Gastrointestinalis daganatok szabad gyök, tumormarker és háromdimenziós ultrahangvizsgálata
Dr. Szilvás Ágnes
Programvezető: Prof. Dr. Fehér János
Témavezető: Dr. Blázovics Anna PhD.
Semmelweis Egyetem II. Belgyógyászati Klinika Budapest, 2001.
1
Gastrointestinalis daganatok szabad gyök, tumormarker és háromdimenziós ultrahangvizsgálata Dr. Szilvás Ágnes Programvezető: Prof. Dr. Fehér János Témavezető:
Dr. Blázovics Anna PhD.
Semmelweis Egyetem II. Belgyógyászati Klinika Budapest, 2000. A téma háttere: Évente a világon mintegy kétmillió gastrointestinalis tumor kerül diagnosztizálásra. Magyarországon minden évben megközelítőleg 45.000 új daganatos eset kerül felismerésre és 32.000 daganatos halál fordul elő. A vizsgálat célja: A tumoros folyamatok a tumormarkerek szintjének növekedéséhez, és a szabad-gyökös status megváltozásához vezetnek. Komplex vizsgálatuk és értékelésük ezért indokolt a gastrointestinalis daganatokban. A háromdimenziós ultrahangvizsgálat, mint új diagnosztikai módszer értékelése fontos a rákmegelőző állapotokban és a gastrointestinalis tumorokban. Eredmények: Különböző típusú és stádiumú gastrointestinalis tumoros, ellenőrzött és kontroll beteg került vizsgálatra, 214 esetben. A tumor markerek (CEA, CA 19-9, CA 72-4, AFP, TPA, AGP) és a szabad-gyökös status (total scavenger kapacitás) éhgyomri vénás vérből (LIA-kitekkel és kemiluminescenciás metodikával, LIA-mAT és Lumat Berthold készülékkel) került meghatározásra. Hagyományos és háromdimenziós ultrahangvizsgálatot alkalmaztunk a praecancerosus állapotokban és a tumor igazolására (Kretz Voluson típusú készülék). Az eredmények azt mutatták, hogy a tumormarkerek közül a TPA és az AGP jelezte legjobban a tumoros folyamatot. A szabad-gyökös status nagyon érzékeny vizsgáló módszernek bizonyult a tumor-diagnosztikában. A háromdimenziós ultrahangvizsgálat értékét emeli, hogy a daganatot a tumormarkerek normál szintje mellett jelezte. Következtetés: Kutatásaink alapján a hagyományos tumormarkerek mellett más, új diagnosztikus módszerek is hasznosak a gastrointestinalis daganatok diagnosztikájában, és követésében.
2
Free
radical
state,
tumour
markers
and
three-dimensional
ultrasound
examinations in gastrointestinal malignancies Ágnes Szilvás MD. Supervisors:
Prof. János Fehér Anna Blázovics Ph.D.
Second Dept. of Int. Med. Semmelweis University Budapest, 2000. Backgroung: Two million gastrointestinal tumours are diagnosed in the world yearly. In Hungary, every year approximately 45.000 new cases are discovered and 32.000 patients die of cancer. Aims of the study: The tumorous processes lead to a growing level of the tumourmarkers and change in the free radical state. This explains the applying a complex examination and evaluation in gastrointestinal tumours. The three-dimensional ultrasound examinations, as a new diagnostic method was evaluated in gastrointestinal praecancerous and tumorous processes. Results: Different types and stadia of gastrointestinal malignancies, controlled patients and control cases were investigated in 214 cases. The tumour markers (CEA, CA 19-9, CA 72-4, AFP, TPA, AGP) and free radical state (total scavenger capacity) were investigated in the malignancies. The venous blood was taken after an overnight fast and the tumourmarkers were detected by the LIA-kit method, while the free radical state was analysed by the chemiluminescent method (LIA-mat and Lumat Berthold equipment were used). Conventional and three-dimensional ultrasonography were applied in the praecancerous stages and to prove the tumorous processes. The results detected that among the tumour markers – the TPA and AGP showed the best correlation with the tumorous process. The free radical state being a very sensitive method for the detection of the tumour. In some cases the three-dimensional ultrasonography could find the tumorous process when the markers showed normal values. Conclusion: Based on our results in addition to the traditional tumour markers the other diagnostic methods are useful both in the diagnosis of the gastrointestinal malignancies, and in the follow up.
3
TARTALOMJEGYZÉK 1
BEVEZETÉS ..........................................................................................7
2
CÉLKITŰZÉS .........................................................................................9
3
IRODALMI ÁTTEKINTÉS.....................................................................11
3.1
A szabad-gyökös folyamatok szerepe a szervezetben...................................11
3.1.1
A szabad-gyökös folyamatok a rákmegelőző állapotokban.....................11
3.1.2
A szabad-gyökös folyamatok és a karcinogenezis...................................12
3.1.3
A gastrointestinalis rendszer természetes gyökfogó védelme..................13
3.2
Az akutfázis fehérjék és tumormarkerek a gastrointestinalis rendszer daganataiban ....................................................................................................13
3.2.1
A szérum alfa-1-savanyú glycoprotein mint tumormarker ......................14
3.2.2
Tumormarkerek a gastrointestinalis rendszer malignus betegségeiben ...15
3.2.3
A gastrointestinalis rendszer daganatainak vizsgálatában alkalmazott tumormarkerek .........................................................................................18
3.3
A gastrointestinalis daganatok ultrahangvizsgálata ....................................20
3.3.1
A kétdimenziós (2D) hasi ultrahangvizsgálat ..........................................20
3.3.2
A háromdimenziós (3D) hasi ultrahangvizsgálat .....................................21
3.3.3
A háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálat ........................................22
4
BETEGEK ÉS MÓDSZEREK...............................................................25
4.1
A betegek beválasztása ....................................................................................25
4.1.1
A rákmegelőző állapot vizsgálata ............................................................25
4.1.2
A gastrointestinalis daganatos csoport .....................................................26
4.1.3
A kontroll csoport.....................................................................................26
4.2
Anyagok és módszerek ....................................................................................27
4.2.1
A rutin laboratóriumi paraméterek vizsgálata..........................................27
4
4.2.2
Tumormarkerek meghatározása ...............................................................28
4.2.3
Szabad-gyökös vizsgálatok ......................................................................30
4.2.4
Citológiai és szövettani vizsgáló módszerek............................................31
4.2.5
Ultrahangos vizsgáló módszerek..............................................................32
4.2.5.1
Kétdimenziós (2D) hasi ultrahangvizsgálat...........................................32
4.2.5.2
Háromdimenziós (3D) hasi ultrahangvizsgálat .....................................32
4.2.5.3
Háromdimenziós (3D) rectalis ultrahangvizsgálat ................................32
4.2.6
Statisztikai módszerek..............................................................................34
5
EREDMÉNYEK ....................................................................................36
5.1
A rutin laboratóriumi vizsgálatok eredményei.............................................36
5.2
A tumormarker vizsgálatok eredményei .......................................................37
5.2.1
A tumormarkerek összefüggése a daganat lokalizációjával.....................37
5.2.2
A tumormarkerek és a stádiumok összefüggése gastrointestinalis daganatokban............................................................................................40
5.2.3
A tumormarkerek alakulása a gastrointestinalis daganatok szövettana alapján ......................................................................................................43
5.2.4
A tumormarkerek és az akutfázis fehérje (AGP) összefüggései ..............43
5.2.5
A tumormarkerek együttes vizsgálata gastrointestinalis tumoros és ellenőrzött betegekben – a metastasisok ill. recidíva jelzésére ................46
5.3
A szabad-gyökös folyamatok aktivitásának eredményei gastrointestinalis daganatokban...................................................................................................49
5.3.1
A szabad-gyökös folyamatok aktivitása a gastrointestinalis daganatok lokalizációjával összefüggésben ..............................................................50
5.3.2
A szabad-gyökös folyamatok aktivitása stádiumok szerint gastrointestinalis tumorokban ..................................................................52
5.3.3
A szabad-gyökös folyamatok aktivitása a plazmában és a szérumban gastrointestinalis tumorokban a szövettani típus alapján .........................53
5.4
A szabad-gyökös folyamatok aktivitása és a tumormarkerek összehasonlító értékelése ..........................................................................................................54
5
5.5
A háromdimenziós ultrahangvizsgálat értéke gastrointestinalis daganatokban és rákmegelőző állapotban.....................................................58
6
MEGBESZÉLÉS...................................................................................67
7
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS ..................................................................81
8
IRODALOMJEGYZÉK..........................................................................84
9
RÖVIDÍTÉSJEGYZÉK..........................................................................98
10
TÁBLÁZATOK, ÁBRÁK JEGYZÉKE ................................................100
11
KÉPEK JEGYZÉKE ...........................................................................102
12
KÖZLEMÉNYEK, ELŐADÁSOK JEGYZÉKE ...................................103
6
1. Bevezetés
1 BEVEZETÉS Évente mintegy kétmillió gastrointestinalis tumor kerül diagnosztizálásra a világon, és ezzel a második helyen szerepel a halálozási okok között. Magyarországon a daganatos betegségek okozta halálozás közismerten magas, és jelentősen emelkedik, ezen belül az utóbbi három évtizedben a gastrointestinalis eredetű mortalitás megduplázódott. Az 1990-es években a demográfiai adatok szerint a gyomorbélrendszeri daganatos eredetű halálozás hazánkban meghaladja a 11.000-es nagyságrendet. A gastrointestinalis daganatos megbetegedések előfordulásának növekedése 1995-ben Magyarországon kormányszintű szűrőprogram bevezetését is indokolttá tette a „Daganatos betegségek másodlagos megelőzése” terén. A riasztó statisztikai adatok alapján feladatul tűztük ki a gastrointestinalis daganatok, a praecancerosus állapotok vizsgálatát. A praecancerosus betegségnek tekinthető gyulladásos bélbetegségben (IBD-ben) a folyamat diagnosztikájával, szövődményeivel, differenciálásával, ezen belül az egyes IBD típusok jelentőségével foglalkoztunk. A rutin laboratóriumi diagnosztika vizsgáló módszereit alkalmazva kerestük azokat a paramétereket, amelyek legjobban jellemzik a malignus folyamatot. A kapott eredményeket kombináltuk a többi általunk használt, ill. kifejlesztett módszerrel. Ismert tény, hogy a tumoros folyamatok a szabadgyök-status megváltozásához vezetnek. A karcinogén anyagok, amelyek egymástól különböznek, azzal a közös tulajdonsággal rendelkeznek, hogy lehetnek önmagukban szabad gyökök vagy a szervezetben szabad gyökké alakulnak, ill. szabad gyökök felszabadításával fejtik ki hatásukat. E folyamatok detektálására új metodikát alkalmaztunk. A diagnózis felállításához a keringő tumormarkerek bizonyultak hasznosnak, azonban a mindennapi gyakorlatban alkalmazásuk nem tekinthető problémamentesnek. A korábbiak mellett újabb tumormarkerek kifejlesztése is lehetővé, ill. szükségessé vált. Az utóbbi két évtizedben a modern képalkotó eljárások nagy előrelépést hoztak a tumor-diagnosztikában.
Ezen
belül
a
három-dimenziós
ultrahangvizsgálatok
alkalmazása révén a tumorok részletesebb vizsgálata, stádiumának jobb megítélése,
7
1. Bevezetés
ellenőrzése is lehetővé válik a tumor méretének meghatározásával. A diagnosztikai lehetőségek mellett a terápia megtervezésében fontos szerepe lehet. A digitális képtárolás révén a beteg távollétében is tarthatóak konzíliumok, internetes kapcsolat segítségével nemzetközi megbeszélések válnak lehetővé. A tumor kezelésének követésével és a terápia megválasztásával fontos segítséget nyerhetünk. A rákmegelőző állapotokban, pl. a gyulladásos bélbetegségben is hasznos ellenőrző vizsgálat.
8
2. Célkitűzés
2 CÉLKITŰZÉS Célunk a gastrointestinalis daganatok és rákmegelőző állapotok komplex vizsgálata volt. Ehhez hagyományos, új laboratóriumi és eszközös vizsgálatokat alkalmaztunk, ill. fejlesztettünk ki. Arra kerestük a választ, hogy a hagyományos eszközök mennyiben tükrözik a malignus folyamatot, ill. az új módszerek mennyiben alkalmazhatók, és mely kombinációk a legkedvezőbbek. Hasonló felmérést az irodalmi adatok alapján nem találtunk. Vizsgálataink a gastrointestinalis tumorok optimális diagnosztikai és követési lehetőségeire irányultak, mely a magyarországi bevezetés eredményeként a halálozás csökkentését segítené elő. Az optimális diagnosztikai eljárások és a célzott kezelés nyomán költség-megtakarítás érhető el a daganatos megbetegedéseknél.
A vizsgálat célja:
1. A gastrointestinalis daganatokban a rutin laboratóriumi vizsgálatok jelentősége. 2. A tumormarkerek kombinált vizsgálata a gastrointestinalis daganatokban. 2.1. Mi az optimális az egyes daganatok diagnosztikájában – lokalizáció, stadium, metastasis szempontjából? 2.2. Milyen az egyes markerek és kombinációjuk értéke a daganatok vizsgálatában? 3. A szérum alfa-1-savanyú glycoprotein (AGP) vizsgálata különféle gastrointestinalis tumorokban, a tumor típusával, kiterjedésével való összefüggése.
9
2. Célkitűzés
3.1. Informatívabbak-e a szérum AGP meghatározással és a tumormarkerekkel végzett
vizsgálatok
együttes
eredményei
a
tumor
jelzésében?
(Vizsgálatához új metodikát alkalmaztunk, melynek alapján kifejlesztett teszt használata gyors, és széles körben felhasználható). 3.2. A szérum AGP szintje a rákmegelőző állapotokban (IBD-ben), mutat-e összefüggést az IBD formájával, kiterjedésével, aktivitásával és a lehetséges szövődményekkel? 4. A szabad-gyökös vizsgálatokban a total scavenger kapacitás (TSC) meghatározása - mely kifejezi a szervezet szabadgyök-statusát, és védekező képességét – alkalmas-e a rákos folyamat vizsgálatára? Új, gyors és költségkímélő kemiluminometriás módszer alkalmazása, és helye a rutin diagnosztikában. 5. Milyen lehetőséget nyújtanak a hagyományos vizsgálatok mellett a háromdimenziós hasi és rectalis ultrahangvizsgálatok a rákmegelőző állapotokban és tumorokban?
10
3. Irodalmi áttekintés
3 IRODALMI ÁTTEKINTÉS
3.1 A SZABAD-GYÖKÖS FOLYAMATOK SZEREPE A SZERVEZETBEN A szabad gyökök olyan atomok vagy atomcsoportok, melyek külső pályájukon ún. párosítatlan elektront tartalmaznak - fontos szerepet játszanak a szabályos sejtfunkcióban (pl. fagocitósis, antimikrobiális védelem, immunreguláció), másrészt kóros állapotokban (gyulladás, ischaemia, rákképződés). Alapvető szerepük van a lipidperoxidációs
láncreakcióban,
amely
a
többszörösen
telítetlen
zsírsavak
autooxidációjával kapcsolatos. A szabad gyökök és a lipidperoxidáció károsítja a biomembránok telítetlen zsírsavait, és a sejtekben található bármely molekulát, proteineket, DNS, RNS-láncokat, a sejtek matrix molekuláit.
3.1.1 A SZABAD-GYÖKÖS FOLYAMATOK A RÁKMEGELŐZŐ ÁLLAPOTOKBAN A szabad-gyökös folyamatoknak fontos szerepe van anyagcserefüggésük miatt az olyan gyorsult metabolizmusú helyeken, mint pl. a gastrointestinális nyálkahártya. Szabad gyökök szabadulnak fel a bél gyulladásos állapotaiban, ilyenkor a gyulladás helyszínén levő fagocitákból nagymennyiségű O2-. anion kerül az extracellularis térbe, a sejteken belül pedig a felborult sejtmetabolizmus során keletkező toxikus lebontási termékek indukálhatnak kóros szabadgyök-képződést, így elősegítik a sejt malignus átalakulását. A colitis ulcerosához és a Crohn-betegséghez társuló szövetkárosodást és működési zavart nagy valószínűséggel a bél kötőszövetében a betegség aktiválódása során felszaporodó fehérvérsejtekből (fagocitákból) felszabaduló solubilis mediátorok hozzák létre. A mikroorganizmusok elpusztítására a neutrofil, eozinofil sejtek, monociták, makrofágok jelentős mennyiségű reaktív oxigén intermediert (ROI) szintetizálnak és szabadítanak fel. A ROI-ok tartós képződése, pl. krónikus gyulladás során a természetes védőgátat (védő enzimek és nem enzim antioxidánsok) áttöri, és a szövetek oxidatív
11
3. Irodalmi áttekintés
károsodását okozza (oxidatív stress). Ha a gyulladáskeltő anyagok (pl. leukotrién, PAF, IC, komplementfaktorok) a fagocita plazmamembránjának specifikus receptoraihoz kötődnek,
aktiválódik
a
plazmamembrán-asszociált
NADPH
oxidáz.
Ennek
eredményeképpen nagymennyiségű szuperoxid anion, hidrogén-peroxid, valamint a mieloperoxidáz által képzett oxidáló vegyületek, mint pl. a hipoklórsav és klóraminok keletkeznek, ill. szabadulnak fel. A hidrogén-peroxid és számos klóramin fokozza a mutagenezist.
Kerhavarzian
és
Simmonds
kemilumineszcenciás
vizsgálatai
bizonyították a ROI-ok túltermelődését colitis ulcerosában (1). Az eritrociták antioxidáns kapacitásának kimerülése IBD-ben Blázovics A. és mtsai közlése nyomán igazolt (2).
3.1.2 A SZABAD-GYÖKÖS FOLYAMATOK ÉS A KARCINOGENEZIS A daganatok képződése, kialakulása vagy megjelenése a környezeti faktorokkal kapcsolatos. A karcinogén vegyületek döntő többsége maga is szabad gyök, szabadgyökös mechanizmussal hat, vagy indirekt úton patológiás szabad-gyökös reakciókat indukál. Ennek során a membrán-aktív anyagok aktiválják az arachidonsavmetabolizmust, melynek reakciólépései során az aktív oxigén hordozóinak tekinthető endogén lipidperoxidok keletkeznek, ill. ROI-ok szabadulnak fel. A LPO egyes stabil, diffuzibilis végtermékei képesek a genetikai anyag károsítására, ezáltal a tumorok iniciációjában és promóciójában szerepük lehet (3, 4, 5). A karcinogenezisben ma már elfogadott a szabad gyökök szerepe. A lipidperoxidáció egyik végterméke a malondialdehid, karcinogén és mutagén hatású vegyület, mely szerkezetileg is hasonlít más mutagén vegyületekhez. Emellett a mitokondriális légzési lánc működése során keletkező reaktív oxigén termékek is létrejönnek. A tumorképződést a csökkent vagy hiányzó MnSOD miatt kiszabaduló O2—. károsító hatásának tulajdonítják. Kontrollálatlan malignus folyamatok kialakulását a SH-enzimek inaktiválása révén a cAMP-szint csökkenése, ugyanakkor a cGMP emelkedése kíséri a sejtekben. A ciklikus nukleotidok a sejtosztódás szabályozásában játszanak szerepet, indukálják a kontrollálatlan tumoros folyamatokat.
12
3. Irodalmi áttekintés
3.1.3 A GASTROINTESTINALIS RENDSZER TERMÉSZETES GYÖKFOGÓ VÉDELME A szabad gyökök okozta károsodások kivédésére, ún. természetes antioxidáns (gyökfogó) rendszer alakult ki a prokaryota és eukaryota szervezetekben (5). E gyökfogó rendszer intracelluláris elemei az egyes enzimek, pl. a szuperoxid-dizmutázok (SOD), kataláz, glutation-peroxidáz, valamint más fehérjék SH csoportjai, melyek a sejt belső miliőjének védelmét biztosítják. E védelem legfontosabb elemei az emberi plazmában a coeruloplasmin, az albumin, az albuminhoz kötött bilirubin, C-vitamin, traszferrin, haptoglobin, hemopexin – ezen anyagok koncentrációja jóval kisebb, vagy elhanyagolható a gasztrointesztinális nyálkahártya felszínén (6, 7). Tehát az intra és extracelluláris térben keletkező szabad gyökök elleni védelmet enzimek és antioxidáns vegyületek biztosítják, melyek együttes működésének eredménye az antioxidáns vagy gyökfogó kapacitás (8, 9).
3.2 AZ AKUTFÁZIS FEHÉRJÉK ÉS TUMORMARKEREK A GASTROINTESTINALIS RENDSZER DAGANATAIBAN A szérum fehérjéinek változása jellemző több patológiás elváltozásra, beleértve a tumoros folyamatokat (8, 11, 12). Az akutfázis fehérjék szintézise fokozódik és emellett a tumoros betegségekre jellemző fehérjék (CEA, AFP) is termelődnek (13). A daganatos betegek szérumában az alfa-1-antitripszin, coeruloplasmin, haptoglobin és hemopexin szignifikánsan emelkedik, míg az albumin szignifikánsan csökken. A tumor kiterjedése és az akutfázis proteinek (alfa-1-savanyú glycoprotein, alfa-1-antitripszin, coeruloplasmin, haptoglobin) között direkt kapcsolat mutatható ki. Szignifikáns csökkenés mutatható ki az albumin, alfa-2-makroglobulin és transzferrin között disszeminált tumorokban, míg nem szignifikáns csökkenés igazolható az alfa-2-HS glycoproteinnel. Egyértelmű pozitív korreláció mutatható ki a tumoros betegeknél az akutfázis proteinekkel, míg leginkább negatív korreláció az alfa-2-HS glycoprotein és az albumin esetében (10). Synder és Ashwell különböző típusú daganatos betegekben
13
3. Irodalmi áttekintés
kimutatták az alfa-1-savanyú glycoprotein, coeruloplasmin, hemopexin, alfa-1antitripszin, haptoglobin emelkedését. Az akutfázis proteinek szérum szintje a tumor kiterjedésével függ össze. Szoros korreláció mutatható ki a szénhidrátok és az akut fázis proteinek között, melyekről ismert, hogy nagy mennyiségű szénhidrátot tartalmaznak (12). A fehérjéhez kötött szénhidrát fukóz-tartalmának növekedését mutatták ki tumoros megbetegedésekben (13-18). Az akutfázis fehérjék a szöveti károsodás (infekció, trauma, gyulladás) után 12-36 óra múlva jelennek meg a plazmában, emiatt a tumormegelőző állapotban, IBD-ben is alkalmas lehet a betegség aktivitásának, szövődményeinek megítélésére, a terápia monitorozására. Annál is inkább, mivel e betegségcsoportnak sincs ideális markere, ami egyértelműen jelezné a fenti elváltozásokat (19).
3.2.1 A SZÉRUM ALFA-1-SAVANYÚ GLYCOPROTEIN MINT TUMORMARKER A alfa-1-savanyú glycoprotein (AGP) a humán szérum egyik jellegzetes, igen magas (45%) szénhidrát tartalmú, 40 kD molekulatömegű un. akutfázis fehérje frakciója. A közel 50 éve ismert fehérje szerkezetét az 1970-es években Schmid és munkatársai írták le (20). Az AGP szénhidráttartalma a peptidlánchoz N-glikozidos kötéssel kapcsolódó 5 oligoszacharid (glikán) egységből áll, amelyekben neutrális monoszacharidok (galaktóz, mannóz, fukóz) mellett jelentős mennyiségű hexózamin (N-acetil glukózamin) és sziálsav található (21, 22). Az oligoszacharid alegységek összetételének és antennáris szerkezetének mikroheterogenitása miatt az AGP a molekulavariánsok keverékével jellemezhető (23-26).
