PNI Katern Binnen de Psycho-Neuro-Immunologie (PNI) bestaan een aantal stromingen, die ieder op zich een meerwaarde bieden.De PNI binnen dit katern kan worden beschouwd als PNI in ruimere zin, waarbij alle processen in het menselijk lichaam uiteindelijk invloed hebben op het (epi)genetisch metabolisme. Zo ook, voeding in al zijn vormen. Dit magazine beschouwt PNI als een deel van de wetenschap van regeneratieve geneeskunde. Een wetenschap die ook voeding, beweging en andere natuurlijke en niet-natuurlijke interventies als klinisch waardevol beschouwt; interventies die via regulatie van communicatiemechanismen (PNI) het (epi)genetisch proces positief kunnen beïnvloeden. Bram van Dam en Leo Pruimboom dragen de PNI-kennis uit in o.a. hun werk als docent aan diverse internationale opleidingsinstituten en universiteiten. In samenwerking met Van Nature zijn in 1999 de opleidingen ‘Orthomoleculair therapeut volgens klinische Psycho-Neuro-Immunologie’ opgericht. Zo wordt hun waardevolle kennis aan medici en paramedici overgedragen. Binnen het PNI-Katern treft u uitsluitend PNI-artikelen aan, onder wetenschappelijke verantwoordelijkheid van Bram van Dam en Leo Pruimboom. De wetenschap die zij uitdragen verschilt van de klassieke PNI door het feit dat ze de PNI in ruimere zin toepassen in de kliniek en factoren zoals voeding, beweging en stoornissen van viscerale organen erbij betrekken. Stress is veel meer dan psychologische belasting: het is ook de belasting door foutieve voeding, milieufactoren en vele andere belastingsfactoren. Dit is reden voor het feit dat we spreken over klinische PNI.
colofon Prof. dr. Bram van Dam (biochemicus, fysioloog, theoloog, invited associate professor aan de universiteit van Gerona en Lissabon) Leo Pruimboom (fysiotherapeut, fysioloog, invited associate professor aan de universiteit van Gerona) Reageren:
[email protected]
40
van Nature nr. 5 - 2007
hyPoTheSe
The origin of species enzymatische veroudering; het ultieme concept
De Oorsprong der Soorten “The Origin of Species” is de titel van het bekendste boek van de Engelse bioloog Charles Darwin. De volledige titel luidt: “The Origin of Species by Means of Natural Selection, or the Preservation of Favoured Races in the Struggle for Life.” Met andere woorden: “Over de oorsprong van verschillende soorten door middel van natuurlijke selectie, of het behoud van begunstigde rassen in de strijd om het bestaan”. Het boek wordt beschouwd als één van de belangrijkste wetenschappelijke werken ooit. De evolu-
leo Pruimboom
tietheorie, met als hoofdmechanisme natuurlijke selectie, wordt erin naar voren gebracht.
Inleiding Bruce Ames is één van de grootste onderzoekers op het gebied van het
Argumenten voor dit advies worden gewonnen uit onderzoeken waaruit
gebruik van voedingsstoffen en hun invloed op de functie van velerlei
bleek dat:
chemische reacties binnen het menselijk lichaam. ‘Zijn publicatie [1]
1.
naar de werking van megadoses vitamines en mineralen bij mensen
Vmax van carnitine acetyltransferase normaliseerde met herstel
die lijden aan genetische polymorfismen van één of meer enzymen, is beroemd en behoort tot één van de meest geciteerde van de laatste
alfaliponzuur, gecombineerd met acetyl-L-carnitine, de KM en de van de mitochondriale functie bij oudere ratten [3];
2.
alfaliponzuur gecombineerd met acetyl-L-carnitine de schade die
tien jaar. Een polymorfisme van een enzym maakt deze stof minder
aangebracht wordt door acroleïne (een toxische stof in tabaksrook)
gevoelig voor haar te katalyseren substraat en/of co-enzym (hoge KM=
nagenoeg 100% kan voorkomen [4].
