Hbij één of meerdere verwanten voorkomt. Velen

PREDICTIEVE GENETISCHE

DIE

TESTS

ZIEKTE IN MIJN FAMILIE,

KRIJG IK DIE LATER OOK?

PREDICTIEVE

GENETISCHE TESTS EN HUN

PSYCHOLOGISCHE BETEKENIS1 GERRY EVERS-KIEBOOMS ‘There is only one thing about which I am certain, and this is that there is very little about which one can be certain.’ William Somerset Maugham (1874-1965)

1. DE GENETICA IN DE GEZONDHEIDSZORG eel wat mensen vragen zich bezorgd af of ze later in hun leven zelf de aandoening zullen krijgen die bij één of meerdere verwanten voorkomt. Velen denken dat op deze vraag een eenvoudig antwoord mogelijk is. De verwachtingen zijn vaak heel hoog gespannen. Sommigen suggereren zelfs dat een genenpaspoort – als blauwdruk van wie we zijn – niet veraf meer zou zijn. Alsof alles gedetermineerd zou zijn door ons genetisch materiaal… De werkelijkheid is veel complexer: de meeste kenmerken en ziekten zijn het resultaat van een samenspel tussen vele genen en vele omgevingsinvloeden, zowel voor de geboorte als erna. De kennis over de menselijke genetica is de laatste 20 jaar sterk toegenomen. Dankzij deze ontwikkeling kunnen ook steeds meer genetische tests uitgevoerd worden om genetische afwijkingen bij de mens op te sporen. Het gevolg van heel deze evolutie is dat ook steeds meer mensen een antwoord kunnen krijgen op hun vraag naar het mogelijk erfelijk karakter van een aandoening die henzelf, hun kinderen of een andere verwant treft. Meer en meer mensen doen een beroep op een van de vier genetische centra, die in Vlaanderen verbonden zijn aan de universitaire ziekenhuizen en waar men o.a. terecht kan voor een predictieve test. Vooraleer daarop in te gaan, lichten we eerst enkele basisbegrippen uit de menselijke genetica toe.

H

1. Enkele basisbegrippen uit de menselijke genetica Alle weefsels en organen van het menselijk lichaam zijn opgebouwd uit cellen die elk een eigen taak hebben: hersencellen,

Hoge verwachtingen

Tests om genetische afwijkingen op te sporen

Lichaamscellen bevatten DNA

61

WETEN IN WOORDEN EN DADEN

spiercellen, huidcellen enzovoort. Normaal gezien vindt tijdens ons leven een continu proces van celdeling plaats en worden oude cellen vervangen door nieuwe. In de kern van onze lichaamscellen bevindt zich het genetisch materiaal of het DNA (‘Desoxyribo Nucleic Acid’). Tijdens de celdeling neemt het DNA de vorm aan van chromosomen. Dit zijn draadvormige structuren die met speciale kleurstoffen zichtbaar gemaakt kunnen worden. Vandaar de naam ‘chromosomen’, wat ‘gekleurde lichaampjes’ betekent. In quasi alle lichaamscellen van de mens zitten 46 chromosomen, in paren: 23 chromosomen afkomstig van de moeder en 23 chromosomen afkomstig van de vader. Tweeëntwintig van de 23 chromosomenparen zijn lichaamsbepalende chromosomen of autosomen. Deze kan men onderscheiden van het paar geslachtsbepalende chromosomen: XX voor een vrouw en XY voor een man. Het DNA waaruit de chromosomen bestaan, is opgebouwd als een dubbele spiraal of dubbele helix (zie figuur 1).

FIGUUR 1. HET DNA OPGEBOUWD ALS EEN DUBBELE SPIRAAL

Bron: http://www.erfocentrum.nl/erfelijkheid/DNA.php

Menselijke genen en hun mutaties

62

De stukjes DNA die specifieke instructies of codes bevatten voor wat in een organisme aangemaakt moet worden en wanneer dat moet gebeuren, noemen we genen. Bij de mens liggen de genen verspreid over de 46 chromosomen. Het totale aantal genen


bij de mens wordt op enkele tienduizenden geschat. Erfelijke informatie kopiëren en doorgeven, gebeurt al miljarden jaren. Door het kopiëren van het DNA tijdens de opeenvolgende celdelingen kunnen er veranderingen of mutaties optreden. Hierdoor verandert de code en dus ook de erfelijke informatie. Vele van die veranderingen waren positief en hebben er in de loop van de evolutie toe geleid dat de mens geworden is tot wie hij nu is. Er zijn echter ook mutaties met negatieve gevolgen. Ze kunnen rechtstreeks leiden tot een miskraam, een doodgeboorte of de geboorte van een kind met een erfelijke ziekte of handicap. Mutaties kunnen er ook de oorzaak van zijn dat bij een persoon op latere leeftijd (in de late kinderjaren, de adolescentie of later in het leven) een erfelijke ziekte tot uiting komt. Wat hierna volgt, heeft vooral betrekking op erfelijke aandoeningen die later in het leven tot uiting komen. 2. Diagnostische tests, predictieve tests en susceptibiliteitstests Om uit te maken of een aandoening bij een bepaalde persoon of in een familie veroorzaakt wordt door een mutatie in het genetisch materiaal, kan een analyse van het DNA van één of meerdere personen met de ziekte uitgevoerd worden. Meestal gebeurt een dergelijke analyse op een bloedstaal. Indien de analyse uitgevoerd wordt bij een persoon die symptomen heeft van een bepaalde aandoening, spreken we van een diagnostische genetische test. In vele situaties bevestigen diagnostische genetische tests de vermoede klinische diagnose. Vaak is deze diagnostische genetische test een essentiële eerste stap om na te gaan of de afwijking in het erfelijk materiaal ook kan opgespoord worden bij symptoomloze verwanten. Predictieve genetische tests geven informatie over de verhoogde kans, soms zelfs over de zekerheid, dat een persoon die geen symptomen vertoont van een specifieke erfelijke ziekte die in de familie aanwezig is, zelf op latere leeftijd die ziekte zal krijgen. Meestal wordt de term ‘predictieve (genetische) test’ voorbehouden voor aandoeningen met late beginleeftijd die exclusief of in hoge mate bepaald zijn door één enkel gen (monogene aandoeningen) en die autosomaal dominant overgeërfd worden (zie kaders met figuren 2 en 3 voor meer uitleg over autosomaal dominante overerving).

TESTS

Diagnostische genetische test

Predictieve genetische test

63


FIGUUR 2. AUTOSOMAAL DOMINANTE OVERERVING Indien een ziekte tot uiting komt ten gevolge van een afwijkend gen op slechts één van de twee autosomen (lichaamsbepalende chromosomen) binnen een autosomenpaar, dan noemen we dit een autosomaal dominante aandoening. Het ‘normale’ gen kan blijkbaar niets ondernemen tegen het mutante gen. Vermits ouders bij de voortplanting de helft van hun DNA doorgeven aan elk van hun kinderen, hebben kinderen van iemand met een autosomaal dominant erfelijke aandoening een risico van 50% of 1 kans op 2 om de aandoening over te erven. Omdat het gaat om een mutatie die op de autosomen gelegen is, hebben zowel jongens als meisjes een 50% risico.

Het zwarte balkje in dit autosoom wijst op de aanwezigheid van een mutatie voor een autosomaal dominante aandoening bij de vader. Twee van de vier combinaties (in het grijs) bevatten dit autosoom. Bij iedere zwangerschap bestaat er dus 50% kans of 1 kans op 2 dat het kind de mutatie en bijgevolg ook de aandoening overerft. Indien man en vrouw een koppel vormen, staan ze in de stamboom op dezelfde hoogte en zijn ze met elkaar verbonden door een horizontale lijn. Indien dit koppel kinderen heeft, staan deze kinderen een niveau lager en zijn ze met het koppel verbonden door een verticale lijn. Het oudste kind wordt het meest links geplaatst in de stamboom.

64


FIGUUR 3. STAMBOOM VAN EEN FAMILIE MET EEN AUTOSOMAAL

TESTS

DOMINANTE AANDOENING

Een typische stamboom van een familie waarin een autosomaal dominante aandoening voorkomt, wordt in de figuur hieronder gegeven. De stamboom laat zien dat een autosomaal dominante aandoening geen generatie overslaat en dat iedere persoon met de aandoening ook een ouder met de aandoening heeft. Er is met andere woorden een verticaal patroon van overerving. Ook is duidelijk dat vrouwen en mannen evenveel risico lopen om de aandoening over te erven

Betekenis van de symbolen: ¡ Een normale man

¬ Een man met een specifieke

ø Een normale vrouw

erfelijke aandoening ¿ Een vrouw met een specifieke erfelijke aandoening

Er zijn twee types predictieve tests: tests voor presymptomatische diagnose en predispositietests. – Tests voor presymptomatische diagnose bepalen of de ziekmakende mutatie al dan niet aanwezig is bij een symptoomloze persoon die tot een risicofamilie behoort. Is de mutatie aanwezig, dan is het zeker dat de persoon met de mutatie later in het leven die aandoening zal krijgen (uiteraard op voorwaarde dat deze persoon niet vroeger overlijdt omwille van een andere oorzaak). Het typevoorbeeld is presymptomatische diagnose voor de autosomaal dominant overgeërfde ziekte van Huntington: wie de mutatie heeft op één van beide chromosomen 4, zal later in zijn of haar leven zeker de ziekte krijgen. Op predictief testen voor de ziekte van Huntington en de psychologische aspecten ervan wordt ingegaan in het tweede deel van dit hoofdstuk.