A szérum AGP tartalma elsősorban a hepatocytákban és a
leukocitákban keletkezik, de különböző kórfolyamatokban (pl. nekrotizáló tumoroknál) szöveti eredetű is lehet (32, 37). A humán szérum normális AGP koncentrációja 50-80 mg/dl. Különböző exogén és endogén tényezők a szérum AGP koncentrációjának és szerkezetének változását idézhetik elő (23, 24, 26, 30). Trauma, infekciók, továbbá daganatos megbetegedések a szérum AGP koncentrációját megemelik (28, 29, 30). Ezt a hatást akut gyulladásokban elsősorban az interleukin-1 mediálja. Interleukin-1 hatására az AGP transzkripciója megnövekszik a hepatocytákban (23). Krónikus májbetegségekben feltehetően a máj fehérjeszintézisének károsodása miatt csökken a
14
3. Irodalmi áttekintés
szérum AGP tartalma. Fehér és Jakab kimutatták, hogy a szérum AGP szintje krónikus hepatitisben és cirrhosisban csökken (28, 29). Magas dózisú oestrogen-kezelés (pl. prostata cc. esetén) csökkenti a szérum AGP tartalmát, ami megerősíti azt a nézetet, hogy a fehérje bioszintézisének szabályozásában a nemi hormonok is szerepet játszanak (33). Daganatos megbetegedésekben a szérum AGP koncentrációja szignifikánsan növekszik és a folyamat prognosztikai jelzője lehet (34). Magas specificitást találtak gasztrointesztinális tumoroknál (35). Colorectális tumoroknál a szérum AGP mérése relative specifikus, bár kevésbé szenzitívnek bizonyult (34). Egyre több megfigyelés utal arra, hogy különböző (malignus) kórfolyamatok megváltoztatják az AGP molekula mikroheterogenitását (23, 25, 26). Fehér és Jakab chr. hepatitisben vizsgálták a szérum glycoproteinek szénhidrát-komponenseinek változását. Szignifikánsan magasabb glükóz tartalmat mértek a daganatos betegeknél, amely a malignitás indikátora lehet (31). Hasonlóképpen a szérum sziálsav szintje összefüggésbe hozható a betegség stádiumával, a metasztázis fokával és a tumor recidívával (30, 32). A magasabb szérum sziálsavtartalom a malignus tumor sejtek metabolizmusával, szöveti nekrózisra, ill. a keringésben felszaporodott szialoglikoproteinekre vezethető vissza. Általában a szérum mukoidok meghatározását a béltumorok jelzőjeként, az AGP és praealbumin hányadosát a prostata cc. markereként használják (33, 35).
3.2.2 TUMORMARKEREK A GASTROINTESTINALIS RENDSZER MALIGNUS BETEGSÉGEIBEN 1890-ben Hanselmann leírásában már szerepel, hogy a daganatos betegek abnormális sejtjei összefüggésbe hozhatók biológiai anyagokkal, klinikai jelenségekkel (36). Nagy gyakorisággal, a kórképpel összefüggő változások, tumormarkerek megjelenése mutatható ki, amelyeket biológiai markereknek is neveznek. Tumormarkernek tekinthető minden olyan anyag, amelynek megjelenése, vagy koncentrációjának jellegzetes megváltozása az emberi testnedvekben, korrelációba hozható a malignus folyamattal (37). Tumorspecifikus, csak rosszindulatú gastrointestinalis daganatos betegekben előforduló markereket a mai napig nem tudtak kimutatni (38). A tumormarkerek (TM) elsődleges származási helye a malignus sejt. A tumorsejtekben létrejövő
szerkezeti
és
funkcionális
változások
15
potenciálisan
TM-anyagokat
3. Irodalmi áttekintés
termelhetnek, ezáltal tükrözik a sejtben létrejövő változásokat, azok részfolyamatait. A biológiai markerek többsége egészséges emberben is kimutatható alacsony szinten, de gyakran emelkedett lehet számos nem malignus folyamatnál is, vagy a szervezet válaszreakcióját tükrözi a malignus elváltozás esetén. Az ideális biológiai markernek kifejezetten specifikusnak és érzékenynek kell lennie az adott daganatféleséggel szemben, és elvárható, hogy alkalmas legyen a rák korai diagnózisára és a progresszió monitorozására is. A tumormarkerek osztályozása többféle szempont szerint lehetséges. A felosztás történhet a származási hely alapján, eszerint megkülönböztethetünk tumorból származó (szintézis termékek, anyagcserétől függő anyagok), és tumorhoz társuló anyagokat (mennyiségileg megváltozott szérumproteinek, enzimek és izoenzimek), melyek nem a malignus szövetekből, hanem a tumor, vagy áttétei okozta infiltráció miatt jutnak a keringésbe,
valamint
szérumparamétereket,
melyek
a
tumor
által
produkált
szubsztanciák hatására változnak meg. A biokémiai típus alapján a tumormarkerek lehetnek tumor asszociált antigének, enzimek, hormonok, szérum- proteinek, metabolitok. Bates és mtsai 6 kategóriába osztották a tumormarkereket (39). Ismeretük néhány évtizedre, egyes esetekben a múlt századra nyúlik vissza (40, 41). Az első marker a Bence-Jones protein volt, melyet 1846-ban egy myeloma multiplexes betegnél fedeztek fel. 1965-ben fedezték fel a karcinoembrionális antigént (CEA), mely fontos mérföldkő volt a tumor-diagnosztikában (42). A tumormarkerek alkalmazása a klinikumban sokirányú, a diagnosztikán kívül a kezelésben is jelentősége van. Egyes irodalmi adatok szerint ez az egyik fő terület alkalmazásában, mivel a diagnosztikában a specificitás viszonylag alacsony szintje miatt értéke korlátozott, bár a diagnosztika megerősítésében és a stádium-meghatározásban szerepe lehet. A kezelésben jelentősége, hogy információt ad a prognózisról, a terápiára bekövetkező válasz várható kimeneteléről, a reziduális betegség fennálltáról – pl. a CEA szint praeoperativ szintje korrelál a túlélési aránnyal colorectalis rákban, és emelkedése recidívát jelezhet (40). Szűrésben a ráfordított költségek magas aránya miatt a kiemelkedően magas incidenciájú populációkban javasolják elvégzését – pl. Kínában a krónikus virális hepatitises endémiás területeken a hepatocellularis carcinoma veszélye miatt végeztek szérum alfa-foetoprotein vizsgálatot. Ennek hatékonysága lemérhető az időben
16
3. Irodalmi áttekintés
diagnosztizálható tumorok méretcsökkenésében, és a tumor reszekálhatóságban, valamint a több mint húsz éves túlélésben (39). Az utóbbi időkben a biztosító társaságok részéről is megnőtt az igény a tumormarkerek meghatározása iránt az élet-és egészségbiztosítási szerződések megkötésekor. A rákhalálozások jelentős növekedésével a biztosítók főleg az 55 év feletti népesség várható élettartamának megítélésében érdekeltek, mivel ez a populáció a leginkább veszélyeztetett. Olyan diagnosztikai teszt, mely prioritást élvezne a gastrointestinalis daganatokban (vö. vércukor-meghatározás diabetes mellitusban, ill. EKG a kardiológiai szűrővizsgálatokban) nem létezik. A CEA 1965-ben történt felfedezését követően úgy gondolták, hogy megjelent egy olyan marker, mely szenzitív és specifikus mutatója a gastrointestinalis daganatoknak. Néhány év után több ezer cikk és 1977 és 1980-ban megtartott kongresszus anyagában is bizonyított, hogy a CEA gyenge hatékonyságú a rákszűrésben (43). A probléma egyik részét a nem megfelelően alkalmazott protokollok, a különböző laboratóriumi technikák és KIT-ek adják annak ellenére, hogy a legtöbb tumormarker stabil glycoprotein vegyület (44). Jelenleg nem áll rendelkezésünkre 100%-os specificitású és szenzitivitású tumormarker egyrészt, mert nem ismerünk olyan markert melyet csak a malignus elváltozás termel, másrészt az egészséges szervezetben, ill. jóindulatú betegségben is előfordulnak ezen anyagok. Emellett a TM koncentráció aktuális értékét több tényező befolyásolja. Ál-pozitivitást okozhat jóindulatú, degeneratív gyulladásos betegség, a metabolizmus és a kiválasztás zavara, pl. májbetegségben (AFP, CEA, CA19-9, TPA), a veseműködés zavara (CA 199, CEA), terápiás beavatkozások (műtét, kemo- és sugárterápia, sejtszétesés, sejtképződés, tumornekrózis, tumorlízis), terhesség (AFP), rectális digitális vizsgálat (PSA). Ál-negativitást okozhat, ha kevés a markert szintetizáló tumorsejtek száma, a TM nem vagy csak részlegesen szecernálódik, a sejtben vagy a sejt felszínén marad az immunkomplexképzést létrehozó keringő antitestekkel. Oka lehet az álnegativitásnak, ha a TM szintézis blokkolt (pl. Lewis antigén-negatív személyeknél a CA 19-9), a tumorszövet gyengén vascularizált – így elégtelen az átvitel a keringésbe. Gyorsult lehet a TM lebomlási, ill. kiürülési sebessége. Sokszor „helytelen” a TM választás, a tumorsejt más TM-t szecernál. Gyakran a mutáció, metasztázis, vagy terápiás
17
3. Irodalmi áttekintés
beavatkozás hatására változik a domináns TM – itt van jelentősége a multiparametrikus tumormarker vizsgálatoknak (37). A TM értékelésének problémái miatt célszerű ezeket úgy egységesíteni, hogy növelje a klinikai megbízhatóságot és a felhasználás lehetőségeit (45). E meggondolásból a gasztrointesztinális rendszer tumoraira alkalmazható multiparametrikus TM-vizsgálatot végeztünk, mivel az irodalomban sincs egyértelmű, egységes konszenzus erre vonatkozóan (37, 38).
3.2.3 A GASTROINTESTINALIS RENDSZER DAGANATAINAK VIZSGÁLATÁBAN ALKALMAZOTT TUMORMARKEREK A carcinoembrionalis antigén (CEA) első leírása Gold és Freedmantól származik 1965ből. 180.000 molekulasúlyú glycoprotein, kb. 40% proteint és 65% szénhidrátot tartalmaz. Termelődése, melyet legkevesebb 14-16 gén (CEA-gén család) indukál, születés után visszaszorul. Pontos működése nem ismert, feltételezik, hogy a receptorfunkciókban és immunszuppresszióban lehet szerepe. Több mint 90%-ban adenocarcinoma esetében mutatható ki, és kb. 80%-ban gastrointestinalis eredetű (46). Colorectalis carcinomában 57%, gyomor carcinomában 41%, hepatocellularis tumorban 45%, pancreas carcinomában 59%-ban, biliáris carcinomában 59%-ban emelkedett az értéke. Benignus elváltozásokban is kaphatunk magasabb értéket gyulladásos bélbetegségekben (17%), chronicus gastritisben és pepticus fekélyben (14%), cirrhosisban és hepatitisben (17%), pancreatitisben (21%-ban) (47). Emelkedett értéket írnak le (3 ng/ml felett) 10-28%-ban Dukes A, 45%-ban Dukes B, és 70%-ban Dukes C stádiumú colon-carcinomában (47, 48, 49). Monitorozásban 60-95% között jelzi a tumor recidívát (50). A CA 19-9, 1979-ben Koprowski és mtsai által izolált tumormarker. Sejtfelszíni szialoglycoprotein, mely Lewis negatív vércsoportú egyénekben nem expresszálódik, ebből következően szenzitivitása maximum 95% lehet a populációban, mivel a Lewis negatív egyének mintegy 5%-ot tesznek ki. Közvetlen prekurzora a CA 50 marker, Lewis negatív vércsoportú betegekben és prekurzor volta miatt kombinációban vizsgálata nem javasolt (51, 52, 53).
18
3. Irodalmi áttekintés
Szérum koncentrációja (normál érték: 37 U/ml) pancreas carcinomában 72-100%-ban, hepatocellularis carcinomában 67%-ban, gyomorcarcinomában 62%-ban, colorectalis carcinomában 19%-ban emelkedett (54-60.). Benignus állapotokban – pancreatitis, sárgaság – 18%-ban mutat magasabb értéket (54-58). Fő felhasználási területe a pancreas carcinoma operabilitásának eldöntése, 1000 U/ml fölé emelkedett értéke 5 cmnél nagyobb tumor-átmérőt jelez, és csak 5%-ban rezekálható ilyen esetben a daganat (58, 61, 62, 63). A kezelés előtti 1000 U/ml alatti értékeknél a betegek felénél rezekálható a tumor (63). Monitorozásban emelkedő értéke relapsust jelez (64). A CA 72-4 tumor asszociált mucin-szerű glycoprotein, mely sziálsavat tartalmaz magas, 1.000.000 Dalton molekulasúllyal (65). A TAG-72-t Colecher 1981-ben, Johnson 1986ban vizsgálta különféle adenocarcinomákban (66, 67). Emelkedése (norm. érték: 4 U/ml), a legkülönbözőbb adenocarcinomákban várható (68). A teszt továbbfejlesztett változata a legjobb szenzitivitást a gyomor carcinomával mutatja, értéke korrelál a tumor kiterjedésével (65, 69, 70). Praecancerosus betegségekben ritkán észlelünk emelkedést ilyen esetek pl. a Crohn-betegség, colitis ulcerosa (71). A Szöveti Polypeptid Antigént (TPA) 1957-ben Björklund mutatta ki carcinomás betegeken. A TPA kb. 22.000 molekulasúlyú polypeptid. A TPA a legtöbb epithelialis sejtben kimutatható, kivéve a squamosus és kis-sejtes carcinomát. A keratinok alkotórésze, mely a normál és malignus epithelialis sejtek között helyezkedik el.
A
TPA nem biztos jelzője a tumornak, inkább a proliferáció markere. A gastrointestinalis daganatok közül főleg a colorectális carcinomában emelkedik, és jó monitor a recidívák jelzésére. Nem specificus marker, gyulladásokban is nőhet az értéke (norm.érték:95 ng/ml-ig).
19
3. Irodalmi áttekintés
Az Alfa-Foeto-Proteint (AFP) 1954-ben Bergstrand és Czar foetalis szérumban fedezte fel, és először Tatrinov írta le 1964-ben mint tumor-asszociált proteint. Szintézise főleg a májban a foetális életben fordul elő. 70.000 Dalton molekulasúlyú glycoprotein, 2,5% szénhidráttartalommal. Több mint 90%-ban emelkedett primer májtumorban. A gastrointestinalis daganatok közül előfordulhat emelkedése gyomorcarcinomában, colorectalis
carcinomában,
biliaris
és
pancreas
carcinomában
valamint
májmetastasisban. A primer májcarcinoma differenciálása az egyéb carcinomák metastasisától a kombinált AFP és CEA vizsgálattal lehetséges. Alacsony AFP szint emelkedett CEA értékkel májmetastasist jelez. Egyéb elváltozásokban is emelkedhet – hepatitis, májcirrhosis, Crohn-betegség, polyposis (norm. érték: 6 ng/ml-ig).
3.3 A GASTROINTESTINALIS DAGANATOK ULTRAHANGVIZSGÁLATA A hasi ultrahangvizsgálatok kb. 80%-át gastroenterológiai betegség gyanújával kérik, s a vizsgálat jellegéből adódóan rendszerint az elsők között van (72). A transabdominális ultrahangvizsgálat
során
jól
ábrázolható
a
gyomor-bélfal
vastagsága,
jó
felbontóképességű készülékkel a falszerkezet is megítélhető. Megállapítható az elváltozás kiterjedése, lokalizációja és az esetleges kísérő betegségek, szövődmények, melyek a további lépéseket módosíthatják. A vizsgálat hozzáférhetőbb, kevésbé költségigényes, mint a CT és MRI, idős, leromlott állapotú beteg számára nem olyan mértékben megterhelő, mint az egyéb eszközös vizsgálatok. A mai gastroenterológiai diagnosztikában nem vitatható létjogosultsága.
3.3.1 A KÉTDIMENZIÓS (2D) HASI ULTRAHANGVIZSGÁLAT A gastrointestinalis tumorok és rákmegelőző állapotok fontos szűrő és diagnosztikai vizsgáló módszere. A 2D ábrázolással a praecancerosus állapotok (cholelithiasis, cirrhosis, IBD) egyéb kiegészítő vizsgálatokkal együtti felismerését, nyomonkövetését végezhetjük. A 2D ábrázolással a tumorok körülírt, echodús, echoszegény, cystosus
20
3. Irodalmi áttekintés
terimeként ábrázolhatók. A vizsgálatot color és Doppler vizsgálattal kiegészítve az elváltozás benignus vagy malignus jellegére következtethetünk.
3.3.2 A HÁROMDIMENZIÓS (3D) HASI ULTRAHANGVIZSGÁLAT A háromdimenziós hasi ultrahangvizsgálattal háromdimenziós (3D) leképezésre nyílik lehetőség a computeres adatfeldolgozás segítségével, sugárterhelés nélkül noninvazív úton (73-78, 79 ). A térbeli ábrázolást egy microprocessor-computer rendszer, ultrahang és video-jel digitalizáló rendszer, egy magas felbontású monitor és a 3D transducer teszi lehetővé. A 3D technika sorozatmetszeteket hoz létre, melyet 3 ortogonális metszet, ún. A, B, C síkok alkotnak. A rendszer az aktuális metszeteket a lineáris algoritmikus interpoláció segítségével dolgozza fel. Ennek alapján készíti a sorozatmetszeteket, melyek egy csonkagúla-alakú információhalmazt hoznak létre. A sorozatmetszetek computeres feldolgozásával térbeli formát nyerhetünk. A síkok térbeli pozíciója a transducer vezérlőegységében kerül tárolásra és bármikor előhívható a memóriából, a síkok léptethetők, tengely körül elforgathatók, mely által részletesebb megfigyelésre nyílik lehetőség. Ezt még fokozza a jó felbontóképesség, mely meghaladja a hagyományos vizsgálatokét (80, 81, 82). Klinikai felhasználásának egyik fő területe az onkológia, mivel alkalmas a tumor-volumen meghatározására, térbeli lokalizáció, környéki nyirokcsomók, érstruktúra érintettségének megítélésére (83-89). A WHO által meghatározott kritériumokat figyelembe véve a tumor-volumen meghatározása nagy fontosságú (parciális válasznak tekintik, ha a méretredukció 50%-os 4 héttel a terápiát követően és progresszió, ha 25%-kal növekszik a méret). A 3D-s meghatározás abszolút volument mér, a szabálytalan képletek megítélésére alkalmasabb, követéses vizsgálatra használható (90, 94).
21
3. Irodalmi áttekintés
3.3.3 A HÁROMDIMENZIÓS RECTALIS ULTRAHANGVIZSGÁLAT A kétdimenziós rectalis ultrahang-technikát 1950-ben Wild és Reid használta a prostata vizsgálatára
(92).
Az
1970-es
évek
végétől
a
gastrointestinalis
tumorok
diagnosztikájában alkalmaztak endoluminalis ultrahangvizsgálatokat, amelynek a 3dimenziós technika egy speciális alkalmazási területe. A 3-dimenziós endosonographia pontossága 88%, a hagyományos vizsgálatokét meghaladja az invázió megítélésében, összevetve azok 82%-os találati értékével. A nyirokcsomó-érintettségre vonatkozó találati biztonsága 79% a kétdimenziós endosonographia 74%-val szemben. Előnye, hogy a 3-dimenziós reconstructiós technika lehetővé teszi az obstructio mögötti területek vizualizálását is. Obstructív tumorokban ez az esetek mintegy 76%-ában lehetséges, ezért első választandó vizsgáló módszernek tartják ezekben az esetekben (93, 94). A magas frekvenciájú (5-12 MHz) transducerek révén a gastrointestinalis falszerkezet és környezet ábrázolására is lehetőség nyílt, ezáltal a tumor staging, főleg a T-stádium meghatározásában, a terápia megtervezésében nyert fontos szerepet (95). Ezzel az új technikával lehetőség adódik a betegek kiválogatására, a praeoperativ adjuváns terápia, irradiáció megtervezésére (96, 97). Jelentősége van nem csak a diagnosztikában, hanem a nyomonkövetésben is, a recidíváló, pl. rectum-tumorok esetében. A lokális recidíva kimutatásán túl a 3-dimenziós reconstructio segítségével a transmuralis terjedés, a környéki nyirokcsomók meghatározására, célzott biopsziájára is alkalmas, adott esetben a fibrotikus benignus és a malignus elváltozás elkülönítésére. Követéses vizsgálatban kuratív rezekció után mintegy 17%-ban észleltek perirectalis elváltozást (98). Az ultrahangvizsgálat létjogosultsága a praecancerosus IBD-ben sem kétséges. Azokban az esetekben, mikor az egyéb eszközös vizsgálatok már nem segítenek, ill. nem kivitelezhetők akár a lokalizáció, akár a beteg általános állapota miatt, az ultrahangos vizsgálat az a választható eljárás, amely ennek megoldását hozhatja. A bélfal megvastagodását, és elkülönítésének lehetőségeit számos szerző tanulmányozta. Dubbins 1984-ben, Kimi 1990-ben tett kísérletet arra, hogy elkülönítse a falszerkezet tanulmányozásával az ultrahang-kép alapján a colitis ulcerosát és a Crohn-betegséget (99, 100).
22
3. Irodalmi áttekintés
Khaw 1991-ben specificus jelként írta le a Crohn-betegségben talált izom-réteg megvastagodást gyulladással, oedemával és fibrosissal, mely egy tipikus képet okoz, míg colitis ulcerosás jelként a nehezen meghatározható, inhomogen falat és lument, szabálytalan levegőárnyékkal (a mucosa-réteg és fekély között) jellemezte (101). Gyde és mtsai közlése szerint a bal oldali lokalizációjú betegség (colitis ulcerosa) rákrizikója négyszerese az átlagos populációénak (102). Az IBD rákrizikójával foglalkozó közlemények közül Connell és mtsai 1994-es közlése alapján a tumoroknak vagy dysplasticus elváltozásoknak legkevesebb kétharmada a rectosigmoidealis régióban fordul elő (103). A témával azért is indokolt foglalkozni, mert köztudomású, hogy ebben az esetben a rák diagnosztikája nehéz a tünetek hasonlósága miatt. Emellett az IBD előfordulása növekszik, s bár csak mintegy 1%-át adják a colorectalis carcinoma előzményének, évenkénti szaporodása a rákrizikónak kb. 0,5-1%-os növekedést mutat a betegség fennállása során, s ez 30 év alatt 34%-ra tehető (103, 104, 105). Az általánosan ismert hasonlóságok és különbségek közül a sporadicus colon rákot (SCC) és a colitishez társuló colon rákot (CAC) illetően említést érdemel, hogy a SCC főleg a protrudáló adenomatosus polypokból, míg a CAC flat dysplasiából, vagy dysplasiaassociált laesioból vagy masszából (DALM) alakul ki. SCC-ben a synchron colon rákok előfordulása 3-5%, míg CAC-ben 12% körüli (106). A flat laesiok és submucosus elváltozások diagnosztikájában pedig a rectalis ultrahang-vizsgálat első helyen áll. A Crohn-betegségben fennálló stricturák miatt a betegek kb. 11%-ban a coloscopia nem végezhető el. Ismert tény, hogy a stricturák mintegy 12%-a malignus (106, 107). A stricturák mögötti terület ábrázolásában az ultrahang szerepe vitathatatlan. Ezen nehézségek elhárítására indokolt az új metodikák alkalmazása, kombinálása Melville szerint is (108). A 3-dimenziós rectalis ultrahangvizsgálat alkalmazható a rectalis lokalizációjú IBD diagnosztikájában, differenciálásában és szövődményeinek kimutatásában azáltal, hogy a falvastagságot, a fal rétegződését, környezetét (fistula, abscessus, nyirokcsomó) ábrázolja. Ezek leképezésében a módszer érzékenyebb a CT vizsgálatnál (109, 110). Crohn-betegségben mintegy 22-54%-ban fordul elő perirectalis szövődmény, melyek megállapítására a rectalis ultrahang-vizsgálat a legjobb diagnosztikus módszer (109, 111, 112). Segítségével lehetséges a gyulladásos elváltozás térbeli kiterjedésének
23
3. Irodalmi áttekintés
meghatározása, célzott punctios kezelése, és a sebészeti feltárás elkerülése (113). A célzott biopsiákban találati pontossága mintegy 98% (93). A háromdimenziós ultrahang előnye sorozatos ismételhetősége és a CT, MRI-vel szemben a rövidebb vizsgálati idő és alacsonyabb vizsgálati költsége (94).
24
4. Betegek és módszerek
4 BETEGEK ÉS MÓDSZEREK 4.1 A BETEGEK BEVÁLASZTÁSA A vizsgálatokat előzetes informálás és beleegyezés alapján a TUKEB 167/1997-es számú engedélyével végeztük. A vizsgálatokba a Szt. János Kórház, a Semmelweis Egyetem I. sz. Sebészeti Klinika, az Országos Onkológiai Intézet, az ORFI belgyógyászati és sebészeti osztálya, a B.M. Kórház IV. sz. belgyógyászati osztálya, a Szőnyi Gyula Kórház belgyógyászati osztálya, az Uzsoki utcai Kórház sebészeti osztálya betegeit vontuk be. A felosztás praecancerosus, gastrointestinalis tumoros, ellenőrzésre visszahívott (korábban már kezelt, operált tumoros), és kontroll alapján történt.