Michaelis Konstante, zie hypothese 8). Het bedoelde artikel behandelt meer dan vijftig menselijke ziektebeelden, waarvan de symptomen
Enzymatische efficiëntie bepaalt het behoud van gezondheid via de
voor een groot deel geneutraliseerd kunnen worden door de inname
katalisatie van chemische reacties die de homeostase doen herstellen
van megadoses (in dit geval) vitamine B. Een nieuwe publicatie uit
(equilibrium). Daarbij hebben enzymen geen invloed op het equili-
2005 [2] bespreekt het gebruik van megadoses co-enzymen binnen een
brium op zich, maar bepalen ze hoe snel dat equilibrium wordt bereikt.
heel nieuw indicatiegebied: verouderen en ziektebeelden die te maken
De tijd, waarbinnen het equilibrium wordt bereikt, blijkt bij de ouder
hebben met verouderings-processen. Volgens Liu en Ames deformeert
wordende mens steeds langer te worden, waardoor de gezondheid
een groot aantal enzymen tijdens het verouderingsproces door o.a.
onder druk komt te staan. Calorierestrictie (CR) wordt beschouwd als
oxidatieve schade en verminderde vloeibaarheid van de verschillende
de meest effectieve methode om zowel levensverlenging als een groter
membranen (cel, mitochondriën, kern). Deze deformaties zouden de
aantal gezonde levensjaren te bereiken. CR functioneert waarschijnlijk
oorzaak zijn voor verandering van de Michaelis Konstante van de betref-
via onder andere eiwit- en daarmee enzymvernieuwing.
fende enzymen, waardoor ziektebeelden ontstaan die zijn gebaseerd op verlies aan eindproduct. Voorbeelden van enzymen die onderhevig zijn
calorierestrictie
aan ‘veroudering’, zijn complex III (mitochondriale ATP productie)
De laatste zeventig jaar worden binnen talrijke laboratoria studies
en carnitine-acetyltransferase (verantwoordelijk voor de transfer van
verricht naar de invloed van calorierestrictie op de gemiddelde en maxi-
een acetyl-groep tussen CoA en carnitine). Het laatste enzym verliest
male overlevingstijd [5]. Dat CR levensverlengende invloed heeft, wordt
affiniteit voor zowel CoA als acetyl-L-carnitine. Het gevolg is, dat mito-
vandaag de dag beschouwd als een gegeven; desalniettemin is er nog
chondriale functies (ernstig) kunnen worden verstoord en meerdere
steeds geen eenduidigheid over de manier waarop CR deze invloed
ziektebeelden zoals Parkinson, Alzheimer en andere degeneratieve
uitoefent. Op dit moment bestaat er een aantal gangbare hypotheses
ziektebeelden (osteoporose) kunnen ontstaan (KM sterk verhoogd).
die de CR-invloed voor een deel verklaren. Dit artikel beschrijft eerst de
Gebruik van hoge doses specifieke co-enzymen zouden in principe
huidige geaccepteerde hypotheses over CR en de invloed op het verou-
in staat moeten zijn om de gedeformeerde enzymen normaal te laten
deringsproces om daarna een nieuwe, veelomvattende hypothese te
functioneren; Liu en Ames stellen voor om niet alleen de hoeveelheid
poneren: de hypothese van metabolisch enzymherstel (the metabolic
co-enzymen te verhogen, maar tevens de hoeveelheid substraat.
enzym renewal hypothesis). >>
Onder calorierestrictie (CR) wordt het eten van ongeveer 1700-1800 calorieën per dag verstaan, waarbij sprake is van een lage inname van koolhydraten, een grote hoeveelheid aan groenten en fruit (niet zozeer peulvruchten), vis, eieren en een geringe hoeveelheid vleesproducten. Het gaat dus om een optimaal calorisch dieet bestaande uit kwalitatief hoogstaande producten. De voeding binnen het experiment Biosfeer-2 bestond verder voor 100% uit biologische voedingsmiddelen; een situatie die in werkelijkheid vrijwel niet haalbaar is. De 1700-1800 calorieën zorgen in eerste instantie voor fors gewichtsverlies; na zes weken vindt verder verlies van lichaamsgewicht nog maar heel langzaam plaats en het optimale gewicht wordt bereikt.
PnI
kATern van Nature nr. 5 - 2007
41
1. De ‘vertraagde groei’-hypothese Deze hypothese werd voor het eerst geponeerd door McCay in 1935 [6].
Groep ratten
Gemiddelde levensduur
Vrije inname
701
Gemiddelde calorische intake tijdens leven (kcal/kg lichaamsgewicht) 91,5
Calorierestrictie
986
133,5
In zijn laboratorium bleken albinoratten vertraagd te groeien onder invloed van CR en daarbij langer te leven. De onderzoeksresultaten van de groep McCay hebben tot laat 1980 stand gehouden. Onderzoek van onder andere Yu [7] liet toen zien dat de conclusies van McCay voorbarig waren. Het bleek namelijk dat CR zo goed als geen invloed had op de levensverwachting van ratten tijdens de belangrijkste groeifases (zie
Tabel 2. Calorische intake gemeten over de totale levenstijd van ad libitum gevoede
tabel 1). In dit onderzoek (dat later geverifieerd is door andere onder-
dieren vergeleken met CR-gevoede dieren. CR-gevoede dieren blijken alleen in het begin
zoeken) bleek dat CR zijn levensverlengende invloed vooral relatief
van de CR-periode een verlaagd metabolisme te hebben. Na het bereiken van het
vroeg in het leven en na de groeispurt uitoefent (bij mensen te verge-
optimale lichaamsgewicht is de calorische intake hoger.
lijken met de periode 2-5 jaar en de periode na de puberteit) [8].
