2/8/2018
GASTROINTESTINALIS PHYSIOLOGIA I. A GYOMOR-BÉL RENDSZER FUNKCIÓI ÉS SZABÁLYOZÁSA 59. A gasztrointesztinális rendszer szabályozásának alapelvei 60. A gasztrointesztinális simaizomzat működésének jellegzetességei 61. A splanchnicus keringés
Domoki Ferenc
A gastrointestinális rendszer sajátosságai •
Az energiabevitel fiziológiás helye (~ 30 kcal/tskg/nap) vs. „parenterális” táplálás Alapfunkciók: 1. motilitás (harántcsíkolt és simaizmok): aprítás, tárolás, keverés, továbbítás, ürítés 2. szekréció 7-8 L/nap! (a nyálkahártya mirigyei, nyálmirigyek, máj, hasnyálmirigy) 3. emésztés (enzimes hidrolízis) 4. felszívódás 8-9 L/nap! (makronutriensek, vitaminok, ásványi sók, víz)
•
A bél baktériumflóra fenntartása: kb. 500 faj, 30-40 gyakori
•
Fontos immunszerv GALT: gut-associated lymphoid tissue, a test immunsejtjeinek 7080%-a itt található: védekezés és tolerancia
•
Speciális szabályozás: idegi: KIR (szomatomotoros, vegetatív) és az enterális (lokális) idegrendszer (EIR), humorális: parakrin mediátorok és speciális endokrin rendszer (gasztrointesztinális hormonok)
2
1
2/8/2018
TARTÓZKODÁSI IDŐ BEVITT FOLYADÉK
SZEKRETÁLT FOLYADÉK
SZÁJ
GYOMOR
COLON RECTUM
9,1 L/nap
FELSZÍVOTT FOLYADÉK
VÉKONYBÉL
9 L/nap 3
A folyadék és tápanyagfelszívás kulcsa a vékonybél! A tankönyvi kvantitatív adatok „vitatottak”, lehet túlbecslik a valóságot. Az ábra forrását adó közlemény szerint: Helander HF and Fändriks Surface area of the digestive tract - revisited. Scand J Gastroenterol 2014 Jun;49(6):681-9. Intro: According to textbooks, the human gut mucosa measures 260-300 m2, that is, in the order of a tennis court. … Conclusion: The total area of the human adult gut mucosa is not in the order of tennis lawn, rather is that of half a badminton court. Eszerint a teljes felszín mintegy 32 m2, melyből 30 a vékonybél, és 2 m2 a vastagbél 4 részesedése
2
2/8/2018
Tankönyvileg : A test és a külvilág közti legnagyobb felszín 200 m2
0,3 m2
1 m2
5
10 m2
A bélnedv termelése és a felszívódás térbelileg elkülönül: szekréció a Lieberkühn-kriptákban, felszívódás a bélbolyhokon A hám megújulása igen gyors, az érett enterocyta ~1-2 napot „él”, majd lehámlik. Bélbolyhokon • Enterocyta (emésztés és felszívás) • Kehelysejt (protektív mucin)
Kriptákban: • Osztódó őssejtek • NaCl szekréciót végző mirigysejtek • Paneth-sejtek (protektív immunfunkciók) 6
3
2/8/2018
A felszívó enterociták mikrovillusai nemcsak felszínt, hanem speciális mikrokörnyezetet is teremtenek, a glycocalyx által létrehozott nem keveredő vízrétegébe kiválasztott enzimek végzik az emésztés utolsó lépcsőit, és biztosítják a felszívódást.
7
Epithelialis transzport: a paracelluláris permeabilitás disztálisan csökken TJ pórusok átmérője
perm.
magas
közepes
ellenállás
kicsi
közepes
kicsi magas
fesz.
