GYAKORLATI GYERMEKGYÓGYÁSZAT
ÚJABB ISMERETEK ÉS LEHETİSÉGEK GYERMEKKORI DIABETESBEN
Semmelweis Egyetem Budapest I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Medico Uno Rt.
2007. március 1.
2
TARTALOM
1. Genetikai faktorok szrepe a béta-sejt specifikusautoimmunitás kialakulásában Dr. Hermann Róbert, Lukács Krisztina
3
2. Cardiovascularis rizikófaktorok 1-es típusú gyermekkori diabetesben Dr. Krikovszky Dóra
13
3. A vércukorszint monitorozás újabb lehetıségei Dr. Körner Anna
18
4. Az analóg inzulinok szerepe a gyermekkori diabetes kezelésében Dr. Madácsy László
24
3
1. Genetikai faktorok szrepe a béta-sejt specifikus autoimmunitás kialakulásában Dr. Hermann Róbert, Lukács Krisztina
Az ún. komplex betegségek, mint amilyen az 1-es típusú diabétesz (T1D) is a genetikai hajlam és a környezet kölcsönhatásának eredményeként alakulnak ki. Tehát az inzulintermelı β-sejtek immunmediált pusztulása genetikailag fogékony egyénekben indul el környezeti tényezık hatására. A betegség penetranciáját a dinamikus változó környezeti faktorok mint pl. a vírusok és a táplálkozási komponensek jelentısen befolyásolják. Miért van értelme a genetikai faktorok vizsgálatának? diabétesz gének
pathomechanizmus
terápia
A genetikai információ felhasználható a klinikai gyakorlatban:
Magas rizikójú személyek/gyermekek követése indokolt és etikus kidolgozott protokoll alapján !
Diagnosztikai betegségek)
segítség
(diabétesz
típusa,
társuló
4 Az 1-es típusú diabétesz pathomechanizmusának megértéséhez alapvetı fontosságú a genetikai faktorok szerepének megismerése a β-sejt specifikus autoimmunitás megjelenésében. Már napjainkban is lehetıség van genetikai, immunológiai és metabolikus vizsgálatok segítségével a prediabéteszes állapot azonosítására, mely megkönnyíti a T1D korai diagnózisát. Ez a célja az 1-es típusú diabéteszes gyermekek testvérei esetében a követési protokoll alkalmazásának.
A finn DIPP és az amerikai DAISY vizsgálat eredményei szerint a követett prediabéteszes gyermekek esetében a T1D diagnózisakor alacsonyabb volt a vércukorszint, jóval ritkább és enyhébb volt a diabéteszes ketoacidózis, valamint annak szövıdményei és ezáltal rövidebb volt a hospitaizáció is. Emellett e gyermekek az elsı évben a nagyobb reziduális β-sejt tömeg miatt alacsonyabb insulin adaggal voltak kezelhetık, emiatt kevesebb volt a hypoglikaemiás esemény is. A normoglikémiához közelebb esı vércukorátlag tükrözıdött a jobb HbA1c értékekben is.
5 A T1D genetikai faktorai
Az 1-es típusú diabétesz eredetét tekintve 10%-ban familiáris, 90%-ban sporadikus, de mindkét esetben alapvetı fontosságú a genetikai hajlam.
www.t1dbase.org
6
Kromoszóma régió
Lókusz
Gén/variáns
Relatív rizikó 0.01-50
6p21.3
HLA Class II
DQA1-DQB1DRB1
6p21.3
HLA Class I
B
11p15.5
INSULIN gén (IDDM2)
5’VNTR- (-23)
2q33
CTLA4 gén (IDDM12)
CT60
<2
1p13
PTPN22
Arg620Trp
<2
<2
HphI
Az 1-es típusú diabétesz iránti genetikai hajlam poligénes öröklésmenető, az eddigi vizsgálatok alapján több mint 25 génrégióval áll összefüggésben. A HLA lókusz felelıs a családi halmozódás 40-50%-áért, míg a minor hajlamosító gének közül az insulin gén, a CTLA4 és a PTPN22 játszik szerepet a genetikai háttér kialakításában, együttesen további 1520%-ban határozva meg a fogékonyságot.
HLA: T1D genetikai szuperlókusz DQB1 primer genetikai determináns - DQA1, DRB1 módosító hatása - HLA B lókusz módosító hatása - További nem feltérképezett módosító gének - a HLA haplotípusok komplex interakciója - HLA génfrekvenciák populációs variációja - HLA effektus idıbeni változása
7
A human leukocyta antigének a 6-os kromoszóma rövid karján kódolódnak, itt több mint 100 gén található, melyeket a kromoszómán való elhelyezkedésük és funkciójuk alapján több osztályba sorolnak. A HLA poligénes szuperlókuszként határozza meg az egyéni diabétesz fogékonyságot, e markerek használatosak a genetikai rizikó megbecslésére, illetve populációszőrésre.
8 A pancreas szigetsejtek károsodásában a HLA DQ molekulák játszanak döntı szerepet, de ezek mellett jelentısége van a HLA DR molekuláknak is.