Dieetgroep
Periode op CR
Overleving in dagen
insulinewaarden in het bloed. De tegengestelde onderzoeksresultaten kunnen te maken hebben met het feit dat gebruik gemaakt wordt van
Gemiddeld
10e percentiel
andere diersoorten. Om deze hypothese te testen, zal CR-onderzoek
1 2
geen vanaf 6 weken
701 1057
822 1226
gedaan moeten worden bij niet-humane primaten en bij mensen.
3 4
6-26 weken Vanaf 26 weken
808 941
918 1177
4. De ‘veranderde glucose-insuline-systeem’-hypothese Deze relatief nieuwe hypothese kent op dit moment de meeste aanhangers [5,16,17]. CR-gevoede dieren blijken in onderzoeken van de geci-
Tabel 1. Leeftijd waarop calorierestrictie is gestart en de overlevingstijd van de behan-
teerde auteurs een gemiddeld verminderd glucose-niveau in het bloed
delde dieren (tabel gemaakt via gegevens van referentie 7).
te hebben van 15mg/dl en een 50% reductie van insuline. Dit effect is zowel gemeten bij muizen, ratten als bij verschillende apensoorten. Het onderzoek van Walford et al [18] naar de effecten van calorieres-
2. De ‘lichaamsvetreductie’-hypothese
trictie bij mensen in biosfeer-2 (zie pagina 43,44), leverden dezelfde
Deze hypothese, voor het eerst geponeerd door Berg en Simms [9,10],
resultaten op als de onderzoeken bij dieren op het niveau van de glucose-
vond in het begin weinig weerklank omdat de toenmalige wetenschap-
insuline huishouding. Het biosfeer-2-experiment laat echter verande-
pers vasthielden aan de vertraagde groei-hypothese. Pas in 2003 won de
ringen zien die niet verklaard kunnen worden vanuit deze hypothese.
lichaamsvet-reductie hypothese aan kracht door onderzoek van Blüher
De resultaten van biosfeer-2 zijn basis voor de later te poneren nieuwe
et al [11]. Daaruit bleek, dat levensverlenging en verlies aan vetmassa
hypothese over CR en levensverlenging.
onweerlegbaar met elkaar verbonden zijn. Onderzoek van Kloting in 2005 [12] ondersteunde de resultaten van Blüher, waarbij deze onder-
5. ‘Verandering van de groeihormoon-IGF-1-as’-hypothese
zoeksgroep de levensverlenging vooral toeschrijft aan de verminderde
Onderzoek van Sonntag et al [19] naar de invloed van CR op de relatie van
kans op hart-en vaatziekten en diabetes type 2 door het verlies aan
groeihormoon-IGF-1 gehalte in het bloed en liquor, laat een verschui-
vetmassa via CR.
ving zien van meer groeihormoon ten opzichte van IGF-1. Binnen het fysiologisch verouderingsproces behoort een daling van de productie en
42
3. De ‘reductie van het basaal metabolisme’-hypothese
de gevoeligheid voor groeihormoon [20]. De daling van groeihormoon-
Deze hypothese gebaseerd op vroege studies, is op dit moment eigen-
stofwisseling wordt in verband gebracht met het verlies aan vasculaire
lijk achterhaald [13,14]. In die vroegere studies leek het of er bij de CR-
dichtheid in de hersenen bij het ouder wordende dier en misschien bij de
gevoede dieren sprake was van een verminderde calorische intake,
mens. CR (8 weken) én toediening van GHRH (growth hormone releasing
gemeten over het hele leven. Onderzoek van Masoro [5] laat zien dat het
hormone) voorkomen voor een groot deel de afname van de vasculaire
tegenovergestelde het geval is (tabel 2). Gemeten over de totale levens-
dichtheid bij de gebruikte laboratoriumdieren. Het biosfeer-2-experi-
duur, lag de calorische intake per dag bij CR-gevoede dieren signifi-
ment laat geen veranderingen zien bij de deelnemers op het niveau van
cant boven de intake van ‘ad libitum’ gevoede dieren. Recent onderzoek
groeihormoon-IGF-1-as. Redenen hiervoor kunnen zijn dat de periode
van Heilbronn et al [15] laat echter zien dat verlaging van het basale
van CR niet lang genoeg was of dat er bij de mens andere processen
metabolisme misschien toch een rol speelt bij het levensverlengend
een belangrijkere rol spelen. Tabel 3 (zie pagina 44) geeft een overzicht
effect van CR. De dieren die zes maanden lang een CR-dieet kregen,
van de variabelen die gemeten zijn binnen het biosfeer-2-experiment,
vertoonden een duidelijke afname van de lichaamstemperatuur en
vergeleken met andere onderzoeken bij andere zoogdieren en apen.