(renális analógia)
8
4
2/8/2018
Idegi és humorális szabályozás a tápcsatornában
KIR vegetativ idegi kontroll enterális idegrendszeri kontroll
bélfal
endokrin kontroll parakrin kontroll célsejt
béltartalom kontroll
mechanikai, kémiai, ozmotikus ingerek 9
A GIS funkciók és szabályzásuk áttekintése Szabályozás: Rágás: KIR szomatomotoros Nyálszekréció: KIR parasympathicus és sympathicus Nyelés: KIR szomatomotoros és parasympathicus Prox. gyomor tárolás: KIR parasympathicus Diszt. gyomor perisztaltika: EIR + hormonális Gyomor szekréció: EIR + hormonális Vékonybél motoros és szekréciós működései: EIR+ hormonális Epeszekréció: főleg hormonális Hasnyálszekréció: főleg hormonális Vastagbél motilitás: EIR Disztális colon: EIR, KIR parasympathicus és szomatomotoros (külső anussphincter) EIR: enterális idegrendszer Ezek a funkciók a KIR beidegzéstől függetlenül is működnek, a paraszimpatikus/szimpatikus idegek azonban MODULÁL-hatják őket
Szájüreg és garat: rágás, nyelés nedvesítés, nyál-amiláz és lipáz gyógyszerek, glükóz Nyelőcső: nyelés Gyomor: tárolás (proximális), aprítás-ürülés (disztális) Gyomornedv: Sósav, pepszin, intrinsic faktor!, nyák a mukóza védelmére Gyógyszerek, alkohol Vékonybél: Keverés, perisztaltika Bélnedv, hasnyál, epe: bikarbonát, minden makronutriens emésztése, Minden tápanyag felszívódása (B12 és epesavak CSAK Ileum) Vastagbél: Tárolás, keverés, továbbítás, székelés nyákszekréció Elektrolitok és víz, gyógyszerek (rectum)
10
5
2/8/2018
Az enterális idegrendszer (EIR) serosa hosszanti izomzat
körkörös izomzat
submucosa
mucosa mesenterium (artériák, vénák, idegek, nyirokerek)
(A pl. myentericus a nyelőcsőtől, a pl. submucosus a gyomortól van jelen.)
11
Az EIR felépítése • NEM egyszerű végrehajtó apparátus, hanem komplex integratív működésű rendszer, mely a KIR-től függetlenül is működőképes (4-600 MILLIÓ idegsejt!) • Gyakorlatilag valamennyi, a neuroendokrin rendszerben eddig megismert (és később megismerendő) szabályozómolekula megtalálható az EIR különböző elemeiben neurotranszmitter vagy neuromodulátor funkcióban. • Főbb EIR neurontipusok: 1. intrinsic szenzoros neuronok, melyek főleg a nyálkahártya mechanikai stimulációjára és/vagy kémiai ingerekre érzékenyek, valamint a bélfal izomzatában a falfeszülésre érzékeny szenzoros neuronok is találhatók. 2. interneuronok (serkentők ill. gátlók), 3. a simaizmokat ill. a bélfal mirigyeit serkentő vagy gátló effektorneuronok. Komplex reflexpályák!
12
6
2/8/2018
Példa: A nyálkahártya érintésére a hám chromaffin sejtjeiből szerotonin szabadul fel, mely ingerli az EIR szenzoros neuron végződést. A CGRP-erg neuron orális irányban egy kolinerg interneuront aktivál, mely P-anyaggal (TK-tachykinin) működő effektorneuronon keresztül simaizomkontrakciót hoz létre. Caudális irányban egy szomatosztatinnal (SST) működő gátló interneuron jön ingerületbe, mely egy endogén opiáttal (Enk-enkefalin) működő szintén gátló interneuront gátol. A gátlásoldás egy VIP-erg gátló effektorneuront aktivál: az eredmény simaizomrelaxáció. (orvosoknak: a morfinista székrekedésének oka is látható.)