HLA Haplotipus DRB1*0408-DQA1*03-DQB1*0304 DRB1*04 - DQB1*0302 DRB1*0405-DQB1*0302 DRB1*0401-DQB1*0302 DRB1*0402-DQB1*0302 DRB1*0404-DQB1*0302 DRB1*0405-DQA1*03-DQB1*0201 DR3-DQA1*05-DQB1*0201 DRB1*0408-DQB1*0302 DR9-DQA1*03-DQB1*0303 DR8-DQB1*04 DR16-DQB1*0502 DR13-DQB1*0604 DR1/10-DQA1*01-DQB1*0501 DR4*DQA1*0301-DQB1*0301 DR7-DQA1*0201-DQB1*0201 DR13-DQB1*0603 DR14-DQB1*0503 DR15-DQB1*0601 DR11/12/13-DQA1*05-DQB1*0301 DR7-DQA1*0201-DQB1*0303 DRB1*0403-DQB1*0302 DR15-DQB1*0602
T1D esetek Kontrollok n=1605 n=1479 %
%
2,1 30,1 1,6 15,8 6,7 4,7 1,8 33,4 0,3 1,1 2,6 6,2 2,4 9,1 1,3 2,7 1,6 0,9 0,2 3,9 0,2 0,1 0,3
0,3 8,0 0,1 3,0 1,4 2,1 0,5 12,3 0,1 0,5 2,4 7,6 2,9 11,4 2,4 9,0 6,6 4,0 1,5 21,6 2,5 0,9 6,4
RR
95% CI
7,2 4,9 16,5 6,1 5,1 2,3 3,7 3,6
2,8 4,0 3,9 4,4 3,2 1,5 1,7 3,0
18,4 6,1 69,7 8,4 8,2 3,5 8,0 4,3
0,5 0,3 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 0,0
0,32 0,20 0,15 0,12 0,07 0,11 0,04 0,02 0,02
0,91 0,41 0,36 0,38 0,48 0,19 0,28 0,45 0,11
A HLA DR-DQ haplotípusok diabéteszre hajlamosító effektusa jelentıs etnikai és geográfiai variabilitást mutat. A diabétesz incidencia értékek az etnikailag és genetikailag közel álló európai népcsoportokban is széles tartományban mozognak. Ezért az egyes etnikai csoportokban indokolt külön-külön definiálni a populáció-specifikus diabetogén és védı HLA variánsokat. A fogékonysági és védı haplotípusok interakciója A genetikai rizikó becslés alapja: HLA genotípus = két HLA haplotípus kombinációja Az adott egyén rizikójának megbecslésekor mindig a teljes HLA DRB1-DQA1-DQB1 genotípust szükséges értékelni a fogékonysági és védı haplotípusok interakciójának együttes figyelembe vételével. Egyéb, nem-HLA gének • • • •
Insulin gén PTPN22 (limfoid tirozin foszfatáz) CTLA4 (citotoxikus T-limfocita aktivátor) IFIH1 (interferon-indukált helikáz)
11p15 1p13 2q33 2q24
A T1D a pathomechanizmus szempontjából heterogén betegség, insulin gén-függı és insulin géntıl független pathomechanizmusokra bontható.
9
Az insulin gén variábilis régió alléljeinek hossza egyenesen arányos az inzulin transzkripció thymusbeli és fordítottan arányos a pancreasbeli mértékével. A thymus központi szerepet játszik a magzati és újszülöttkori immuntolerancia kialakításában. A védı allélek esetén az insulin gén átíródása fokozott a thymusban, ez pedig nagyobb arányban vezet az inzulinspecifikus autoreaktív T-lymphocyták negatív szelekciójához, így csökken a β-sejt irányú autoimmunitás rizikója.
Kummulatív frekvencia
Insulin autoantitestek (IAA) megjelenése különbözı insulin gén (-23 HphI) genotípusok esetén
.6 .5 .4 .3 .2 .1 0.0 0
1
2
3
4
5
6
életkor (év)
7
8
9
10 Az insulin géntıl függı útvonal esetében az inzulin elleni antitest (IAA) már kisgyermekkorban megjelenik, gyakran 1 éves kor alatt. Ennél a mechanizmusnál a másodlagos antitestek megjelenése IAA és inzulin gén függı. Az insulin géntıl független útvonal esetében IAA nem jelenik meg, az elsı antitest a glutaminsav-dekarboxiláz ellenes antitest (GADA) vagy a szigetsejt elleni citoplazmatikus antitest (ICA).