van Nature nr. 5 - 2007
W ohnyD ek eTS n PTG o hTeezS Ien G
biosfeer-2-onderzoek naar calorierestrictie bij mensen Vier vrouwen en vier mannen (waaronder twee auteurs van het geciteerde onderzoek - R. Walford en T. MacCallum) waarvan zeven tussen de 27 en 42 jaar en één persoon van 67 jaar, leefden twee jaar ’verzegeld’ binnen biosfeer-2. Alle personen gebruikten een voedingspatroon, rijk aan groenten, fruit, noten, granen, peulvruchten en een laag gehalte aan dierlijk eiwit (eieren, wild mager vlees, vis) van 1750–2100 kcal/d gedurende 7/8 van de doorgebrachte tijd. De deelnemers aan dit onderzoek verloren gemiddeld 17,5% van hun gewicht. Dit gebeurde in de eerste Fysiologische veranderingen
BMI: Bloeddruk:
Hematologische veranderingen Hormonale veranderingen Biochemische veranderingen
acht maanden, waarna van geen gewichtsverlies meer sprake was. Bloedonderzoek werd uitgevoerd vòòr het betreden van biosfeer-2, verschillende keren tijdens het verblijf en vier keer gedurende een periode van dertig maanden na het verlaten van biosfeer-2. Binnen de laatste periode van het onderzoek (de dertig maanden postbiosfeer) aten de deelnemers ad libitum. Bij dit bloedonderzoek werden meer dan vijftig variabelen gemeten. De opvallendste veranderingen waren:
19% vermindering bij mannen 25% verlaging van de systolische druk 31% verminderd aantal witte bloedcellen 42% vermindering van insuline-gehalte 21% vermindering van de bloedglucose-spiegel
13% vermindering bij vrouwen 13% verlaging van de diastolische druk 19% vermindering van T3
De deelnemers van dit onderzoek verklaarden dat zij gedurende de twee jaar in een blakende gezondheid verkeerden met het behoud van een hoog niveau aan lichamelijke en mentale activiteit.
6. De ‘verminderde oxidatieve schade’-hypothese Deze hypothese wordt (in ieder geval voor een deel) aangehangen
experiment toont aan, dat CR een lage intensiteits-stressor is door het
door de meeste wetenschappers op het gebied van CR en veroudering
feit dat er sprake is van een verhoging van cortisol (zowel totaal als vrij
[21,22,23]. CR lijkt de oxidatieve schade aan eiwitten (o.a. enzymen),
cortisol), een hormoon dat typisch is voor de stressrespons. Deze verho-
vetten (celmembraan) en DNA significant te verminderen [24]. Daar-
ging wordt ook waargenomen bij andere CR-zoogdieren en apen [29].
naast neemt, onder invloed van CR, bij een aantal diersoorten de
Ook lijkt het zo te zijn, dat CR en de veranderingen die het meebrengt,
hoeveelheid enzymatische antioxidanten toe [5], terwijl bij andere
zorgen voor een grotere stresstolerantie voor intense stressoren zoals
diersoorten geen verandering optreedt. CR bij de mens vermindert de
bacteriële en/of virale belasting [30-33].
oxidatieve schade van celmembraan en vermindert de activatie van pro-
Tegen deze hypothese spreken onderzoeksresultaten met betrekking
inflamatoire genen [25,26].
tot beweging en koude. Beide factoren kunnen worden beschouwd als
Ondanks het feit dat deze hypothese een deel van de processen dekt
lage intensiteit stressoren die volgens de hormesis hypothese zouden
die te maken hebben met het levensverlengende effect van CR, worden
moeten leiden tot gemiddelde en maximale levensverlenging. Beweging
er zeker niet alle veranderingen mee verklaard die optreden door CR.