Test voor presymptomatische diagnose

65


Predispositietests

Susceptibiliteitstests

Voorwaarden voor predictieve tests

66

– Predispositietests hebben betrekking op het opsporen van mutaties die een grote rol spelen in het ontstaan van familiale aandoeningen, waarvoor personen uit de familie in kwestie een sterk verhoogd risico hebben. Bij de predispositietest is het niet zeker dat de drager van de mutatie later de monogene aandoening zal krijgen, maar er is wel een sterk verhoogd risico op de aandoening. Een voorbeeld hiervan is de erfelijke vorm van borstkanker. In dit geval kunnen dragers van de mutatie preventieve maatregelen nemen. Op predictief testen voor erfelijke borstkanker en de psychologische aspecten ervan wordt ingegaan in het derde deel van dit hoofdstuk. Susceptibiliteitstests proberen het risico (de waarschijnlijkheid) te evalueren van het optreden van een toekomstige, multifactoriële aandoening die tot stand komt door de invloed van meerdere genen, milieufactoren en de interactie tussen beide. In dit geval zal een afwijking in een welbepaald gen een licht verhoogde kans geven op het krijgen van de aandoening. Zo kan men bij voorbeeld de genetische susceptibiliteit bepalen voor sommige kankers of voor sommige cardiovasculaire aandoeningen. Vermits susceptibiliteitstests meestal alleen aan het licht brengen dat er een (licht) verhoogd risico is om later een specifieke multifactoriële aandoening te krijgen, rijst vaak de vraag hoe zinvol deze zwakke predictie over de toekomstige gezondheidstoestand is. Een inherent probleem aan susceptibiliteitstests bestaat erin dat aan het resultaat van deze tests vaak een te deterministische interpretatie gegeven wordt, omdat men onvoldoende rekening houdt met de rol van andere genen en van omgevingsfactoren. Bij sommige aandoeningen die meestal multifactorieel overgeërfd worden, bestaat er een kleine subgroep die monogeen erfelijk bepaald is, waarbij met andere woorden een mutatie in één enkel gen een heel sterke voorbeschiktheid impliceert. Dit is het geval bij borstkanker. Van alle vrouwen met borstkanker hebben de meeste de multifactoriële vorm en bij benadering 5% de monogeen bepaalde erfelijke vorm. Ook bij de ziekte van Alzheimer is er een kleine subgroep (minder dan 1% van de patiënten met de ziekte van Alzheimer) die monogeen bepaald is. Hetzelfde geldt voor bepaalde erfelijke hartziekten. Het is alleen voor de subgroep met de erfelijke vorm dat een predictieve test mogelijk is. Predictieve tests worden uitsluitend uitgevoerd bij personen uit families waarin een monogeen erfelijke aandoening voorkomt. Door de beschikbaarheid van predictieve tests hebben zij de keuze tussen ‘weten’ of ‘niet weten’. Ze kunnen zelf beslissen of ze willen


weten of een specifieke ziekte hen later zal treffen, met zekerheid of met grote waarschijnlijkheid, afhankelijk van de aard van de ziekte. Predictieve tests worden meestal uitgevoerd bij meerderjarigen. Technisch zijn deze predictieve tests ook mogelijk bij minderjarigen (zelfs bij pasgeborenen), gedurende de zwangerschap (prenatale diagnose) en vaak zelfs vóór de inplanting van het embryo in de baarmoeder (pre-implantatie genetische diagnose). Aan de toepassing van de tests in deze laatste drie situaties zijn uiteraard specifieke psychologische en ethische implicaties verbonden. 3. De klinische relevantie van genetische tests met voorspellende waarde De klinische relevantie van tests die een predictie toelaten (gaande van een licht verhoogd risico tot zekerheid) en de aanpak die hierbij aangewezen is, wordt bepaald door twee criteria: de ‘graad van zekerheid’ en het ‘beschikbaar zijn van preventie of therapie’ (Burke et al., 2001). De graad van zekerheid betreft de zekerheid waarmee men een uitspraak kan doen over het effectief tot uiting komen van de aandoening (penetrantie) en eventueel over de ernst van de symptomen (expressie) bij personen die de betreffende mutatie hebben. Bij de ziekte van Huntington is de penetrantie quasi 100%. Ook al is er in dit geval nog wat variabiliteit in de expressie, zowel qua beginleeftijd als qua symptomen, toch geeft de predictieve test een hoge graad van zekerheid over het al dan niet krijgen van de ziekte. Bij vele andere aandoeningen gaat het echter om mutaties met een verminderde penetrantie en een variabele expressie, zodat het onmogelijk is het risico op symptomen en de ernst ervan voor een individuele persoon exact te voorspellen. De beschikbaarheid van preventieve maatregelen of van een effectieve behandeling voor de aandoening met late beginleeftijd kan ook sterk variëren van de ene tot de andere aandoening. Aan het ene uiterste hebben we hier de situatie bij de ziekte van Huntington. Voor dragers van de mutatie bestaan er tot op heden geen preventieve mogelijkheden om het optreden van de ziekte te vertragen of te voorkomen. Ook bestaat er tot nu toe geen effectieve behandeling voor de ziekte (sommige symptomen kunnen wel verlicht worden). Aan het andere uiterste hebben we de situatie zoals die zich voordoet bij sommige erfelijke kankers: voor geïdentificeerde dragers zijn er wel preventieve maatregelen die de kans om de specifieke kanker te krijgen verminderen of die kunnen voorkomen dat de dragers overlijden aan kanker.

TESTS

Graad van zekerheid

Beschikbaarheid van preventie of therapie

67


Aanvraag zonder druk van derden

Multidisciplinair team

Belang van confidentialiteit

68

Om uit te maken of het zinvol is een test aan te bieden, moet rekening gehouden worden met de graad van zekerheid en de beschikbaarheid van preventie of therapie. Bovendien bepalen deze criteria in sterke mate de wijze waarop men de test best aanbiedt, gaande van een niet-directieve aanpak (een essentieel kenmerk van de meeste erfelijkheidsraadplegingen) tot een meer directieve of aanbevelende aanpak. De concrete benadering van de testaanvragen en de aard en de intensiteit van de counseling worden er in grote mate door bepaald. 4. Aanbevelingen voor de aanpak bij predictief testen De eigen aard van predictieve DNA-tests heeft belangrijke implicaties voor de wijze van aanbieden en uitvoeren van de test in de klinische praktijk (zie ook de aanbevelingen van de Belgische Vereniging voor Menselijke Genetica). In de allereerste plaats is het essentieel dat de test gebeurt op vraag van de betrokkene, zonder druk van derden, en dat de beslissing geïnformeerd genomen wordt. Er moet dus nagegaan worden of de betrokkene de test uit eigen vrije wil aanvraagt en niet onder druk van anderen zoals de partner, de kinderen, de werkgever of de verzekeringsmaatschappij. Bovendien is het aangewezen dat predictieve testaanvragen behandeld worden door een multidisciplinair team, dat ook oog heeft voor de psychosociale aspecten en de mogelijk verregaande gevolgen van de test. Naast de voor de aandoening specifieke medische specialisten behoren steeds een klinisch geneticus en een psychosociale hulpverlener (b.v. een psycholoog en/of een verpleegkundige en/of een maatschappelijk werker met training in de genetica) tot het team. Indien het gaat om een aandoening waarvoor geen preventie of therapie mogelijk is, moet de aanpak ‘niet-directief’ zijn. Als het gaat om een aandoening waarvoor effectieve preventie en/of therapie bestaat, kan afgestapt worden van de niet-directiviteit en kan men zelfs overgaan tot het aanbevelen van de predictieve test. Dit is het geval voor sommige erfelijke kankers. Het is ook aangewezen het resultaat van een predictieve test alleen aan de betrokkene zelf mee te delen en nooit aan derden, tenzij aan professionelen uit de gezondheidszorg en met toestemming van de geteste persoon. De confidentialiteit van het testresultaat is essentieel, ook om nadelige gevolgen of discriminatie te voorkomen voor de betrokkene en zijn of haar familie. Voor aandoeningen met late beginleeftijd waarvoor geen preventieve maatregelen bestaan, is er een relatief grote consensus om geen predictieve tests bij minderjarigen uit te voeren, maar te wachten tot


zij hierover zelf een geïnformeerde en autonome beslissing kunnen nemen. Het specifieke testprotocol is afgestemd op de aandoening waarvoor een predictieve test gebeurt. Afhankelijk van de aandoening wordt naast de genetische counseling door de klinisch geneticus ook in een min of meer uitgebreide psychologische counseling voorzien: – Er wordt individuele emotionele steun verleend aan de testaanvrager. Sterke emoties, die samenhangen met ervaringen met de aandoening in de familie, worden bespreekbaar gemaakt. – Verkeerde opvattingen over de aandoening en/of de risico’s worden gecorrigeerd. Door de complexiteit van de informatie over de erfelijke ziekte en de risico’s en door de emotionele context is het immers mogelijk dat de informatie die men geeft tijdens de genetische counseling onvoldoende begrepen wordt en dat bijkomende uitleg nodig is. – De beslissingsbegeleiding neemt een belangrijke plaats in tijdens de counseling, zeker als er geen preventieve maatregelen beschikbaar zijn voor de aandoening waarvoor getest wordt. Een techniek die bij beslissingsbegeleiding vaak gebruikt wordt, bestaat erin de personen te helpen een scenario te ontwikkelen van een leven met een slecht resultaat, een leven met een goed resultaat en een leven zonder predictieve test. Het beslissingsprobleem wordt hierdoor duidelijker gestructureerd en de testaanvrager krijgt meer zicht op de emoties, de motieven, de persoonlijke opvattingen en waarden, alsook de sociale druk die een rol kunnen spelen in de beslissing om een predictieve test te laten uitvoeren of niet. – Veel aandacht gaat ook naar het bevorderen van de familiecommunicatie. Omdat genetische informatie hoogst vertrouwelijk is, moet het inlichten van de bloedverwanten over de erfelijke aandoening in de familie gebeuren door de familieleden zelf. De familiecommunicatie kan belemmerd worden door ontkennings- en vermijdingsgedrag, door schuld- en schaamtegevoelens, door angst voor reacties van familieleden of door familieruzies. Alle counseling vóór de test beoogt niet alleen de aanvrager te helpen bij het nemen van een vrije, geïnformeerde beslissing over het al dan niet laten uitvoeren van een predictieve test, maar is er ook op gericht de begeleiding in de periode na de test voor te bereiden. Gedurende de counselinggesprekken na de test wordt ook aandacht besteed aan de mogelijke negatieve psychologische gevolgen van het testresultaat voor de geteste persoon, zijn/haar