A PTPN22 gén által kódolt LYP protein szerkezete Proline-gazdag domének P1
24-289
N
P2
P3
P4
807
C
Tyr phosphatase katalitikus domén
PPPLPERTPESFIVV R620W variáns rs 2476601
W
1-es típusú diabéteszre hajlamosít
Csk tyrosine kinase SH3 domén kötıhely*
*Ghose et al. Nat Struct Biol 2001 8:998-1004 Gregorieff et al. J Biol Chem 1998 273:13217-22
Cohen és munkatársai 1999-ben írták le az 1-es kromoszóma rövid karján a PTPN22 nevő gént, melynek fehérjeterméke egy tyrosine phosphatase, amely döntıen a lymphocytákban expresszálódik. A PTPN22 gén szerkezetében ismert egy katalitikus domain és mellette egy prolin gazdag régió, ez tartalmazza a Csk tirozin kináz kötıhelyét és itt a 620. aminosav pozicióban kimutatható egy arginin-triptofán (Arg/Trp) polimorfizmus. A Trp variáns esetén az aminosavcsere a fehérje fokozott mőködését eredményezi, mely autoimmun betegségekre, így többek között 1-es típusú diabéteszre is hajlamosít. PTPN22 és a béta sejt-specifikus humorális autoimmunitás A PTPN22 620W szerepet játszik az inzulin specifikus humorális autoimmunitás kialakításában - ez az effektus független az inzulin géntıl - a HLA genotípus befolyásolja - a hatás erısebb fiúkban A mutáció szupprimálja a T-sejt aktiválódást.
11 A PTPN22 620W fontos prediktora az autoimmunitás progressziójának.
A cytotoxikus T-lymphocyta asszociált protein fı funkciója a T-sejt aktiváció negatív regulációja. Feltételezések szerint a betegségre hajlamosító variáns a CTLA4 receptor downregulációjának elmaradását okozza, ami a T-sejtek folyamatos aktivált állapotának fennmaradását eredményezi. A CTLA génnek tehát döntı szerepe van az autoimmun válasz iniciálásában, fenntartásában és terminálásában. Összefoglalás HLA poligénes szuperlókuszként határozza meg az egyéni T1D genetikai fogékonyságot. Az insulin gén és a PTPN22 gének befolyásolják az insulin-specifikus autoimmunitást. A PTPN22 meghatározó szerepő az autoimmun folyamat progressziójában. E két hatás bonyolult interakcióban van a különbözı HLA variánsokkal. Mit hoz a jövı? Genotipizálási technológia gyorsan fejlıdik: • 106 SNP teljes genom analízis: Illumina platform • Teljes genom szekvenálás: Solexa/Illumina – (cél: 1 nap, 1000 USD) Jelen: T1D-re genetikailag fogékony egyének kiválasztása és követése Jövı: molekuláris mechanizmus azonosítása után személyre szabott, génmintázat alapú célzott prevenció/terápia Már napjainkban is lehetıség van az 1-es típusú diabetesre genetikailag fogékony egyének kiválasztására és követésére. Reméljük, hogy a nem túl távoli jövıben pedig lehetıségünk
12 lesz az így kiszőrt egyének esetén a prevenciós kezelés személyre szabott, a genetikai faktorok alapján optimalizált tervezésére. Immungenomika laboratórium Semmelweis Egyetem •
2005-ben indult a Magyar 1-es Típusú Diabétesz Program, melynek legfontosabb célja a magyar lakosságban jelen lévı gének hajlamosító és védı hatásának feltárása és ennek felhasználásával egy a gyakorlatban hasznosítható, populáció-specifikus prediktív szőrési modell megalkotása.
•
A program koordináló központja az Immungenomika Laboratórium, mely a Semmelweis Egyetem 1. sz. Gyermekklinikája területén mőködik. A programban részt vesznek és kulcsfontosságú szerepet játszanak a klinikai centrumok, a hazai gyermekdiabetológiai központok valamint a Magyar Gyerekdiabétesz Regiszter.
2006 ıszéig létrehoztunk egy egyedülálló országos DNS adatbankot több mint 1500 diabéteszes gyermek és családtagjaik mintáiból. A genetikai vizsgálatok elvégzése mellett ez évtıl indítunk el olyan vizsgálatokat, amelyekkel az 1-es típusú diabétesz prevenciójára tervezünk új módszereket kifejleszteni. Fı célunk a diabéteszes gyermekek életminıségének, a betegség diagnózisának és kezelési lehetıségeinek javítása, valamint a kórkép megelızésére hatékony módszerek kifejlesztése. A program nyitott minden diabéteszes gyermek és családja részére, a részvételi feltételek és a program részletesebb ismertetése a HUN-T1D-GENES honlapján olvashatók (www.diabet.hu/diabetesgenetics).