4.1.1 A RÁKMEGELŐZŐ ÁLLAPOT VIZSGÁLATA A rákmegelőző állapotok közül a krónikus gyulladásos bélbetegséget (IBD-t) vizsgáltuk. Az IBD-s csoportban a szérum AGP diagnosztikai jelentőségét értékeltük. Az endoscopos vizsgálatok és a klinikum alapján az eredményeket összevetettük. Colitis ulcerosában a stádium-meghatározást a klinikum alapján (Truelove és Witts), Crohn-betegségben a Crohn Aktivitási Index meghatározásával (CDAI) végeztük (114). Elemeztük az eredmények összefüggését a lokalizációval, a betegség kiterjedésével, aktivitásával, és a szövődményekkel. A gyulladásos bélbetegségek mintegy 25-36%-ban fordul elő extraintestinális manifesztáció (115, 116). Vizsgáltuk, hogy mennyiben befolyásolják a talált eltérések, valamint a szövődmények a laboratóriumi, azon belül a szérum AGP értékét. A colitis ulcerosás csoportba 13 beteg, 8 férfi és 5 nő került, a Crohn-beteg csoportban 2 nőbeteget vizsgáltunk. Az átlagéletkor colitis ulcerosában a férfiaknál 51, a nőknél 37 év, átlagosan 44+11 év volt, a Crohn-csoportban 27+3 év. Az IBD-s betegek közül rectalis ultrahangvizsgálattal a rectumot érintő idült gyulladásos bélbetegségben szenvedők közül 24 beteget vizsgáltunk, 8 esetben kontroll
25
4. Betegek és módszerek
vizsgálat is történt. Rectoscopiát minden esetben végeztünk a 3D rectalis ultrahangvizsgálat előtt. Proctitis ulcerosa miatt 19 beteg, rectalis lokalizációjú Crohn-betegség miatt 5 beteg került rectalis ultrahangvizsgálatra. A colitis ulcerosás csoportban 12 férfit és 7 nőt (átlagos életkor 41 év), a Crohn-beteg csoportban 2 esetben kontrolláltuk a betegeket.
4.1.2 A GASTROINTESTINALIS DAGANATOS CSOPORT
A kiválasztás feltétele a tumoros csoportban a gastrointestinalis daganatos előzmény, vagy a vizsgálat idején kimutatott igazolt daganat volt.
A betegeket nem, kor, a
daganat fennállásának ideje, lokalizációja, típusa, stádiuma, metastasisok jelenléte szerint csoportosítottuk. Ennek alapján egy beteg több csoportban is előfordulhat. Az összes vizsgálat közül tumoros eset 61 alkalommal (28,50%), – ebből 34 (55,73%) férfi, 27 (44,27%) nő, – átlagos életkoruk: (64,3+11,2 év) került vizsgálatra. 108 kontrollra visszahívott (előzőleg gastrointestinalis daganatos előzményű) beteg (71,50%), – ebből 60 (55,55%) férfi és 48 (44,45%) nő került vizsgálatra.A daganat lokalizációja szerint 12 féle felosztást vettünk figyelembe. Ebből a legtöbb a rectum területi daganat volt. A daganat szövettani típusa alapján öt-féle típust, a daganat diagnózisa idején igazolt állapot szerint 5 féle stádiumot vizsgáltunk TNM, Dukes és operábilis-inoperábilis beosztás alapján. A tumormarkerek vizsgálatára a kontroll csoporttal együtt a CEA esetében 211, CA 19-9= 193, CA 72-4= 186, AFP= 210, TPA= 205, az AGP= 182 alkalommal került sor. Szövettani vizsgálat 139 esetben volt. Aspiratios cytologiai vizsgálat 22 alkalommal történt. Ultrahangvizsgálatot 127 esetben (45 esetben a daganatos, 70 esetben az ellenőrzött betegeknél és 12 esetben a kontrolloknál) végeztünk.
4.1.3 A KONTROLL CSOPORT A kontroll csoportot önkéntes, nem daganatos egyének alkották alkották. Ebben a csoportban 45 egyén került vizsgálatra, ebből 17 (38%) férfi és 28 (62%) nő, átlagos életkoruk: 48,7+24,3 év.
26
4. Betegek és módszerek
4.2 ANYAGOK ÉS MÓDSZEREK A laboratóriumi vizsgálatok közül a tumormarker vizsgálatokat az Országos Onkológiai Intézet BYK-BÜRO Laboratóriumában, a szabad-gyökös méréseket a Semmelweis Egyetem II. sz. Belgyógyászati Klinika Biokémiai Kutatólaboratóriumában végeztük.
4.2.1 A RUTIN LABORATÓRIUMI PARAMÉTEREK VIZSGÁLATA A rutin laboratóriumi vizsgálatokhoz éhgyomri vénás vért vettünk. A süllyedést (We) hagyományos módon Westegreen szerint határoztuk meg, és mm/h-ban adtuk meg (norm. értéke: 5-8 mm/h). A vérképet TOA-Sysmex 4000-es automata vérkép analizátorral adtuk meg (norm. értéke fvs: 4-109 sejt/l, vvt: 4,5-5,512 sejt/l, TCT 1504509 sejt/l). A C-reaktív proteint (CRP) AG-AT-reakción alapuló Immunturbiditási módszerrel határoztuk meg (norm. értéke: 1-5 g/l). A fibrinogént STA automata mérővel Clauss módszere szerint mértük (norm. értéke: 2-4 g/l). A bilirubint DCAmetodikával (NOBIS) határoztuk meg (norm. értéke 17 µmol/l-ig). A szérum vas meghatározást a Diagnosztikum Rt. által gyártott vasferrozinos teszt alapján végeztük (norm. értéke 12-18 µmol/l). A húgysav mérésére enzimatikus, kolorimetriás módszert használtunk
(REANAL
termék),
(norm.
értéke:
140-420
µmol/l).
Az
enzimdiagnosztikára a REANAL diagnosztikai reagens készletét alkalmaztuk az AST és az ALT esetén az IFCC (International Federation of Clinical Chemistry) módszert, míg a tejsav-dehidrogenáz (LDH) meghatározáshoz az optimalizált UV kinetikus módszert. Az AST (norm. értéke: 3-37 U/l), az ALT (norm. érték: 3-40 U/l), az LDH (norm. érték: 240-490 U/l), a GGT meghatározást a NOBIS reagens-készlete alapján a Szász-metodika szerint végeztük (norm. értéke: 7-32U/l). A fehérjék elektroforetikus meghatározását „SEBIA” KIT felhasználásával végeztük (norm.érték: Albumin: 52-65, alfa1 - globulin: 2-4,5, alfa2 - globulin: 11-15, beta -globulin: 6-13, gamma-globulin: 1019 %). A denzitometrálás DVSE denzitométerben történt.
27
4. Betegek és módszerek
4.2.2 TUMORMARKEREK MEGHATÁROZÁSA A tumormarkerek meghatározása luminescens immunkémiai módszerekkel történt. A KIT-eket a BYK BURO magyarországi képviselete szolgáltatta. A méréshez LIA-mat 300 automata analizátort alkalmaztunk (gyártó: BYK SANGTEC DIAGNOSTICA, Németország). Valamennyi mérés kontroll méréssel volt validálva. A CEA (karcinoembrionális antigén) mérése LIA-mAT CEA KIT-tel szérumból és plazmából
történt
immunoluminometriás
meghatározásához
kifejlesztett
teszt
alkalmazásával. Ehhez 50µl standard, kontroll vagy betegmintát pipettáztunk a tesztcső aljára, 150 µl anti-CEA tracer konjugátumot adtunk hozzá, összeráztuk. 4 óráig, inkubáltuk szobahőmérsékleten, majd ezt követően a felülúszót leszívtuk és 4x2 ml desztillált vízzel vagy NaCl oldattal mostuk. A mérést luminométerben, 5 sec mérési idő alatt végeztük. Detektálási határ: 0,5 ng/ml. Referencia tartomány 95%-ban egészséges egyéneknél 3,5 ng/ml alatt van. Normál értékek: CEA: 0-4 ng/ml. A CA 19-9 detektálása a LIA-mAT CA 19-9 KIT-tel szérumból és plazmából immunoluminometriás meghatározással történt. Ennek során 200 µl mérési oldatot, puffert pipettáztunk a tesztcső aljára, 100 µl standard, kontroll vagy betegminta hozzáadása
és
összerázás
következett.
Inkubáltuk,
majd
2
órát
rázattuk
szobahőmérsékleten, majd leszívtuk. Mostuk 3x2 ml 0,9 %-os NaCl oldattal. 300 µl anti-CA 19-9 tracer konjugátum hozzáadásával, ismét inkubáltuk, 1 óra rázás után szobahőmérsékleten és ismételt leszívás következett. Az újbóli mosást 3x2 ml 0,9 %-os NaCl oldattal, ezt követően a mérést luminométerben végeztük, a mérési idő 5 sec. Detektálási határ: 2 U/ml alatt. Referencia tartomány: 37 U/ml alatt. A CA 72-4 mérése LIA-mAT CA 72-4 KIT-tel szérumból és plazmából történt immunoluminometriás meghatározással. A mérés kivitelezésére 100 µl standard, kontrollt vagy betegmintát használtunk, melyet tesztcsövekbe pipettáztunk, majd 100 µl anti-CA
72-4
tracer
konjugátumot
adtunk
hozzá.
Inkubáltuk
és
5
óra
szobahőmérsékleten való rázatás után a felülúszót leszívtuk. A mosást 3x2 ml desztillált vízzel, vagy 0,9 % NaCl oldattal végeztük. A méréshez luminométert alkalmaztunk, 5 sec volt a mérési idő. Detektálási határ: 0,3 U/ml alatt. Referencia tartomány: 4 U/ml.
28
4. Betegek és módszerek
Az AFP (alfa-foetoprotein) meghatározása LIA-mAT AFP KIT-tel szérumból immunoluminometriás teszttel történt. A teszt-eljárás során 25 µl standard, kontroll vagy betegmintát pipettáztunk a tesztcső aljára. 300 µl anti- AFP tracer konjugátum hozzáadása után inkubálás következett. 1 órán át szobahőmérsékleten síkrázógépen történt ráztuk, majd leszívtuk és mostuk 3x2 ml desztillált vízzel vagy 0,9 %-os NaCl oldattal. A mérést luminométerben végeztük. A mérési idő 5 sec. Detektálási határ: 0,5U/ml. Referencia tartomány: 6 ng/ml. A TPA (szöveti polipeptid antigén) meghatározása a LIA-mAT TPA PROLIFIGEN KIT-tel szérumból és plazmából immunoluminometriás meghatározással történt. Az eljáráshoz 100 µl standard vagy betegmintát mértünk a tesztcső aljára, 200 µl oldószert adtunk hozzá és 3 óráig szobahőmérsékleten inkubáltuk, majd leszívtuk. Mosáshoz 2x2 ml NaCl oldatot használtunk. 300 µl anti-TPA tracer konjugátum hozzáadása után. A mintákat inkubáltuk 2 óra rázatással szobahőmérsékleten. A leszívás után 2x2 ml mosó oldattal történt a lemosás. A mérést luminométerrel végeztük. A mérési idő 5 sec. Detektálási határ 2 U/l alatt. Referencia tartomány: az egészséges személyek 95%-nál megfigyelt TPA koncentrációk 95 ng/ml alatt vannak. A szérum alfa-1-savanyú glycoproteint (AGP), Kremmer és mtsai által kifejlesztett ioncserélő kromatográfiával, mikro-módszerrel mértük (124). A mérés során 400 µl alvadásgátló nélkül nyert szérumból nem elegyedő fázisú oldószeres extrakciót (mintaelőkészítést) követően a szérum AGP tartalom elválasztása FPLC (Pharmacia) rendszerrel Fractogel EMD TMAE-650 (Merck Dtch.) oszlopon (5 x 0,5 cm) 25 mmol bis-tris- propán pufferrel, lineáris pH(7,5 - 9,5) és NaCl gradiens (0 - 350mM) elúcióval történt. Detektálás 280 nm. A módszer kalibrálására tisztított humán szérum AGP-t (Sigma) alkalmaztunk. A szérum (AGP) szintje 30-80 mg/dl. Az 5-hydroxyindolecetsav (5-HIAA) meghatározását 24 órán át gyűjtött vizeletből kromatográfiás, spektrofotometriás módszerrel a BIOSYSTEM S.A. alapján végeztük el. Normál értéke 10,4 – 46,8 µmol/24 h alatt.
29
4. Betegek és módszerek
4.2.3 SZABAD-GYÖKÖS VIZSGÁLATOK A mérésekhez éhgyomorra vett citrátos vért használtunk. A vizsgált minta szabad gyök –antioxidáns egyensúlyát jellemző össz-scavenger kapacitást (TSC), melyet a kemilumineszcens fényintenzitással mértünk (KFI), RLU%-ban (Relative Light Unit %) adtuk meg. A kemilumineszcenciás méréseket LUMAT LB 9501 luminométerrel végeztük Blázovics és mtsai módszere alapján (118). Berthold által kifejlesztett fotonszámláló készülék szenzitivitási határa 0,1pg. A detector 20 ns alatt mér, 360620nm mérési határon belül. A beütésszámot a műszerbe épített computer RLU-ban adja meg. A kemilumineszcenciás mérésnél luminolt alkalmaztunk, amely H2O2 jelenlétében lúgos pH-n lumineszcens fényt bocsát ki. A luminolt mikroperoxidáz jelentétében az oxidálószerből képződő oxigén vagy OH• szabad gyökök peroxiddá oxidálják, és
ennek bomlása közben (a gerjesztett állapotból az alacsonyabb
energiaszinthez való átmenet közben az energia egy része fénykvantum alakában emittálódik - bekövetkező stabilizáció során megy végbe a fénykibocsátás. A készülék ezt a fényintenzitást méri. A csak oldószert tartalmazó standard oldat fényintenzitása 100%. Szabadgyökfogó vegyület jelenlétében a fényintenzitás csökken, melyet a standard oldat %-ában megadva kapjuk a relatív fényintenzitás %-ot (RLU%). A TSC (total scavenger kapacitás) a vizsgált minta gyökfogó tulajdonsága a standard háttérfény intenzitás %-ban (RLU%) megadott fényintenzitás változás. A mérésnél a H2O2-ot (104 hígítás), a luminolt (0,7 mmol/l) és Na2CO3-ot és mikroperoxidázt befecskendeztük a mérőedénybe különböző koncentrációban, 300-300 µl térfogatban. A fényjeleket beütésszám formájában mértük a luminométerben. A luminolt, H2O2 -t, a mikroperoxidázt a „Sigma”-tól (St. Louis), a többi, fel nem sorolt reagenst a „Reanal”-tól szereztük be.
30
4. Betegek és módszerek
4.2.4 CITOLÓGIAI ÉS SZÖVETTANI VIZSGÁLÓ MÓDSZEREK Az aspirációs citológia mint praeoperatív onkológiai diagnosztikus módszer elsőként felszínközeli, bőr alatti terimék gyors diagnózisának segítségére szolgált. A gyomorrák diagnosztikájában a cytologia alkalmazhatóságára már a múlt század közepén Brinton és Beale felhívta a figyelmet, de az eljárás közel 100 év elteltével Papanicolaou által vált igazán ismertté (121). Hazánkban Simon, Bajtai és Figus vizsgálta a módszert (122, 123,130). A szövettani mintavételhez vett biopsiás anyagot 5% formalinban fixáltuk, majd rutin haematoxylin-eosin festést végeztünk. A carcinoid tumor kimutatására a rutin hisztokémiai festést követően speciális immunhisztokémiai módszerek jönnek szóba. Chromoganin-ellenes ellenanyagok kimutatására (neuron-specifikus enoláz módszert) alkalmaztuk (125, 126).
31
4. Betegek és módszerek
4.2.5 ULTRAHANGOS VIZSGÁLÓ MÓDSZEREK 4.2.5.1 Kétdimenziós (2D) hasi ultrahangvizsgálat A kétdimenziós hasi ultrahangvizsgálatokat éhgyomorra végeztük. A vizsgálathoz Kretz Voluson 530 típusú készüléket (gyártó: Kretz Technic, Ausztria) és 2 D-s 3,5 MHz-es konvex hasi fejet használtunk. A vizsgálatokat esetenként color és 2 D Dopplervizsgálattal alkalmaztuk, így triplex vizsgálattá egészült ki a módszer (szimultán színes és kétdimenziós mintavétel). A beteg jó kooperációja (mozdulatlanság, lélegzetvisszatartás) szükséges ehhez a vizsgálathoz is. 4.2.5.2 Háromdimenziós (3D) hasi ultrahangvizsgálat A vizsgálatokat éhgyomorra végeztük. Kretz Voluson 530 típusú ultrahang-készüléket és háromdimenziós konvex 5 MHz-es hasi fejet alkalmaztunk. A vizsgálat előtt minden esetben 2 D-s scannelés történt, és a célzott területet ezt követően 3 D-s transducerrel vizsgáltuk. Először a 3 D-fejjel hagyományos scannelést végzünk, majd optimális kép esetén működésbe hozzuk a 3 D felvételi módot, eközben a transducert fixáljuk. Ehhez a beteg jó kooperációs készsége szükséges. A monitoron a metszeti képek jelennek meg, melyek tartalmazzák valamennyi információt a 3 D képhez. A 3 D rekonstrukciós módot aktiválva jelenik meg a térhatású kép a vizsgált szervről. A háromdimenziós ultrahangkészülék alkalmas a térbeli megjelenítésre, melyet egy microprocessorcomputer rendszer, ultrahang-video-jel digitalizáló rendszer, egy magas felbontású monitor és a 3 D transducer tesz lehetővé. 4.2.5.3 Háromdimenziós (3D) rectalis ultrahangvizsgálat Kretz Voluson 530 típusú készüléket, 7,5 MHz-es háromdimenziós rectalis vizsgálófejet alkalmaztunk. A rectoscopiához szokásos módon történő előkészítést követően végeztük, bal oldalfekvésben, 90°-ban felhúzott lábbal fekvő betegen a vizsgálatot, amelyet minden esetben rectalis digitalis és endoscopos vizsgálat előzött meg. Ez azért fontos, mert az eszközt ”vakon” vezetjük a rectumba. A vizsgálathoz a transducert körülvevő, akusztikus ablakként szolgáló folyadék (víz-tartalmú) ballon szükséges, melyet bevezetés után az erre szolgáló nyíláson keresztül feltöltünk. Fontos,
32
4. Betegek és módszerek
hogy a ballont légtelenítsük, mivel a gázárnyék zavaró tényező. Az 5-rétegű rectumfal pontosan ábrázolható ultrahanggal. Az ép rectum-fal rectalis ultrahang-képe a következő: első réteg a transducerhez legközelebbi, echodenz, a gumiballon és a rectumfal határfelülete. A második réteg echoszegény, a mucosát ábrázolja. A harmadik réteg a submucosa, echodenz. A negyedik réteg az echoszegény, muscularis propria. Az ötödik réteg az echodús, a rectum anatómiai viszonyai miatt a muscularis propria és a perirectalis zsír határfelülete. Az első és ötödik réteg nem anatómiai réteg, hanem csak határfelület, eltérően a többitől.
33
4. Betegek és módszerek
4.2.6 STATISZTIKAI MÓDSZEREK Statisztikai analízis Az analízis során szignifikáns értéknek a p<0.05 érték minősült. Az adatok feldolgozása az alábbi lépésekben történt. I. Adatrögzítés A mérési és diagnosztikai adatok Excel program felhasználásával kerültek rögzítésre az adatlapok ellenőrzése után. A rögzített adatok újbóli ellenőrzés és a beviteli hibák javítása után véglegesítődtek. A kontrollált állomány képezte a statisztikai analízis adatbázisát. II. Az analízis lépései a.
Minden rögzített paraméterre elkészült az adatok leíró statisztikai adatsora. Folytonos adatok esetén vizsgáltuk az adatok átlagát (95%-os konfidenciaintervallumát), varianciáját, szórását, a normalitás mutatóit (skewness és kurtosis) a range-t. Diszkrét adatok esetén a mediánt, a minimumot, maximumot.
b.
A szabad gyökök, tumor markerek vizsgálatát a daganatos-kontroll csoportok közötti összehasonlításban (nem, szövet, daganattípus, diagnosztikai eljárások, stádium, laborparaméterek normalitás tartományai) értékeltük kétmintás t-teszt segítségével. Ahol a változókra a normalitás (a Shapiro-Wilk’s teszt szignifikáns értéket adott) vagy a csoportok közötti homogenitás (Leven’s teszt) nem teljesült, ott a Mann-Whitney U teszt került alkalmazásra.
c.
Diszkrét adatok összefüggéseinek vizsgálatára kontingencia táblákat használtunk a Pearson-féle χ2
és a Fisher-féle egzakt tesztek felhasználásával. Szintén
kontingencia táblákkal vizsgáltuk az egyes markerek kapcsolatait is.
34
4. Betegek és módszerek
d.
ANOVA módszerrel vizsgáltuk a szabad gyökök, tumormarkerek szintjeit a daganat tulajdonsága, a daganatos, az ellenőrzött és a kontroll csoport között. Posthoc tesztnek a Tukey-féle eljárást alkalmaztuk.
III. Felhasznált programcsomag Az adatok analízise a Statistica TM 4.5 for Windows program felhasználásával történt. (Stat SoftR , Inc., Tulsa USA) (125, 126).
35
5. Eredmények
5 EREDMÉNYEK 5.1 A RUTIN LABORATÓRIUMI VIZSGÁLATOK EREDMÉNYEI A betegek vizsgálatát rutin laboratóriumi mérésekkel kezdjük A betegek ellenőrzésénél általában ez az első lépés, hogy a beteg általános állapotát tükröző képet kapjunk. Másrészt olyan megbetegedéseket szűrhetünk ki, melyek a vizsgálati eredményeket jelentősen befolyásolhatják (pl. biliaris obstrukció, veseelégtelenség, stb.). 1. táblázat: A rectumdaganatos betegek és a kontroll csoport rutin laboratóriumi eredményei Rutin
Daganatos
Kontroll
Laboratóriumi vizsgálatok
N
(átlag±szórás)
N
(átlag±szórás)
We
33
32,85±29,28
42
21,97±17,58
0,3942
fvs
27
7,10±2,66
25
7,03±2,20
0,8375
Vvt
34
4,26±0,49
25
4,54±0,47
0,1472
SeBi
27
9,67±3,04
42
12,35±5,94
0,1176
Alb.
20
44,28±4,37
42
49,07±3,37
0,0009∗
SeFe
28
13,00±6,59
41
17,09±7,22
0,1198
Urat
27
290,85±89,42
42
228,64±66,36
0,0765
SAST
26
19,14±5,94
42
22,71±9,39
0,1236
SALT
24
15,04±5,69
42
19,14±9,79
0,1399
LDH
23
363,00±28,84
35
388,40±51,36
0,4561
GGT
28
71,13±85,06
42
35,86±53,63
0,2087
Szignifikancia : ∗ p<0,05
p#
#: Mann-Whitney U teszt
A rutin laboratóriumi eredmények a daganatos és a kontroll csoport között a szérumalbumin-szint kivételével (daganatos csoportban csökkent), nem mutattak szignifikáns eltérést.
36
5. Eredmények
5.2 A TUMORMARKER VIZSGÁLATOK EREDMÉNYEI Az alábbiakban a tumormarkerek összefüggését vizsgáljuk a daganat lokalizációjával, stádiumával. Megvizsgáltuk az előforduló szövettani típusokat, és azt, hogy a metastasis jelenlétét hogyan tükrözik a keringő markerek. A vizsgálatot az ellenőrzött betegekre is kiterjesztettük.
5.2.1 A TUMORMARKEREK ÖSSZEFÜGGÉSE A DAGANAT LOKALIZÁCIÓJÁVAL A 1. és a 2. táblázatban a lokalizációkkal összefüggésben elemeztük a markerértékek alakulását daganatos és ellenőrzött betegekben. Az alábbi táblazatban (2. táblázat) a gastrointestinalis tumorokat a legnagyobb esetszámmal előforduló rectum és colon tumorok szerint csoportosítottuk. A többi gastrointestinalis daganatot összevontuk a lényegesen kisebb esetszám miatt. 2. táblázat: A tumormarkerek statisztikai értékei és a gastrointestinalis daganat lokalizációja lokalizáció
AGP
CEA
CA19-9
CA72-4
AFP
TPA
(mg/dl)
(ng/ml)
(U/ml)
(U/ml)
(ng/ml)
(ng/ml)
(átlag+szórás) rectum
108,50+42,53
88,77+219,13
15,09+11,87
6,15+7,23
5,51+7,47
115,82+82,81
N
16
17
12
17
17
17
p(r vs. c)
0,000255*
0,000613*
0,037282*
0,037595*
0,029894*
0,000203
sigma colon.