TESTS

Psychologische counseling

Ook nog ondersteuning na de test

69


gezin en de ruimere familie. Het ondersteunen van het familiecommunicatieproces blijft ook na de test belangrijk. Indien preventieve maatregelen mogelijk zijn voor dragers van een mutatie (bijvoorbeeld in het geval van erfelijke kankers), wordt aan het opvolgen van deze maatregelen vanzelfsprekend aandacht geschonken. Als het hierbij gaat om ingrijpende medische maatregelen (bijvoorbeeld profylactische mastectomie bij draagsters van een mutatie voor erfelijke borstkanker) wordt bijkomende psychologische counseling voorzien. Wanneer tijdens de counseling in het genetisch centrum duidelijk wordt dat er problemen bestaan die psychotherapie vereisen, wordt voor deze behandeling doorverwezen naar psychiaters of psychologen. 2. PSYCHOLOGISCHE ASPECTEN VAN DE PREDICTIEVE TEST VOOR DE ZIEKTE VAN HUNTINGTON

Symptomen en ziekteverloop

70

1. De symptomen en het verloop van de ziekte e ziekte van Huntington is een ernstige progressieve, neurologische aandoening waarbij zenuwcellen (neuronen) in bepaalde hersengebieden langzaam en voortijdig afsterven. De ziekte van Huntington treft bij benadering 1 op 10.000 personen. Ongecontroleerde bewegingen zijn het meest opvallende kenmerk van de ziekte: aanvankelijk kleine tics en hoekige bewegingen, die geleidelijk uitgroeien tot grotere doelloze bewegingen over het hele lichaam. Dit heeft tot gevolg dat het evenwicht en de motoriek verstoord worden. Later treden ook sliken spraakproblemen op. Er zijn ook persoonlijkheidveranderingen zoals apathie, dwangmatig gedrag, agressie, angst, depressie en wantrouwen. Sommige ervan kunnen ook een reactie zijn op het verwerken van de diagnose en de confrontatie met de aftakeling door de ziekte. Ten derde zijn er neuropsychologische problemen: geheugen- en concentratiemoeilijkheden, problemen op het gebied van beoordeling en abstractievermogen en problemen bij het plannen en uitvoeren van taken. Het denken verloopt trager en rigider. De drie groepen symptomen komen meestal bij alle patiënten voor, maar er is een grote verscheidenheid in het individuele ziektebeeld en dit zowel wat betreft de aard, de volgorde van voorkomen als de ernst van de symptomen. De eerste symptomen van de ziekte treden meestal op tussen 30 en 50 jaar. De leeftijd waarop de ziekte begint, kan erg verschillen van de ene persoon tot de andere. Ook de ziekteduur kan erg verschillen en bedraagt gewoonlijk 10 tot 25 jaar. Het gaat om een traag proces van geestelijke en lichamelijke afta-

D


keling. Gezien de grote verscheidenheid van de symptomen bij de ziekte van Huntington, de wisselende volgorde waarin ze optreden en de onzekerheid over de beginleeftijd, kan het in sommige situaties lang duren vooraleer een diagnose wordt gesteld. 2. Een erfelijke aandoening met autosomaal dominante overerving De ziekte van Huntington wordt autosomaal dominant overgeërfd. Mannen en vrouwen hebben evenveel kans om de ziekte van hun aangetaste ouder te erven, namelijk 1 kans op 2 (dus een 50% kans). In families met de ziekte zien we dan ook meestal het klassieke patroon dat met deze overervingswijze gepaard gaat (zie figuur 4). Kinderen van een Huntington-patiënt, die de genetische afwijking niet geërfd hebben, kunnen de ziekte niet krijgen en ook niet doorgeven aan de volgende generatie.

TESTS

Autosomaal dominante overerving

FIGUUR 4. AUTOSOMAAL DOMINANTE OVERERVING BIJ DE ZIEKTE HUNTINGTON

VAN

De stamboom van deze familie met de ziekte van Huntington toont het typische patroon van autosomaal dominante overerving: de ziekte komt in principe in iedere generatie tot uiting en iedere aangetaste persoon heeft ook een ouder met de aandoening (een verticaal patroon van overerving).

Omdat de aandoening vaak pas op latere leeftijd optreedt, kan het koppel al een gezin gesticht hebben voordat de betrokken ouder ziek wordt. De mutatie kan dan al doorgegeven zijn aan één of meer kinderen.

71


Psychische belasting

Verschillende beleving bij risicodragers

72

3. Leven met een hoog erfelijk risico Kinderen van een ouder met de ziekte van Huntington hebben 1 kans op 2 (dus 50% kans) om de Huntington-mutatie van hun zieke ouder te erven. Ze hebben dus evenveel kans om de ziekte te krijgen als om ze niet te krijgen. Door het dramatische karakter van de ziekte van Huntington vormt het risico een psychische belasting voor de meeste betrokkenen. Word ik later ziek? Hoe zal mijn partner reageren? Hoe gaan de kinderen reageren? Heb ik het misschien doorgegeven aan de kinderen? Wat met mijn job als ik ziek zou worden? Misschien heb ik nu al symptomen?… Dit zijn vragen waar de meeste risicodragers regelmatig mee worstelen. Er is de onzekerheid en de angst over het feit of men al dan niet zelf ziek zal worden en over de leeftijd waarop de eerste symptomen zullen optreden. In de praktijk ziet men vaak dat naarmate de leeftijd nadert waarop bij de eigen ouder de ziekte begon, het risico intenser beleefd wordt en de angst om zelf ziek te worden, toeneemt. Daarenboven zijn er zorgen – en mogelijk ook schuldgevoelens – rond het eventueel doorgeven van de ziekte aan de kinderen. Tegelijk is er de wetenschap dat het ziekteproces onomkeerbaar is en dat er nog geen afdoende behandeling bestaat. Dit maakt de dreiging van het risico nog groter. Uit de klinische praktijk en uit onderzoek blijkt dat symptoomloze personen uit families met de ziekte van Huntington op zeer uiteenlopende wijze met deze onzekerheden omgaan. Voor sommigen is de dreiging zo groot dat ze proberen de ziekte door vermijdings- en ontkenningsgedrag uit hun leven te bannen. Op de ziekte rust een taboe. Ze kunnen er niet over praten, er zelfs niet aan denken. Andere risicodragers zijn voortdurend met de ziekte bezig; ze beleven het 50% -risico als een absolute zekerheid dat ze de ziekte zullen krijgen. De ziekte is voor hen een permanente bron van angst en stress. Ze zoeken bij zichzelf constant naar symptomen die er op zouden kunnen wijzen dat de ziekte begonnen is (zelfobservatie). Nog anderen proberen te zoeken naar een nieuw evenwicht. Ze houden rekening met het risico bij het nemen van sommige beslissingen, maar laten hun leven er niet helemaal door beheersen. Sommige risicodragers melden dat het risico ervoor gezorgd heeft dat ze bewuster leven: ze hebben meer aandacht voor hun partner of vrienden, ze leven intenser en genieten meer van de dagelijkse dingen. Deze verschillen in de wijze waarop men met het risico omgaat, hebben vooral te maken met persoonlijke ervaringen met de ziekte en met persoonlijkheidsfactoren. Zo kan men het eigen risico overschatten indien er veel