13
2. Cardiovascularis rizikófaktorok 1-es típusú gyermekkori diabetesben Dr. Krikovszky Dóra Tények T1DM és cardiovascularis rizikó • • • •
•
T1DM > 20 millió ember T1DM a várható élettartamot kb 20 évvel csökkenti DM: 80%-a cardiovascularis okból hal meg Diabetes halálozása: • 20-29 éves férfiakban 12 -, nıkben 14-szeres, • 30-39 éves férfiakban 7 -, nıkben 48-szoros ! T1DM férfi: 5x -, nıkben: 8-10x cardiovascularis betegség rizikója Gyermekkori T1DM incidencia
Atherosclerosis
Életko r
Szövıdményes lézió: plakk ruptura, trombózis, vérzés, kalcifikáció
Fibrózus plakk Zsíros plakk Normál artéria Átlagosan 43 éves korban, panaszmentes T1DM betegek 100%-ában kimutatható klinikailag jelentıs coronariasclerosis* *Diabetes 2002;51:2637
14 T1DM és cardiovascularis rizikó Hiperglikémia Koncentráció és idı függvényében • Vesekárosodás • Magas vérnyomás • Retinopathia • Neuropathia • Láb gangréna • Cardiovasculáris betegségek • *Diabetes 2002;51:2637
Hiperglikémia – HbA1C
DEPAC Study* (n=281 beteg)
ADA ajánlás (2005) HbA1C < 7%
70
(Gyermekkorban: <6 év: 7.5-8.5% 6-12 év: ≤8.5% 13-19 év: <7.5%)
60 FIÚ LÁNY
50 40 % 30 20 10 0 <6.5
6.5-7.5
7.5-8.0
>8.0
*Diabetes Experts’ Panel from Accessing Countries: Csehország, Észtország, Magyarország, Lettország, Litvánia, Lengyelország, Szlovákia, Szlovénia, 2005 Jó anyagcsere kontroll • • • • • •
42%-kal ↓-ti a cardiovascularis rizikót, és 57%-kal a súlyos történések számát* Új szembetegségek száma 76%-kal ↓, Szembetegség romlása 54%-kal ↓ Korai vesebetegség 54%-kal ↓, Súlyos vesebetegség 39%-kal ↓ Neurológiai szövıdmények 60%-kal ↓.
GYERMEK – KORAI PREVENCIÓ LEHETİSÉGE! DCCT: (Diabetes Control and Complication Trial), EDIC: 8The Epidemiology of Diabates Interventions and Complications)
15
T1DM és cardiovascularis rizikó diszlipidémia Diszlipidémia az cukoranyagcsere helyzettel összefügg(DCCT) Inzulin hiány → lipoprotein lipáz mőködése ↓ (zsírszöv)→TG ↑ sok FFA Frissen diagnosztizált T1DM betegek 63%-ában magas lipid értékek Hipertrigliceridemia (VLDL, IDL)
• • •
↓ HDL koleszterin Lipoprotein összetevık
– –
↑ TG ↑ koleszterin/lecitin
Diszlipidémia T1DM-ban nem gyakoribb, mint az átlag populációban DE
Jelenléte (diabetes + diszlipidémia) legalább két cardiovasculáris rizikófaktor együttes elıfordulását jelenti!!!
1-19 éves T1DM 14%-ában legalább 3 rizikó tényezı (LDL↑, családi anamnézisben korai cardiovascularis halál, cigaretta, HT, HDL↓, obesitas, inaktivitás, diabetes) együtt fordult elı !* Diab Care 2006;29:1891
16
DEPAC*: lipid és lipoprotein értékek
Kóros: 25% 43% 100
18% 11%
33% 41%
7% 12%
90 80 70 60
%
50 40 30 20
FIÚ LÁNY
10 0 Koleszterin <4.5
HDL >1.1
LDL <2.5
TG <1.7 mmol/L
*Diabetes Experts’ Panel from Accessing Countries
ADA ajánlás* >2 éves korban pozitív, vagy bizonytalan családi anamn. Serdülıkor (>12 év)
Lipid profil vizsgálat:
Magas: Norm: 5 évente kontroll 1. Étrendi, életmód változtatás 2. Gyógyszeres th: ha LDL>4.1 mmol/l ill. ha LDL 3.3-4.0 mmol/l – egyéb rizikófaktortól függıen: - Cholestyramin, ill colestipol - HMG-CoA reduktáz gátló Cél: LDL<2.5 mmol/l *Diab Care 2005;28:186
17 Összefoglalás T1DM jelenléte esetén a késıbbi cardiovasc. betegségek megelızése érdekében jó anyagcsere kontrollon kívül a diabetestıl független cardiovascularis rizikó faktorokra is fokozottan kell figyelni !