13
Orvosi élettan: Az EIR simaizom-relaxáltató beidegzésének jelentősége: az EIR lokális hiánya a vastagbélben Hirschsprungbetegséget okoz (megacolon congenitum): EIR hiánynál bélszűkület, felette kitágult vastagbél EIR hiány helye a colonban
Incidencia: 1/5000
14
7
2/8/2018
Az EIR KIR modulációja (bél-agy-bél tengely) A GIS-t a szomatoszenzoros rendszer primer afferensei is ellátják, így kap a KIR szenzoros információt a történésekről. A KIR a vegetatív beidegzésen keresztül modulálja a GIS funkciókat
KIR
Enterális idegrendszer Interneuronok Reflexek Programok Info. feldolgozás
Szenzoros neuronok
Effektorok Izomzat Mirigyek Erek
Effektor neuronok
Hatás Motorika Szekréció Perfúzió 15
Az EIR KIR modulációja KIR vegetatív idegrendszer Paraszimpatikus divízió
vagus magok
Szimpatikus divízió
szimpatikus ganglion
n. vagus
n.pelv.
enterális idegrendszer plexus submucosus
plexus myentericus
simaizom erek
secretoros sejtek
• Az GIS-t a paraszimpatikus idegek PREganglionáris rostokkal idegzik be, az EIR egyes neuronjai megfeleltethetők a paraszimpatikus ganglionsejteknek. • Az GIS-t a szimpatikus idegek POSZTganglionáris rostokkal látják el. • Paraszimpatikus hatások ezért CSAK az EIR-n keresztül, míg szimpatikus hatások DÖNTŐEN az EIRn keresztül jönnek létre a GIS-ben 16
8
2/8/2018
Az EIR fejlődése
Az enterális neuronok a ganglionléc (neural crest) paraszimpatikus (főleg vagalis) elemeiből származnak, az utóbélben fontos a sacralis eredetű neuronpopuláció. Emberben mintegy 4-600 MILLIÓ idegsejt, összevethető a gerincvelő neuronainak számával! („viszcerális agy” aka „brain in the 17 gut” – „Bauchhirn”) FG-MG-HG foregut-midgut-hindgut : előbél-középbél-utóbél
Az EIR KIR modulációja szimpatikus paraszimpatikus preganglionáris (kolinerg) ingerlő ganglionsejt
preganglionáris (cholinerg) preganglionáris (kolinerg)
gátló ganglionsejt NANC-erg
postganglionáris (kolinerg)
postganglionáris (adrenerg)
Paraszimpatikus, ingerlő Paraszimpatikus, gátló Szimpatikus, gátló (α2 receptor)
+ A szimpatikus idegrendszer adrenerg neuronjai az erek simaizmain ill. szfinktereken α2 izomzat direkt konstriktor hatásokat is kifejthetnek (α1 receptor)
18
9
2/8/2018
Gastrointestinális reflexek 1. Lokális reflex: a reflexív valamennyi neuronja az EIR tagja, a reflex a bélfalon belül integrálódik. (pl. bélperisztaltika) 2. Rövid reflex: az afferens a GIS-ből induló szomatoszenzoros afferens, a reflexív a KIR-en kívül, a vegetatív (szimpatikus) ganglionban záródik, azaz , az efferens a posztganglionáris neuron. Ezek a reflexek gátló hatást közvetítenek. 3. Hosszúpályás reflex: A reflex a KIRben integrálódik. Az agytörzsön vagy a gerincvelőn keresztül záródó reflexek serkentőleg vagy gátlólag is hathatnak. Speciális altípus az ún. „vagovagalis reflex” (paraszimpatikus reflex, ahol mind az afferens, mind az efferens a n.vagusban fut)
William Maddock Bayliss
KIR pl. hypothalamus
leszálló pályák
agytörzs
Szomatoszentoros afferensek
gerincvelő
szimpatikus ganglion
GI traktus EIR
19
Ernest Henry Starling
1866-1927 1860-1924 A bélműködés vizsgálata közben fedezték fel a szekretint (1902). Tőlük származik a „hormon” név, ők dolgozták ki a hormonális szabályozás elméletét. Alapvető megfigyeléseket tettek a bél motoros működésével kapcsolatban is (béltörvény)
20
10
2/8/2018
Az enteroendokrin rendszer • A peptid jelzőmolekulákat termelő enteroendokrin sejtek a hámban diffúzan, egyesével helyezkednek el. • A sejtek szekrécióját a béltartalomból érkező kémiai ingerek, az EIR, valamint más enteroendokrin sejtek, sőt immunsejtek jelzőmolekulái együttesen szabályozzák. • A felszabaduló jelzőmolekulák parakrin/endokrin úton szabályozhatják egyrészt direkt a GIS simaizmainak és mirigyeinek működését, másrészt indirekt hatást is kifejthetnek az EIR neuronjaira/ más enteroendokrin sejtekre kifejtett hatásokon keresztül. A GIS hormonok a KIR-re is hatással lehetnek (pl. táplálékfelvétel szabályozás), ill. a pancreas inzulinszekrécióját is modulálják (incretin hatások).