blijkt de gemiddelde levenskans te vergroten, maar heeft geen effect op
Zo toont het biosfeer-2-experiment veel veranderingen op meerdere
de maximale overlevingstijd [34]. Een continue koude-prikkel had geen
niveau´s aan, die niets te maken hebben met oxidatieve schade. De
invloed op welke levenskans dan ook [35]. Opvallend in dit laatste onder-
verminderde productie van insuline en de verlaagde glucosespiegel
zoek was het feit, dat de onder continue koude levende dieren signifi-
lijken directe gevolgen te zijn van het efficiënter omgaan met energie-
cant minder gevoelig waren voor infectieziekten en neoplasiën en 44%
bronnen. Daarnaast zijn bij de deelnemers de meeste ijzerwaarden niet
meer caloriën tot zich namen dan de dieren in de controlegroep. Deze
veranderd; een uitzondering daarop zijn de transferrinewaarden. Deze
laatste feiten pleiten voor het positieve effect van lage intensiteit stres-
zijn gemiddeld verhoogd, wat juist aanleiding lijkt te zijn voor eventuele
soren op de algemene gezondheid in het algemeen en op het in stand
verhoogde oxidatieve belasting.
houden van de homeostatische evenwichten in het bijzonder.
7. De ‘hormesis’-hypothese
8. De ‘verbeterde enzym/co-enzym efficiëntie’-hypothese
Hormesis betekent dat een normaal toxische factor door een zeer lage
Calorierestrictie en de positieve invloed hiervan op het verouderings-
dosis positieve veranderingen uitlokt. Keizer Nero bijvoorbeeld werd
proces kan voor een deel worden verklaard door de bovengenoemde
door het langere tijd innemen van minuscule hoeveelheden cyaankali,
hypotheses. Geen van deze hypotheses dekt de totale lading van CR-
langzaam tolerant voor deze giftige stof. CR kan worden beschouwd
effecten. De hypothese van verbeterde enzym/co-enzym-substraat effi-
als een lage intensiteit stressfactor; een factor die dus misschien zorgt
ciëntie dekt alle voorgaande hypotheses en laat ruimte voor de verkla-
voor positieve aanpassingen op cellulair, systemisch en orgaanniveau.
ring van een groot aantal door CR beïnvloede processen. Het fysiologi-
Aanpassingen, die bijvoorbeeld leiden tot een verhoogde levensver-
sche verouderingsproces gaat gepaard met verlies aan efficiëntie van
wachting, uitstel van degeneratieve stoornissen (typisch behorend
enzymatische activiteit, weergegeven als verhoging van de Michaelis
bij het verouderingsproces), uitstel van het optreden van ouderdoms-
Konstante KM en de Inhibitie Konstante KI. KM geeft de affiniteit weer
ziektes (zoals dementie, Parkinson) en het beter kunnen omgaan met
tussen een enzym en haar substraat/co-enzym. Een lage KM betekent
intense stressoren (de hormesis hypothese van 27, 28). Het biosfeer-2-
een hoge affiniteit en daarmee een grootte effectiviteit van dit enzym. >>
van Nature nr. 5 - 2007
43
Deze studie
niet-primaten
Systolisch
†
†
†
Diastolisch
†
†
†
1
1 †
Variabele Bloeddruk
hematologische hematocriet markers hormonen
Apen
(vnl. knaagdieren)
totaal WBc getal
†
aldosteron
1
androsteendion
ü
calcitonine
1
†
Totaal
ü
ü corticosteron
Vrij
ü
ü
Binding globuline
ü
†
enzym wordt aangegeven om een bepaalde enzymatische reactie te †
waarde weergeeft. Zoals boven reeds werd aangegeven, veranderen KM en KI significant binnen het verouderingsproces [36-38]. Deze veranderingen worden geremd door CR. Zo blijken enzymen, die te 1
1
†1
Oestradiol
† mannen
1 vrouwen
FSh
†
1 vrouwen
†ü
†
IgF-1
1 1 1
†
†
Insuline
†
†
†1
Luteïniserend hormoon 1
†
1 vrouwen
ü vrouwen † vrouwen
1
Renine
†
Seks hormoon-binding ü globuline (ShBg)
†1
