddig 15 myeloid leukaemiás beteg kapta, I. fázisú klinikai vizsgálat keretében, szövôdmény nélkül. 225-aktínium és 223-rádium Felezési idô: 10, illetve 11,4 nap. Ez lehetôvé teszi védelem nélküli szállításukat, mivel sem ôk, sem leánynuklidjaik nem bocsátanak ki nagy energiájú γ-sugárzást. 225Ac elôállítása 229Th-ból, a 223Ra elôállítása 227Ac-ból történhet, a 229Th vagy természetes rádium neutronbesugárzásával, vagy 233Uból. A 229Th csaknem örök forrása lehet a 225Ac-nak, mivel felezési ideje 7340 év. A tisztított 225Ac antitestjelölésre vagy gyantához társítva 213Bi-generátorban használható. Egy gramm 229Th 5000 daganatos beteg 225Ac vagy 213Bi alapú radioimmunkezelésére elegendô. 225-fermium Tiszta α-kibocsátó actinida, ugyancsak használható lehet α-RIT során. A csaknem stabil 251kaliforniumra bomlik, ennek felezési ideje 898 év. Elôállítása 255-einsteinium- (fn.: 39,8 nap) generátorral történik. 225 Fm mC-mennyiségben curiumneutron aktiválásával is elôállítható, az ily módon létrejövô einsteiniumizotóp-keverékbôl a 225Fm kivonható.
211-astatin Egyike az eddig tanulmányozott két, legtöbbet ígérô α-sugárzónak. A legnehezebb halogén, stabil izotópja nincs. Kétirányú oszlással átlag 6,7 MeV α-energiára bomlik (42% 5,9 MeV és 58% 7,5 MeV). Felezési ideje 7,21 óra. Elektronbefogással a 211-polónium testvérizotóp felé ágazódik, 77–92 KeV energiájú röntgensugárzást bocsát ki, amely SPECT céljára is alkalmas. Elôállítása ciklotronban történik, természetes bizmut 22–28,5 MeV-os αrészecskével történô bombázásával. A 211At-t 5–50-szeresen veszi fel a tüdô, a lép és a gyomor a β-kibocsátó 131J-hoz képest. Terápiás célra daganatos meningitis esetében használható.
149-terbium Alfa-emittáló radiolanthanid, disszeminált és mikroszkópos tumorok kezelésére alkalmazható: α-energia 3,97 MeV, hatótávolság: 28 µm, LET: 142 keV/µm, magas RBE-érték. Az Ausztrál Nemzeti Egyetem akcelerátorában 142Nd (12C, 5n) 149Dy → 149 Tb reakcióval, 70-100 MeV energiával állították elô. A reakció során azonos kémiai tulajdonságú 152 Tb is keletkezik.
212-bizmut A 228Tl-ból bomlik 208Tl (36% α-sugárzás) és 212 Po (64% β-sugárzás). Mindkettô a stabil 208Pb-ra bomlik. Felezési ideje rövid: 1,01 óra, ami jelentôs hátrány az idôigényes radioimmunkonjugáció és az
A radionuklidkonjugátum (RIC) farmakokinetikája bonyolult és nehéz elôre megjósolni, mivel a biológiai rendszer valamennyi paraméterét involválja. Közvetlen összefüggésben van a daganat jellegével, relatív affinitásával és a mononukleáris antitest jel-
MAGYAR RADIOLÓGIA 2003;77(3):132–138.
137
legével. Így például nagy, intakt antitesteknek, mint az IgM vagy az IgG, 24 órától néhány napig terjedô idôre van szükségük a koncentrálódásra, helyben maradásuk több mint két hét. A véráram mikrometasztázisait és a vérképzôrendszer daganatait (leukaemiák, lymphomák) az intravénás injekció után néhány perccel elérik, míg a szolid tumorok esetében ez sokkal hosszabb idôt vesz igénybe. A molekulatömeg a vesén át történô kiválasztás miatt fontos, az ép szövet legkisebb károsodása érdekében. A radionuklid fizikai felezési ideje 1,5-3-szor nagyobb legyen, mint amennyi a radioimmunkonjugátumnak (RIC) a célszervbe való maximális felvételéhez szükséges. A rövid életû α-részecskék farmakokinetikáját nem lehet a rendszeresen használt 131J vagy bármely, hosszabb életû β-sugár-kibocsátó izotóppal extrapolálni. A rövid életû α-sugárzók esetében a farmakokinetikai információk elérésére a képalkotásnak vagy a mintagyûjtésnek a RIC beadása után azonnal meg kell kezdôdnie. Sejthalál A daganatsejtek DNS-tartalmának irreverzíbilis károsítására, a sejthalál/sterilizáció elérésére általában 50-80 Gy szükséges, függôen a daganatsejtek inherens sugárérzékenységétôl, valamint a környezô ép szövetek toleranciájától. Colb és Humm adatai szerint ritkán ionizáló, alacsony LET-értékû β- vagy γ-sugárzás esetén a daganatsejtek 90%-ának elpusztításához 200 kettôslánc-törésre van szükség. Magas LET-értékû α-sugárzás esetén néhány DNSlánc-törés elégséges, ez utóbbiak esetében nincs jelentôsége, hogy jól oxigenizált vagy hypoxiás körülmények között éri a DNS-t a sugárzás.
138
Humán vizsgálatok Elôször Jurcic és munkatársai végeztek I. fázisú humán vizsgálatokat 1996-ban, 213Bi-készítménnyel, recidiváló és/vagy refrakter myeloid leukaemiás betegeken. Kilenc beteget (nyolc recidiváló, egy akut myeloid leukaemia), 0,28, 0,42 vagy 0,56 mCi/kg Bi-213-CHX-A-DTPA-HuM195 készítménnyel, 3-6 frakcióban, 2-4 napon át sugároztak be, az összaktivitás 15–43 mCi (555–1591 MBq) volt. A kezelés eredményeként öt betegnél átmenetileg csökkent a perifériás leukaemiasejtek és a csontvelôi blastsejtek aránya. A myelosuppressiótól eltekintve más toxikus hatást nem észleltek. A 213Bi felvétele a szervekbe a beadást követô 10 percen belül megtörtént, és magas maradt a radionuklid felezési ideje alatt (45,6 perc). A csontvelôben elnyelt dózis 660–1220 cSv között változott, míg a máj, a lép és a vér átlagos dózisa 240–1115, 290–2200 és 110–530 cSv volt. Jurcic és munkatársai késôbb 18 recidiváló/refrakter myeloid leukaemiás, illetve krónikus myelomonocytás leukaemiás beteget kezeltek 213Bi konstrukcióval. A 213Bi mellett más α-sugárzó radionuklidokkal – mint a 212Bi, 211At – is történtek figyelemre méltó klinikai vizsgálatok. A 225-aktíniummal, a 223-rádiummal és a 149-terbiummal folytatott vizsgálatok még korai stádiumban vannak. Az ismertetett eljárások klinikai alkalmazása a következô tényezôktôl függ: 1. α-sugárzók hozzáférése terápiás mennyiségben, megfelelô áron; 2. megfelelô antitestek alkalmazása; 3. szövôdménymentes (csontvelô, vese stb.), hosszú távú kezelés; 4. α-sugárzók hatásos alkalmazása „bulky” tumorok kezelésében, hematológiai malignomák és „minimal disease states” mellett. dr. Gyenes György