aangetaste personen in de familie zijn of indien men een pessimist is. In gezinnen waar de zieke vrij lang zijn/haar taken en verantwoordelijkheden kon blijven opnemen, kan het risico iets minder bedreigend overkomen. Indien men als kind op jonge leeftijd met ernstige problemen geconfronteerd werd tengevolge van de ziekte en zeker indien vooral psychiatrische symptomen op de voorgrond traden, is er een grotere kans op angst op volwassen leeftijd. Het erfelijk risico heeft vaak een invloed op de onderlinge familiecontacten. Het contact met de zieke ouder kan bemoeilijkt worden door het van dichtbij meemaken van de ziekte, waarbij in de ouder de voorafbeelding wordt gezien van de eigen toekomst. In sommige families is de confrontatie met de ziekte zo belastend en beangstigend dat de contacten afbrokkelen of zelfs helemaal verbroken worden. Niet zelden is er sprake van een ‘familiegeheim’ dat kan leiden tot spanningen en conflicten. In families met een grote openheid rond de ziekte, waarbij familieleden elkaar steunen en voor elkaar zorgen, is het risico minder bedreigend. Het is duidelijk dat het risico belangrijke levenskeuzen kan beïnvloeden, zoals de studie- en beroepskeuze, het aangaan van een relatie en beslissingen op het gebied van gezinsuitbreiding. Sommige koppels kiezen er voor het risico te nemen. Andere willen geen eigen kinderen en denken eventueel aan adoptie. Nog anderen kiezen voor prenatale diagnose of pre-implantatie genetische diagnose (Evers-Kiebooms et al., 2002). Vanzelfsprekend spelen de bovengenoemde angsten en onzekerheden ook een rol in het leven en de beslissingen van personen die niet weten of hun eigen ouder de Huntington-mutatie heeft, maar die een grootouder hebben (hadden) met de ziekte van Huntington. Zolang de ouder niet ziek is, of zich niet laat testen, blijft het risico 25% en is er dus meer hoop op ontsnapping aan de ziekte. Veel personen met een risico van 25% houden dan ook angstvallig hun vader of moeder in het oog om te zien of de eerste symptomen nog niet verschijnen. Het is tegen de achtergrond van de hoger beschreven risicobeleving, angsten en onzekerheden dat de predictieve test voor de ziekte van Huntington haar psychologische betekenis krijgt. Alvorens daarop in te gaan, staan we eerst stil bij de aard van de Huntington-mutatie. 4. De genetische oorzaak van de ziekte van Huntington De ziekte van Huntington is een erfelijke aandoening die te wijten is aan een afwijking in één gen. In 1983 kon men bij benadering

TESTS

Invloed op familiecontacten

Invloed op toekomstplanning

Genetische oorzaak van de ziekte

73


Lokalisatie van het gen in 1983

74

de plaats bepalen waar het ziekmakende gen moest liggen: het uiteinde van de korte arm van chromosoom 4. In 1993 werd het gen zelf geïdentificeerd. Het genetische defect dat aan de basis ligt van de ziekte van Huntington, bestaat uit een abnormaal aantal herhalingen van een specifiek DNA-fragment. Het gaat om een CAGherhaling, waarbij C staat voor cytosine, A voor adenine en G voor guanine. Bij patiënten die symptomen van de ziekte hebben, wordt dit DNA-fragment meestal 40 keer of meer herhaald. Een aantal herhalingen tussen 36 en 39 komt soms ook voor bij patiënten met de ziekte, maar in deze gevallen begint de ziekte meestal op latere leeftijd en gaat het om een minder ernstige vorm. Dit noemt men ‘de grijze zone’. Bij personen uit de algemene bevolking is het aantal CAG-herhalingen meestal kleiner dan 27, al kan dit aantal soms ook tussen 27 en 35 liggen. Bij het doorgeven van het erfelijke materiaal naar de volgende generatie kan er een wijziging optreden in het aantal CAG-herhalingen. Men spreekt in dit verband van de instabiliteit van het aantal CAG-herhalingen. Die instabiliteit verklaart een fenomeen dat men al lang vastgesteld had, namelijk dat in families waarin de vader is aangetast, de ziekte in de volgende generatie gemiddeld op jongere leeftijd begint. Het is namelijk zo dat er meer kans is op toename van het aantal CAG-herhalingen als de vader de mutatie doorgeeft. Dit is belangrijk in het kader van predictief testen bij symptoomloze nakomelingen van een Huntington-patiënt. In de praktijk van predictief testen voor de ziekte van Huntington heeft men meestal te maken met een aantal CAG-herhalingen van 40 of meer (de persoon zal de ziekte krijgen) of beneden de 27 (de persoon zal de ziekte niet krijgen). Bij predictieve testaanvragen uit een familie waarin CAG-herhalingen tussen de 35 en 39 voorkomen, wordt de betekenis hiervan expliciet besproken tijdens de genetische raadpleging. 5. De predictieve test en de aanpak in de praktijk De ziekte van Huntington was de eerste erfelijke aandoening waarvoor een predictieve test bij symptoomloze personen mogelijk was. Het was een mijlpaal in de geschiedenis van de genetica. Sinds de lokalisatie van het gen in 1983 was het mogelijk de afwijking onrechtstreeks op te sporen via DNA-koppelingsanalyse. Sinds de identificatie van het gen en het precieze gendefect in 1993 kan men de afwijking rechtstreeks opsporen. Het blijft nog steeds belangrijk ook een bloedstaal van een aangetaste naaste bloedverwant (indien dit beschikbaar is) te analyseren om de klinische diagnose te


bevestigen door DNA-onderzoek. Zo weet men immers met 100% zekerheid dat het om de ziekte van Huntington gaat in de familie en niet om een andere erfelijke ziekte die er op lijkt. Dit is belangrijk om te verzekeren dat iemand met een goed resultaat de erfelijke aandoening die in de familie voorkomt niet zal krijgen. De predictieve test is sinds 1987 in de klinische praktijk beschikbaar. Gezien de impact van het testresultaat op het persoonlijke leven, is er heel wat discussie en voorbereidend werk voorafgegaan aan het aanbieden van deze test. Internationaal overleg met vertegenwoordigers van patiëntenverenigingen voor de ziekte van Huntington en met professionelen leidde tot het formuleren van aanbevelingen voor de predictieve test (International Huntington Association and World Federation of Neurology, 1990; 1994). Ze inspireerden inmiddels de aanpak van predictief testen voor andere ernstige erfelijke aandoeningen met een late beginleeftijd. De beslissing om een predictieve test voor de ziekte van Huntington te laten uitvoeren moet een vrije, geïnformeerde beslissing zijn: ze moet berusten op kennis van volledige en actueel bijgewerkte informatie en moet vrij zijn van druk van derden. Het uitvoeren van de test en de begeleiding moeten in een multidisciplinaire context plaatsvinden, georganiseerd vanuit een genetisch centrum van een universitaire instelling. Het team werkt liefst volgens een protocol, dat voorziet in counselinggesprekken in de periode voor de test en in systematische opvolging, aangepast aan de noden van de geteste persoon, in de jaren na de test. De partner of een andere steunfiguur wordt bij voorkeur bij alle gesprekken betrokken. Het testresultaat wordt door de klinisch geneticus gedurende een consultatie mondeling meegedeeld aan de geteste persoon. Enkel meerderjarigen die zelf een vrije en geïnformeerde beslissing kunnen nemen, komen in aanmerking voor een predictieve test. Op de heel zelden voorkomende aanvragen van ouders om hun minderjarige kinderen te testen, wordt dus niet ingegaan. De terughoudendheid ten aanzien van predictief testen van kinderen voor de ziekte van Huntington is internationaal aanvaard.

TESTS

Predictieve test sinds 1987

Voorwaarden voor de test

6. Interesse voor de test en motieven om de test te laten uitvoeren Inmiddels is er wereldwijd al veel ervaring opgedaan met predictieve tests voor de ziekte van Huntington. In Vlaanderen, zoals in vele andere landen laat een minderheid (minder dan 20%) van de personen met een risico een predictieve test uitvoeren. Een vierde

75


Complexe motivatie bij de beslissing om een predictieve test te laten uitvoeren

Sterke emotionele reacties en moeilijke verwerking

Zoeken naar psychisch evenwicht na de test

76

van de personen die aanvankelijk de test overwegen, beslist na een of meer counseling-sessies om de test (voorlopig) uit te stellen. Deze terughoudendheid wijst op het belang van voldoende reflectietijd en van een deskundige beslissingsbegeleiding. De leeftijd van personen die een predictieve test lieten uitvoeren varieert heel sterk, met een gemiddelde in de eerste helft van de dertig. Ongeveer evenveel mannen als vrouwen laten zich testen. Beslissen om een predictieve test te laten uitvoeren is een langdurig proces. De motieven om een test te laten uitvoeren zijn complex. Zowel bewuste als onbewuste elementen spelen een rol. Het verlost worden uit de onzekerheid of de behoefte aan zekerheid is de meest vernoemde reden. Het nemen van beslissingen rond gezinsuitbreiding en het informeren van oudere kinderen over hun risico zijn andere belangrijke redenen. Het nemen van beslissingen omtrent praktische zaken zoals studies, werk of financiële aangelegenheden wordt minder vaak genoemd als motief. Het is belangrijk voor ogen te houden dat de meerderheid van de risicodragers geen test wil. De vrees dat het psychisch te belastend is om te leven met een slecht testresultaat, is de belangrijkste reden om de test niet te laten uitvoeren. Dit hangt vanzelfsprekend samen met het feit dat de ziekte van Huntington nog niet kan voorkomen worden en dat er nog geen doeltreffende behandeling is. 7. Impact van het testresultaat Vóór de predictieve test voor de ziekte van Huntington beschikbaar was, vreesde men dat door een slecht testresultaat de levenskwaliteit van geteste personen ernstig in het gedrang zou komen en dat er bijvoorbeeld meer zelfmoorden zouden voorkomen. Nu, meer dan vijftien jaar na de introductie van de test, blijkt die vrees ongegrond. Toch mogen de implicaties van predictieve tests niet onderschat worden. Het spreekt vanzelf dat er sterke emotionele reacties volgen na de mededeling dat men drager is van de Huntington-mutatie en dat er daarna een moeilijke verwerkingsperiode volgt. Opvolgingsstudies uit verschillende landen tonen aan dat 10 tot 25% van de dragers op korte of lange termijn een periode van depressie met gevoelens van wanhoop kennen. Ook bij niet-dragers kunnen er soms aanpassingsproblemen optreden na het vernemen van het testresultaat. Het blijkt echter dat de meeste geteste personen er op termijn in slagen een nieuw evenwicht te vinden. Opvolgingsonderzoek in Leuven toonde aan dat het algemene psychisch welbevinden na de test gemiddeld verbeterd is in