21
Példa: az L-sejtek enteroglükagon (GLP-1, glucagonlike peptide) termelésének szabályozása. 1. luminális kémiai ingerek (glükóz és zsírsavak), 2. EIR hatások, 3. parakrin stimuláció egy másik nutriens érzékelő K-sejtből, mely GIP-et termel
A tápanyagok érzékelését az ízérző hámsejtekével megegyező receptorok közvetítik. A hormonok szekréciójához Ca2+ jelre van szükség, amely a tárolt jelmolekulák exocitózisát váltja ki.
22
11
2/8/2018
Hormoncsaládok: szekvenciahomológia (aminosavsorrend) alapján, két legfontosabb: a gasztrincsalád (gasztrin, CCK) és a szekretin család (szekretin,GIP, GLP-1, VIP)
A hormonokhoz hasonlóan metabotróp receptoraik koevolúciója is megfigyelhető, a CCK és gasztrin receptorok a Gq/IP3/DAG, a szekretincsalád receptorai a Gs/cAMP jelátviteli utat aktiválják.
23
A legfontosabb GIS hormonok funkcióinak áttekintése • Gasztrin: a gyomormotilitás és szekréció illesztése a gyomortartalom mennyiségi és minőségi viszonyaihoz • Kolecisztokinin: A gyomorürülés, az epeürülés és a hasnyál enzimszekréciójának illesztése a vékonybéltartalom tápanyagtartalmának mennyiségéhez és minőségéhez • Szekretin: A gyomorürülés, a duodenum, az epeutak és a pancreas HCO3- termelésének illesztése a vékonybéltartalom pH-jához (gyomorsav közömbösítése) • GIP (gastric inhibitory peptide aka glucose-dependent insulinotropic peptide) és GLP-1: a gyomorürülés és az inzulinszekréció illesztése a vékonybél szénhidráttartalmához • Motilin: az interdigesztív fázisban az üres gyomor/vékonybél tisztítómozgásainak (MMC) koordinálása • Ghrelin: a táplálékfelvétel illesztése a tápcsatorna teltségéhez ill. a napi ritmushoz.
24
12
2/8/2018
A parenterálisan adott glükóz nagyobb vércukorszintingadozást okoz!! glukóz
Plazma glukóz [mmol/l]
24
Diabetes mellitusban (inzulin nélkül)
20 16 12
GIP nélkül
8 4
-60 postprandialis (postalimentaris) hyperglykaemia
0
60
120
180
240
300
min
postprandialis (postalimentaris) hypoglykaemia
25
A gasztrointesztinális simaizomzat működésének jellegzetességei
26
13
2/8/2018
Boron, Boulpaep, Medical Physiology, Elsevier Saunders, 2012
A GIS izomzat főbb szfinkterei UES
LES
Pylorus+ Oddi szfinkter Bauhin billentyű
Anus szfinkterek
Felső nyelőcsőszfinkter (upper esophageal sphincter, UES) Garat-nyelőcső határon Harántcsíkolt izom! Tónusát neurogén szomatomotoros tónus tartja fenn! Alsó nyelőcsőszfinkter (lower esophageal sphincter, LES) Nyelőcső-gyomor határon Pylorussphincter Gyomor-vékonybél határon Oddi-sphincter Papilla duodeni major d. choledochus / d. pancreaticus- vékonybél határon Bauhin-billentyű Vékonybél-vastagbél határon Belső anussphincter Külső anussphincter HCS izom!