99,63+48,32
7,70+15,46
10,78+9,98
8,28+13,11
5,97+5,59
196+281,12
N
19 0,013060*
20 0,009329*
17 0,397795
19 0,002328*
20 0,011028*
20 0,002596*
egyéb tumorok N
89,82+42,34
7,85+16,71
18,64+21,41
7,08+8,65
3,11+1,47
110,09+89,68
17
17
15
17
16
17
átlag:
99,15+44,44
33,27+126,91
14,64+15,29
7,21+9,97
4,96+5,55
144+185,75
K:
63,79+26,83
1,22+1,97
8,77+10,81
2,25+1,37
2,94+2,42
51,71+43,35
N
24
44
41
23
44
43
p(sc vs. c)
N=esetszám, egyéb tumor=egyéb lokalizációjú gastrointestinális tumor, r=rectum, sc=sigma colon, K=kontroll szignifikancia: *p<0.05, Mann -Whitney U test
37
5. Eredmények
A második táblázatban a tumormarkereket a daganatok lokalizációjával összevetve kitűnik, hogy a CEA a rectum kiindulású tumorokban magasabb az egyéb lokalizációjúak marker-értékének. A kontrollhoz viszonyítva szignifikáns eltérést a rectum területi daganatokban a markerek között minden esetben találtunk, azonban lényeges eltérést az AGP, CEA és a TPA esetében kaptuk. Az egyéb tumorok közül a CEA még a hepatocellularis cc. esetében mutatott magasabb értéket (35,86+48,27 értékkel). Az AGP magas volt pancreas és oesophagus tumorban, a TPA emelkedett értéket mutatott pancreas, ventricularis és oesophagus-tumorban. Normal tartományban volt a CA 72-4 gyomortumorban (4 esetből: CA 72-4: 2,15+1,89 U/ml), és szintén normal értéket mutatott az AFP a hepatocellularis carcinomában (két esetben AFP: 3,53+0,02 ng/ml). A CA 19-9 pancreastumorban normal értéket adott. Vizsgálatunk jól tükrözi a demográfiai adatok tényét, a gastrointestinalis daganatok kiindulásaként előforduló colorectalis tumorok halmozódását (a betegek beválasztása random módon történt a tumorokra vonatkozóan). (Alacsony markerértékeket kaptunk Crohn-betegségben és szintén alacsony értéket észleltünk a vékonybélkiindulású, és májmetastasist adó carcinoid tumorban.)
Az ellenőrzött betegek és a tumormarkerek statisztikai értékeit a korábbi lokalizációval vetettük össze (3. táblázat). A tumormarkerek szintjét elemeztük az ellenőrzésre visszahívott gastrointestinalis tumoros csoportban, figyelembe véve a korábbi lokalizációt. Azt vizsgáltuk, hogy a daganatos előzmény ismeretében a markerek értéke mit mutat az ellenőrzés alkalmával.
38
5. Eredmények
3. táblázat: Tumormarkerek értékei az ellenőrzőtt csoportban a korábbi tumorlokalizáció alapján lokalizáci ó
AGP
CEA
CA19-9
CA72-4
AFP
TPA
(mg/dl)
(ng/ml)
(U/ml)
(U/ml)
(ng/ml)
(ng/ml)
(átlag+szórás) rectum N p(r vs. c) sigma colon. N p(sc vs. c) egyéb tumor N K N: p(r vs. c)
75,78±34,79
9,49±30,79
11,74±11,83
6,19±10,43 4,11±5,11
41
44
42
44
44
44
0,191921
0,000075*
0,102074
0,002969*
0,091853
0,064830
70,09±23,82
2,55±4,33
6,98±5,76
3,32±2,39
4,01±2,77
65,02±28,63
31
31
31
31
31
31
0,304545
0,005070*
0,737258
0,175202
0,050220
0,002366*
87,36±44,28
5,26±7,35
20,08±17,13
11
11
9
11
11
10
63,79±26,83
1,22±1,97
8,77±10,81
2,25±1,37
2,94±2,42
51,71±43,35
24
44
41
23
44
43
0,002464*
0,330464
0,200700
1,987166
1,376313
0,016545*
9,96±22,35 5,00±5,11
110,14±255,7
111,85±105,59
N=esetszám, egyéb tumor=egyéb lokalizációjú gastrointestinális tumor, r=rectum, sc=sigma colon, K=kontroll szignifikancia: *p<0.05, Mann -Whitney U test Látható a táblázatban (3.sz. táblázat), hogy a korábban rectum-tumoros betegekben több markerben találtunk emelkedett értéket (CEA, CA72-4, TPA). A korábban sigma-colon területi daganatokban emelkedést nem figyeltünk meg. Amennyiben a kontrollhoz viszonyítottuk az értékeket, a rectum csoportban szignifikáns különbség mutatkozott a CEA és a CA72-4 összehasonlítása során. A sigma-colon csoport eredményeiben a CEA és a TPA szintek mutattak szignifikáns
39
5. Eredmények
eltérést a kontrollhoz. Ha a két csoportot (rectum, sigma-colon) hasonlítjuk össze, az AGP és a TPA szintekben mutatkozik szignifikáns eltérés. Az egyéb ellenőrzött tumorokra is a CEA, a CA72-4 és a TPA-emelkedés volt jellemző.
5.2.2 A TUMORMARKEREK ÉS A STÁDIUMOK ÖSSZEFÜGGÉSE GASTROINTESTINALIS DAGANATOKBAN Az álábbiakban (4. és 5. táblázat) a gastrointestinalis tumorok markerértékeit hasonlítottuk össze a rendelkezésre álló stádiumokban. Azt vizsgáltuk, hogy a daganat kiterjedésével a markerek milyen arányban változnak, egyes markerszintekből következtethetünk-e a daganat operabilitására. 4. táblázat: A tumormarkerek és a Dukes-stádiummal összefüggésben vizsgálva stádium
AGP
CEA
CA19-9
CA72-4
AFP
TPA
(mg/dl)
(ng/ml)
(U/ml)
(U/ml)
(ng/ml)
(ng/ml)
Dukes A.
98,0+28,38
0,63+0,09
2,65+3,16
3,95+2,69
5,45+1,42
71,75+49,24
N
21
21
21
21
21
21
Dukes B
84,5+35,97
81+0,07
4,98+5,26
3,66+1,67
6,23+4,53
70,18+47,05
N
59
59
59
59
59
59
Dukes C 76,33+22,59 131,13+118,61 18,12+14,12 21,72+31,58 4,47+1,96 N
34
34
34
34
34
381,50+116,82 34
Stádiumok: :Dukes A, B, C N: esetszám, szignifikancia:*p<0,05 Az 4. táblázatban a gastrointestinalis tumorok Dukes besorolása látható mely alapján megállapíthatjuk, hogy a Dukes C típusú daganatban a TPA volt emelkedett, míg a Dukes B-ben CEA-t találtuk magasnak. Egyéb szignifikáns emelkedést nem találtunk a
40
5. Eredmények
többi stádiumban, azonban a kis esetszámot figyelembe kell venni. A TNM beosztásban az újonnan felfedezett daganatokban 1-1 eset fordult elő, ezekben is az előrehaladott, metastatizáló esetekben magasabb értékeket mértünk. Az eltérés a TPA és az AGP szintekben volt jelentős. Grade szerint eltérést nem tudtunk kimutatni, ezért ezeket nem tüntettük fel. A gastrointestinalis daganatok tumormarker szintjét vizsgáltuk elkülönítve az operábilis és inoperábilis eseteket. Az eredményeket ábrán (5. táblázat) és ábrán (1. ábra) tüntettük föl. 5. táblázat: A tumormarkerek szintje az operábilis és az inoperábilis gastrointestinalis tumorokban TUMORMARKEREK AGP
CEA
CA19-9
CA72-4
AFP
TPA
(mg/dl)
(ng/ml)
(U/ml)
(U/ml)
(ng/ml)
(ng/ml)
10,58+9,27
6,64+10,01
5,06+5,41
118,37+155,47
41
46
46
46
25,12+24,62
9,06+9,76
4,70+6,23
227,32+244,39
(átlag+szórás)
Operábilis: 91,56+ 38,29 25,17+117,18 NO
44
46
Inoperábilis: 128,46+47,62 54,64+134,16 NIO
15
15
10
14
14
15
P
0,005∗
0,006∗
0,031∗
n.s.
n.s.
0,003∗
41
5. Eredmények
A jelőlések az 5. táblázatra és az 1. ábrara vonatkoznak: stádium:
operábilis,
inoperábilis;
N:
esetszám NO=esetszám az
operábilis,
NIO=esetszám az inoperábilis tumorokban; Szignifikancia: *p< 0,05
1. ábra A tumormarkerek szintje az operábilis és az inoperábilis gastrointestinalis tumorokban
250 Átlagok
200 150 100 50 0
AGP CEA TPA (mg/dl) (ng/ml) (ng/ml) Tumormarkerek
operábilis inoperábilis
Az 5. számú táblázatban és az 1. számú ábrán a gastrointestinális daganatokat operábilis és inoperábilis stádiumra osztottuk fel. Ennek alapján az egyes markerek között - két stádiumot összevetve, az AGP, a CEA és a TPA mutatott szignifikáns eltérést. A stádiumok közül a tumormarkerekkel összefüggésbe hozható jelentős emelkedések minden marker-csoportban az inoperábilis stádiumú daganatok között volt kimutatható.
42
5. Eredmények
5.2.3 A TUMORMARKEREK ALAKULÁSA A GASTROINTESTINALIS DAGANATOK SZÖVETTANA ALAPJÁN A tumormarkerek szintjét elemeztük a gastrointestinalis daganatokban talált szövettani csoportokban. A legnagyobb esetszámot adenocarcinomában tapasztaltuk. A daganatokat szövettani típus szerint osztályozva, adenocarcinomában jelentős emelkedést találtunk több marker vizsgálata alapján. A legnagyobb esetszámmal előforduló adenocarcinomában az AGP:105,62+45,04 (N:45), CEA: 41,36+139,90 (N:47), CA72-4: 8,25+10,84 (N:46), és a TPA: 167,83+209,73 (N:47) is kóros értéket mutatott. A CEA, CA 19-9 és a TPA többféle szövettani típusban mutatott emelkedett értéket. Hepatocellularis carcinomában a CEA: 70,00, a CA 19-9: 43,28, a TPA: 121,30, anaplasticus carcinomában a CA 19-9: 84,66, a TPA: 121,79 értéket adott egyegy beteg esetében. A kezelés alatt álló carcinoid tumorban és a többi vizsgált szövettani típusban eltérő értéket nem találtunk, ezért ezeket nem tüntettük fel.
5.2.4 A TUMORMARKEREK ÉS AZ AKUTFÁZIS FEHÉRJE (AGP) ÖSSZEFÜGGÉSEI A tumormarkerekkel együtt értékeltük a szérum alfa-1-savanyú glycoprotein szintjét a gastrointestinalis daganatokban (2. és 3. ábra). Azt vizsgáltuk, hogy az akutfázis fehérje milyen értékkel bír a gastrointestinalis tumorok diagnosztikájában. Kiegészítve az egyéb markerekkel, alkalmas-e a folyamat jellemzésére.
43
5. Eredmények
2. ábra Szintfelmérő ábra a Se AGP függvényében a gastrointestinalis daganatok esetében
Tumormarker értékek
120 100 80 60 40 20 0
CEA CA72-4* TPA (ng/ml) (U/ml) (ng/ml)
AGP normális AGP magas
Esetszám: N: 59=CEA, TPA, N:50=:CA19-9, N:58=CA72-4, AFP ∗szignifikáns eltérés a Se AGP-vel p<0,05 Vizsgáltuk a Se AGP szintjét, összevetve a többi marker alakulásával a gastrointestinalis daganatokban. A 2. sz. ábraán az figyelhető meg, hogy az AGP normál
tartományban
lévő
értéke
esetén
a
CEA
emelkedésén
kívül
(CEA:értéke:60,15+207,76), az egyéb markerek nem jeleznek. Amennyiben az AGP a normál értéket meghaladja, 59 esetből 38 (64,4%) esetben észleltünk CEA emelkedést (CEA értéke:29,45+89,90). A CA72-4 ebben az esetben - ha az AGP emelkedett- 58 esetből 37-ben (63,7%) mutatott magas értéket (CA72-4: 9,86+11,85). A TPA értéke az AGP-szint emelkedésnél 103,47+221,49 volt. Egyéb markerek normál tartományon belül voltak.
44
5. Eredmények
3. ábra
Szintfelmérő ábra a Se AGP és az egyéb markerek között, ellenőrzött betegekben
Tumormarker érték
200 150
AGP normális
100
AGP magas
50 0
CEA (ng/ml)
CA72-4 (U/ml)
Esetszám: CEA, CA72-4, AFP
TPA* (ng/ml)
N=98
TPA
N=96
CA 19-9
N=93
szignifikáns a Se AGP-vel *p<0.05 A 3. sz. ábra a Se AGP szintjét az ellenőrzött betegekben összevetve az egyéb markerek alakulásával, jelentős emelkedést észleltünk a TPA-szintekben az AGP-értékek emelkedése esetén 96 esetből 30 esetben (31,25%), itt a TPA* átlagos értéke 176,77+365,72. Mérsékelt emelkedést találtunk a CEA (átl. értéke:10,36+33,25), és a CA72-4 szintekben (átl. értéke: 6,32+9,91), mindkettőnél 90 beteg közül 30 alkalommal (33,64%). Az ellenőrzött betegekben az AGP szintjei az egyéb markerekkel nem mutattak összefüggést.
45
5. Eredmények
5.2.5 A TUMORMARKEREK EGYÜTTES VIZSGÁLATA GASTROINTESTINALIS TUMOROS ÉS ELLENŐRZÖTT BETEGEKBEN – A METASTASISOK ILL. RECIDÍVA JELZÉSÉRE A gastrointestinális daganatok jellemzésében az egyik legfontosabb kérdés a metastasisok igazolása, mely a beteg további sorsát döntően meghatározza. Ennek jelzésére vizsgálatainkban a tumormerkerek összehasonlító elemzését végeztük. A markerek együttes százalékos előfordulását vizsgáltuk daganatos betegekben a metastasisra, az ellenőrzött betegekben recidívára vonatkozóan (4. és 5. ábra). Gastrointestinalis tumorban a markerek metastasist mutató értékét vizsgáltuk (4. ábra). 4. ábra
A tumormarkerek alakulása gastrointestinalis daganatokban a
Tumormarker értékek
metastasis alapján 200
AGP (mg/dl)
150
CEA (ng/ml)
100
CA72-4 (U/ml) TPA (ng/ml)
50
0
Metastasis* van Metastasis nincs Esetszám:Metastasis esetén (Met. van) AGP,CEA,TPA :N=29 Metastasis hiányában (Met. nincs) N=32 szignifikancia:* p< 0,05 statisztika: a csoportok jellemzésére a leíró, összehasonlítására a MannWhitney U tesztet alkalmaztuk
46
5. Eredmények
A gastrointestinalis daganatokban metastasis jelenléte esetén (4. ábra), több marker adott emelkedett értéket: AGP: 113,48+44,61, CEA:45,16+145,57, CA 72-4: 8,82+8,56, TPA: 199,64+212,23 (l.: 4. ábra). A nem metastatisáló újonnan diagnosztizált daganatoknál csak a CEA esetében kaptunk értékelhetően magas eredményt (CEA: 20,86+94,34). A két csoport között a metastatizáló csoport adatai minden markernél szignifikáns eltérést adtak a nem áttétes daganatokhoz képest. A két csoport közötti szignifikancia-értékek: AGP *p:0,02, CEA *p:0,06, CA72-4 *p: 0,01, TPA *p: 0,02. A CA 19-9 és az AFP között is szignifikáns értéket találtunk a csoportokban, azonban itt normál értékeket mértünk. A markerek mutiparametrikus vizsgálatában a kombinációk megválasztása fontos kérdés. Annak eldöntésére, hogy milyen kombinációknak van értéke a recidív daganat jelzésében, végeztük az alábbi összehasonlítást (l.: az 5. sz. ábra). 5. ábra
A tumormarkerek alakulása (együttes százalékos előfordulása) ellenőrzött betegekben a recidíva alapján
60
AGP+CEA
50
AGP+TPA
40 %
AGP+CA72-4
30 20
TPA+CEA
10
TPA+CA72-4
0
Tumor + Metastasis
Recidíva
CEA+CA72-4
Betegek csoportok: tumormarker (%-ban megadva az együttes előfordulás), tumoros csoport metastasissal (Tu.+Met.), ellenőrzésre hívott csoport /daganatos előzmény/ (Recidíva) N: esetszám Tumoros csoport 27 fő, Ellenőrzőtt csoport 17 fő statisztika: százalékos megoszlás
47
5. Eredmények
Az 5. sz. ábra a tumormarkerek együttes, százalékos előfordulását vizsgáltuk a gastrointestinalis daganatos és az ellenőrzött csoportban. A vizsgálat során azt elemeztük, hogy az ismert dagantos betegnél milyen kombináció jelzi a metastasist legjobban, ill. az ellenőrzött csoportban milyen markerkombinációknál igazolódott recidív tumor. A 5. ábra elemzése során megállapíthatjuk, hogy a legmagasabb együttes előfordulás az AGP-TPA (51,85%), AGP-CEA (44,44%), TPA-CEA (41,38%)kombinálásánál található a daganatos csoportban. Ezekben a kapcsolatokban jelentős különbség mutatkozik a két csoport között. Az ellenőrzött csoportban az AGP-TPA (29,41%), a TPA-CEA (25%), ill az AGP-CEA (23,53% együttes előfordulású) kombináció mutatott legmagasabb értékben információt a recidívára. Bizonyos párosításoknak egyáltalán nincs jelző értéke, - mint pl. a CA 19-9 – AFP, CA 72-4 – AFP – egyik folyamatra vonatkozóan sem.
48
5. Eredmények
5.3 A SZABAD-GYÖKÖS FOLYAMATOK AKTIVITÁSÁNAK EREDMÉNYEI GASTROINTESTINALIS DAGANATOKBAN
A gastrointestinális daganatokban a szabad gyökök szerepe igazolt. Ennek kvantitatív, mérése kemiluminescenciás módszerrel azonban a klinikai gyakorlatban eddig nem szerepelt. A szabad-gyökös folyamatok vizsgálatát végeztük gastrointestinalis daganatos betegekben. Azt vizsgáltuk, hogy a szervezet szabad-gyökös kapacitása és védekező rendszere a daganatokban (az adott lokalizációban, stádiumban és szövettani típusban) milyen elváltozást mutat (6. táblázat és 6. ábra). Az eredmények segítenek a terápia megtervezésében, követésében. 6. táblázat: Szabad-gyökös reakciók intenzitása rectum és colon tumorokban lokalizáció
N=eset
szám,
chemiluminescens intenzitás plasma
serum
(RLU%)
(RLU%)
rectum
28.12±25.96
138.9±173.36
N
41
41
colon
33.12±45.39
82.06±89.49
N
31
31
kontroll
4.27±5.12
7.57±11.8
N
16
17
RLU%=relative
light
unit
significance: p<0.05
49
%
5. Eredmények
5.3.1 A SZABAD-GYÖKÖS FOLYAMATOK AKTIVITÁSA A GASTROINTESTINALIS DAGANATOK LOKALIZÁCIÓJÁVAL ÖSSZEFÜGGÉSBEN
6. ábra
A szabad-gyökös folyamatok intenzitása a rectum és a colon lokalizációjú daganatokban
140 120 RLU%
100
PL KFI (RLU%)
80 60 40
Se KFI (RLU%)
20 0
Rectum*
Colon*
Kontroll
Betegek Esetszám: Rectum
N=41
Colon
N=31
Kontroll
N=17
PL KFI: plazma kemiluminescens fény intenzitás Se KFI: szérum kemiluminescens fény intenzitás RLU%: relative light unit % Szignifikancia: p*< 0,05 A 6. ábrán a gastrointestinalis daganatok közül a legnagyobb esetszámmal előforduló rectum és colon lokalizációt vizsgáltuk. A feltüntetett lokalizációkban, daganatos
50
5. Eredmények
betegekben, mind a plazma TSC (rectum: 28,12+25,96, colon: 33,12+45,39), mind a szérum TSC-érték (rectum:138,90+173,36, colon: 82,06+89,49) károsodott szabadgyök státust tükröző RLU% eltérő értéket adott a kontrollhoz viszonyítva. Kontroll PL KFI:4,27+5,12, Se KFI:7,57+11,80). Az SH-csoportokban a daganatos betegekben sem a plazma és a szérum RLU% értékei között, sem a lokalizációban nem látható eltérés, ezért ezt nem tüntettük fel (PL SH:0,28+0,05, Se SH: 0,32+0,05). Itt a kontroll értékek: PL SH:0,32+0,07, Se SH: 0,38+0,21. A vizsgálat alapján azt állapíthatjuk meg, hogy a szabad-gyökös eredmények a gastrointestinalis daganatok esetében a total scavenger kapacitás károsodását jelző értéket mutatnak.
51
5. Eredmények
5.3.2 A SZABAD-GYÖKÖS FOLYAMATOK AKTIVITÁSA STÁDIUMOK SZERINT GASTROINTESTINALIS TUMOROKBAN
A 7. sz. ábrán gastroinestinalis daganatok rendelkezésünkre álló stádiumai alapján vizsgáltuk a szabad-gyökös folyamatokat. 7. ábra:
A plazma és a szérum kemiluminescens fényintenzitás (KFI) értékei a
RLU%
gastrointestinalis daganatok stádiuma alapján
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
PL KFI (RLU%)
Se KFI (RLU%)
Dukes A
Dukes B
Dukes C
Kontroll
Betegek
Esetszám: Daganatos N=31 Dukes C 11; Kontroll N=17 PL KFI: plazma kemiluminescens fény intenzitás Se KFI: szérum kemiluminescens fény intenzitás RLU%: relative light unit %; Szignifikancia: *p< 0,05
52
5. Eredmények
A 7. sz. ábrán látható, hogy a gastrointestinalis daganatokban néztük a szabad-gyökös folyamatok stádiumot tükröző változásait a plazma és a szérum kemiluminescens fény intenzitás (KFI) vonatkozásában. Ebben a csoportban a leggyakoribb előfordulású stádiumok szerepelnek (TNM stádiumban a szórványos eset-előfordulás miatt nem történt összehasonlítás). A megoszlás alapján is látható, hogy a tumorok nagyobbrészt inoperábilis
stádiumban
kerülnek
felismerésre.
A
Duke
C
stádiumban
a
legszembetűnőbb a csoportok közötti eltérés, a PL KFI értéke: 19,85+27,28, a Se KFI:86,76+141,10. A Dukes B-ben PL KFI értéke: 16,84+10,88 a Se KFI 85,32+40,51, a Dukes A-ban: PL KFI értéke: 10,27+27,28 a Se KFI 1,88+4,88, szerepel. A kontroll csoport értékei ebben az esetben: PL KFI:4,27+5,12, Se KFI:7,5+141,10 RLU% A szabad-SH csoport koncentrációjában jelentős eltérést nem észleltünk sem a plazmában, sem a szérumban, az viszont kitűnt, hogy inoperábilis stádiumban az SH értékei csökkennek: PL SH: 0,25+0,06, Se SH: 0,27+0,06 mmol/l értékre, a kontroll eredmények: PL SH:0,32+0,07, a Se SH: 0,38+0,21.
5.3.3 A SZABAD-GYÖKÖS FOLYAMATOK AKTIVITÁSA A PLAZMÁBAN ÉS A SZÉRUMBAN GASTROINTESTINALIS TUMOROKBAN A SZÖVETTANI TÍPUS ALAPJÁN
A szabad-gyökös statust a kemiluminescens fényintenzitásával (KFI) jellemezve a különböző szövettanilag igazolt gastrointestinalis daganatok esetén, kiemelkedően eltérő értéket kaptunk egy-egy beteg esetén. Anaplasticus carcinomában: a plazmában a KFI: 74,28 (RLU%), a szérumban a KFI: 65,73 (RLU%) és shigillocellularis carcinomában a plazmában a KFI: 72,64, a szérumban a KFI: 393,95. Adenocarcinoma esetében is erre jellemző, alacsony TSC–t tükröző értékeket mértünk: szérumban KFI: 22,60+35,45 (N:17), és a plazmában KFI: 70,37+85,21 (N:19). A hepatocellularis carcinoma és a kezelt carcinoid tumor esetén jó TSC-értékre utalnak az adatok, az esetszám azonban kicsiny ezekben a típusokban. A szabad-SH értékek ezt a különbséget nem mutatták. Az összes szövettani típusban az értékek hasonlóan alakulnak a plazmában és szérumban.