18
3. A vércukorszint monitorozás újabb lehetıségei Dr. Körner Anna A vércukor önellenırzés a modern diabetológiai gondozás egyik legfontosabb vívmánya, amely lehetıvé teszi az inzulinkezelés, az étrend és a fizikai aktivitás egyensúlyának kialakulását és megtartását. Az optimális anyagcsere kontroll megtartásával válik lehetıvé a diabetesz akut és krónikus szövıdményeinek megelızése, illetve progressziójuk késleltetése. Mindez érthetıvé teszi, hogy a laboratóriumi körülmények között idıszakosan végezhetı vércukorszint meghatározás mellett megszületett az igény a betegeknek a mindennapos életvitel keretei között, végezhetı vércukorszint önellenérzése iránt. A glukométerek segítségével mért vércukorértékek továbbra sem alkalmazandók a diagnózis felállítására, hanem arra szolgálnak, hogy a betegek az állandóan változó életkörülmények között maguk ellenırizhessék a vércukorszintjüket. Az elsı vércukormérı készülékek hazánkban a 70-es években jelentek meg és a 80-as években terjedtek el. Ezek kezdetben meglehetısen nagyméretőek és viszonylag pontatlanok voltak, használatuk körülményes volt (1. a. ábra). A glukométerek az évek során megkisebbedtek és pontosabbak lettek, használatuk egyszerőbbé vált. Folyamatosan csökkent az alkalmazandó vércsepp nagysága és a hagyományos ujjbegybıl történt vérvétel mellett alternatív vércsepp nyerési helyek is (pld a végtagok) is alkalmazhatóvá váltak. Napjainkban már sokféle készülék kapható, amelyek fejlesztése során egyre több, a beteg igényeit szolgáló szempontot sikerült megvalósítani, A ma használatos készülék hordozható, kismérető, elemmel mőködik, memóriájában a mért adatokat eltárolja. Magyarországon minden 18 év alatti diabeteszeses gyermek közgyógyellátás terhére térítésmentesen jut hozzá a DCont Personal nevő vércukormérı készülékhez, A DCont Personal Optimum Plussz elnevezéső készülék beszélô funkcióval is rendelkezik, amely elsısorban a rosszullátók számára fontos (1. b. ábra). 1. Ábra a.
b.
Léteznek olyan vércukormérık is, amelyekrıl az adatok külön program telepítése nélkül letölthetıek, és grafikusan, ill. táblázatszerően megjeleníthetık. (Szükséges háttér: min. Windows 2000, USB-port, Internet böngészı.) A letöltött adatok akár e-mailben is elküldhetık a kezelıorvosnak (2. ábra).
19 2. ábra
Idırıl-idıre feltőnnek a non-invazív vércukormérık is (Gluco Watch, Gluco Band), amelyek évek óta kísérleti fázisban vannak, a megoldatlan technikai problémák miatt széles körben nem terjedtek el. A folyamatos szöveti glukóz monitorozás (Continuous glucose monitoring system, CGMS) révén azokat a vércukorszint-ingadozásokat is észlelni tudjuk, amelyeket az eddigi, alkalomszerő mérési módszerekkel nem lehetett kimutatni. A CGMS négy részbıl áll: a glukózmonitor, a subcutan glukózszenzor, az összekötı kábel és a számítógépegység alkotja (3. ábra); az utóbbi a monitorban tárolt adatok letöltését és számítógépes feldolgozását teszi lehetıvé. A monitor gyermektenyérnyi mérető, folyadékkristályos kijelzıvel és öt, egyszerően kezelhetı gombbal. A kijelzı nem jeleníti meg az aktuális vércukorértéket. A monitoron a pontos idı látható, illetve az egyes vércukormérések eredményének és a négy lehetséges eseménynek a (inzulinbeadás, étkezés, hypoglykaemia érzése, testmozgás) bevitelére ad lehetıséget. 3. ábra
Monitor Szenzor GMS software COM-station
A CGMS mőködési elve: • A glucose az interstíciális folyadékban a glukóz oxidázzal reagál a szenzoron belül • Elektromos szignál generálódik. Minél magasabb a szöveti cukor koncentráció, annál erısebb az elektromos szignál • Mérési tartomány: 2,2 és 22 mmol/l között • Legalább 3 napon keresztül képes mérésre • Glukóz szint mérés 10 másodpercenként, adatrögzítés: 5 percenként • A naponkénti mérési eredmények száma 288
20 Hangsúlyozni kell, hogy a mért értékek nem vércukor-koncentrációk, hanem interstitialis glukózszintek, amelyek azonban jól korrelálnak a vércukorszinttel. A vizsgálat indikációját elsısorban a magas HbA1c, az ellentmondás a vércukor napló és a HbA1c között, valamint a rejtett (éjszakai) hipoglikémiák felfedezésére irányuló törekvés jelenti. A CGMS jelenleg kifejezetten orvosi használatra alkalmas, már diagnosztizált diabeteses betegektıl származó eredmények retrospektív értékelésére, és az eredmények alapján a vércukorprofilban rejtve maradó alacsony, illetve magas értékek felderítésére. Ennek alapján változtatható az inzulinkezelés, illetve a diéta. A glukóztrendeket naponkénti bontásban és összegzı grafikonon is ábrázolja a rendszer, illetve egy összesítı táblázatban mind a szenzor, mind a hagyományos vércukormérı által mért glukózszint átlagokat, tartományokat és szórást is bemutatja. Meghatározott kritériumok alapján értékeli a mért adatok megbízhatóságát. A CGMS továbbfejlesztése az ún. Guardian RT, amely már vezeték nélküli és rádiófrekvenciás úton kapja a jeleket a szenzortól (4. ábra) 4. ábra