vergelijking met de periode vóór de test, dit zowel voor dragers als voor niet-dragers. Wel hebben dragers duidelijk meer negatieve gevoelens rond hun testresultaat dan niet-dragers. Het psychologisch welbevinden blijkt ook samen te hangen met de testmotivatie: mensen met concrete motieven en duidelijke verwachtingen, bijvoorbeeld het informeren van de kinderen of beslissingen nemen in verband met gezinsplanning, kunnen na de test beter met het testresultaat leven dan mensen die uitsluitend de test lieten uitvoeren vanuit de behoefte aan zekerheid. Uiteraard mogen de interindividuele verschillen niet uit het oog verloren worden: iedereen gaat op een eigen, persoonlijke manier om met het testresultaat. Personen die geen drager zijn, reageren in eerste instantie opgelucht en blij. Het resultaat betekent dat zij bevrijd zijn van de dreigende ziekte, dat zij nu gemakkelijker kunnen beslissen rond loopbaan, relaties, kinderwens en dat hun reeds geboren kinderen nu ook geen risico meer lopen. Maar ook een gunstige uitslag moet in een aantal gevallen emotioneel verwerkt worden en het kan een tijdje duren voor het psychische evenwicht weer hersteld is. Voor een meer gedetailleerde beschrijving van de reacties van dragers en niet-dragers van de Huntington-mutatie alsook voor een bespreking van de gevolgen voor de partner en de partnerrelatie, verwijzen we naar Decruyenaere et al. (2003 en 2004). De situatie van personen met kinderwens die via een predictieve test vernemen dat ze de Huntington-mutatie hebben, verdient bijzondere aandacht. Vooraleer predictieve tests mogelijk waren, hadden koppels met kinderwens alleen de keuze tussen ‘het risico nemen’ en ‘geen eigen kinderen hebben’. Sinds het bestaan van de predictieve test is ook prenatale diagnose gedurende de zwangerschap mogelijk. De laatste 5 à 10 jaar is er nog een bijkomende mogelijkheid, namelijk pre-implantatie genetische diagnose. In dit geval heeft eerst een in-vitro fertilisatie (IVF) plaats. Vóór het inplanten van het embryo in de baarmoeder wordt een genetisch onderzoek op het embryo uitgevoerd; vandaar de term pre-implantatie genetische diagnose (PGD). Enkel embryo’s die geen drager zijn van de mutatie worden in de baarmoeder geplaatst. Prenatale diagnose en PGD zijn allebei ingrijpend op psychologisch vlak en daarenboven zijn er heel belangrijke ethische implicaties aan verbonden (de Wert, 2002). Om die reden is het belangrijk dat het koppel tijdig voldoende informatie heeft over alle alternatieven en dat een beslissing pas genomen wordt na grondig wederzijds overleg tussen beide partners. Hierbij laat het koppel zich best begeleiden door een hulpverlener die voldoende

TESTS

Kinderwens

77


ervaring heeft met counseling in het kader van predictieve tests en die bovendien voldoende tijd en ruimte biedt om de verschillende aspecten, ook de gevolgen op lange termijn, te bespreken. 3. PSYCHOLOGISCHE ASPECTEN VAN DE PREDICTIEVE TEST VOOR ERFELIJKE BORST- EN EIERSTOKKANKER orstkanker is meestal een multifactoriële aandoening. Het is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. In de westerse bevolking krijgt bij benadering een op tien vrouwen (10%) borstkanker. Net zoals bij andere kankers is de kans op borstkanker groter op oudere leeftijd. Ongeveer driekwart van de gevallen van borstkanker ontstaan vanaf de leeftijd van 50 jaar. Het feit dat in een bepaalde familie meer dan één vrouw getroffen wordt door borstkanker betekent nog niet dat het gaat om een erfelijke borstkanker, omdat borstkanker als niet-erfelijke aandoening zo vaak voorkomt. In sommige families komt borstkanker echter meer voor dan gemiddeld. Zo is er bij 15% van de borstkankerpatiënten sprake van familiale borstkanker. Voor zussen en dochters van deze patiënten kan het risico om voor hun 80ste jaar borstkanker te krijgen in sommige gevallen gestegen zijn tot 30%, maar in de familie kan geen duidelijk overervingspatroon vastgesteld worden. Het gaat in een dergelijke familie niet om een erfelijke vorm van borstkanker – in de klassieke betekenis van de term ‘erfelijk’ – maar wel om een grotere aanleg voor borstkanker. Factoren die het risico op borstkanker bij individuele familieleden kunnen verhogen, zijn hormonale invloeden, de leeftijd bij de eerste menstruatie, de reproductieve voorgeschiedenis, de levensstijl en andere omgevingsfactoren. Ondanks veel onderzoek zijn de genen die verantwoordelijk zijn voor die grotere aanleg bij deze groep van familiale borstkankers, nog niet gekend. Het is dus nog niet mogelijk om vanuit de genetische constitutie van personen uit dergelijke families hun individueel risico te bepalen (Marynen, 2004). In sommige families is duidelijk sprake van een uitgesproken erfelijke voorbeschiktheid: bij ongeveer 5% van de vrouwen met borstkanker gaat het om die erfelijke vorm van de ziekte en deze vorm wordt autosomaal dominant overgeërfd.

B

Meestal is borstkanker een multifactoriële aandoening

Bij 5% gaat het om een erfelijke vorm

Genetische oorzaak van erfelijke borsten eierstokkanker

78

1. Erfelijke borsten eierstokkanker: de genetische oorzaak De genen die volgens de huidige kennis het belangrijkste aandeel hebben in de groep van erfelijke borstkankers, zijn het BRCA1-gen op de lange arm van chromosoom 17 en het BRCA2-gen op de lange arm van chromosoom 13 (BRCA komt van BReast CAncer;


zie figuur 5). Beide genen samen spelen een rol in naar schatting 20 tot 30% van de duidelijk erfelijk belaste families. De overige gevallen van erfelijke borstkanker worden door mutaties in andere zeldzame of nog niet gekende genen veroorzaakt. FIGUUR 5. HET BRCA1-GEN OP BRCA2-GEN OP CHROMOSOOM 13

CHROMOSOOM

17

TESTS

EN HET

Een vrouw die een afwijking heeft in het BRCA1-gen of in het BRCA2-gen, heeft een sterk verhoogd risico op borstkanker. Afhankelijk van de aard van de mutatie heeft ze 60 tot 85% kans om voor haar 80ste jaar borstkanker te krijgen. Vrouwen die reeds borstkanker (gehad) hebben en draagster zijn van een mutatie in één van beide genen, lopen een risico van 40 tot 60% om in de loop van hun leven ook in de andere borst kanker te krijgen. Daarnaast hebben vrouwelijke dragers van de mutatie ook een verhoogd risico op het ontwikkelen van eierstokkanker. Dit risico bedraagt 10 tot 40% en is afhankelijk van de aard van de mutatie die voorkomt in de familie. Vrouwelijke dragers van een BRCAmutatie hebben dus een ‘voorbeschiktheid’ of ‘predispositie’ (geen absolute zekerheid maar een sterk verhoogde kans) voor zowel borst- als eierstokkanker. Omdat voor beide kankers het risico sterk verhoogd is, wordt meestal de term ‘erfelijke borsten/of eierstokkanker’ gebruikt (Engels: Hereditary Breast and/or Ovarian Cancer).

Geen absolute zekerheid

79


Mogelijke maatreghelen

Mannelijke dragers van een mutatie in het BRCA1- of het BRCA2-gen

80

Omwille van de sterk verhoogde risico’s is het aangewezen dat vrouwen met een BRCA-mutatie specifieke maatregelen nemen. Ze kunnen kiezen tussen een regelmatige medische follow-up – zich heel goed laten volgen – en een preventieve operatie. In vergelijking met de screening op bevolkingsniveau komen dragers van een BRCA-mutatie in aanmerking voor frequenter borstonderzoek, dat start op jongere leeftijd. Deze regelmatige controle beoogt borstkanker vroegtijdig te detecteren, zodat de behandeling minder ingrijpend is en de overlevingskansen groter zijn. De andere optie, het preventief wegnemen van beide borsten, noemt men een bilaterale profylactische mastectomie. Reconstructie van de borsten is mogelijk, hetzij met prothesen, hetzij met lichaamseigen weefsel. Bij een profylactische mastectomie kan er toch nog een minimale hoeveelheid borstklierweefsel achterblijven. Daarom biedt deze chirurgische ingreep geen absolute zekerheid; het resterende risico op borstkanker is met andere woorden geen 0%. Toch wordt door het laten uitvoeren van een profylactische mastectomie het risico op borstkanker heel sterk gereduceerd. Omwille van het verhoogd risico op eierstokkanker, moeten draagsters zich ook goed medisch laten volgen wat hun eierstokken betreft. In dit verband kan ook preventieve chirurgie overwogen worden. De verwijdering van de eierstokken en eileiders kan in overweging genomen worden wanneer er duidelijk geen kinderwens (meer) is. De leeftijd waarop dit best gebeurt, is afhankelijk van de mutatie (BRCA1 of BRCA2) en van de leeftijd waarop in de familie het vroegst eierstokkanker optrad. Door die preventieve chirurgie wordt niet alleen het risico op eierstokkanker bijna volledig weggenomen, maar wordt ook het risico op borstkanker kleiner, tenminste als die preventieve chirurgische ingreep voor een bepaalde leeftijd uitgevoerd wordt. Vrouwen die geen drager zijn van de mutatie die in hun familie voorkomt, hebben net zoals vrouwen uit de algemene bevolking 10% kans om ooit in hun leven borstkanker te krijgen. Aan hen wordt op dit moment aangeraden om zich te laten volgen zoals andere vrouwen uit de algemene bevolking, dit met het oog op een vroege detectie van borstkanker. Het risico op eierstokkanker voor vrouwen die geen drager zijn van de BRCA-mutatie die in hun familie voorkomt, is net als in de algemene bevolking ongeveer 1% (Vlaamse Liga tegen Kanker, 2002). Bij mannelijke dragers van een mutatie in het BRCA1- of het BRCA2-gen kan er, afhankelijk van de aard van de mutatie, een verhoogd risico zijn voor borstkanker (een risico van maximum 5% ). Er is ook een relatief verhoogd risico voor enkele