53
5. Eredmények
5.4 A SZABAD-GYÖKÖS FOLYAMATOK AKTIVITÁSA ÉS A TUMORMARKEREK ÖSSZEHASONLÍTÓ ÉRTÉKELÉSE Az alábbi eredményekkel (l.: 8., 9. ábra) arra a kérdésre igyekeztünk választ kapni, hogy a gastrointestinalis tumoros és az ellenőrzött csoport értékei hogyan alakulnak a kontroll csoporthoz viszonyítva a szabad-gyökös status, és a tumormarkerek vizsgálatakor. Mely vizsgálatok jelzik legjobban a daganat jelentkezését. 8. ábra
A szabad-gyökös paraméterek és a tumormarkerek összehasonlító vizsgálata a kontroll csoporthoz viszonyítva gastrointestinalis
Átlagok
tumorban és az ellenőrzött betegekben
160 140 120 100 80 60 40 20 0
PL KFI Se KFI AGP CEA TPA Daganatos*
Ellenőrzőtt
Kontroll
Szabadgyök-status és tumormarkerek A 8. ábrán látható, hogy a tumorokban a PL KFI* (27,38+36,41) és a Se KFI* (84,73+101,47) mutatott eltérő értéket a kontroll csoporthoz (PL KFI: 4,27+5,12, Se KFI: 7,57+11,80) viszonyítva. Az ellenőrzött betegek esetében szintén az PL KFI (24,39+45,94) és a Se KFI* (57,73+76,37) változott.
54
5. Eredmények
Statisztikailag a kontroll csoporthoz viszonyítva a daganatokban szignifikáns eltérést a PL KFI, Se KFI, és a SeSH mutatott. A daganatos és az ellenőrzött csoport között szignifikáns eltérés az SH csoportok mérésekor igazolódott. A kontrollált betegekben a szabad-gyökös paraméterek közül a Se KFI bizonyult szignifikánsnak a kontrollhoz viszonyítva. A tumor-markerek esetében az AGP* (100,94+43,55), CEA (32,41+121,09) és a TPA* (145,16+185,21) szintje mutatja a leginkább a tumoros folyamatot. 7. táblázat: Szabad-gyökös reakciók intenzitása rectum és colon tumorban a daganatos, az ellenőrzött és a kontroll betegekben csoportok
chemiluminescens
tumormarker
intenzitás
daganatos
ek
plasma
serum
AGP
CEA
TPA
(RLU%)
(RLU%)
(mg/dl)
(mg/ml)
(ng/ml)
27.38±36.41* 84.73±101.47* 100.94±43.55* 32.41±121.09 145.16±185.21 *
N
26
27
59
61
61
ellenőrzött
24.39±45.94
57.73±76.37*
74.63±32.35
6.42±20.52
105.11±211.51
N
56
56
98
105
100
kontroll
4.27±5.12*
7.57±11.8*
64.24±26.36*
1.22±1.94
54.33±46.24*
N
16
17
25
45
44
N=esetszám, RLU%=relative light unit % szignifikancia: *p<0.05 plasma CL int.: p(t vs. c): 0.003; p(og vs. c): 0.005 serum CL int.: p(t vs. c): 0.0001; p(og vs. c): 0.000001 Az ellenőrzött betegekben a tumormarkerekben szignifikáns eltérést nem tapasztaltunk. A vizsgálatok eredményeit együtt értékeljük az alábbi ábrán (9. ábra). Itt összegezve arra kerestük a választ, hogy a gastrointestinalis daganatokban a tumormarker, szabad gyök, ill. tumormarker - szabad-gyök-status vizsgálatakor mely kombinációktól várhatjuk a tumor igazolását.
55
5. Eredmények
9. ábra és 8. táblázat
A tumormarkerek és a szabad gyökök összefüggései gastrointestinalis tumorokban
Korreláció
Spearman féle korreláció
1,000000 0,800000 0,600000 0,400000 0,200000 0,000000 -0,200000 -0,400000 -0,600000 -0,800000 TM
0
2
4
6
8
10
12
p R
p
R
TM+SZGY
p
R
AGP+CA72-4 0,000151
0,47
AGP+PL SH
0,001080
-0,5
AGP+TPA
0,000175
0,46
AGP+Se SH
0,003918
-0,4
TPA+CEA
0,000265
0,45
TPA+PL SH
0,004490
-0,4
TPA+CA72-4 0,008277
0,33
TPA+Se SH
0,000108
-0,5
TPA+CA19-9 0,000558
0,46
PL KFI+Se KFI 0,000044 0,72
Jelölés: 1-10-ig csoportok a táblázat szerint (1. AGP+CA72-4,……10.PLKFI+SeKFI)
56
5. Eredmények
A 8. táblázaton és a hozzá tartozó ábrán (9. ábra) látható, hogy a gastrointestinális daganatokban több helyen találtunk korrelációt a vizsgált paraméterek között (TM= tumor markaer, SZGY= szabad gyök, p=szignifikancia, R: Spearman féle korrelációs együttható). A tumoros csoportban korreláció az AGP és a TPA előfordulásával együtt figyelhető meg. Ez jellemző mind a tumormarker, mind a szabad-gyökös kombinációkban. A szabad-gyökös vizsgálatoknál főleg az SH-csoporttal történt együttes méréstől várható a daganatok igazolása. Az ellenőrzött csoportban szintén az AGP és a TPA meghatározásával kombinált vizsgálatok korreláltak, itt azonban jóval kevesebb helyen volt értékelhető kapcsolat, ezért ezt nem tüntettük fel (pl. AGP - PL SH, TPA – Se SH között).
57
5. Eredmények
5.5 A HÁROMDIMENZIÓS ULTRAHANGVIZSGÁLAT ÉRTÉKE GASTROINTESTINALIS DAGANATOKBAN ÉS RÁKMEGELŐZŐ ÁLLAPOTBAN
A háromdimenziós ultrahang technika alkalmazását és lehetőségeit gastrointestinalis tumorokban és rákmegelőző állapotban vizsgáltam. A módszer a napi diagnosztikában még nem terjedt el, ezért indokolt, hogy tanulmányozzuk, indikációit megállapítsuk. Az alábbi esetek bemutatásával az új módszer néhány fontos aspektusát vázolom gastrointestinalis daganatokban és rákmegelőző (rectalis lokalizációjú IBD) állapotban (l.: 1., 2., 3., 4. kép).
A háromdimenziós hasi ultrahangvizsgálat alkalmazása májtumorban Az első képpel a májbetegek nyomonkövetésére hívom fel a figyelmet. Az utóbbi években a hepatocellularis carcinoma incidenciája növekvő tendenciát mutat, ezért fontos a veszélyeztetett csoportok gondozása. A képen egy 67 éves férfibeteg szerepel, akinek anamnézisében aethylismus chronica, fáradékonyság, jobb bordaív alatti tompa jellegű fájdalom, subfebrilitás szerepelt. A laboratórimi vizsgálatok mérsékelt fokú májfunkciós értékek emelkedésén kívül kórosat nem igzoltak. A Se AFP értéke is normális határon belül volt. Fizikális vizsgálattal hepatomegaliat észleltünk.
58
5. Eredmények
1. kép
Hepatocellularis carcinoma háromdimenziós hasi ultrahangvizsgálata
Az 1. képen a máj háromdimenziós ultrahangvizsgálata látható. A képen a VI. szegmentumban elhelyezkedő, echoszegény kontúrral övezett inhomogen szolid elváltozást látjuk (nyíl), melynek mérete: 92,4x90,3x92,8 mm, volumen: 405,4ml. A májdaganat pontos lokalizációja, mérete igazolható, a célzott májbiopsia pontosan irányítható, a terápia megtervezhető és nyomon követhető. A beteg a tumor arteriás kemoembolizációs terápiájában részesült, fél évig kontrolláltuk, szövődményt, panaszt nem észleltünk. Halálát nem az alapbetegsége okozta.
59
5. Eredmények
A háromdimenziós hasi ultrahangvizsgálat alkalmazása gyomortumorban A második képen a gastrointestinalis tumorokon belül a gyomordaganatokkal kapcsolatos
diagnosztikai
lehetőségeket
vizsgálom.
Fontosnak
tartom
a
háromdimenziós hasi ultrahang alkalmazását, mert pl. esetünkben is, felvetette a daganatot, a ventricularis eredetet. Az idős, rossz általános állapotú beteg kivizsgálása sokszor nehézségekbe ütközik. A gyakori társbetegségek miatt az endoscopia is gyakran megterhelő
a
beteg
számára.
Másik
fő
javallata
a
háromdimenziós
ultrahangvizsgálatnak a környezet megítélése, az operáció indikációjának felállítása, a műtét megtervezése. A 73 éves férfibeteg anamnézisében hasi panaszok, étvágytalanság, fogyás szerepelt. Fizikális vizsgálatakor anemiás küllem, diffúz hasi nyomásérzékenység volt jellemző. A rutin laboratóriumi eredmények mérsékelt fokú anaemiát igazoltak. A háromdimenziós ultrahangvizsgálat során vetődött fel az antralis lokalizációjú, környéki propagációval járó daganat lehetősége.
60
5. Eredmények
2. kép
Háromdimenziós ultrahangvizsgálat gyomortumorban
A háromdimenziós ultrahangvizsgálat a gyomorfalat, annak rétegeit, kontúrját és környezetét részletesen megjeleníti. A képen a gyomor antrális régióját látjuk, megvastagodott gyomorfalal, a maximális méret
9
mm,
egyenetlen
kontúrral,
környéki
nyirokcsomókkal
látható.
A
háromdimenziós hasi ultrahangvizsgálattal talált eredményeket a műtét és a szövettani vizsgálat igazolta. (Jelölés: gyomorfal-vastagodás vastag nyíl, környéki nyirokcsomók keskenyebb nyíl.)
61
5. Eredmények
A háromdimenziós rectalis ultrahang alkalmazási lehetőségei rectalis tumorokban és rákmegelőző állapotban (rectalis lokalizációjú IBDben) A háromdimenziós ultrahangvizsgálatok a rectalis lokalizációjú megbetegedésekben egyedülálló lehetőségeket adnak. Létjogosultsága a daganatok kiterjedésében, sőt submucosus jellegű daganatokban annak megállapításában, diagnosztikájában és kezelésében sugárterhelés nélkül olyan lehetőség, amely nélkülözhetetlen. Főleg, ha tekintetbe vesszük a rectalis lokalizációjú tumorok szinte robbanásszerű növekedését. A veszélyeztetett csoportok rendszeres ellenőrzése során fontos információt kaphatunk segítségével a fal szerkezetéről. Érvényes ez a polypusok ellenőrzésére és a rectalis lokalizációjú IBD gondozására. Ez utóbbi egy speciális terület, amely szintén számtalan lehetőséget rejt magában. Az endoscopia lényeges kiegészítő módszere kell hogy legyen, hiszen olyan területeket képes vizualizálni, amit eddig egyetlen vizsgáló módszer sem volt képes. Az alábbi két képen a háromdimenziós rectalis ultrahang néhány alkalmazási lehetőségét ismertetem (3., 4. kép). Egy 57 éves nőbeteget, kinek anamnesisében flush, alhasi fájdalom, idönként hígabb székletürítés szerepelt, került vizsgálatra. Tumorkutatás alkalmával endoscopiával az anustól 5 cm-re polypoid terimét találtunk. Rectális ultrahang vizsgálatra került sor, melynek eredményét a 3. képen mutatom be.
62
5. Eredmények
3. kép
Háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálat rectalis lokalizációjú carcinoid tumorban
A rectumban submucosus elhelyezkedésű, körülírt szolid képlet látható (nyíl). Környéki nyirokcsomó nem mutatható ki, a bélfal kontúrja megtartott, jól követhető. A méret fontos a várható áttétek kimutatásának megítélésében. A látható elváltozás 2 cm alatti, amely esetben még a metasztázisok valószínűsége kicsiny. A tumor mérete: 12,3 x 9,3 x 15,3 mm, volumen: 8,916 ml.
63
5. Eredmények
4. kép
A háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálat rectalis lokalizációjú IBD-ben A negyedik képen egy 32 éves nőbeteg rectalis lokalizációjú Crohn-betegségét látjuk. A rectalis szövődmény igazolásában és a terápia megtervezésében a háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálat segített.
A negyedik képen a rectalis lokalizációjú Crohn-betegség látható megvastagodott bélfallal – 7 mm-es átlagos falvastagsággal, szemben a normál 3 mm-es értékkel (nyíl). Megfigyelhetjük a bélfal környezetét, echoszegény, echomentes képlet (kettős nyíl) formájában látható a fistula. A háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálat alkalmával a rectumfal és környezete jól ábrázolható, ezáltal a terápia megtervezhető
64
5. Eredmények
10. ábra Az alábbiakban a szérum alfa-1-savanyú glycoprotein (AGP) IBD-ben használható diagnosztikai értékét ismertetem. Vizsgáltam a Se AGP értékeit az IBD kiterjedésével, formáival és a talált szövődményekkel (l.: 10., 11.ábra).
Serum AGP (mg/dl)
A Se AGP mértéke és az IBD kiterjedése rectum
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
recto-sigma total colon M.+Crohn fistula Kontroll IBD kiterjedése
Esetszámok: Rectum N=4, Recto-sigm. N=6, Total colon N=3, M.Crohn+fistula N=2, Kontroll N=10 A Se AGP-szinteket vizsgálva a legmagasabb értéket a teljes colonra kiterjedő IBD-ben kaptuk. Emelkedett értéket találtunk M. Crohn-ban is, amelyek szövődményes esetek voltak, itt perirectalis fistula volt igazolható. A rectumban93,5+22,5, a recto–sigmoidealis regioban 151,1+32,9, a total colonban 189,3+26,7, a M. Crohnban 88,5+17,5 mg/dl. AGP értéket találtunk átlagosan.
65
5. Eredmények
11. ábra
A Se AGP értékei colitis ulcerosában súlyosság szerint
Serum AGP (mg/dl)
250
Enyhe
200 Közepes 150 100
Súlyos
50 Kontroll 0
Colitis Ulcerosa aktivitás
Esetszámok: Enyhe N=4, Közepes N=7, Súlyos N=2, Kontroll N=10 A colitis ulcerosa aktivitása alapján a kontrollhoz viszonyítva jelentős emelkedést kaptunk súlyos fokú colitis ulcerosában a Se AGP szintekben. Az enyhe fokú colitisben 79,6+11,4, a közepesben 139,4+21,7 a súlyosban 240,5+34,5 és a kontrollban 88,5+17,5 mg/dl Se AGP értékeket mértünk.
66
6. Megbeszélés
6 MEGBESZÉLÉS A gastrointestinalis daganatok komplex vizsgálata mind a diagnosztikában, mind a követéses vizsgálatokban a nemzetközi irodalom alapján is indokolt. A szűrés mikéntje sokszor kérdéses, és az új technikákkal naponta bővül, azonban nem kétséges, hogy a túlélési eredmények ezek alapján javulnak (127). A keringő tumormarkerek gyakorlati alkalmazása nem tekinthető problémamentesnek. A tumorok eltérő markereket, marker kombinációkat termelhetnek, tumormarkertermelő tulajdonságuk megváltozhat. A tumormarkerek alkalmazásakor tehát olyan multiparametrikus modellt kell találnunk, mely optimális a daganat, a daganatjelleg, és a recidíva meghatározásában. Mivel egy vizsgálatnál a betegről un. „pillanatfelvétel” történik, ezért olyan egyéb kiegészítő vizsgálatokra is szükség van, mely a daganatos beteg általános állapotát is tükrözi. Ennek egyik fontos része a szabadgyök-status meghatározása. A kórosan fokozott szabadgyök-reakciók mérése a tumoros betegek vizsgálatában jelentőséggel bír. A szerológiai módszerek mellett a képalkotó vizsgálatok fejlődése is helyet követel magának a daganatkutatásban. A daganatok idejében való felismerése és megfelelő kezelése ennek alapján komplex vizsgálatok kifejlesztését indokolja. Emiatt tűztük ki célul, hogy meghatározzuk azokat a paramétereket, amelyek segítségünkre lehetnek a mindennapi gyakorlatban a gastrointestinalis tumorok vizsgálatában. Hasonló felmérést az irodalmi adatokban nem találtunk. A rutin laboratóriumi vizsgálatok eredményei alapján megállapíthatjuk, hogy azok nem tükrözik a daganatos folyamatot. Összehasonlítva a kontroll csoporttal, a szérum albumin-szint csökkenésén kívül nem mutattak eltérést. Az albumin-szintben mutatkozó ilyen irányú változás az irodalmi adatokkal megegyező (10). A tumormarker vizsgálatok eredményei a daganatok lokalizációjánál mutatják, hogy legnagyobb esetszámmal a colorectalis rákok fordulnak elő. A lokalizációban az egyéb gastrointestinalis daganatok jóval kisebb arányban találhatók. A tumormarkerek értékeit vizsgálva a rectum lokalizációjú tumorokban több marker egyidejű emelkedését
67
6. Megbeszélés
találtuk. Az AGP, CEA, CA72-4, AFP és a TPA együttesen emelkedett értéket jelzett. A CEA értéke a többi marker közül itt kiemelkedő, de szignifikáns emelkedés az AGP és a TPA szintekben is megmutatkozik, ami ezen markerek paralell vizsgálatát indokolja. Az egyéb tumorokban a CA 72-4 emelkedését az irodalmi adatok alapján egyéb,
adenocarcinoma
eredetű
daganatban
is
leírták
(128).
Adatainkban
gyomortumorban normál értékeket találtunk. A TPA-szint több tumorban volt emelkedett a lokalizáció vizsgálatánál, amely inkább a tumor proliferációját jelezheti. Összehasonlítva a CA 19-9 és CEA értékeket a pancreas eredetű tumorokban, nem találtunk eltérést szemben Goldberg adataival (129). A CEA emelkedett voltát
magyarázza hepatocellularis daganatokban, hogy szoros
kapcsolatban van a biliaris glycoproteinnel (BGP), mely gamma interferon hatására keletkezik a colon nyálkahártya sejtjein (130, 131). A hepatocellularis carcinomában észlelt normális AFP érték felhívja a figyelmet, hogy a veszélyeztetett populációra az AFP-szűrésen kívül egyéb vizsgáló módszereket is alkalmaznunk kell. A tumor ugyanis nagyon gyakran tünetszegényen fejlődik ki, és az AFP sem minden esetben kórjelző (132-135). Az átlagos túlélést lényegesen befolyásolja az időben felállított diagnózis, emiatt a veszélyeztetett csoportok szűrése rendkívüli jelentőségű, annál is inkább, mert e daganat incidenciája az utóbbi 10 évben szignifikánsan nő (136, 137). Az ellenőrzött (korábban rectum-tumoros) betegeknél a CEA, TPA esetében találtunk szignifikánsan emelkedett értékeket, hasonlóan az egyéb lokalizációjú korábban daganatos
betegekéhez.