onderzoeken waarbinnen wordt gezocht naar stoffen die CR-effecten zonder werkelijke calorierestrictie kunnen imiteren. Op dit moment zijn de meest onderzochte stoffen co-enzymen zoals acetylCoA, Sadenosylmethionine, nicotinamide adenine dinucleotide [NAD, 39-42] en de stof resveratrol, die vooral aanwezig is in druiven en rode wijn [43-45]. Al deze stoffen lijken invloed uit te oefenen op
1
voor ‘silencing’ van een groot aantal genen die te maken hebben met ontsteking, celdood, celdeling, energiestofwisseling en groei. Sirtuins hebben specifieke invloed op de activatie en daarmee het
1
verlies van telomeren. Activatie van sirtuins door o.a. NAD (deri†1 †
Trijodothyronine
†
†
Thyroxine
1
1
Vrij T3
ü
ü
TBG
ü
TSH
†
1
cholesterol
†
†
High density
†
†
celreparatie (PARP, polyADP-ribose polymerase) via histonregulatie
Low density
†
1 1
†
†1
tot en met ATP-ases (waaronder Na/K ATP-ase, een enzym
testosteron, vrij
1
1 † †1
mogelijke celgeneraties toe en daarmee de maximale levenskans van één cel en waarschijnlijk van het hele organisme. Een recente publicatie [46] bespreekt de invloed van vooral metabolische co-enzymen en enzymen op het niveau van regulatie van
1
genactiviteit. Het blijkt dat NAD, SAMe en acetylCoA invloed uitoefenen op de activiteit van genen met functies die uiteenlopen van
Lipoproteïnen
triglyceriden
vaat van vitamine B3, niacine) en/of resveratrol, zorgen voor een verhoogde silencing van telomeren. Daardoor neemt het aantal
Schildklier-gerelateerd
Overig
Argumenten die voor deze hypothese spreken, worden gegeven door
1 1
testosteron, totaal
Lipiden
worden [39,40].
een groep enzymen met de naam ‘sirtuins’. Deze enzymen zorgen
† mannen 1 mannen parathormoon
maken hebben met celreparatie, glucose stofwisseling, leverfunctie, mitochondriale stofwisseling en DNA-afbraak, door CR beïnvloed te
DhEa-S
prolactine
blokkeren. Ook dit is dus een maat voor affiniteit, met dit verschil dat KM een activatie-variabele voor een enzym is en KI een inhibitie-
cortisol
groeihormoon
KI is de constante waarmee de minimale hoeveelheid substraat/co-
†
albumine
1
Stikstof van ureum (BUN) calcium
†
1
1
creatinine
†
†1
(histon acetylases en deacetylases, genactiviteit regulerende enzymen) verantwoordelijk voor het behoud van de celmembraan en waar-
†
1
voor in de hersenen meer dan 50% ATP wordt verbruikt). Dit zijn allemaal processen die te maken hebben met het behoud van de gezondheid en eventueel met levensverlenging. Als CR de enzymatische efficiëntie verhoogt via verlaging van KM en
Enzymen Alkalische fosfatase
ü
ü
ü1
KI, een situatie waar steeds meer bewijs voor wordt gevonden,
ALAT (SGPT)
ü
ü
ü
dan heeft CR dezelfde invloed op levensverlengende processen als de
ASAT (SGOT)
1
ü
ü
genoemde co-enzymen. Oftewel: de co-enzymen kunnen de effecten
hemoglobine, geglyc.
†
†
1
van CR werkelijk imiteren, waarmee deze nieuwe hypothese een
glucose
†
†
†1
weg opent voor de behandeling van typische ouderdomsziektes en
1 Ferritine 1 Totale ijzer bindings- 1
†
IJzer-gerelateerd
voor het voorkomen van het optreden van specifieke ouderdoms-
Serum ijzer
verschijnselen, zoals geheugenverlies, blindheid en misschien zelfs verlenging van het menselijk leven.
capaciteit (TIBC) Transferrine
ü
proteïne, totaal
1
†
Urinezuur
†
†ü
Tabel 3. De veranderingen die opgetreden zijn bij de deelnemers van biosfeer-2, †
vergeleken met andere zoogdieren en apen op een CR-dieet [18]. (ü = verhoogd, † = verlaagd, 1 = gelijk gebleven. Een vermelding van meerdere pijltjes geeft aan dat er verschillende resultaten gemeten zijn).