Míg a CGMS alkalmazásakor a vércukor adatokhoz utólag férhetünk hozzá, a Guardian RTnél a vércukor értékek "REAL-Time" határozhatók meg. Így nemcsak az orvos, hanem maga a beteg is azonnal be tud avatkozni. A vércukor monitorozás továbbfejlıdése párhuzamosan zajlott az inzulinpumpák (Continuous insulin infusion, CSII) elterjedésével (5. ábra). 5. ábra
21
A CSII fı elınye a konzervatív intenzifikált inzulinkezeléssel (multiple daily injection, MDI) szemben a jobb inzulin farmakokinetika. Az inzulinpumpában kizárólag rövid hatású inzulint használunk, a táplálék (elsısorban szénhidrát) bevitelt a beteg által beadott bólus ellensúlyozza. Az étkezések közötti idıszakban, illetve éjszaka a normális vércukor érték fenntartása a bazális ráta segítségével történik. További elınye a CSII-nek az MDI-vel
szemben, hogy míg MDI-ben a bázis inzulin (jó esetben) a 24 óra alatt egyenletes hatású, addig CSII-ben a bazális ráta a diurnális inzulinérzékenységnek megfelelıen akár óráról órára is változtatható. Továbbá, MDI-ben a bólusok száma az étkezések számát behatárolja, ugyanakkor CSII-ben a bólusok száma a kívánt étkezések számához széles határok között illeszthetı. A jelenleg használt inzulinpumpák nyitott rendszerőek, azaz mind a bázis beállítást, mind a bólus adagot a beteg (orvos) állítja be a hagyományosan mért vércukor értékek, a diéta és a testmozgás alapján. A vágyálom a mesterséges pankreasz, azaz az inzulinadagoló pumpa és a folyamatos vércukor-meghatározás összekapcsolása, ahol az inzulinpumpát a vércukor percrıl-percre változó szintjének megfelelıen egy mini számítógép vezérli, azaz zárják a kört, miáltal minden korábbinál nagyobb vércukor-stabilitás érhetı el, Bár számos kísérlet történt és történik a mesterséges pankreasz létrehozására, ez a klinikai gyakorlat számára ma még nem érhetı el. Létezik azonban egy valós idejő, folyamatos glukózszint-mérı inzulinpumpa Magyarországon is. A diabétesz kezelésének történetében elıször az inzulinpumpa magában foglal egy valós idejő, folyamatos glukózszint-mérı (CGM) rendszert is. Ez az új technológia segítséget nyújt a pácienseknek abban, hogy azonnali korrigáló vagy preventív lépéseket tehessenek annak érdekében, hogy közel normális szinten tartsák vércukorszintjüket. A Paradigm REAL-Time rendszer két komponensbıl áll: a REAL-Time folyamatos glukózszint-mérı (CGM) rendszerbıl, valamint a Paradigm inzulinpumpából. A REAL-Time CGM rendszer -a korábban ismertetett CGMS-hez, ill.Guardian RT-hez hasonlóan - egy glukóz-szenzoron keresztül minden öt percben közvetíti az inzulinpumpa felé a pillanatnyi vércukorszintet. Az inzulinpumpa által jelzett valós idejő glukózszint-eredmények lehetıvé teszik a páciensek számára, hogy egy hitelesítı ujjbegyszúrást követıen közvetlenül befolyásolhassák vércukorszintjük alakulását (6. ábra).
22 6. ábra
A Paradigm REAL-Time rendszer folyamatos glukózszint-érzékelıje egy apró elektróda, amely a Sen-Serter® elnevezéső kis mérető eszköz segítségével bır alá juttatható, Az eldobható érzékelı a sejtek közötti folyadékban méri a vércukorszintet, Az érzékelıt (szenzort) általában háromnapi használat után kell cserélni. A szenzor által elvégzett glukózszint-mérések minden öt percben közvetítıdnek egy transzmitteren keresztül az inzulinpumpához, amely kijelzi a mért glukóz-értéket. A pumpán megjelennek továbbá a három-és 24 órás tendencia-grafikonok és felfelé illetve lefelé mutató nyilak segítségével mutatja a glukóz-szint változásának mértékét. Mindezek mellett egy riasztó figyelmezteti a pácienst abban az esetben, ha a glukóz-érték túl magas vagy túl alacsony lesz. A Paradigm REAL-Time rendszer részét képezi egy “intelligens” Paradigm inzulinpumpa. A pumpa rendelkezik egy hatékony, beépített “Bolus Varázsló” (Bolus Wizard®) kalkulátorral, amely segítséget nyújt a betegeknek az étkezési bólus meghatározásában. Az intelligens inzulinpumpa figyelembe veszi a testben meglévı, még “aktív” inzulin mennyiségét is, és ennek alapján javasolja a megfelelı inzulinadagot, meggátolva ezzel a hypoglikémiás epizódok kialakulását. Bár a szenzoros pumpa megjelenése igazi áttörést jelent a diabetesz terápiában, ez még mindig nem a mesterséges pankreasz! Ehhez szükség van megfelelı algoritmusok megvalósítására, amelyek révén a vércukorszint alapján az inzulin adagolás automatikusan történik. Ha a "hurkot" zárni tudjuk, megvalósul a mesterséges pankreasz (7. ábra).