(A
colon-lokalizációjú
előzménynél
emelkedést
nem
észleltünk.) Ennek alapján a kontroll vizsgálatoknál a tumormarkerek összehasonlító értékelését kell végeznünk, ill. aspecifikus emelkedésének lehetőségét, a párhuzamos TPA-emelkedés miatt azonban a proliferációt szükséges felvetni. A markereket a stádiummal összefüggésben vizsgálva a kis esetszám miatt statisztikai analízist nem alkalmaztunk, de azt megállapíthatjuk, hogy a CEA és a TPA jelzi az előrehaladott Dukes B, és C daganatot. A Dukes stádiummal összefüggést az irodalmi adatokkal megegyezően mi is e két marker kombinálásánál találtuk (138). A daganatok operábilitásának meghatározásakor a CEA, TPA és az AGP mutatkozott a legjobb markernek. Az inoperábilis esetekben szignifikáns emelkedést találtunk az
68
6. Megbeszélés
operábilishoz képest. Tehát amennyiben ezen markeremelkedések együttesen fodulnak elő, a daganat operabilitásának eldöntésében irányadó lehet. A tumorok jellemzéséhez a szövettani vizsgálat nélkülözhetetlen. A daganat típúsának meghatározását szövettani módszerek hivatottak elvégezni. A tumor által termelt szubsztanciák indirekt jelzésére a keringő tumormarkerek az irányadók. A legtöbb esetben az adenocarcinoma típusú daganatokban tapasztaltunk markeremelkedést. A TPA a legmagasabb értéket a szövettanilag vizsgált esetekben az egyik legagresszívebb formában, az anaplasticus carcinomában adta. A marker a daganat proliferációját, a tumor aktuális aktivitását, és a szövet növekedését jelzi. Azt is megfigyelhetjük azonban, hogy hiába metastatizáló egy tumor (carcinoid tumoros beteg), ha kezelés alatt áll, ennek következtében a proliferációt jelző marker „néma” maradhat. Feltehetően az interferon és somatostatin terápia a markerértékek normális szintjét együttesen okozhatják, mely az immunfolyamatokat befolyásoló hatáson át a hormonregulációs effektuson keresztül érvényesül. Megfigyelhetjük, hogy az AFP normál értéke a vizsgált esetben nem utal hepatocellularis eredetre. A szérum AGP szintek mérése a daganatos megbetegedésekben, a tumor diagnosztikájában és előrehaladottságának megítélésében eredményesen alkalmazható. Friedmann és mtsai szerint a sziálsav és a daganatok metastasist képező hajlama összefüggésbe hozható (139). Az AGP-t együttesen vizsgálva az egyéb markerekkel, a CEA és a CA72-4, valamint a TPA mutatott párhuzamos emelkedést. Az AGP összehasonlítva egyéb tumormarkerekkel, a tumor malignus és benignus eredetére is utalhat (140). Az AGP-t a tumor kimutathatóságával együtt elemezve megállapíthatjuk, hogy összehasonlítva a kontroll csoporttal, ugyanazon markerek emelkedése figyelhető meg mindkét csoportban, de a kontroll betegeknél jóval alacsonyabb értékben. Ez felhívja a figyelmet, hogy ezeket a markereket a daganatok vizsgálatánál együtt érdemes alkalmazni a monitorozás során. A daganatok kezelésének egyik sarkallatos pontja a metastasis, invázió kérdése. Ennek jelzésére a kombinált tumormarker vizsgálatok lényeges információt adhatnak. Eredményeink alapján metastasis jelenléte esetén több marker egyidejű emelkedésével számolhatunk. Ezek az AGP, CEA. CA72-4 és a TPA. Míg a metastasis nélküli esetek csak egy (CEA) markeremelkedést mutattak, és ennek szintje is alatta maradt a metastasist mutató csoporténak. A seromucoidok magas szintje a kezeletlen
69
6. Megbeszélés
daganatokban igazolt, ezáltal a szérum markerszint és a kezelés ill. a progresszió között kapcsolat állapítható meg. Vizsgáltuk, hogy mely markerek együttes előfordulása esetén igazolható metastasis, vagy az ellenőrzött betegekben recidív tumor. Ennek alapján megállapíthatjuk, hogy az AGP-CEA, AGP-TPA, AGP-CA72-4, TPA-CEA, TPA-CA72-4 együttes vizsgálatakor kapjuk a legjobb információt a metastasisra vonatkozóan a gastrointestinalis daganatos csoportban. Recidíva szinte ugyanezen markerek kombinációjakor jelentkezik, itt az értékek azonban alacsonyabbak, melyet a recidív tumor marker-expresszáló tulajdonságának megváltozása, vagy a korábbi stádium jelzése okozhat. A tumor-megelőző állapotokban hasonlóan az irodalmi közlésekhez, a szérum AGP jó jelző értékét tudtuk kimutatni a gyulladás kiterjedésében, aktivitásában és szövődményeinek kimutatásában (141). Megállapíthatjuk, hogy a praecancerosus állapotnak tekinthető IBD-ben az AGP diagnosztikai értéke a klinikai adatokkal együtt vizsgálva magas. Főleg, ha tekintetbe vesszük, hogy aktív esetekben az endoscopia sokszor nem kivitelezhető, ill. vékonybél-lokalizációban nem is hozzáférhető vizsgáló módszer (142, 143). Az IBD mint praecancerosus állapot nyomonkövetését a WHO is célul tűzte ki, és vizsgálataik alapján szintén megállapítják, hogy a biomarkerekre ebben a megbetegedésben különösen szükség van (144). Vizsgálataink is hozzájárultak ahhoz, hogy a Reanal Finomvegyszer Rt. az Országos Laboratóriumi Intézet engedélyezésével forgalmazza a szérum AGP meghatározására alkalmas „Szérum alfa-1-savanyú glycoprotein in vitro diagnosztikai KIT” – et (gyártó: Reanal Finomvegyszer Rt.). A szabad gyökös vizsgálatok a daganat lokalizációjánál főleg a total scavenger kapacitás révén jeleztek, a szabad SH koncentrációk eltérést nem mutattak a kontrollhoz viszonyítva. Az egyéb elhelyezkedésű daganatokkal összehasonlítva kitűnik, hogy a colorectalis régió a szabad-gyökös hatásokkal szemben relatíve védtelen. Ezáltal felmerül a veszélyeztetett populáció antioxidáns prevenciós védelmének szükségessége, és a terápia monitorozásának lehetősége non-invazív, költségkímélő úton. A stádiumokat vizsgálva a szabadgyök-reakciók jól tükrözik az előrehaladott tumoros folyamatokat – hasonlóan a tumormarkerekhez. A mérések alapján az inoperábilis
70
6. Megbeszélés
daganatokban csökkent total scavenger kapacitással számolhatunk. A védekező állapot károsodását támasztja alá az SH-csoportokban észlelt eltérés is – az inoperábilis tumorban az oxidáló hatás eredményeképpen csökkent SH-szinteket mértünk. A szabadgyökös vizsgálatok eredménye alapján a szervezet védekező állapota mellett információt nyerhetünk a beteg tumoros folyamatáról, annak jellegéről. A tumormarker értékek hasonló alakulása miatt multiparametrikus elemzésre van szükség. A szabadgyökös vizsgálatok a linikai dilemmát jelentő esetekben – negatív tumormarker, negatív képalkotók esetén- felvethetik szubklinikus tumor lehetőségét, és a progresszió megakadályozására kiegészítő antioxidáns terápia alkalmazását indikálhatnák (145). A szabad-gyökös reakciókat a szövettannal együtt értelmezve megállapíthatjuk, hogy a total scavenger kapacitás a legagresszívebb típusú tumorokban, a felgyorsult metabolizmusú helyeken károsodik. E tumorok lokalizációja adhat magyarázatot arra is, hogy különböző helyeken a különböző antioxidáns védekező mechanizmus eltérő mértékben károsodhat. A vizsgálat alapján indirekt bizonyítékát találjuk annak, hogy a tumorok szövettani képe és a plazma ill. szérum TSC értékek jól korrelálnak, ami megerősíti, hogy az egyes szövetek antioxidáns védekező mechanizmusa, jelentősen különbözik (146, 147). Az értékek alakulása igen hasonló a tumormarkerek alakulásához a vizsgált szövettani típusoknál, ami felveti a két marker együttes jelző értékét a daganatok
invázió
hajlamának megítélésében. A defenzív oldalt jelző SH-csoportok szintén az aggresszív shigillocellularis carcinomában mutattak csökkent védekezést, azonban itt az esetszám kicsiny. A gastrointestinális tumoros és ellenőrzött betegekben vizsgáltuk az egyes markerek szintjét és a szabad-gyökös reakciók aktivitását. Megállapíthatjuk, hogy a tumoros csoport minden paraméterben kóros volt (kivéve SH-csoport). A daganatos folyamat jelzésére ennek alapján a legígéretesebb az AGP, a CEA, a TPA és a szabad-gyökös vizsgálatokból a total scavenger kapacitás. A kombinált vizsgálatokban is ezen markerek szerepelnek jó hatásfokkal, a tumoros folyamat jelzésére. A szabad gyökös paramétereket összevetve a tumormarkerekkel látható, hogy az AGP, CEA és a TPA értékei jól korrelálnak a plazma és szérum TSC értékeivel. A daganatokban mindhárom tumormarker-szint magasabb volt, mint az ellenőrzött esetekben, ami a kezelések hatékonyságát jelzi. Ez azt jelenti, hogy a szervezet homeosztázisa jelentősen
71
6. Megbeszélés
megváltozott a betegségek jelentkezésével. Valószínűsíthető, hogy a tumor kezelése jelentősen befolyásolja a szabad-gyök-antioxidáns egyensúly alakulását és felhívja a figyelmet, hogy az antioxidáns kapacitás kimerülőben van. Az
ultrahangvizsgálatokat
hagyományos
és
háromdimenziós
hasi,
valamint
háromdimenziós rectalis transducer alkalmazásával végeztük. Az ultrahangvizsgálat a vizsgáló módszerek közül több esetben elsőként diagnosztizálta a tumort. Ebben főleg a háromdimenziós módszer nyújtott segítséget, amely az elváltozás pontos kiterjedését, lokalizációját és természetét (benignus vagy malignus voltát, ill. feltételezhető eredetét) is jól meghatározta. Segítséget nyújtott a diagnózis felállítása mellett a terápia monitorozásában és a műtét megtervezésében. A hepatocellularis carcinoma diagnosztizálásában és kezelésében a háromdimenziós ultrahangvizsgálat jelentős segítséget ad azáltal, hogy az elváltozás detektálásán kívül a lokalizációt, a folyamat kiterjedését, rezekálhatóságát is meghatározta. Az alkalmazott kemoembolizációs kezelést ellenőrízhettük. A nyomonkövetés során az elváltozás megkisebbedését tapasztaltuk. Az ultrahangvizsgálat mind a diagnosztikában, mind a célzott mintavételben, a lokális terápiában és a terápia nyomonkövetésében fontos eszköz (132, 133, 148, 149, 150, 151, 152). Amennyiben a rezekció feltételei már nem adottak, jön szóba a tumor kombinált transzkatéteres artériás kemoembolizációs kezelése, melyet újabban májmetasztazist adó colorectalis carcinomában is alkalmaznak (153, 154, 155). Az ultrahangvizsgálat szükségességét és fontosságát hangsúlyozza az is, hogy az ultrahang és AFP vizsgálatok során az ultrahang által észlelt pozitív eredmények esetén az AFP normál tartományon belül volt két alkalommal. Szintén a háromdimenziós ultrahangvizsgálat során vetődött fel a gyomor antralis lokalizációjú daganatának lehetősége, az antrum-régióban észlelt egyenetlen kontúrú, megvastagodott, felbomlott falszerkezetének ábrázolásával. A carcinoid tumor diagnosztizálásban és monitorozásában, a recidívák felismerésében az ultrahangos vizsgáló módszer fontos segítséget adott. A carcinoid tumorok gyakorisága az utóbbi időben növekvő tendenciát mutat (156, 157). Áttéteinek leggyakoribb helye a mesenterialis, retroperitonealis nyirokcsomók és a máj, így monitorozásukban az ultrahangvizsgálat döntő fontosságú (158, 159, 160). A
72
6. Megbeszélés
carcinoid tumor kimutatásában, utánkövetésben és a familiáris szűrésekben is javasolt octreoscan scintigraphia, CT mellett költségvonzata miatt az ultrahangvizsgálat előtérbe kerülhet (161, 162). A rectalis lokalizációjú carcinoid tumor a carcinoid tumorok speciális formája, melynek lehetőségét a háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálat vetette fel ( 3. kép). A sebészi excísiót követő szövettani vizsgálat igazolta kis kiterjedésű tumor (volumetriás meghatározás történt a háromdimenziós vizsgálat során), a carcinoid jellegét. A háromdimenziós
ultrahangvizsgálat
jelentősége,
létjogosultsága
a
daganatok
diagnosztikájában és nyomonkövetésében, a terápia megtervezésében vitathatatlan. Hazánkban elsőként alkalmaztuk a gastrointestinalis tumorok vizsgálatában a háromdimenziós kiterjedésének
ultrahangtechnikát. lokalizációjának,
Segítségével
stagingjének
a
tumorok
meghatározását
detektálását,
végeztük
el.
A
volumetriás mérések a daganat további kezelését meghatározhatják. Célzott mintavételre a CT kiváltásával költséget és a beteg számára megterhelőbb beavatkozást tudunk kiváltani. A praecancerosus állapotnak tekinthető rectalis lokalizációjú IBD-ben vizsgáltuk a háromdimenziós endosonographia diagnosztikai lehetőségeit. A krónikus gyulladásos folyamatokban a rectum falát megvastagodottnak találtuk, az élettani 3 mm-rel szemben colitis ulcerosában átlagosan 7,3 mm, Crohn-betegségben a 13 mm-es falvastagságot is elérte az aktív stádiumban. A rectalis ultrahangvizsgálat során ebben a betegcsoportban két alkalommal találtunk perirectalis fistulát, egy alkalommal perirectalis fluidumot és három
alkalommal
megnagyobbodott
környéki
nyirokcsomót.
A
környéki
komplikációknál (abscessus, fistula), a módszer érzékenyebb a CT-vizsgálatnál (163). A nyirokcsomók gyulladásos és tumoros jellegének elkülönítésében azok mérete, formája, szerkezete segíthet a tumoros jelleg differenciálásában (165). Az endoscopia csak az intraluminalis területet, a mucosat ábrázolja. A hagyományos módszerekkel szemben a rectalis ultrahanvizsgálat a fal szerkezetéről- ennek vizsgálatára egyedüli eljárás – környékéről is képes információt adni infectio-veszély nélkül. Ezért elvégzésében főleg az endoscoposan negatív esetekben van jelentősége. Segítségével a gyulladásos elváltozás térbeli kiterjedésének meghatározása és célzott kezelése is lehetővé válik. A háromdimenziós rectalis ultrahangdiagnosztika képet ad a fali és a falon túli elváltozásokról. Lehetőség nyílik a polypoid elváltozások mögött
73
6. Megbeszélés
falstruktúra megítélésére. Emiatt fontosnak tartjuk a hosszan fennálló gyulladásos bélbetegségek utánkövetésében. Fontos a műtét előtti vizsgálatokban, a lokalizáció, kiterjedés, a környezettel való összefüggés ábrázolásában (165, 166). Eredményeinket összegezve megállapíthatjuk, hogy a háromdimenziós rectalis ultrahang-diagnosztika egy új, noninvazív, reprodukálható, sugárterheléssel nem járó vizsgálómódszer. A tumor-diagnosztika mellett a krónikus gyulladásos bélbetegségek vizsgálatára, aktivitásuk, szövődményeinek kimutatásában is hasznos. Az eddig alkalmazott kétdimenziós rectalis ultrahangtechnikával szemben a módszer előnye a részletesebb ábrázolás, a komputeres adatfeldolgozás, a térbeli megjelenítés. Alkalmas a folyamat
kiterjedésének,
mélységének
meghatározására
Doppler-technikával
kiegészítve az aktivitás pontosabb megítélésére (167). Hazánkban elsőként alkalmaztunk háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálatot a rectalis lokalizációjú IBD megítélésére.
74
6. Megbeszélés
TÉZISEK 1.
A gastrointestinalis daganatokban a rutin laboratóriumi vizsgálatoktól a daganatra vonatkozó információ nem várható. A beteg általános állapotát tükröző vizsgálat részét képezi.
2.
A daganat lokalizációjára vonatkozóan a tumormarkerek közül a rectum kiindulású daganatokban a CEA emelkedése sokszorosa az egyéb markerek emelkedésének.
3.
A gastrointestinalis tumorok stádiumával összefüggésben az AGP, a CEA és a TPA együttes vizsgálata informatív, daganatokban együttes emelkedésük figyelhető meg.
4.
A gastrointestinális daganatok szövettanával összevetve a tumormarkerváltozások azt mutatják, hogy a legtöbb marker emelkedését adenocarcinomában találtuk. A TPA emelkedett értéke agresszívebb típust jelez.
5.
A gastrointestinalis daganatok metastasisára több marker egyidejű emelkedése irányíthatja a figyelmet. Vizsgálatunkban az AGP, CEA, CA72-4, és a TPA együttes előfordulását találtuk a metastatizáló esetekben. Metastasis nélküli betegekben ezt nem tapasztaltuk.
6.
A daganatos betegekben a metastasis jelentkezését, vagy kontrollált betegekben a recidívát bizonyos markerértékek növekedése jelezte. A két csoportban szinte azonos markerkombinációk együttes emelkedése fordult elő. A metastatizáló folyamatban az értékek magasabbak (AGP-CEA, AGP-TPA, AGP-CA72-4, TPACEA).
7.
Bizonyos kombinációknak a vizsgálat alapján nincs értelme a metastasis vagy a tumor jelzésében (pl. CA 19-9-AFP, CA72-4 – AFP).
8.
A plazmából és a szérumból történő szabad-gyökös vizsgálatok eredményei alapján kitűnik, hogy a colorectalis daganatokban a szevezet total scavenger kapacitása jelentősen károsodott.
9.
A szabad-gyökös statust a stádiumok szerint vizsgálva megállapíthatjuk, hogy az inoperábilis esetekben a total scavenger kapacitás szignifikánsan károsodik a
75
6. Megbeszélés
kontroll csoportban mért értékhez képest. A szabad gyökök hatásának indirekt jelzéseként az SH-csoportok csökkenését is tapasztaljuk. 10.
A szabad-gyökös statust a szövettannal összevetve látható, hogy az agresszívebb típusú szövettani esetekben a szabad-gyökös reakciók felgyorsulnak. Ennek jeleként csökkent total scavenger kapacitást kaptunk. Ugyanilyen irányú változás figyelhető meg az SH-csoportokban is.
11.
A szabad-gyökös status és a tumormarkerek vizsgálatával a kontroll csoporthoz és az ellenőrzött csoporthoz képest szignifikáns eltérést találtunk bizonyos markereknél és szabadgyök-folyamatokban. Az ellenőrzés tükrözheti a terápia effektivitását, vagy utalhat a tumor recidívájára.
12.
A szabadgyökös status és a tumormarkerek értékelésekor a kezelés típusát figyelembe kell venni.
13.
A
háromdimenziós
diagnosztikájában
ultrahangvizsgálat
fontos
a
gastrointestinalis
tumorok
kiegészítő eszköz. A tumor megállapításában,
méretének, kiterjedésében, környéki inváziójának megítélésében és a terápia megtervezésében, követésében hasznos új módszer. Bizonyos daganatokban (rectalis lokalizációjú carcinoid tumor) az egyik legígéretesebb módszer. Költséges és a beteg számára megterhelő, nem reprodukálható vizsgálati módszereket vált ki (pl. CT, rtg, stb.). 14.
A
praecancerosusos
állapotoknak
(IBD)
fontos
ellenőrző
eszköze
a
háromdimenziós ultrahangvizsgálat. 15.
Elsőként alkalmaztuk hazánkban a háromdimenziós ultrahangvizsgálatokat a gastrointestinalis tumorok és rákmegelőző állapotok megítélésében. Segítségével a daganatok és rákmegelőző állapotok új vizsgáló módszere valósulhat meg.
16.
A rákmegelőző állapotú IBD diagnosztikájában a tumormarkerként is bevezetett AGP vizsgálatot használtuk. Segítségével az IBD kiterjedése, aktivitása jól megítélhető. A betegség kezelésében döntő fontosságú ahol az invazív módszerek vagy a beteg állapota, vagy a szövődmények miatt más vizsgálat nem lehetséges.
17.
Eredményeink alapján az AGP a tumorok megítélésében is hasznos vizsgáló módszer. Az alátámasztott adatok révén nyílt lehetőség, hogy a mindennapi rutin diagnosztikában hozzáférhető KIT-et fejlesszenek ki. A KIT forgalomban már
76
6. Megbeszélés
kaphatő a REANAL Finomvegyszergyár Rt. által gyártott:„Savanyú alfa-1glikoproten”néven.
18.
A szabad-gyökös folyamatok meghatározásokhoz új, költségkímélő metodikát használtunk, melyet a humán gastrointestinális tumorokra elsőként alkalmaztunk. Meghatároztuk azokat a paramétereket, melyek etalonként szolgálhatnak a további
klinikai
vizsgálatokhoz
(mérési
paraméterek,
normál
értékek).
Bebizonyítottuk (alátámasztva egyéb vizsgáló módszerekkel), hogy a szabad gyökös statust jelző méréseknek létjogosultsága van a humán, ezen belül a gasztrointesztinális daganatok vizsgálatában. Nemcsak az előrehaladott, és a szubklinikus tumorok vizsgálatára, hanem terápiás monitorozására, kezelésének indikálására és ellenőrzésére (gyökfogó anyagok alkalmazása) is lehetőség nyílik.
77
6. Megbeszélés
Free radical state, tumour markers and three-dimensional ultrasound examinations in gastrointestinal malignancies THESES 1. In gastrointestinal tumours no information related to the tumour can be expected of routine laboratory tests. They are part of an examination reflecting the patient's general state of health. 2. Concerning localisation of the tumour, the rise in CEA in tumours starting from the rectum appear to be many times higher than that in other markers. 3. In connection with the stage of gastrointestinal tumours, joint testing of AGP, CEA and TPA is informative, in tumours their simultaneous increase can be observed. 4. Compared to the biopsies of gastrointestinal tumours, the changes of tumour markers show that an increase in the most markers occured in adenocarcinoma. An increased value of TPA indicates a more aggressive type. 5. A simultaneous rise in several markers may suggest a metastasis of gastrointestinal tumours. In our study we found the simultaneous occurence of AGP, CEA, CA72-4 and TPA in the metastasising cases, which did not occur in patients with no metastasis. 6. The appearance of metastasis or, in the controlled patients, recurrence were indicated by the growth in certain marker values. In the two groups a simultaneous rise in nearly the same marker combinations could be observed. In the metastasising process the values are higher (AGP-CEA, AGP-TPA, AGP-CA72-4, TPA-CEA). 7. According to our study, certain combinations have no significance for the indication of a metastasis or tumour (e.g. CA 19-9-AFP, CA72-4-AFP). 8. The results of examinations on free radicals from plasma and serum show that the total scavenger capacity of the body was damaged significantly in colorectal tumours. 9. Examining the free radical status according to stages we can state that in inoperable cases the total scavenger capacity is significantly damaged compared to values measured in the control groups. As an indirect sign of the effect of free radicals we can also observe a decrease in SH groups.
78
6. Megbeszélés
10. Comparing free radical status to biopsy it can be seen that in bioptic cases of more radical type free radical reactions accelerate. As an indication of this, we found a decreased total scavenger capacity. A similar change can be observed in the SH groups as well. 11. By examining free radical status and the tumour markers we found a significant difference in certain markers and free radical processes compared to control groups and the groups supervised. Supervision may reflect the efficacy of therapy or may suggest the recurrence of the tumour. 12. At the evaluation of free radical status and tumour markers the type of treatment must be taken into account. 13. Three-dimensional ultrasound examination is an important complementary means in the diagnostics of gastrointestinal tumours. It is a new and useful method in the diagnosis of tumour and also for the estimation of size, extension, site of invasion and also for planning the required therapy. In certain tumours (e.g. carcinoid tumour of rectal localisation) it is one of the most promising methods. It replaces costly and, for the patient, burdening, non-reproducable examinational methods (e.g. CT, X-ray, etc.). 14. An important tool of controlling precancerous states (IBD) is three-dimensional ultrasound examination. 15. We were the first to use three-dimensional ultra-sound examinations in Hungary to make judgement of gastrointestinal tumours and cancer-prophylactic states. It may become a new examinational method for tumours and cancer-prophylactic states. 16. For the diagnosis of IBD of prophilactic state we used AGP examination also introduced as a tumour marker. With its help the extension and activity of IBD can be judged very well. It is of crucial importance for the treatment of the disease where, because of the patient's state of health or other complications, no other examination is possible. 17. According to our results AGP is a useful examinational method in the judgement of tumours as well. The supported data made it possible to develop a KIT available for every-day routine diagnostics. KIT is already available on the market by the name of "Savanyú alfa-1-glikoprotein" ( i.e. sour alpha-1-glycoprotein) produced by REANAL Finomvegyszergyár Rt. (Factory of Refined Chemicals Co.).
79
6. Megbeszélés
18. We applied a new economical method for the determination of free radical processes, which we used for human gastrointestinal tumours first in the world. We determined those parameters that can serve as standards for further clinical examinations (measuring parameters, normal values). We proved, supporting it by other examinational methods, that there is justification for measurements indicating free radical status in the examination of human tumours, including gastrointestinal ones. It allows the examination of not only advanced and subclinical tumours, but it also gives a chance of therapeutical monitoring, indication for its treatment and control (use of radical-binding materials).
80
7. Köszönetnyilvánítás
7 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Köszönetemet fejezem ki Dr. Fehér János professzor úrnak, az Országos Belgyógyászati Intézet Igazgatójának, programvezetőmnek, hogy lehetővé tette számomra a gastrointestinalis tumorok részletes vizsgálatát. Módot adott arra, hogy minden olyan tudományos rendezvényen részt vegyek, ami témámhoz szorosan kapcsolódik. A több éves munka alatt számtalan esetben mindig készségesen segített útmutatásaival, tanácsaival. Köszönöm Dr. Székely György tanár úrnak, osztályvezető főorvosomnak, hogy lehetővé tette számomra, hogy munkám mellett végezzem ezt a mindennapi tevékenységünkhöz is kapcsolódó, de ugyanakkor számtalan egyéb, új távlatokat is kijelölő
tanulmányt.
Segített
a
vizsgálatok
tervezésében,
szervezésében
és
lebonyolításában. Úgy érzem ennek révén olyan, a mindennapi klinikai vizsgálatokba épülő lehetőségeket nyújtott, amely a továbbiakban napi diagnosztikai és terápiás tevékenységünket bővíti. Ez a laboratóriumi diagnosztikán át az ultrahangvizsgálatig terjed. Köszönöm segítségét, hogy munkámmal hozzájárulhatok a daganatkutatáshoz. Köszönöm Dr. Blázovics Anna tudományos főmunkatársnak, témavezetőmnek, hogy több éven át segített, támogatott a kutatások, a felkészülés során. Útmutatásai alapján válhatott valóvá sok elképzelés, terv, amihez szakmai segítségen kívül baráti támogatást is adott. Ehhez az általa vezetett laboratórium jó légköre, jó team-munkaszelleme is hozzájárult. Itt köszönöm meg Ph.D..kolléganőmnek Dr. Hagymási Krisztinának az önzetlen segítséget, amit a mérések során nyújtott. Bárkovits Saroltának azt az odaadó, fegyelmezett és kitartó munkát amit a vizsgálatok végzésekor tanúsított. Köszönöm Dr. Nagy Péter Pál igazgató úrnak, hogy munkánkat lehetővé tette és támogatta. Köszönöm Dr. Tulassay Zsolt professzor úrnak, a Semmelweis Egyetem II. sz. Belgyógyászati Klinika igazgatójának, hogy a Klinikán végezhettem a kísérletek egy részét. Köszönöm Dr. Kremmer Tibor professzor úrnak, hogy útmutatásaival az AGPkutatással közelebbről megismerkedhettem, vizsgálatában munkatársaival segítségemre volt, és barátilag támogatott.
81
7. Köszönetnyilvánítás
Köszönöm Schumann Béla professzor úrnak, a BYK BÜRO igazgatójának, hogy a tumormarker-vizsgálatok elvégzésében, az eredmények értékelésében tanácsaival önzetlen és készséges segítséget nyújtott. Köszönöm munkatársainak, hogy a minták kezelésében és az adatok feldolgozásában támogattak. Külön köszönöm Dr. Schumann Ádámnak, hogy az adatok kezelésében segített. Köszönöm Dr. Kiss Sándor osztályvezető főorvos úrnak, Sebészeti Osztályunk vezetőjének,
hogy
segítségemre
volt
a
betegek
válogatásában,
az
adatok
feldolgozásában. Köszönet Dr. Lelkes Gábor főorvos úrnak, laboratóriumunk vezetőjének és a laboratórium munkatársainak, az anyagok feldolgozásában nyújtott munkájukért, a sokszor igen megterhelő mennyiségű anyag vizsgálatában adott pótolhatatlan segítségükért. Köszönöm Dr. Bodó Miklós professzor úrnak, Dr. Sápi Zoltán tanár úrnak, Dr. Veress Juditnak, Dr. Vadász Gizellának és a HIETE Patológiai Tanszék munkatársainak, hogy a szövettani adatfeldolgozásban segítségemre voltak, a számtalan plussz-munkával lehetővé tették a vizsgált anyag magas szintű pontos meghatározását. Köszönöm a vizsgálathoz beteganyaggal hozzájáruló intézmények vezetőinek, valamint személy szerint az ORFI Belgyógyászati Osztályának, Dr. Nemesánszky Elemér professzor úrnak, hogy segített munkánkban. Köszönöm Dr. Kisida Elek professzor úrnak és munkatársainak, hogy készségesen álltak rendelkezésünkre a betegek vizsgálatában. Köszönöm Dr. Flautner Lajos professzor úrnak, az I. sz. Sebészeti Klinika igazgatójának, hogy lehetővé tette a betegek vizsgálatát, a kórlapok átnézését, és ennek megszervezésében segítséget adó Dr. Kupcsulik Péter professzor úrnak támogatását. Köszönöm az Uzsoki utcai Kórház részéről nyújtott önzetlen támogatást, Dr. Jakab Ferenc professzor úrnak és munkatársainak. Köszönöm a Belügyminisztérium Kórházának, a IV. sz. Belgyógyászat osztályvezető főorvosának Dr. Mályi Imrének és munkatársainak, hogy segítségemre voltak a betegek és adataik vizsgálatával. Köszönöm Dr. Vadnai Mariann tanárnőnek, a Szőnyi Gyula Kórház osztályvezető főorvos asszonyának, hogy betegei vizsgálatba való bevételével munkámban támogatott. A statisztikai adatok feldolgozásában nyújtott segítségéért Dr. Dinya Eleknek köszönöm magas színvonalú, pótolhatatlan munkáját.