andere kankers (b.v. prostaatkanker, darmkanker, pancreaskanker), maar in absolute cijfers blijven deze risico’s laag (maximum 5% ). Erfelijke borstkanker wordt autosomaal dominant overgeërfd, met een sterk verminderde penetrantie bij mannen. Elk kind van een ouder met een bepaalde BRCA1/2-mutatie heeft 1 kans op 2 (50% kans) om deze mutatie te erven. Dit is dus niet alleen het geval als de mutatie bij de moeder aanwezig is, maar ook als die bij de vader aanwezig is. Zowel moeder als vader geeft immers de helft van het erfelijk materiaal door aan ieder van hun kinderen. De ‘vrouwelijke aandoening’ borstkanker wordt met andere woorden door mannen en vrouwen op dezelfde manier doorgegeven aan hun kinderen. Dit alles wordt duidelijk gemaakt aan de hand van figuur 6. FIGUUR 6. STAMBOOM VAN OVERGEËRFDE BRCA-MUTATIE

TESTS

EEN FAMILIE MET EEN AUTOSOMAAL

Het ‘risico’ in de stamboom verwijst naar het a priori risico om een BRCAmutatie overgeërfd te hebben

In deze familie werd de BRCA-mutatie door de aangetaste vrouw van generatie I doorgegeven aan haar oudste dochter, die ook borstkanker heeft. Twee van haar zonen blijken ook drager te zijn van de BRCA-mutatie (generatie II). De kinderen van deze twee zonen en de oudste dochter (generatie III) hebben allemaal een 50% -risico op de mutatie. De kinderen van deze kinderen (generatie IV) hebben op hun beurt een 25%-kans op de BRCA-mutatie.

81


Grote verschillen in het beleven van het risico

Door het feit dat borstkanker heel zelden bij mannen voorkomt, kan het verticaal patroon van autosomaal dominante overerving gemaskeerd worden: de zonen zijn dan als het ware de ‘missing links’ in dit patroon. 2. Beleving van het risico op erfelijke borsten eierstokkanker Kanker is een levensbedreigende ziekte. Borst- en eierstokkanker zijn bovendien bijzonder bedreigend voor het zelfwaardegevoel en het lichaamsbeeld van een vrouw, omdat het gaat om vrouwelijke organen die geassocieerd worden met fertiliteit, vrouwelijkheid en seksualiteit. De onzekerheden die gepaard gaan met de erfelijke vorm van deze kankers maken de psychologische belasting voor de meeste betrokkenen nog zwaarder. Er is in de eerste plaats de onzekerheid en de angst over de vraag of men zelf drager is van een mutatie voor erfelijke borsten/of eierstokkanker. Door de onvolledige penetrantie van de BRCA-mutaties – het risico voor dragers is geen 100% maar ligt in een interval van 60 tot 85% voor borstkanker en 10 tot 40% voor eierstokkanker – blijven dragers bovendien in onzekerheid over de vraag of ze later zelf ziek zullen worden. Naast de onzekerheden over de eigen risico’s zijn er ook de bezorgdheid, de angst en/of schuldgevoelens over het doorgeven van de mutatie aan de kinderen. Al deze onzekerheden beïnvloeden de subjectieve beleving van het risico. Onderzoek toont aan dat de angst voor kanker groter is naarmate er meer kankerpatiënten in de familie zijn en naarmate de diagnoses en de sterfgevallen recenter zijn. Ook naarmate de familieleden jonger waren ten tijde van de diagnose en/of het overlijden aan de ziekte, is de angst voor kanker groter. De subjectieve beleving van het risico op borsten/of eierstokkanker en de factoren en ervaringen die hierin meespelen, verschillen van individu tot individu. 3. Het belang van een informatieve diagnostische test Gedurende de erfelijkheidsraadpleging in een genetisch centrum wordt door de klinisch geneticus een uitgebreide persoonlijke en familiale anamnese afgenomen en wordt een stamboom van de familie gemaakt. Hierbij wordt gedetailleerde informatie gevraagd over het optreden van borsten eierstokkanker bij familieleden, zowel langs moeders- als langs vaderszijde. De vragen die de klinisch geneticus stelt, gaan niet alleen over het optreden van de ziekte bij de ouders, de broers en zussen, maar ook bij de grootouders, de ooms, de tantes, de nichten en de neven. Daarnaast

82


wordt ook aandacht besteed aan de leeftijd waarop de aandoening tot uiting kwam bij de familieleden. Wanneer de familiegeschiedenis wijst in de richting van een erfelijke vorm van borsten/of eierstokkanker, kan naar een mutatie in het BRCA1-gen of het BRCA2-gen gezocht worden via DNA-onderzoek. Een van de belangrijke voorwaarden om te starten met DNA-onderzoek is dat er aangetaste familieleden in leven zijn bij wie bloed kan worden genomen voor DNA-onderzoek. In dit geval spreken we dus van een diagnostische test. Het starten van DNA-onderzoek in een familie kan zijn oorsprong vinden in verschillende situaties. Soms zal een arts deze mogelijkheid ter sprake brengen en eventueel doorverwijzen naar een genetisch centrum. In andere situaties zal de betrokkene zelf een vraag hebben om een onderzoek te starten. Het kan hier gaan om een vrouw die zelf reeds borsten/of eierstokkanker gehad heeft. Zij wil misschien weten of de ziekte bij haar erfelijk bepaald is. Ofwel laat ze een diagnostische test uitvoeren omdat één of meer symptoomloze familieleden zich zorgen maken over een erfelijke oorzaak van de kanker in de familie en zich vragen stellen over hun eigen mogelijk verhoogd risico op borsten/of eierstokkanker. Een diagnostische test bij een aangetast familielid is steeds de eerste stap in het traject dat naar een predictieve test kan leiden. Als bij de diagnostische test inderdaad een mutatie in het BRCA1-gen of het BRCA2-gen gevonden wordt, gaat het onbetwistbaar om de erfelijke vorm van borsten/of eierstokkanker. De diagnostische test is dan informatief en predictief testen bij de symptoomloze verwanten wordt dan mogelijk: er kan dan immers gericht nagegaan worden of zij dezelfde familiale BRCA-mutatie dragen als hun aangetast familielid. Bij meer dan de helft van de families met een duidelijke geschiedenis van borstkanker en/of eierstokkanker wordt op dit moment via DNA-onderzoek bij aangetaste verwanten echter (nog) geen mutatie in het DNA gevonden. In dat geval noemen we de diagnostische test ‘niet-informatief’. Voor de niet-aangetaste familieleden betekent een niet-informatief testresultaat dat predictief testen bij hen onmogelijk is. Een dergelijk niet-informatief resultaat sluit echter niet uit dat het bij de aangetaste persoon in kwestie en in haar familie om een erfelijke vorm van borsten/of eierstokkanker gaat. Mutaties in andere genen dan de BRCA-genen kunnen immers de oorzaak zijn. Daarom moeten personen uit een hoogrisico familie met een niet-informatief testresultaat wel degelijk rekening houden met een verhoogd risico op borsten/of eierstokkanker en ook voor hen zijn preventieve maatregelen belangrijk.