44
van Nature nr. 5 - 2007
W ohnyDP TG o ek eTS n hTeezSIen G
Samenvatting en conclusie Verouderen is een fysiologisch proces dat veroorzaakt wordt door een groot aantal gecontroleerde mechanismen. Deze mechanismen (waaronder telomeerverkorting, mitochondriale degeneratie en demethylatie), zorgen voor het optreden van een aantal typische ouderdomsverschijnselen, zoals verlies aan gezichtsvermogen en het krijgen van grijze haren. De huidige levensverwachting (rond de 82 jaar voor de Nederlandse vrouw en 78 voor de man) zorgt voor een toename van het aantal zieke ouderen. Dit vereist een oplossing, zowel uit oogpunt van de levenskwaliteit als van kosten voor de maatschappij. Calorierestrictie wordt al zeventig jaar lang beschouwd als de meest effectieve manier om de degeneratieve verandering tijdens het verouderingsproces te remmen en op het aantal niveaus zelfs tot stand te brengen. CR-effecten worden verklaard via een aantal gangbare hypotheses, die de lading van alle CR-effecten slechts voor een deel dekken. De hier gepresenteerde, nieuwe hypothese van verbetering van de enzym/coenzym-substraat-efficiëntie geeft een verklaring voor een groot aantal effecten van CR op veroudering en dekt tevens de lading van de meeste gangbare hypotheses. <<
referenties 1. 2.
3.
4.
5. 6.
7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.
16. 17.
ames BN. Mitochondrial decay, a major cause of aging, can be delayed. J alzheimers Dis. 2004; 6(2): 117-21 Liu J, ames BN. Reducing mitochondrial decay with mitochondrial nutrients to delay and treat cognitive dysfunction, alzheimer’s disease, and parkinson’s disease. Nutr Neurosci. 2005; 8(2): 67-89 Liu J, Killilea DW et al. age-associated mitochondrial oxidative decay: improvement of carnitine acetyltransferase substrate-binding affinity and activity in brain by feeding old rats acetyl-L- carnitine and/or R-alpha -lipoic acid. proc Natl acad Sci USa. 2002; 99(4): 1876-81 Jia L, Liu Z, et al. acrolein, a toxicant in cigarette smoke, causes oxidative damage and mitochondrial dysfunction in RpE cells: protection by (R)-alpha-lipoic acid. Invest Ophthalmol vis Sci. 2007 ; 48(1): 339-48 Masoro EJ. Overview of caloric restriction and ageing. Mech ageing Dev. 2005; 126(9): 913-22 Mccay cM, Maynard La, et al. the Journal of Nutrition. 1975; volume 18 July-December, 1939. pages 1-13. Retarded growth, life span, ultimate body size and age changes in the albino rat after feeding diets restricted in calories. Nutr Rev 33(8): 241-3 Yu Bp, Masoro EJ, et al. Nutritional influences on aging of Fischer 344 rats: I. physical, metabolic, and longevity characteristics. J gerontol. 1985; 40(6): 657-70 Miller Ra, chang Y, et al. gene expression patterns in calorically restricted mice: partial overlap with long-lived mutant mice. Mol Endocrinol. 2002; 16(11): 2657-66 Berg BN. Nutrition and longevity in the rat. I. Food intake in relation to size, health and fertility. J Nutr. 1960a; 71: 242-54 Berg BN, Simms hS. Nutrition and longevity in the rat. II. Longevity and onset of disease with different levels of food intake. J Nutr. 1960b; 71: 255-63 Bluher M, Kahn BB, et al. Extended longevity in mice lacking the insulin receptor in adipose tissue. Science 2003; 299(5606): 572-4 Kloting N, Bluher M. Extended longevity and insulin signaling in adipose tissue. Exp gerontol. 2005; 40(11): 878-83 prentice aM. Early influences on human energy regulation: thrifty genotypes and thrifty phenotypes. physiol Behav. 2005; 86(5): 640-5 prentice aM, Rayco-Solon p, et al. Insights from the developing world: thrifty genotypes and thrifty phenotypes. proc Nutr Soc. 2005; 64(2): 153-61 heilbronn LK, de Jonge L, et al. Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial. Jama 2006; 295(13): 1539-48 Yamaza h, Komatsu t, et al. a transgenic dwarf rat model as a tool for the study of calorie restriction and aging. Exp gerontol. 2004; 39(2): 269-72 preuss hg. Effects of glucose/insulin perturbations on aging and chronic disorders of aging: the evidence. J am coll Nutr. 1997; 16(5): 397-403