23 7. ábra
24
4. Az analóg inzulinok szerepe a gyermekkori diabetesben Dr. Madácsy László
Visszatekintés
1922. Banting, Best, Macloed 1940’ protamin szuszpenzió NPH inzulin 1950’ Cink-szuszpenzió Lente inzulin 1960’ MC inzulin 1970’ rDNS technológia fejlıdése
1982. Bioszintetikus humán inzulin
AB A
1980’ Új koncepciók és eszközök
A fiziológiás inzulin szekréció Endogén Insulin Bólus Insulin Basal Insulin
R
E
V
L
Idıpont-napszak B, breakfast; L, lunch; D, dinner; HS, bedtime. Adapted from: 1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002. 2. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.
25
1990’ klinikai vizsgálata : DCCT Az intenzív inzulinkezeléssel elért jó anyagcserehelyzet csökkentette a krónikus szövıdmények kialakulásának veszélyét és progresszióját
Rizikó csökkenés
10 8 HbA1c
6
7.1 %
8.9 %
• • •
nefropátia
39-54 %
retinopátia
47 %
neuropátia
60 %
4 2 0
intenzív konvencionális kezelés
NEJM 329; 977-986 (1993)
Milyen korlátok jelentkeznek a humán reguláris inzulin alkalmazásakor? •
• •
Nem képes utánozni a fiziológiás endogén inzulin elválasztást étkezést követıen • Hatáskezdete 30 perccel beadás után jelentkezik (uralható ha 30 perccel elıbb adjuk be) • Csúcskoncentrációját 2-4 óra alatt lassan éri el nincs korai, gyors inzulinválasz a posztprandiális idıszak kritikus ideje alatt • Beadását követıen 6-8 órát perzisztál köztes étkezés szükséges Hatástartama dózisfüggı Felszívódása és hatástartama függ a beadás helyétıl D.R. Owens, Human Insulin: Clinical and Pharmacological Studies in Normal Man, Medical and Technical, Lancaster, UK, 1986.
Analógokon alapuló ICT - elvárások • • • • •
Anyagcsere célértékek elérése és fenntartása Pontos, reprodukálható egyéni beállítás Hypoglykaemia veszély csökkenése Testsúlygyarapodás elkerülése Kényelem, jobb életminıség
26
Lispro Insulin (Humalog ) Az IGF-1 és inzulin struktúra analógiája a LysB28, ProB29 cseréje •
Az IGF-1 molekulák nem képeznek többszörös molekulát
Peptides XII (Proceedings of the 12th American Peptide Symposium), Escom, Leiden, 1992, pp.26-28.
Aspart Insulin (NovoRapid) Pro Asp
Phe
Phe
Tyr
Gly
Arg Glu
Thr
Gly
Asp
Cys
B28
Lys
B30
A21
Thr
Asn
Val
Cys Tyr
A1
Leu
Egy aminosav cseréje: Asn B28 Prolin Asparaginsav Glu Leu negatív töltés Gln
Gly Ile Val Glu Gln
Tyr Leu Ala Glu
Tyr
Cys
Val
Leu Cys
Th r
Ser
Ile
Ser
Cys
Leu His Ser Gly
B1
Phe
Val
Asn
Gln
His
Leu
Cys
27
Biológiai és farmakológiai tulajdonságok •
•
•
In vitro potenciál = receptorkötı képesség • A különbözı analógok eltérı receptor affinitással rendelkeznek • Az erısebben kötıdı analóg keringı mennyisége alacsonyabb, és gyorsabban eliminálódik (receptor mediálta elimináció) Farmakokinetika • Mérhetı a keringı inzulin koncentrációja • Mérhetı a beadás helyérıl felszívódó inzulin mennyisége • A kettı mennyisége egyenlı gyorshatású készítményeknél A keringésbe jutó inzulin felezési ideje 5 perc!!! • Független a készítmény típusától
Farmakokinetika •
•
Normál inzulinprofil Aspart inzulin Reguláris humán inzulin (13:00) Reguláris humán inzulin (12:30)
• • • •
Hatáskezdete 10-20 percen belül Jelentısen magasabb csúcskoncentráció Csúcskoncentráció 40 perccel beadás után Hatástartam: 3 - 5 óra
• •
Tpeak független a beadott dózistól Csak kis mértékben függ a beadás helyétıl
28
1-es típusú cukorbeteg étkezést követı vércukor profilja étkezés után Vércukor (mmol/l) 18 0
Aspart inzulin étkezéskor Reguláris humán inzulin étkezéskor Reguláris humán inzulin étkezés elıtt 30 perccel (0.15 U/kg) 6
Idı (órákban) Diabetes Care 1999; 22: 801-805
Humán inzulinkezelés a fıétkezések függvényében
Inzulin (mU/l) 70 Normál szabad inzulinszint Humán szolubilis + NPH inzulin s.c. szimulálása Étkezés
60 50 40 30 20 10 0 0600
0900
1200
1500
1800
2100
2400
0300
0600
Napszak (órákban) Reggeli
Ebéd
Vacsora
NPH lefekvéskor Polonsky et al. 1988
29
Analóg inzulinkezelés a fıétkezések függvényében Inzulin (mU/l) 70 Normál szabad inzulinszint NovoRapid + NPH inzulin s.c. szimulálása Étkezés
60 50 40 30 20 10 0 060
090
120
150
180
210
240
030
060
Napszak (órákban) Reggeli
Ebéd
Vacsora
NPH lefekvéskor Polonsky et al. 1988
A fiziológiás bázisinzulin szekréció A normál pancreatikus basalis inzulin • 24 órán át folyamatosan termelıdik • Az inzulin release relatíve konstans, csúcs nélküli • Egészséges, nem diabeteses egyénekben a szekréció mintája elıre látható, megjósolható Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.