82
7. Köszönetnyilvánítás
Munkatársaimnak köszönöm, hogy az elmúlt évek során segítettek, sokszor önkéntes véradással, ill. szervezéssel, vagy számtalan egyéb módon. Köszönöm Sárközi Margitnak a munka megszervezésében, a betegek kiértesítésében adott pótolhatatlan segítségét. Köszönöm főnővérünknek, Dr. Kőrösiné Csapó Edithnek, és gazdasági nővérünknek Hénn Erzsébetnek, a vérvételekben és a szervezésben nyújtott felbecsülhetetlen segítségüket. Külön köszönöm az osztály és az ambulancia nővéreinek, asszisztenseinek - köztük Takácsy Bélánénak -a munka szervezésében, kivitelezésében mindennapi tevékenységük mellett nyújtott nélkülözhetetlen értékű munkájukat. Köszönöm mindazok segítségét, akik a vizsgálatban részt vettek, - a betegek közreműködését, - azok munkáját, akiknek szívügye a daganatok kutatása és az erre irányuló vizsgálatok támogatása.
83
8. Irodalomjegyzék
8 IRODALOMJEGYZÉK 1.
Simmonds NJ., Allen RE, Stevens TR., Van Sonneren RN, Blake DR., Raupton DS.: Gastrointestinal tumors. Gastroenterology, 1992. 103. (1) 186196.
2.
Kovács Á., Blázovics A., Lugas A., Fehér J.: Total scavenger capacity in erithrocytes, plasma and sera of patients with active ant quiescent Crohn’s disease. V. Int. Symp, on Infl. Bowel Diseases sept. 22-24. 1997. Jerusalem
3.
Fehér
J.,
Vereczkei
A.:
Szabadgyök-reakciók
jelentősége
az
orvostudományban Szerk.: Biogal Gyógyszergyár 1985. 4.
Pár A.: A szabadgyök mechanizmusok jelentősége a gastrointestinalis és a máj megbetegedéseiben. Orvosi Hetilap. 1993. 134. (13) 675-683.
5.
Fehér J., Csomós G., Vereczkei A.: Free radical reactions in medicine. Kiadó: Springer Verlag, Heidelberg, 1988.
6.
Fehér J., Prónai L.: A gyökfogók terápiás jelentősége egyes gastrointestinalis megbetegedésekben. Orvosi Hetilap, 1993. 134. (13) 693-696.
7.
Halliwell B., Gutteridge M.C: The antioxidants of human extacellular fluids. Arch. Biochem. Biophys. 1990. 280. 1-8.
8.
Mózsik Gy., Jávor T., Tigyi A.: Interrelationships between the development of
ethanol,
HCl,
NaCl,
NaOH-induced
gastric
mucosal
damage
cytoprotective effects of vitamin A and betacarotene and gastric mucosal superoxid dismutase activity in rats. In: International Symposium on the recent advance in gastrointestinal cytoprotection Pécs, sept. 30-oct.1, 1983. 9.
Bioutti E., Palli D., Decali A.: A case-control study of gastric cancer and diet in Italy: II. associations with nutrients. Int. J. Cancer, 1990. 45, 896-901.
10. W. B. Bradley, A. P. Blasco, J. F. Weiss, et als: Correlations among serum protein-bound carbohydrates serum glycoproteins, lymphocyte reactivity and tumor burden in cancer patients. Cancer, 1977. pp. 2264-2272. 11. Harshman S., Reynolds V.H., Neumaster T. és mtsai.: The prognostic significance of serial seromucoid analyses in patients with cancer. Cancer, 34, 294-299. 1974.
84
8. Irodalomjegyzék
12. Winzler R. J.: Determination of serum glycoproteins. In methods of Biochemical analyses, Vol. II. New York, Interscience Publishers, 1955, pp. 279-311. 13. Mrochek J. E., Dinsmore S. R., Tormey D.C. et al.: Protein-bound cabohydrates in breast cancer. Liquid chromatographic analysis for mannose, galactose, fucose and sialic acid in serum. Clin. Chem. 22:15161521. 1976. 14. Rosato F.E., Seltzer J., Mullen J.: Serum fucose in the diagnosis of breast cancer. Cancer, 1971. 28:1575-1579. 15. Barlow J.J., Dillard P. H.: Serum-protein-bound-fucose in patients with gynecologic cancers. Obstet. Gynecol. 1972. 39:727-734. 16. Evans A.S., Dolan M. F., Sobocinski P. Z.: Utility of serum-protein-bound ventral hexoses and L-fucose for estimation of malignant tumor extension evaluation of efficacy of therapy. Cancer Res. 1974. 34:538-542. 17. Saifer A., Weintraub S.K.: Serum protein-bound fucose levels in certain chronic diseases. A clinical statistical study. Clin. Chim. Acta. 1971. 6:174180. 18. Baskies A.M, Chretien P. B. Weiss K. F. et als: Serum, glycoproteins in cancer patients. Cancer. 1976. 198, 3050-3060. 19. Koj A.: Acute-phase reactans In: Structure and function of plasma proteins, Vol. 1. A. C. Allison, Ed., London, Plenum Press, 1974. 73-125. 20. Schmid K., Putnam F. W.: The plasma proteins. Academic Press. N. Y. 1975. 183-228. 21. Kremmer T., Boldizsár M., Kovács J.: Determination and analysis of human serum alpha-1-acid glycoprotein by liquid chromatographic methods. J. Liquid Chromatogr. 1995. 6, 1207-1218. 22. Mrochek J. E., Dinsmore R. S., Tormey D. C.: Protein bound carbohydrates in breast cancer: Liquid chromatographic analysis for mannose, galactose, fucose and sialic acid in serum. Clin. Chem. 1976. 22, 1516-1524. 23. Hansen J., Larsen V. A., Boghansen T. C.: The microheterogeneity of alpha1-acid glycoprotein in inflammtory lung disease, cancer of the lung and normal health. Clin. Chim. Acta. 1984. 138, 41-47.
85
8. Irodalomjegyzék
24. Hansen J, Pedersen B.O.: Microheterogeneity of orosomucoid in pathological conditions Electrophoresis. 1989. 10, 54-57. 25. Moule S.K., Peak M., Thompson S.: Studies of the sialylation and microheterogeneity of human serum alpha-1-acid glycoprotein in health and disease. Clin. Chim. Acta 1987. 166, 177-185. 26. Trenheit M. J., Costello C. F., Halsall H.B.: Analysis of the five glycolysation sites of human alpha-1-acid glycoprotein. Biochem. J. 1992. 283, 105-112. 27. Bone G., Lander I.: Cellular immunity, peripherial blood lymphocyte count and pathological staging of tumors in the gastrointestinal tract. Brit. J. Cancer. 1974. 30. 215-221. 28. Fehér J., Jakab L., Józsa L.: A serum glycoproteidek szénhidrát komponenseinek változása chronicus hepatitisben. Orvosi Hetilap 1972. 113, 2880-2882. 29. Fehér J., Jakab L., Lengyel G: Serum glycoproteid vizsgálatok májbetegségekben. Orvosi Hetilap 1977. 118, 2579-2581. 30. Kessel D., Allen J.: Elevated plasma sialyltransferase in the cancer patient. Cancer Rs. 1975. 35, 670-672. 31. Kiticuta Ol, Bojan O., Cines R,: Significance of serum fucose, sialic acid, haptoglobin and phospholipid levels in the evolution and treatment of breast cancer. Arch. Geschwultfrosch. 1979. 49, 106-112. 32. Shamberger R.: Evaluation of water soluble and lipid soluble sialic acid levels as tumor markers. Anticancer Res. 1986. 6, 717-720. 33. Moss A. J., Bissada N. K., Boyd C. M.: Significance of protein-bound neuraminic acid levels in patients with prostatic and bladder carcinoma. Urology. 1979l 13, 182-184. 34. Johnson D. A., Cattan E. L.: Mucin as a marker for aggessiveness of colon cancer. Am. J. Gastroent. 1993. 88, 147-150. 35. Synder S., Ashwell G.: Quantitation of specific serum glycoprotein in malignancy. Clin. Chim. Acta. 1971, 34, 449-455. 36. Hanselmann D. K.: Asymmetrische Uellteilung in epithelkrebsen und deren biologische Bedeutung. Virchows Archiv (A) 119:299-326 (1890)
86
8. Irodalomjegyzék
37. Schumann Béla: Keringő tumor-markerek klinikai alkalmazása. 1996. BYK Diagnosztika, Budapest 38. Berlin N. an overview of research in cancer diagnosis Mayo Clin. Proc. 1974, 50:249-54. 39. Bates S.: Clinical applications of serum tumor markers. Ann. Intern. Med. 1991, 115:623-628. 40. Schwartz M.: Tumor markers: what is their role? Cancer Invest. 1990, 8:439-440. 41. Virji M. és mtsa: Tumormarkers in cancer: Diagnosis and prognosis CA 1988, 38: 104-123. 42. Schwartz M.: Advances in the use of tumor markers compr. Ther. 1990, 16:51-7. 43. Fletscher R.: Carcinoembryonic antigen Ann. Intern. Med. 1986. 104. 66-73. 44. Kunsela Pl, Haglunk C., Robert Pl. J.: Comparison of a new tumour marker CA72-4 with CA 19-9, CA 50 and CEA in digestive tract disease. Br. J. Cancer 1991. 63: 636-40. 45. Ottó
Sz.:
A
tumormarker
vizsgálatok
tervezése
és
fejlesztése
Magyarországon. Lege art. Med. 1999. 9. 2. 114-117. 46. Sheahan K., O’Keane J.C., Abranowitz A., és mtsa: Maetastatic aadenocarcinoma of an unknown primary site. A comparison of the relative contributions of morphology, minimal essential clinical data and CEA immunostaining status. Am J Clin Pathol 1993. 99: 29-35. 47. Kunsela P., Haglunk C., Roberts P.J.: Comparison of a new tumour marker CA 242 with CA 19-9, CA50 and carcinoembryonic antigen (CEA) in digestive tracts diseases. Br. J. Cancer 1991. 63:636-40. 48. Bates S. Clinical applications of serum tumor markers. Ann. Intern. Med. 1991. 115:623-628. 49. Nillson O., Johansson C., Glimelius B., és mtsa: Sensitivity and specificity of CA 242 in gastrointestinal cancer. A comparison with CEA, CA50 and CA19-9. Br. J. Cancer, 1992. 65:215-21.
87
8. Irodalomjegyzék
50. Barillari P., Bolognese A., Chirletti P., és mtsa: Role of CEA, TPA and CA 19-9 in the early detection of localized and diffuse recurrent rectal cancer. DIS Colon Rectum 1992. 435:471-6. 51. Rittenhouse H.G., Manderino G.L., Hass G.M.: Mucin-type glycoproteins as tumor markers. Laboratory Medicine 1985. 16:556-60. 52. Magnani J.L., Steplewski Z., Koprowki H., Ginsburg V.: Identification of the gastrointestinal and pancreatic cancer – associated antigen detected by monoclonal antibody 19-9 in the sera of patients as a mucin. Cancer res. 1983. 43:5489-92. 53. Mourant
A.E.:
Distribution
of
human
blood
group
and
other
polymorphismus. London: Oxford University Press, 1976:574. 54. Ritts R.E., Del Villano B.C., Herbermann R.B. és mtsa: Initial clinical evaluation of an immunoradiometric assay for CA 19-9 using the NCI serum bank. Int. J. Cancer. 1984. 33:339-45. 55. Bournah P.K., Cornell C., Venables C.W. és mts: An initial appraisal of the value of serum carbohydrate antigenic determination (CA 19-9) levels in patients with pancreatic cancer. Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1987. 23:87-91. 56. Del Favero G., Fabris C., Plebani M. és mtsa: CA 19-9 and carcinoembryonic antigen in pancreatic cancer diagnosis. Cancer 1986. 57:1576-9. 57. Haglund C., Roberts P.J., Kunsela Pl. ésmtsa: Tumour markers in pancreatic cancer. Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1986. 126:75-8. 58. Steinberg W.M., Gelfand R., Amderson KK.és mtsa: Comparison of the sensitivity and specificity of the CA 19-9 and carcinoembryonic antigen assays in detecting cancer of pancreas. Gastroenterology. 1986. 90:343-9. 59. Pleskov D.K., Berger H.J., Gyves J., és mtsai: Evaluation of a serologic marker, CA 19-9, in the diagnosis of pancreatic cancer. Ann. Intern. Med. 1989. 110:704-9. 60. Steinberg W.: The clinical utility of the CA 19-9 tumor-associated antigen Am. J., Gastroenterol. 1990. 85:350-5.
88
8. Irodalomjegyzék
61. Safi E., Roscher R., Berger H.G.: The clinical relevance of the tumor marker CA 19-9 in the diagnosing and monitoring of pancreatic carcinoma. Bull cancer (Paris) 1990. 70:83-91. 62. Tian F., Appert H.E., Myles J., és mtsa: Prognostic value of serum CA 19-9 levels in pancreatic adenocarcinoma. Ann. Surg. 1992. 215:350-5. 63. Glenn J., Steinberg W.M., Kurtzman S.H., és mtsai: Evaluation of the utility of a radioimmunoassay for serum CA 19-9 levels in patients before and after treatment of carcinoma of the pancreas. J. Clin. Oncol. 1988. 6:462-8. 64. Beretta E., Malesa A., Zerbi A, és mtsa: Serum CA 19-9 in the postsurgical follow-up of patients with pancreatic cancer. Cancer 1987. 60:2428-31. 65. Stieber P., Faten-Mog-Madam A., Wadlich H. és mtsa: CA 72-4 : A new tumor marker for stomach cancer Recent results in tumor diagnosis and therapy. R. Klapdor (ed.) 1990. W. Zuckschwerdt Verlag München Bern, Wien, San Francisco 23-26. 66. Colcher D., Horan H., Nuti M. és mtsa: A spectrum of monoclonal antibodies reactive with human mammary tumor cells. Proc. Nat. Acad. Sc. Wash.) 1981. 78. 3199-3203. 67. Johnson V.G., Schlow I., Paterson A.J. és mtsai: Analysis of a human tumorassociated glycoprotein (TAG – 72) identified by monoclonal antibody B 72.3 Cancer Res. 1986. 46. 850-857. 68. Perroni P., Szpak C., Greiner J.W., és mtsai: CA 72-4 radioimmunoassay in the diagnosis of malignant effusions. Comparison of various tumor markers. Int. J. Cancer. 1990.46 445-451. 69. Byme D.J., Browning M.C.K., Cuschieri A.: CA 72-4: a new tumour marker for gastric cancer. Br. J. Surg. 1990. 77. 1010-1013. 70. Hamazoe R., Maeta M., Matsui t. és mtsai: CA 72-4 compared with crcinoembryonic antigen as a tumour marker for gastric cancer. Eur.J. Cancer. 1992. 28. (8-9) 1351-1354. 71. Noriaki Ol, Gero E., Mori S., és mtsai: Clinical evaluation of CA 72-4 immunoradiometric assay for serum TAG-72 antigen in patients with carcinoma. Journal of tumour marker oncology. 1991.5. (1) 1-9.
89
8. Irodalomjegyzék
72. Szebeni Ágnes: Belgyógyászati ultrahangdiagnosztika. Szerk.: Szebeni Á. Medicina 1988. 26-71. 73. Fishman E.K., és mtsa: Volumetric rendering techniques: applications for three-dimensional imaging of the hip. Radiology. 1987.163. 737-8. 74. Hamper U.M. és mtsai: Three-dimensional US: Preliminary clinical experience. Radiology, 191, 397-401. 1994. 75. King D.L., King. D.L.Jr., Shao, M.Y.C.: Evaluation of in vitro measurement accuracy of a three-dimensional ultrasound scanner. J. ultrasound Mad. 1991. 10.77-82. 76. Pretorius D.H., Nelson T.R., Jaffe J.S.: Three-dimensional sonographic analysis based on color-flow Doppler and grey scale imaging data: A preliminary report. J. Ultrasound Med. 11, 225-52. 1992. 77. Sohn C., Bastert G.: Dreidimensionale Ultraschalldarstellung. Dtsch. Med. Wochenschr. 1992. 117. 467-472. 78. Stytzm M.R., Friedero: Three-dimensional imaging modalities: an overview Crit. Rev. Biomed. Eng. 1990. 18. 1-25. 79. Zoller W.G., Liess H.: 3D Sonographie in der Gastroenterologie Bildgebung. 1994. 61.(2) 95-9. 80. Hünerbein M., Below C., Schlag P.: Three-dimensional endorectal ultrasonography for staging of obstucting rectal cancer. 1995. Meeting of German Society of Surgery. 1995. 636-642. 81. Rösch T.: Endoscopic ultrasound. Endoscopy. 1994. 26. 148-168. IF:1,726/1999 82. Nishimura K., Niwa Y., Goto H., és mtsai: Three-dimensional endoscopic ultrasonography of gastrointestinal lesions using an ultrasound probe. Scand. J. Gastroenterol. 1997. 32(9).862-8. 83. Baba K. és mtsai: Development of ultrasonic system for three-dimensional reconstruction of the fetus. J. Perinat. Med. 1989. 17. 19-24. 84. Fine D. és mtsai: Three-dimensional (3D) ultrasound imaging of the gallbladder and biliary tree. Reconstruction from real-time B-scans. Br. J. Radiol. 1991. 64. 1956-7.
90
8. Irodalomjegyzék
85. Kelly I.M.G., Gardener J.E., Lees W.R.: Three-dimensional fetal ultrasound. Lancet. 1992. 339.1062-4. 86. Liess H. és mtsai: Improvements in volumetric quantification of circumscribed hepatic lesions by three-dimensional sonography. Z. Gastroenterol. 1994. 32.488-492. 87. Sohn Ch. És mtsai. Die dreidimensionale ultraschalldiagnostic in gynakologie un Gebursthilfe. Geburtsch. Frauenheilk. 1991. 51. 335-40. 88. Zoller
W.G.
és
mtsai:
Clinical
application
of
three-dimensional
ultrasonography in internal medicine. Clin. Invest. 1994. 71. 226-32. 89. Wagner S. és mtsai: Klinische Anwendung der dreidimensionales Sonographie bei hepatobiliaren Erkrnakungern. Bildgebung. 1994. 61.104-9. 90. L. van Hoe, E. van Cutsem,
I. Vergote, A. L. Baet., és mtsai: Size
Quantification of liver metastases in patients undergoing cancer treatment: reproducibility of one-, two-, and three-dimensional measurements determined with spiral CT. Radiology, 1997, 202. 671-675. 91. Hünterbein M., Hohenberger Pl, Schlag P.M. : 3D ultrasouns for the evaluation of malignant disease. Surgical technology Intern 1996,43-46. 92. Jakab Zs.: Az endosonographia szerepe a gsatrointestinalis rendszer premalignus elváltozásainak és korai daganatának kimutatásában MBA, 1995. 2. 87-91. 93. Hunerbein M., Schlag PlM.: Three-dimensional endosonography for staging of rectal cancer Ann. Surg. 1997. 225.(4) 432-8. 94. Thoeni R.F.: Colorectal cancer. Radiologic staging. Radiol. Clin. North. Am. 1997. 35.(2) 457-85. 95. Ivanov K.D., Diavoc D.D.: Three-dimensional endoluminal ultrasound: new staging technique in patients with rectal cancer. DIS Colon Rectum 1997.40. (1)47-50. 96. Hunerbein M., Below C., Schlag P.M.: Three-dimensional endorectal ultrasonography for staging of obstructing rectal cancer. Dis Colon Rectum. 1996. 39.(6) 636-42. 97. Lahnert M., Doniec J.M., Kovacs G. és mtsai: New method of radiotherapy for anal cancer with three-dimensional tumor reconstruction based on
91
8. Irodalomjegyzék
endoanal ultrasound and ultrasound-guided afterloading therapy. Dis Colon Rectum 1998. 41. (2) 169-70. 98. Hunerbein M., Dohmot M., Haensch W. és mtsa: Evaluation and biopsy of recurrent rectal cancer using three-dimensional endosonography. Dis Colon Rectum. 1996. 39. (12)1373-8. 99. Dubbins P.A.:Ultrasound demonstration of bowel wall thickness in inflammatory bowel disease. Clinical Radiology. 1984. 35:227. 100. Kimi M.B., Wang K.Y., Huggett R.C., és mtsa: Diagnosis of inflammatory bowel disease with ultrasound: an in vitro study. Investigative Radiology. 1990. 25:1085. 101. Khaw K.T., Yeoman L.J., Saverymutu S.H. és mtsa: Diagnosis of inflammatory bowel disease. Clinical Radiology. 1991.43:171. 102. Gyde S.N., Prior P., Allan R.N., és mtsa: Colorectal cancer in ulcerative colitis: a cohort study of primary referrals from three centres. Gut.1988. 29:206-217. 103. Ransohoff D.F.: Colon cancer in ulcerative colitis. Gastoenterology. 1988. 94:1089. 104. Desaint B., Legendre Cl., Florent C.H.: Dysplasia and cancer in ulcerative colitis. Hepatogastroenterology. 1989. 36:219. 105. Greenstein A.J. Sachar D.B., Smith H., és mtsa: Cancer in universal and left-sided ulcerative colitis facter determining risk. Gastroenterology. 1970. 77. 290. 106. Rubin PlH., Present D.H., Chapman M.M. és mtsa: Chronic Crohn’s colitis: a 7-year experience with screening and surveillance colonoscopy in 113 patients. Gastroenterology 10:A1005,1996. 107. Yamazaki Y., Riberio M.B., Sachar D.B. és mtsa: Malignant colorectal strictures in Crohn’s disease. Am. J. Gastroenterol. 1991.86.882. 108. Melville D.M., richman P.I., Shepher N.S., és mtsai: Brush cytology of the colon and rectum in ulcerativecolitis: an aid to cancer diagnosis. Journal of Clinical Pathology. 1998. 41.1180-1186. 109. Schratth-Sehn, A.U. Lochs, H., Volgensang, H
. és mtsa: Endoscopic
ultrasonography versus computed tomography in the differential diagnosis of
92
8. Irodalomjegyzék
perianorectal complications in Crohn’s disease. Endoscopy. 1993. 25, 582886. 110. Szilvás
Á.,
Székely
Gy.,
Sági
S.:
Háromdimenziós
rectalis
ultrahangvizsgálat gyulladsos bélbetegségben Orvosi Hetilap. 1998. 139.44.2645-48. 111. Outryve M.J., Pelckmans P.A., Michielsen P.P. és mtsai: Value of transrectal ultrasonography in Crohn’s disease. Gastroenterol. 1991. 101, 1171-1177. 112. Tio T.L., Mulder C.J., Wijers O.B. és mtsai: Endosonography of perianal and pericolorectal fistula and /or abscess in Crohn’s disease. Gastroint. Endosc. 1990.36.331-336. 113. Cho E., Yasuda K., Nakajima M.: Endoscopic ultrasonography in the diagnosis of ulcerative colitis. Gastroenterology. 1990.5.164. 114. Best W.R., Becktel J.M., Singleton J.W., és mtsa: Development of Crohn’s disease activity index. Gastroenterology 1976, 70. 439-44. 115. Greenstein A.J., Janowitz H.D., Sachar D.B.: The extraintestinal complications of Crohn’s disease and ulcerative colitis: a study of 700 patients. Medicine. 1976. 55. 401-411. 116. Rankin G.B.: Extraintestinal and systemic manifestations of inflammatory bowel disease. Medical Clinics of North America. 1990. 74. 39-50. 117. Kremmer T., Boldizsár M., Kovács J., és mtsa. Determination and analysis of human serum alpha-1-acid glycoprotein by liquid chromatographic methods. J. Liquid Chromatogr. 1995. 6. 1207-1218. 118. Blázovics A., Fehér E., Abdel Rahman M., és mtsai: Free radicals in connection of bile and liver Ceska’ a slovenska’ Gastroenterologie 1996. 3. 73-78. 119. Fehér J., Lengyel G., Dalmi L., és mtsa: Chronicus hepatitisben szenvedő betegek interferon kezelése. Gyógyszereink. 1993. 45. 263-268. 120. Haba T., Nemesánszky E., Csepregi A., és mtsa: Multiplex metastasisokat adó carcinoid kezelése octreotide és alfa-interferon alkalmazásával. Magy. Belorv. Arch. 1996. 49. 153. 121. Papanicolaou G.N., Cooper V.A.: Citology of gastric fluid in diagnosis of carcinoma of the stomach. J. Nat. Cancer Inst. 1974. 71.