18. Walford RL, Mock D, et al. calorie restriction in biosfeer 2: alterations in physiologic, hematologic, hormonal, and biochemical parameters in humans restricted for a 2-year period. J gerontol a Biol Sci Med Sci. 2002; 57(6): B211-24 19. Sonntag WE, Lynch c, et al. the effects of growth hormone and IgF-1 deficiency on cerebrovascular and brain ageing. J anat. 2000; 197 pt 4: 575-85 20. pruimboom L. Epigenetics wins over genetics. E-book pp. 35 – 45. www.kpni.de 21. Leeuwenburgh c, Judge S. cardiac Mitochondrial Bioenergetics, Oxidative Stress and aging. am J physiol cell physiol. Online gepubliceerd op 7 maart 2007. http://dx.doi. org/10.1152/ajpcell.00285.2006 22. hyun Dh, Emerson SS, et al. calorie restriction up-regulates the plasma membrane redox system in brain cells and suppresses oxidative stress during aging. proc Natl acad Sci USa. 2006; 103(52): 19908-12 23. hunt ND, hyun Dh, et al. Bioenergetics of aging and calorie restriction. ageing Res Rev. 2006; 5(2): 125-43 24. gredilla R, Barja g. Minireview: the role of oxidative stress in relation to caloric restriction and longevity. Endocrinology. 2005; 146(9): 3713-7 25. Yu Bp. Membrane alteration as a basis of aging and the protective effects of calorie restriction. Mech ageing Dev. 2005; 126(9): 1003-10 26. Merry BJ. calorie restriction and age-related oxidative stress. ann NY acad Sci. 2000; 908: 180-98 27. Masoro EJ. aging: current concepts. aging (Milano). 1997; 9(6): 436-7 28. Masoro EJ. theories of aging: a pathophysiological perspective. aging (Milano). 1997; 9(6): 428-9 29. Weiss Ep, Racette SB, et al. Improvements in glucose tolerance and insulin action induced by increasing energy expenditure or decreasing energy intake: a randomized controlled trial. am J clin Nutr. 2006; 84(5): 1033-42 30. Bengmark S. Impact of nutrition on ageing and disease. curr Opin clin Nutr Metab care. 2006; 9(1): 2-7 31. Weinert Bt, timiras pS. Invited review: theories of aging. J appl physiol. 2003; 95(4): 1706-16 32. Spaulding cc, et al. calorie restriction inhibits the age-related dysregulation of the cytokines tNF-alpha and IL-6 in c3B10RF1 mice. Mech ageing Dev. 1997; 93(1-3): 87-94 33. Miller Ra, Bookstein F, et al. candidate biomarkers of aging: age-sensitive indices of immune and muscle function covary in genetically heterogeneous mice. J gerontol a Biol Sci Med Sci. 1997; 52(1): B39-47 34. holloszy JO, Smith EK. Longevity of cold-exposed rats: a reevaluation of the “rate-of-living theory. J appl physiol. 1986; 61(5): 1656-60 35. holloszy JO, Schechtman KB. Interaction between exercise and food restriction: effects on longevity of male rats. J appl physiol. 1991; 70(4): 1529-35 36. McKiernan Sh, tuen vc, et al. adult-onset calorie Restriction Delays the accumulation of Mitochondrial Enzyme abnormalities in aging Rat Kidney tubular Epithelial cells. am J physiol Renal physiol. Online gepubliceerd op 6 maart 2007. http://dx.doi.org/10.1152/ ajprenal.00307.2006 37. Belenky pK, Bogan L, et al. NaD+ metabolism in health and disease. trends Biochem Sci. 2007; 32(1): 12-9 38. Wolf g. calorie restriction increases life span: a molecular mechanism. Nutr Rev. 2006; 64(2 pt 1): 89-92 39. North BJ, Sinclair Da. Sirtuins: a conserved key unlocking acecS activity. trends Biochem Sci. 2007; 32(1): 1-4 40. trapp J, Jung M. the role of NaD+ dependent histone deacetylases (sirtuins) in ageing.” curr Drug targets. 2006; 7(11): 1553-60 41. Qin W, Yang t, et al. Neuronal SIRt1 activation as a novel mechanism underlying the prevention of alzheimer disease amyloid neuropathology by calorie restriction. J Biol chem. 2006; 281(31): 21745-54 42. haigis Mc, guarente Lp. Mammalian sirtuins--emerging roles in physiology, aging, and calorie restriction. genes Dev. 2006; 20(21): 2913-21 43. Zhang J. Resveratrol inhibits insulin responses in a Sirt1-independent pathway. Biochem J. 2006; 397(3): 519-27 44. anekonda tS. Resveratrol -a boon for treating alzheimer’s disease? Brain Res Rev. 2006; 52(2): 316-26 45. Quideau S. plant “polyphenolic” small molecules can induce a calorie restriction-mimetic life-span extension by activating sirtuins: will “polyphenols” someday be used as chemotherapeutic drugs in Western medicine? chembiochem. 2004; 5(4): 427-30 46. Shi Y, Shi Y. Metabolic enzymes and co-enzymes in transcription--a direct link between metabolism and transcription? trends genet. 2004; 20(9): 445-52.
PnI
kATern van Nature nr. 5 - 2007
45