28
14
2/8/2018
A GIS simaizomzat: 3 rétegben elhelyezkedő egyegységes simaizom • T. muscularis mucosae: a nyálkahártya redők mozgatása: lokális EIR szab. • T. muscularis hosszanti simaizomzat: kevés réskapcsolat, főleg csak serkentő (kolinerg) beidegzés • T. muscularis körkörös simaizomzat: ritmusosan megjelenő , különböző mértékben tovahaladó kontrakciós gyűrűk jellemzik. Miogén tónus, serkentő és gátló EIR beidegzés, hormonális hatások is érvényesülnek. • A körkörös simaizom fontos szakaszhatárokon szfinktereket képez. • A ritmusos működés alapja a disztális gyomortól a szigmabélig speciális elektromos jelenség az ún. lassú hullámok (slow waves) által létrehozott bazális elektromos ritmus (BER). • A BER anatómiailag nehezen meghatározható pacemaker areakban keletkezik, különböző periódusidőkkel: gyomor: 15-20 s, vékonybél 58 s, vastagbél > percek?
29
Hogyan keletkezik a BER? A pacemakerekben a membránpotenciál lassú oszcillációját ciklusosan nyíló-záródó K+ csatornák hozzák létre. Ha a hullámok elérik a feszültségfüggő Ca2+ csatornák nyitási küszöbpotenciálját, akciós potenciálok jelennek meg. A keletkezett lassú hullám a réskapcsolatokkal szincíciumba foglalt simaizomrétegen tovaterjed.
Boron, Boulpaep, Medical Physiology, Elsevier Saunders, 2012
30
15
2/8/2018
Hol keletkezik a BER? A pacemaker areákban található Cajal-féle intersticiális sejtekben (interstitial cells of Cajal, ICC).
I
Kísérletes bizonyíték: köv. ábra
31
Sanders et al. NIPS, Dec. 2000
lassú hullámok sejtkultúrában
lassú hullámok a jejunumban
32
16
2/8/2018
A BER jelentősége a GI simaizom szabályozásában
• a BER folyamatosan jelen van, DE önmagában nem okoz akciós potenciált (AP) és izomkontrakciót • depolarizáló hatásokra (transzmitter, hormon), a membránpotenciál először a lassú hullámok csúcsán eléri az ingerküszöböt, AP-t és izomkontrakciót vált ki • A kiváltott kontrakció „automatikusan” ritmusos és tovahaladó lesz. nem ingerelhető tartós kisülés
membránpotenciál [mV]
„spike” sorozatok
küszöbpotenciál nem ingerelhető
• A depolarizáció mértéke szabályozza a hullám alatt létrejövő AP-k (spike) frekvenciáját. • Mivel az AP-k alatt Ca++ beáramlás történik, így az AP sorozat hatására létrejött kontrakció amplitúdója is változik, lsd. köv. ábra .
lassú hullámok
idő [s]
33
A BER jelentősége a GI simaizom szabályozásában • Izomkontrakció csak az AP megjelenésekor történik. • Az összehúzódások frekvenciáját a lassú hullámok frekvenciája szabják meg. • A kontrakciók ereje az AP sorozat számától függ. akciós potenciál
membránpot. lassú hullám [mV]
küszöb
izomerő
idő
34
17
2/8/2018
A GI RENDSZER MOTILITÁSTÍPUSAI
•
nyelőcső, gyomor, vékonybél
•
vékony- és vastagbél
•
vékony- és vastagbél
•
sphincterek
perisztaltikus mozgások
szegmentáló mozgások
ingamozgások
tónusos kontrakció 35
SZEGMENTÁLÓ MOZGÁS A segmentáló mozgások feladata a béltartalom keverése.