TESTS

Informatieve of nietinformatieve test

83


Gevolgen van het testresultaat

Psychologische counseling

84

4. De multidisciplinaire aanpak van predictieve tests Voor personen uit een familie waarin predictief testen voor erfelijke borsten/of eierstokkanker mogelijk is, is het vaak moeilijk om te beslissen of ze al dan niet een predictieve test willen laten uitvoeren. De beslissing betreffende de test is immers slechts één stap. Daarna volgen er in het geval van een ongunstig testresultaat beslissingen over de preventieve maatregelen voor de ziekte. Vrouwelijke dragers moeten immers kiezen tussen regelmatig onderzoek en preventieve chirurgie. In principe wordt bij minderjarigen en zeker bij kinderen geen predictieve test voor erfelijke borsten/of eierstokkanker uitgevoerd. Het is belangrijk de autonomie van de minderjarige te respecteren: de minderjarige moet later zélf beslissen of hij/zij informatie wil over zijn/haar medische toekomst. Predictief testen van kinderen is enkel zinvol wanneer het gaat om een aandoening die ook op kinderleeftijd kan optreden en wanneer er voor het kind een medisch voordeel aan verbonden is. Gezien de complexiteit, de vele onzekerheden en de mogelijke psychologische impact wordt bij predictief testen voor erfelijke borsten eierstokkanker een multidisciplinaire aanpak gehanteerd, waarbij niet alleen aandacht wordt besteed aan de medische en genetische aspecten, maar ook aan de psychologische aspecten. De aanpak bij de predictieve test voor de ziekte van Huntington was hiervoor een goed uitgangspunt. Het protocol en de counseling zijn uiteraard afgestemd op de specifieke kenmerken van erfelijke borsten eierstokkanker. Ook hier biedt de psychologische counseling individuele emotionele steun en wordt ook aandacht geschonken aan de familiecommunicatie. Indien nodig wordt eveneens hulp geboden bij het begrijpen van de medische en genetische informatie. Een goed begrip van de informatie over de risico’s en de preventieve opties is immers essentieel om te komen tot een autonome, weloverwogen en geïnformeerde beslissing. Door de vaak moeilijke beslissingen over de te nemen preventieve maatregelen voor erfelijke borsten/of eierstokkanker, verschuift het zwaartepunt van de beslissingscounseling in deze context vaak van de beslissing over het al dan niet laten uitvoeren van de test naar de beslissing over het al dan niet kiezen voor preventieve chirurgie. Omwille van de psychologische betekenis van borsten en eierstokken wordt tijdens de begeleiding ook aandacht besteed aan het lichaamsbeeld, de seksualiteit en de partnerrelatie. Via het gebruik van scenario’s worden de beslissingsproblemen duidelijker gestructureerd: samen met de psycholoog


worden de verschillende keuzemogelijkheden overlopen en worden mogelijke reacties besproken. Vrouwen die een preventieve bilaterale mastectomie overwegen, krijgen additionele psychologische en medische begeleiding. Hier werkt de psycholoog vooral samen met de borstspecialist (oncoloog) en de plastische chirurg. 5. Interesse en motieven voor de predictieve test Het is heel moeilijk om een juist beeld te krijgen van de mate waarin personen, die er voor in aanmerking komen, een predictieve test laten uitvoeren. De cijfers variëren van studie tot studie en van land tot land. De variatie wordt mee veroorzaakt door variatie in de tijdsduur tussen de identificatie van een BRCAmutatie in de familie en het informeren van de verwanten. Maar de variatie heeft eveneens in belangrijke mate te maken met andere factoren: naast culturele verschillen in de attitudes ten aanzien van het gebruik van genetische tests en mogelijke risicoreducerende interventies zoals profylactische mastectomie, zijn er ook verschillen in de organisatie van de gezondheidsvoorzieningen en verschillen in mogelijke maatschappelijke gevolgen van de predictieve test (bijvoorbeeld discriminatie door verzekeringen en werkgevers). Men heeft ook vastgesteld dat de beslissing om een predictieve test te laten uitvoeren vaak meer verband houdt met het subjectief gevoel dat men een heel hoog risico heeft dan met de objectieve risicocijfers die door de klinisch geneticus meegedeeld worden. De volgende motieven spelen een belangrijke rol voor de aanvragers van de predictieve test: het kunnen nemen van aangepaste preventieve maatregelen als men drager is, het meer gemotiveerd zijn om regelmatig onderzoek te laten uitvoeren met het oog op vroege kankerdetectie, weten wat de risico’s zijn voor de kinderen en het verlost worden van de onzekerheid. Motieven om de test niet te laten uitvoeren, zijn moeilijker te achterhalen omdat risicodragers die de test niet wensen, vaak om ethische redenen niet kunnen bevraagd worden. Volgens onderzoek in Nederland is de verwachting dat men een ongunstig testresultaat emotioneel niet zou aankunnen, de voornaamste reden om uiteindelijk af te haken nadat men eerst een predictieve test heeft gevraagd. Een kleinschalige studie (Lodder, 2001) suggereert dat het niet laten uitvoeren van een predictieve test een weloverwogen beslissing kan zijn. De vrouwen in deze studie waren reeds lang op de hoogte van de genetische oorzaak van de borsten/of

TESTS

Beïnvloedende factoren bij beslissing om test te laten uitvoeren

Preventieve maatregelen zijn mogelijk bij deze aandoening Motieven om de test niet te laten uitvoeren

85


De gevolgen van het testresultaat zijn minder negatief dan aanvankelijk verwacht

Kwetsbare subgroepen

86

eierstokkanker in de familie en werden reeds op relatief jonge leeftijd geconfronteerd met een diagnose bij een familielid. Het leek alsof bij deze vrouwen het risico op kanker een onderdeel van hun leven was geworden. Verder hadden zij geen behoefte aan zekerheid over hun dragerstatus en vonden ze een genetisch onderzoek niet zinvol, omdat ze toch niets zouden veranderen aan hun preventief gedrag. De meeste van deze vrouwen lieten zich namelijk reeds regelmatig onderzoeken met het oog op een vroege detectie van kanker, ze hadden vertouwen in dit regelmatig onderzoek en stonden eerder weigerachtig tegenover preventieve chirurgie. Daarnaast tonen vooral Amerikaanse studies aan dat ook de vrees voor discriminatie door de verzekeringen een rol kan spelen. 6. Impact van het resultaat van de predictieve test Uit studies in verschillende landen blijkt dat het resultaat van de predictieve test voor erfelijke borsten/of eierstokkanker minder negatieve gevolgen heeft voor het psychisch welbevinden dan verwacht werd. Dit geldt zowel voor dragers als voor niet-dragers van een BRCA-mutatie. Het gaat hier wel om predictieve testsituaties waarbij voldoende informatie en counseling voorzien was, zowel in de periode voor de DNA-analyse als na de mededeling van het testresultaat. Uit een recente Vlaamse studie met een follow-up periode van één jaar (Claes et al, 2005) blijkt dat predictief testen duidelijk voordelen heeft voor niet-dragers. Zij zijn minder angstig dan vóór de test. Ook toont deze studie aan dat er globaal genomen geen verandering is in psychisch welbevinden bij dragers. In een Nederlands onderzoek met een follow-up periode van 5 jaar (van Oostrom et al., 2003) worden er gemiddeld weinig of geen verschillen gevonden tussen dragers en niet-dragers op gebied van psychisch welbevinden vijf jaar na het vernemen van het testresultaat. Wel blijkt dat zowel dragers als niet-dragers vijf jaar na de test een hogere score hebben op tests voor depressiviteit en angst dan na één jaar en dat er meer negatieve gevoelens voorkomen bij dragers. Hun scores blijven gemiddeld echter onder de klinische drempelwaarde en zijn zeker niet hoger dan in de periode vóór de predictieve test. De hoger beschreven resultaten betreffen de gemiddelde niveaus van psychisch welbevinden. Dit kan echter het bestaan van meer kwetsbare subgroepen maskeren, die wel een negatieve impact van het testresultaat ervaren en die dus gebaat kunnen zijn met extra psychologische steun en begeleiding. De belangrijkste


subgroep wordt gevormd door testaanvragers met een hogere mate van psychisch onwelbevinden vóór de test. Een steeds terugkerende onderzoeksbevinding is dat zij duidelijk het risico lopen om ook na de test meer negatieve emoties te vertonen. Ook personen die verwachten dat ze zich slecht gaan voelen bij een ongunstig testresultaat, hebben een groter risico op een negatieve impact van een ongunstig testresultaat. Indien men vóór de test duidelijk de verwachting had dat men geen drager zou zijn van een BRCA-mutatie en deze verwachting klopt niet met de realiteit van het testresultaat, bestaat er eveneens een risico op een negatieve psychologische impact. Andere subgroepen die kwetsbaarder zijn en dus extra psychologische steun nodig kunnen hebben, zijn de volgende: vrouwen die op jonge leeftijd of tijdens de adolescentie hun moeder aan borsten/of eierstokkanker verloren hebben en die gedurende de ziekteperiode ook een deel van de zorg voor hun moeder hebben opgenomen, testaanvragers van wie een familielid recent gestorven is aan borsten/of eierstokkanker, vrouwen die preventieve chirurgie overwegen na een ongunstig testresultaat en vrouwen die jonge kinderen hebben op het moment van de testaanvraag. Dit laatste is onder meer te wijten aan hun angst om te sterven als de kinderen nog jong zijn of aan de problemen die ze voorzien inzake het informeren van de kinderen over de kankerrisico’s. Een speciale subgroep zijn de personen die als ‘initiatiefnemer’ of ‘gangmaker’ een speciale rol willen vervullen en die hierdoor veel verantwoordelijkheid op zich nemen. Zo kan het eerste gezins- of familielid dat een predictieve test laat uitvoeren, een ‘goed voorbeeld’ willen stellen voor de anderen door te laten zien dat hij of zij het aankan. Hetzelfde geldt voor vrouwen die als eerste in de familie een preventieve chirurgische ingreep laten uitvoeren en hiermee een voorbeeld willen zijn voor de andere vrouwelijke familieleden. Personen die een dergelijke voorbeeldfunctie (willen) opnemen hebben ook meer kans op een negatieve impact van een ongunstig testresultaat en verdienen dus extra aandacht bij de psychologische begeleiding. Tot op heden zijn er weinig publicaties die resultaten rapporteren van empirisch onderzoek over beslissingen en ervaringen inzake preventieve maatregelen bij vrouwen die een predictieve test voor erfelijke borsten/of eierstokkanker hebben laten uitvoeren. In het algemeen kiezen vrouwelijke dragers van een BRCA-mutatie vaker voor preventieve chirurgie van de eierstokken dan voor profylactische mastectomie. Bij draagsters van de