Az NPH inzulinok korlátai • •
A 3 és 7 óra közötti csúcshatásával az NPH nem felel meg a normál, élettani bazális inzulin kibocsátásnak Az NPH-val – még napi többszöri adás mellett is – gyakran nem sikerül állandó, 24 órás bazális inzulin szintet biztosítani
Az ideális bázis inzulin • • • • • • • •
•
24 órás hatás: napi egyszeri adagolást tesz lehetıvé Csúcsnélküli hatás Alacsony hypoglykaemia incidencia Jó glykaemiás kontroll Testsúlysemleges Biztonságos Elırejelezhetı hatás Egyszerő és könnyő alkalmazás • Több helyre is adható • Egyénileg kiválasztható az adagolás idıpontja • Víztiszta oldat: nem szükséges felrázni Magas betegelégedettség és terápia-elfogadás
30
A glargin szerkezete Gl y
A lánc 1
5
10
1 5
5
1 1 0
15
2 0
Asn
szubsztitúció
B lánc 1
19
3 0
25
extenzió Arg Arg
•
Asparagine helyett glycine az A21 láncon
•
•
A stabilitást biztosítja
2 arginine kapcsolva a B lánc C-terminusához
•
A szolubilitás és enyhén savas pH végett
1. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.
A glargin inzulin • • • • • • •
Rekombináns humán inzulin analóg1 Hosszúhatású bázis inzulin1 Relatív konstans csúcsnélküli koncentráció / 24 órás hatásprofil1,2 Napi 1x sc. alkalmazás1 1-es típusú felnıttek és 6 év feletti gyermekek, továbbá a 2-es típusú cukorbetegek részére Kevesebb éjszakai hypoglykaemia1 Flexibilis adagolás1
SC, subcutan. 1. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. 2. Lantus® receives European approval for pediatric use. Aventis Pharma Web site. Available at: http://www.aventis.no/nyheter/nyheter/nyheter_lantus_eu_approval_pediatric.shtml. Accessed March 19, 2003.
A glargin hatásmechanizmusa • • • •
A Lantus oldatban marad a savas pH-jú ampullában Beadás után amorf mikroprecipitátumot képez a subcutan szövetben a neutrális pH hatására Lassan szabadul fel, a mikroprecipitátumból csúcshatás nélküli bázis inzulin pótlást biztosítva a napi egyszeri beadási idıpontok között A steady-state koncentráció az elsı dózis beadása után 2-4 nappal alakul ki, majd a beteg éhomi vércukor értékeinek függvényében titrálni kell!
31
A Lantus és az NPH inzulin hatásgörbéjének összehasonlítása Glükóz infúziós ráta (mg/kg/min) Inzulin Glargin (n=20)
6 5 4 3
NPH Inzulin (n=20)
2 1 0 0
10
20
30
A beadás óta eltelt idı (h) =
A megfigyelési idıszak vége
Alkalmazási elıirat
Detemir – elhúzódó hatás
•Auto asszociáció (hexamer, di-hexamer) •Albumin kötıdés a beadás helyén •Albumin kötıdés a vérkeringésben •Albuminkötıdés az interstitiumban
Elhúzódó felszívódás
„Puffer” hatás
32
Detemir – klinikai jellemzık Kiszámítható, jól reprodukálható inzulin profil - NPH és glargin inzulinnal szemben kisebb variabilitás - Hatékony báziskezelés: NPH inzulinnal szemben alacsonyabb éhomi vércukor és HbA1c - Testsúlygyarapodás veszélye kisebb mint NPH inzulinnal - Hypoglykaemiák (éjjeli) veszélyének csökkenése NPH inzulinhoz képest - Profil alapján: Dawn jelenség kezelése - Teljes analóg rendszerben a leghatékonyabb ÖSSZEFOGLALÁS Étkezési analógok (Lyspro, Aspart): • gyors felszívódás • csúcshatás a felszívódáshoz igazodik • hatás a fıétkezések között minimális Bázis analógok ( Glargine, Detemir): • lassú és egyenletes felszívódás • elhúzódó hatástartam • megbízhatóan reprodukálható effektus