Nincs jelentős tengelyirányú (propulsiv) transzport. 36
18
2/8/2018
PERISTALTICUS MOZGÁSOK A peristalticus mozgások feladata a béltartalom továbbítása
contractiós gyűrű
relaxatio
Az elmozdulás aboralis/caudalis/analis irányú
37
BAYLISS-STARLING FÉLE BÉLTÖRVÉNY A mozgást a GI rendszer falának stimulálása váltja ki 1. Az inger helyétől orálisan contractio jön létre
mechanikai inger
2. Caudálisan relaxatio jelenik meg
3. A contractiós gyűrű és az azt megelőző relaxatio caudalis irányba terjed tovább: propulsiv contractio 38
19
2/8/2018
IPAN= Intrinsic Primary Afferent Neuron
39
MIGRÁLÓ MYOELEKTROMOS KOMPLEX (MMK) • • • • •
Periódikusan jelentkező elektromos és motoros (perisztaltikus) aktivitás az ÜRES gyomor-vékonybél traktusban (interdigestiv fázis, netán éhezés) 3-5 perces aktív periódusok követik egymást kb. 1,5 órás szünetekkel Az aktivitás a gyomorból indul ki és caudalis irányba terjed a vékonybél végéig! Funkció: az emészthetetlen, 2 mm-nél nagyobb testek vastagbélbe juttatása Szabályozás: motilin
I. nincs AP és motoros aktivitás II. szabálytalan AP és motoros aktivitás III. szabályos AP és kontrakciók
40
20
2/8/2018
Orvosi élettan: a bélmotilitás funkcionális gátlása, bélhűdés – paralyticus ileus • A bél elzáródása (obstrukciós ileus) , gyulladása, sebészi trauma a bélfal nociceptorait aktiválják (feszülés, gyull. mediátorok). • A nociceptorok aktiválása részben rövid (szimpatikus) reflexeken, részben hormonális stresszválaszon (CRF) keresztül a bélmotilitás gátlásához (paralysis) vezet. A patomechanizmusba az EIR diszfunkciója, helyi gyulladásos mediátorok, alkalmazott gyógyszerek IS részt vesznek. • Eredmény: a kitágult belekben pangó béltartalom keringési shock-ot, a bélfal feszülése a véráramlás kritikus csökkenését idézheti elő (bélfal elhalása). • A hasi hallgatózási lelet a bélhangok hiányával alarmíroz „a kripta csendje”
41
AZ EXNER JELENSÉG A hegyes tárgy izgatja a bél falát Hegyes végű tárgyak a bélcsatornában megfordulnak és tompa végükkel előre haladnak tovább
Peristalticus hullám alakul ki
A tárgy megfordul
A peristaltica előre hajtja a tárgyat
42
21
2/8/2018
A splanchnicus keringés
A splanchnicus keringés funkciói • A szervek metabolikus igényeinek kielégítése • Az emésztőnedvek szekréciójával kapcsolatos véráramlás biztosítása és a felszívódás segítése • A posztprandiális (aktív) hiperémia ~50% • A vénák jelentős „vérraktárt” alkotnak, szerepet játszanak a szisztémás keringésszabályozásban
22
2/8/2018
Az egyes szervek véráramlása és oxigén-felhasználása
A splanchnicus keringési rendszer áramlási viszonyai, portális keringés!
A vérbe felszívódó tápanyagok és hormonok legnagyobb koncentrációban a májra hatnak!
23
2/8/2018
A máj mikrocirkulációja V. portae A. hepatica
epeút
V.centralis
V. hepatica
A máj mikrocirkulációja
A sinusoidokban keveredik az artériás és a vénás vér, a vérplazma és a máj ECF ( Disseterek) között akadálytalan az anyagtranszport (fehérjék is). Nyirokképződés! Kóros körülmények között a folyadék a májtokon keresztül a szabad hasűrbe kerül: Ascites
lipoprotein (permeábilis) kilomikron (impermeábilis)
24
2/8/2018
A splanchnicus véráramlás szabályozása • Szimpatikus vazokonstriktor tónus szerepe a szisztémás keringésszabályozás érvényre juttatása: munkavégzéskor, stresszválaszban a splanchnicus keringés részt vesz az újraelosztásában, vénáiból vér mobilizálható • paraszimpatikus és az enterális IR-ben a szekretomotoros rostok aktivációja: vazodilatáció az aktivált mirigyekben, a bazális áramlás 7-8x nőhet, transzmitterek a VIP, az NO, és az ACh (nyálmirigyek hasonló aktiválása tisztán psy!) • metabolikus autoreguláció, különösen postprandiálisan észlelhető (escape jelenség) Konfliktus: nagy ebéd után sportolni…
25