TESTS

Preventieve maatregelen na de test

87


Controle verwerven over risico

88

mutatie, die in Leuven een predictieve test lieten uitvoeren, had 9% binnen een termijn van één jaar besloten een preventieve mastectomie te laten uitvoeren, 21% zou dit overwegen in de toekomst en 70% heeft één jaar na de test nog helemaal geen plannen in die richting (Claes et al., 2005). Uit dit onderzoek blijkt dus dat de meeste dragers van een BRCA-mutatie kiezen voor regelmatige controle van de borsten en niet voor preventieve chirurgie. Zij motiveren deze keuze vooral door te verwijzen naar het drastisch effect van de chirurgische ingreep op hun uiterlijk en hun lichaamsbeeld. Ook de negatieve emotionele en psychologische impact van de chirurgie is een belangrijk argument contra. Tegelijk blijkt de meerderheid van deze dragers relatief veel vertrouwen te hebben in de mogelijkheid om borstkanker in een vroeg stadium te ontdekken via regelmatig borstonderzoek. Dit was voor hen ook een reden om geen preventieve borstoperatie te ondergaan. Preventieve chirurgie van de eierstokken werd binnen het jaar uitgevoerd bij 75% van de dragers ouder dan 34 jaar (aan jongere dragers wordt dit meestal niet aanbevolen) en 13% zou deze ingreep eventueel in de toekomst laten uitvoeren. Ook de meerderheid van de dragers jonger dan 34 jaar in deze Vlaamse studie zou chirurgie van de eierstokken in de toekomst overwegen. De gegevens uit internationaal onderzoek over de mate waarin dragers van een BRCA-mutatie zich houden aan de leeftijdsspecifieke richtlijnen inzake regelmatig onderzoek van de borsten en de eierstokken leveren uiteenlopende resultaten op. Ook hier spelen culturele verschillen tussen testaanvragers, verschillen in gezondheidszorg en verschillen in attitudes van de professionelen een belangrijke rol. Een recente studie in Leuven (Claes et al., 2005) bij symptoomloze vrouwelijke dragers van een BRCA-mutatie toont aan dat de dragers die geen profylactische mastectomie lieten uitvoeren, zich één jaar na de predictieve test significant beter lieten opvolgen dan vóór de test (zie figuur 7). Het goed opvolgen van de aanbevelingen voor regelmatig onderzoek kan waarschijnlijk voor een groot deel verklaard worden door het feit dat de geteste vrouwen erg gemotiveerd zijn om iets te doen aan hun kankerrisico. ‘Iets kunnen doen’, het nemen van preventieve maatregelen is immers één van de belangrijkste redenen voor het laten uitvoeren van een predictieve test voor erfelijke borsten/of eierstokkanker. Men kan stellen dat de predictieve test aan de geteste personen, in het bijzonder aan de vrou-


FIGUUR 7. OPVOLGING

VAN

RICHTLIJNEN

BORSTONDERZOEK DOOR DRAGERS VAN EEN

VOOR

REGELMATIG

TESTS

BRCA-MUTATIE VÓÓR EN

ÉÉN JAAR NA HET LATEN UITVOEREN VAN DE PREDICTIEVE TEST

Eén jaar na de predictieve test laat een significant grotere proportie 1) de borsten onderzoeken door een arts (p<0.0001) 2) een mammografie uitvoeren (p<0.05)

welijke dragers van de mutatie, de mogelijkheid biedt om controle te verwerven over het kankerrisico. Ze weten nu immers ‘zeker’ dat ze tot de groep behoren met een heel hoog risico en dat regelmatig onderzoek aangewezen is. Deze regelmatige onderzoeken kunnen ook de stresserende effecten van ‘het weten dat ze drager zijn’ reduceren. Dit neemt echter niet weg dat de regelmatige controles in bepaalde periodes gepaard kunnen gaan met angst en spanning. Het ondergaan van een onderzoek confronteert de vrouw namelijk met de mogelijkheid dat een diagnose gesteld wordt. 4. ENKELE SLOTBESCHOUWINGEN e keren nog even terug naar het predictief testen voor de ziekte van Huntington dat besproken werd in het tweede deel. De multidisciplinaire aanpak voor de predictieve test voor de ziekte van Huntington heeeft inmiddels al model gestaan voor de aanpak bij predictief testen voor andere neurodegeneratieve autosomaal dominant erfelijke aandoeningen, waarvoor evenmin een afdoende behandeling bestaat die genezing mogelijk maakt. Het gaat o.m. over erfelijke

W

Predictief testen voor andere autosomaal dominante erfelijke aandoeningen

89


Belang van de multidisciplinaire benadering

90

ataxieën en om de erfelijke vorm van de ziekte van Alzheimer. Voor meer informatie verwijzen we naar de website van de Eenheid Psychosociale Genetica (http://www.kuleuven.be/PsychoGen). In het derde deel kwam predictief testen voor erfelijke borstkanker aan bod. Dit is de erfelijke kanker die tot nu toe in de literatuur het meest aandacht gekregen heeft en waarvoor aanvragen voor een predictieve test tot nu toe het meest frequent voorkwamen. Ook voor een aantal andere autosomaal dominant erfelijke kankers zijn er predictieve tests o.m. voor erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker, voor familiale adenomateuze polyposis, voor de ziekte van von Hippel-Lindau en voor multipele endocriene neoplasie (MEN2). De predictieve genetische test kadert ook hier binnen een multidisciplinaire aanpak waarbij een correcte risicobepaling en een gerichte, efficiënte opvolging worden nagestreefd. De counseling die voorafgaat aan de predictieve test is meer directief. In het algemeen is de aanpak meer directief als men meer overtuigd is van de effectiviteit van de preventieve en/of therapeutische maatregelen. Voor de laatste drie erfelijke kankers is ook het testen van minderjarigen zinvol, omdat er al op jonge leeftijd symptomen kunnen zijn en omdat bovendien preventieve maatregelen kunnen worden genomen. In de afgelopen jaren zijn er belangrijke nieuwe mogelijkheden gekomen op het gebied van diagnostisch en predictief testen voor erfelijke hartspierziekten en voor erfelijke hartritmestoornissen. Bij de introductie van deze nieuwe technologie in de klinische praktijk moet men echter rekening houden met een aantal belangrijke beperkingen en problemen zowel op genetischtechnisch, medisch en psychologisch vlak als op ethisch vlak. In het kader van de cardiogenetica (de genetica van hartaandoeningen) zijn er nog vele vragen – ook betreffende de aanpak bij predictief testen – die voorlopig nog onbeantwoord blijven. Om op een adequate manier te kunnen omgaan met de complexiteit op het gebied van predictief testen voor erfelijke hartziekten, is een multidisciplinaire benadering alleszins aangewezen. Vanuit deze optiek werd in het Universitair Ziekenhuis Gasthuisberg in Leuven beslist tot de oprichting van een Centrum voor Erfelijke Hartziekten (we verwijzen hier naar de website van dit centrum: http://www.uzleuven.be/ceh/). Het predictief testen van minderjarigen is een heel delicate aangelegenheid, waarover geen algemene consensus bestaat. Voor een bespreking hiervan verwijzen we de lezer naar een recente publicatie van Evers-Kiebooms (in druk).


Een lang leven in goede gezondheid is voor een meerderheid onder ons van groot, ja zelfs van onschatbaar belang. Het voorkomen of verzachten van ziekte en lijden zijn dan ook krachtige motieven om te zoeken naar nieuwe preventieve en therapeutische mogelijkheden. We kunnen terecht trots zijn op de vooruitgang in de geneeskunde en in de biotechnologie die, althans in onze westerse wereld, gezorgd hebben voor een toename van onze levensverwachting en voor tal van mogelijkheden die kunnen bijdragen tot een betere kwaliteit van leven. Gedurende de laatste twee decennia hebben ‘predictieve tests’ geleidelijk een belangrijke plaats verworven in de gezondheidszorg. Het gaat in de eerste plaats om genetisch onderzoek, met andere woorden om onderzoek van hetgeen door de mens wordt beschouwd als de kern van het ‘mens zijn’. In de tweede plaats gaat het om predictieve tests die sommige onzekerheden betreffende de toekomstige gezondheid kunnen wegnemen. De combinatie van deze twee elementen leidt ertoe dat predictieve genetische tests tot de verbeelding spreken en dat ze een belangrijke maatschappelijke discussie teweegbrengen. In deze context heeft de samenleving nood aan evenwichtige informatie over de reële mogelijkheden inzake predictief testen en de psychologische, ethische en maatschappelijke gevolgen ervan. Deze informatie kan bijdragen tot de realisatie van een heel belangrijke doelstelling: een positief gebruik van predictieve tests waarbij iedereen in alle vrijheid en overeenkomstig de eigen waarden en normen, keuzes kan maken die leiden tot een vermindering van het leed veroorzaakt door erfelijke aandoeningen.

1 Het in 2005 bij LannooCampus gepubliceerde boek “Die ziekte in mijn familie, krijg ik die later ook? Predictieve geneti-

sche tests” onder de redactie van Gerry Evers-Kiebooms en Myriam Welkenhuysen en met medewerking van

TESTS

Predictieve genetische tests hebben plaats verworven in gezondheidszorg

vele leden van de Genetische Kliniek Leuven was het uitgangspunt voor het schrijven van dit hoofdstuk.

91

Hbij één of meerdere verwanten voorkomt. Velen

Recommend Documents