93
8. Irodalomjegyzék
122. Figus J.A., Simon L.: A korai gyomorrák és rákelőző állapotai. Kandidátusi értekezés 1979. 123. Simon L., Figus J.S., Bajtai A.: Az exfoliativ és abrasios gyomorcytologia, valamint a célzott gyomorbiopszia eredményeinek összehasonlító értékelése. Orvosi Hetilap 1976. 117. 1863. 124. Bene L., Sápi z., Székely Gy., és mtsa: Aspirációs cytológia a gastrooesophagealis endoscopiában Orvosi. Hetilap 1997. 138. 277-79. 125. Friedman L., Furberg C., DeMets D.: Fundamentals of Clinical Trials Springer, 1998. 126. Clayton D., Hills M.: Statistical models in epidemiology. Oxford, 1993. 127. Schoemaker D., Black R., Giles L, és mtsa: Yearly colonoscopy, liver CT and chest radiography do not influence 5-year survival of colorectal cancer patients. Gastroenterology 1998.114.7-14. 128. F. Guadagni, M. Roselli, P. Femoni és mtsa: Clinical evaluation of the new tumor marker TAG 72-4. Anticancer research. 1991. 11.1389-1394. 129. Goldberg E.M., Simunovic L.M., Drake Sl.: Comparison of serum CA 19-9 and CEA levels in a population at high risk for colorectal cancer Hybridoma. 1989. 8.(5)569-75. 130. Takahashi A., Okai J., Pakton R.J., és mtsa: Differential regulation of CEA and biliary glycoprotein by gamma interferon. Cancer Res. 1993. 53.(7) 1612-9. 131. Szilvás Á., Székely Gy., Kremer T., és mtsai: A szérum savanyú alfa-1glycoprotein (AGP) szintje gastrointestinalis tumorokban Orv. Hetilap 1998. 139.(37)2199-2203. 132. Tang Z.Y., Yang B.: Early detection of subclinical hepatocellular carcinoma. In: Tang Z.Y. ed. Subclinical hepatocellular carcinoma New York Springer Verlag, 1985. 12-21. 133. Di Bisceglie A.M., Rustgi V.K., Hoofnagle J.H., és mtsai: Hepatocellular carcinoma Ann. Intern. Med. 1988. 108. 1390-401. 134. Pankin D.M., Stiernwald J., Mujr C.S.: Estimates of the worldwide frequency of the twelve major cancers Bull WHO 1984. 62. 163-82.
94
8. Irodalomjegyzék
135. Rustgi V.K., Hoofnagle J.H., Dusheiko G.M., és mtsa: NIH Conference Hepatocellular carcinoma. Ann. Intern. Med. 1988. 108.390-401. 136. Cottone m., turri m., Caltagirone M. és mtsa: Early detection of hepatocellular carcinoma associated with cirrhosis by ultrsound and alpha fetoprotein: a prospective study. Hepatogastroenterol. 1988. 35:101-3. 137. Munoz N., Bosch F: Epidemiology of hepatocellular carcinoma. In: Okuda K., Isha K.K. eds. Neoplasms of the liver. Tokyo: Springer Verlag, 1987. 321. 138. Chu D.Z.I., Erickson C.A., Russell M.P., és mtsai: Prognostic significance of carcinoembryonic antigen in colorectal carcinoma. Arch. Surg. 1991. 126. 314-316. 139. Friedmann j., Levinsky H., Allalouf D., és mts: Sialic acid content in mouse myeloma cells and derived B-cell hybridomas with different metastatic potentials. Cancer Letters, 1988. 42.79-84. 140. Sakowicz A., Kwiek S., Wiatr E.: Usefulness of simultaneous antigenic determination of carcinoembryonic antigen (CEA), ferriin and orosomucoid levels in diagnosis of lung neoplasms. Pneumonol. Allergol. 1991. 59.(3-10) 43-7. 141. De Graaf, V. Stelt, és mtsa: Inflammation-induced expression of sialyl lewis Xcontining glycan structures on alpha-1-acid glycoprotein (orosomucoid) in human sera J Exp. Med. 1993. 177. (3) 657-66. 142. Hoffmann R.: Surveillance of patients with chronic inflammatory intestinal diseases Schweiz-Rundsch. Med-Prax. 1994.83. (42)1186-9. 143. Gonzalez-Gomis R.: Chronic ulcerative colitis: a premalignant disease of the gastrointestinal tract. Rev.Med. Panama. 1985.(10) 3196-201. 144. Levin B., Lennard-Jones J. Riddel R.H. és mtsai: Surveillance of patients with chronic ulcerative colitis. WHO Collaborating Bull. World Health Organ. 1991.69(1)121-6. 145. Alexander Williams J.: Inflammatory disease of the bowel: the risk of cancer Dis Colon rectum. 1976. 19(7)579-81.
95
8. Irodalomjegyzék
146. Asano N., Manabe T., Yoshimura T., és mtsai: Role of free radical scavengers in pancreatic carcinomas of hamsters. Nippon Geka Hokan 1991.60.(6) 387-95. 147. Oka S., Ogino K., Houbara T., Yoshimura S., és mtsai: An immunohistochemical
study
of
copper,
zinc-containing
superoxide
dismutase detected by a monoclonal antibody gastric mucosa and gastric cancer. Histopathology. 1990. 17.(3) 231-6. 148. Torii A., Harada A., Nonami T., és mtsai: Tumor localization as a prognostic factor in hepatocellular carcinoma Hepato-Gastroenterol. 1994. 41.16-19. 149. Kudo M., Tomita S., Tochia H., és mtsai: Small hepatocellular carcinoma:diagnosis
with
US
angiography
with
intraarterial
C02
microbubbles. Radiology. 1992. 182.(1)155-60. 150. Benvegnu L., Cecchetto A., Noventa F. és mtsai: Space-occupying lesions of the liver detected by ultrasonography and their relation to hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Liver. 1992. 12.(2) 80-3. 151. Link U.J., Chang W.,Y., Wang L.Y., és mtsai: Duplex pulsed Doppler sonography in the differential diagnosis of hepatocellulary carcinoma and other common hepatic tumours. Br. J. Radiology. 1992.65.(771):202-6. 152. Shimimato K., Sakuma S., Ishigaki T., és mtsai: Hepatocellular carcinoma: evaluation with color Doppler US and MR imaging. Radiology. 1992.182. (1)149-53. 153. Tanaka A., Kumada K., Yamaoka Y., és mtsa: Combined transcatheter arterial embolization and expanded liver resection for hepatocellular intrahepatic metastasis Am.J. Gastroenterol. 1992.87.(10)1496-8. 154. Pajkos G., Szentpétery L, Kristó K. és mtsa: Colorectális carcinomák májmetastasisainak kombinált kezelése. Intrahepaticus chemoembolisatio és szisztémás chemotherápia Orvosi Hetilap 1998.139.(17).1013-1017. 155. MacIntosh E.L., Minuk Gy.: Hepatic resection in patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma Surg Gynecol Obstet. 1992.174(3):245-54. 156. Haubrich W.S., Schaffneiz F., Berk J.E.: Carcinoid tumours In: Bockus WB, Sanders Company, 1995.2. 1282-1286.
96
8. Irodalomjegyzék
157. Thompson B., van Heerden A., Mattin K.: Carcinoid tumors of the gastrointestinal tract: presentation, management and prognosis. Surgery, 1985. 98.1054. 158. Moertel, Sauer G., Dockerty, Y.G.: Life history of the carcinoide tumour of the small intestina. Cancer. 1961.14. ,901-12. 159. Pap Á.: Carcinoid daganatok és somatostatin kezelésük. Orvosi. Hetilap. 1993. 134. 283-85. 160. Werling K., Lengyel G., Fehér E. és mtsai: Carcinoid tumor kezelése hosszú távú somatostatin analóggal. Orvosi. Hetilap. 1993.134.301-305. 161. Lengyel G., Kárteszi M., Vallent K.: Vékonybél-carcinoid familiáris előfordulása. Orvosi. Hetilap. 1989. 130. 545-600. 162. Szilvási I. : A nukleáris medicina a korai rák diagnsoztikájában. Magy. Belorv. Arch. 1995.2.109-112. 163. Schratter-Sehn, A. U., Lochs, H., mtsai: Endoscopic ultrasonograpy versus computed tomography in the differetntial diagnosis of
peri-anorectal
complications in Crohn’s disease. Endoscopy. 1993. 25. 582-86. 164. Grimm H., Hamper K., Binmoeller k. és mtsai: Enlarged lymph nodes: maglignant or not? Endoscopy. 1992. 24. 320-23. 165. Hildebrandt U., Kraus J., Eckeer k. és mtsai: Endosonographic assessment of inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol. 1992.24. 359-363. 166. Hata J., Haruma K., Suenaga K. és mtsai: Ultrasonographic assessment of inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol. 1991. 12, 1889-189. 167. Kenjiro Y.: The Handbook of endoscopic ultrasonography in digestive tract 2000. First edition, 135-148. Blackwell, Japan
97
9. Rövidítésjegyzék
9 RÖVIDÍTÉSJEGYZÉK AFP
-
alfa-foetoprotein
AG
-
antigén
AGP
-
alfa-1-savanyú glycoprotein
ALT
-
alanin-aminotransferase
AST
-
aspartate amino-transferase
AT
-
antitest
Bi
-
bilirubin
BGP
-
biliaris glycoprotein
CEA
-
karcinoembrionális antigén
CAC
-
colitishez társuló rák
cAMP
-
ciklikus adenozin monofoszfát
cGMP
-
ciklikusguanozinmonofoszfát
CRP
-
c–reaktív protein
CT
-
komputertomográfia
DALM
-
daganathoz társuló lymphoid massza
2DUH
-
kétdimenziós hasi ultrahangvizsgálat
3DUH
-
háromdimenziós hasi ultrahangvizsgálat
3DRUH
-
háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálat
FPLC
-
folyadékkromatográfia
H.p.
-
Helicobacter pylori
HCG
-
humanchoriogonadotropin
IBD
-
gyulladásos bélbetegség
IC
-
immunkomplex
KFI
-
kemiluminescenciás fényintenzitás
Kurtosis
-
csúcsosság
LIA
-
lumineszcens immunoassay
LPO
-
lipidperoxidáció
MRI
-
mágneses rezonancia
MnSOD
-
(Mn)szuperoxid dizmutáz
98
9. Rövidítésjegyzék
PAF
-
platelet(thrombocyta) aktiváló faktor
PSA
-
prostataspecifikus antigén
ROI
-
reactív oxigén intermedier
SCC
-
szórványosan előforduló vastagbélrák
SH
-
szulfhidrilcsoport
Skewness
-
ferdeség
TCT
-
thrombocyta
TM
-
tumormarker
TNM
-
tumor stádiumbeosztás
TPA
-
szöveti polypeptidantigén
TSC
-
total scavenger kapacitás
A ritkán előforduló rövidítéseket az adott témán belül értelmezzük. A dolgozat irásánál a Magyar Helyesírási Szótár és az Akadémiai Kiddó Orvosi Szótár ajánlásait vettük figyelembe.
99
10. Ábrák jegyzéke
10 TÁBLÁZATOK, ÁBRÁK JEGYZÉKE Táblázatok
Oldal
1. A rectumdaganatos betegek és a kontroll csoport rutin laboratóriumi
36
eredményei 2. Tumormarkerek statisztikai értékei és a gastrointestinalis daganat
37
lokalizációja 3. Tumormarkerek szintjének alakulása az ellenőrzőtt betegekben a korábbi
39
tumorlokalizáció ismeretében 4. A tumormarkerek Dukes-stádiummal összefügésben vizsgálva
40
5. A tumormarkerek szintje az operábilis és az inoperábilis gastrointestinalis
41
tumorokban 6. Szabad-gyökös reakciók intenzitása rectum és colon tumorokban
49
7. Szabad-gyökös reakciók intenzitása rectum és colon tumorban a
55
daganatos, az ellenőrzött és a kontroll betegekben 8. A tumormarkerek és a szabad gyökök összefüggései a gastrointestinalis
56
Ábrák 1. A tumormarkerek szintje az operábilis és az inoperábilis gastrointestinalis
42
tumorokban 2 Szintfelmérő ábra a Se AGP függvényében gastrointestinalis daganatok
44
esetében 3 Szintfelmérő ábra a Se AGP és az egyéb markerek között ellenőrzőtt
45
betegekben 4 Tumormarkerek alakulása gastrointestinalis daganatokban metastasis
46
alapján 5 Tumormarkerek alakulása (együttes százalékos előfordulása) ellenőrzőtt
47
betegekben a recidíva alapján 6 Szabad-gyökös folyamatok intenzitása a rectum és a colon lokalizációjú
50
daganatokban 7 A plazma és a szérum kemiluminescens fény intenzitás (KFI) értékei a
100
52
10. Ábrák jegyzéke
gastrointestinalis daganatok stádiuma alapján 8. A szabad-gyökös paraméterek és a tumormarkerek összehasonlító
54
vizsgálata a kontroll csoporthoz viszonyítva gastrointestinalis tumorban és az ellenőrzött betegekben 9. A tumormarkerek és a szabad gyökök összefüggései gastrointestinalis
56
tumorokban 10. A Se AGP mértéke és az IBD kiterjedése
65
11. A Se AGP értékei colitis ulcerosában súlyosság szerint
66
101
11. Képek jegyzéke
11 KÉPEK JEGYZÉKE Képek
Oldal
1. Hepatocelluláris carcinoma háromdimenziós hasi ultrahang vizsgálata
59
2. Háromdimenziós ultrahangvizsgálat gyomortumorban
61
3. Háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálat rectalis lokalizációjú
63
carcinoid tumorban 4. Háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálat rectalis lokalizációjú IBD-ben
102
64
12. Közlemények, előadások jegyzéke
12 KÖZLEMÉNYEK, ELŐADÁSOK JEGYZÉKE
I. 1./
Folyóiratban megjelent, idézhető abstractok és cikkek jegyzéke Mádi Sz.L., Szilvás Á., Pásztor J.: Clinical considerations with ultrasound-guided percutaneous puncture, external and internal drainage procedures in pancreatic pseudocyst. J. Ultrasound Med. 9 S. 15, 1990.
2./
Mádi Sz.L., Szilvás Á., Pásztor J.: Intracystic manipulation in ultrasoud-guided external and internal catheterization of pancreatic fluid collections. J. Ultrasound Med. 9 S 84 1990.
3./
Mádi Sz.L, Pásztor J., Szilvás Á.: Pancreas eredetű folyadékgyülem ultrahanggal vezérelt percutan külső katheterezése – intracavitalis beavatkozások. Orvosi Hetilap 133: 927-929, 1992.
4./
Mádi Sz.L, Pásztor J,, Farkas I., Szilvás Á., Konyár É: Steril, benignus hasi folyadékgyülemek falainak összeragasztása szöveti ragasztóval (Tissucol) Orvosi Hetilap 132: 1871-74, 1992.
5./
Szilvás Á., Kollár A., Konyár É., Mádi Sz.L.: Májcirrhosisos betegek utánkövetésének fontossága, mint a secunder prevenció eszköze. Z. Gastroenterologie, 24-28 May, 1994. (Abstracts)
6./
IF: 0,890/1998(2000)
Székely Gy., Rábai K., Szilvás Á.: Three-dimensional ultrasound in the hepatobiliary diagnostics Z.Gastroenterologie 5, Mai 1995.
IF:0.890/1998(2000.)
103
12. Közlemények, előadások jegyzéke
7./
Gy. Székely, K.Rábai, Á.Szilvás: Three-dimensional ultrasound imaging of bile duct stones. Z. Gastroenterologie 5, Mai 333, 1996.
8./
IF:0,890/1998(2000)
Á. Szilvás, M.Boldizsár .Kremmer, Gy. Székely: Alfa-1-acid glycoprotein levels combined with ultrasonography in gastrointestinal malignancy. Z. Gastroenterologie, A54, june 26-30., 1996.
9./
IF:0,890/1998(2000)
Á.Szilvás, K.Rábai, Gy Székely: Gastric motility examined by three.dimensional ultrasonography. Eur.J. Ultrasound, S22, October 1-4., 1996.
10./ Gy.Székely, K. Rábai, Á.Szilvás: Three-dimensional ultrasound compared to endoscopy in bile duct stones. Eur.J. Ultrasound, S23, October 1-4., 1996. 11./ Gy. Székely, Á.Szilvás, K.Rábai: Three-dimensional ultrasound analysis of the gallbladder wall. Eur. J. Ultrasound, S23, October 1-4, 1996. 12./ Szilvás Á., Boldizsár M., Kremmer T., Székely Gy.: Alfa-1 savi glikoprotein vizsgálatok gastrointestinalis tumorokban. Magyar Belo. Arch., 204, 1996. 13./ Szilvás Á., Székely Gy., Rábai K.: Háromdimenziós ultrahangvizsgálat gastrointestinalis tumorokban. Magyar Belo. Arch., 205, 1996. (Abstract) 14./ Gy.Székely, Á.Szilvás, Zs.Jakab, K.Rábai: Gastrointestinal tumour-staging by three-dimensional and color Doppler ultrasound. Eur.J. Ultrasound, Vol.23., Suppl.1, S21, 1997.
104
12. Közlemények, előadások jegyzéke
15./ Á.Szilvás, Gy.Székely, K.Rábai, F.Siket: Three-dimensional (3D) endosonography in inflammatory bowel diseases. Eur.J. Ultrasound, Vol.23., Suppl.1, S34, 1997. 16./ Szilvás Á., Székely Gy., Kremmer T., Boldizsár M., Blázsovics A.: Szérum-alfa-1-savi glycoprotein (AGP) vizsgálatok gasztrointesztinális tumorokban. Magyar Onkológia, 41 évf. 4, 329, 1997. 17./ Szilvás Á., Székely Gy., Szilvási I., Jakab F.: Interferon (Intron-A) és Sandostatin terápia kombinált alkalmazása metasztatizáló carcinoid tumorokban. Magyar Onkológia, 41 évf.,4, 368, 1997. 18./ Géczi L., Szilvás Á., Székely Gy., Bak M.: A here daganatainak háromdimenziós ultrahang-vizsgálata. Magyar Onkológia, 41 évf.,4, 265, 1997. 19./ Szilvás Á., Székely Gy.: Háromdimenziós UH-vizsgálatok gastrointestinalis tumorokban. Magyar Onkológia, 41 évf., 4, 266, 1997. 20./ Szilvás Á., Boldizsár M., Kremmer T., Székely Gy.: Analysis of serum alfa-1 –acid glcoprotein levels in gastrointestinl malignant tumors. Z. Gastroenterologie 1997.5.
IF:0,890/1998(2000)
21./ Rábai K., Szilvás Á., Winkler G., Bános Cs., Hajós P.,Pál B.,Salamon F.,Székely Gy.: Gastric motility in diabetic patients controled by three-dimensional ultrasound and scintigraphic metods. Z. Gasroenterologie 1997.5.
IF:0,890/1998(2000)
22./ Kovács Cs., Szilvás Á., Székely Gy., Boldizsár M.: Combined interferon and octreotide therapy of metastasized carcinoid tumour. Z. Gastroenterologie 1997.5.
IF:0,890/1998(2000)
105
12. Közlemények, előadások jegyzéke
23./ Kremmer T., Szilvás Á., Székely Gy., Boldizsár M.: Detection of serum alfa-1-acid glycoprotein (AGP) levels in ulcerative colitis. Z. Gastroenterologie 1997.5.
IF:0,890/2000)
24./ Rábai K., Szilvás Á., Székely Gy.: Three-dimensional and doppler transrectal endosonography – first experiences. Z. Gastroenterologie 1997.5.
IF:0,890/1998(2000)
25./ Siket F., Csiszér E., Szilvás Á., Vadász G., Rábai K., Székely Gy.: Colonopathy in cystic fibrosis problems of differentialdiagnosis. Z. Gastroenterologie 1997.5.
IF:0,890/1998(2000)
26./ Hajós P., Winkler G.,Székely Gy., Rábai K., Szilvás Á., Pál B., Bános C., Salamon F., Cseh K.: Decreased gastric motility in NIDDM patints free of gastrointestinal complaints evaluated with 3D sonography and scintigraphy. Clinical Autonomic Research 1998, Vol.8.No.1.p.36. 27./ Szilvás Á., Székely Gy.: Three-dimensional and color Doppler ultrasound in IBD patients. Z. Gastroenterologie. 1998. 5.P.447.
IF:0,980/1998(2000.)
28./ Székely Gy., Káldi G., Szilvás Á., Pusztay M., Nemesánszky E.: Comparison of the efficacy of beta-blocker and nitrate therapy in portal hypertension by duplex ultrasound. Z. Gastroenterologie 1998. 5 P. 447.
IF:0,980/1998(2000.)
29./ Méray T., Szilvás Á., Székely Gy.: Invasive amoebiasis: follow up by ultrasound Z. Gastroenterologie 1998. 5. P. 455.
IF:0,980/1998(2000.)
30./ Siket F., Szilvás Á., Székely Gy.: Diagnostic questions of inflammatory bowel diseases. IF:0.980/1998(2000.)
Z. Gastroenterologie 1998.5.
106
12. Közlemények, előadások jegyzéke
31./ Szilvás Á., Székely Gy., Veress J., Sápi Z., Bodó M., Blázovics A., Fehér J.: Helicobacter pylori as a covariate factor in gastric carcinoma Digestion 1998:59 (suppl 3):1-757 p.273.
IF:1,254/1998(2000.)
32./ Székely Gy., Káldi G., Szilvás Á., Pusztay M., Nemesánszky E.: Comparison of the efficacy of beta-blocker and a new modality of nitrate therapy in portal hypertension Digestion 1998:59 (suppl 3):1-757 p.337.
IF:1,254/1998(2000.)
33./ Szilvás Á., Blázovics A., Hagymási K., Székely Gy.: Scavenger capacity and redox state in sera and plasma in colorectal cancer diseases. Digestion 1998:59 (suppl 3):1-757 p.
IF:1,254/1998(2000.)
34./ Szilvás Á., Székely Gy., Kremmer T., Boldizsár M., Blázovics A., Fehér J.: A szérum savanyú alfa-1-glikoprotein (AGP) szintje gastrointestinalis tumorokban. Orvosi Hetilap 1998.139. Évf. 37. Szám 2199-2202. 35./ Szilvás Á., Székely Gy., Szilvási I., Jakab F.: Metastasist adó carcinoid tumor interferon és octeroid kezelése. Orvosi Hetilap 1998.139. Évf. 41.Szám 2455-2458. 36./ Szilvás Á., Székely Gy., Sági S.: Három-dimenziós rektális ultrahang-vizsgálatok IBD-ben Orvosi Hetilap 1998. 139. Évf. 37./ Szilvás Á., Fehér J.: Buzás M. Helikobacter pylori. Könyvismertetés. Orvosi Hetilap 1998. 139. Évf. 37. Szám. 38./ Szilvás Á. , Székely Gy., Veress J., Sápi Z., Bodó M.: Helicobacter pylori előfordulása gyomortumorban. Magyar Belgyógyászati Társaság Naggyűlése Magyar Belo. Arch. 1998.
107
12. Közlemények, előadások jegyzéke
39./ Szilvás Á., Székely Gy., Hagymási K., Blázovics A: Plazma totál-scavenger kapacitás diagnosztikai jelentősége gastrointestinalis tumorokban. Magyar Belgyógyászati Társaság Nagygyülése 1998. november. Magyar Belo. Arch. 1998. 40./ Székely Gy., Szilvás Á., Rábai K.: Three-dimensional and color Doppler ultrasound in orthotopic liver transplantation. Eur.J. Ultrasound vol. 7, suppl. No.1. 1998. 41./ Szilvás Á., Rábai K., Winkler G., Bános Cs.: Gastric motility in diabetic patients controled by three-dimensional ultrasound and scintigraphic metods. Eur.J. Ultrasound vol. 7, suppl. No.1. 1998. 42./ Szilvás Á., Székely Gy., Veress J., Sápi Z., Bodó M., Blázovics A., Fehér J.: Helicobacter pylori előfordulása gastrooesophagealis daganatos megbetegedésekben. Orvosi Hetilap 140. évf. 19. Szám 1049-1052. 1999. 43./ Szilvás Á., Székely Gy., Kremmer T., Schumman Á., Blázovics A.: Combined tumour-marker and three-dimensional (3D) ultrasonography in gastrointestinal tumours. J.Tumor Marker Oncol. Vol.14.No2 Summer1999.16th.
IF:0,186/1998(2000.)
44./ Szilvás Á., Sági S., Rajnai V., Székely Gy., Szilvási I., Jakab F.: Carcinoid tumour spreading: a follow-up. IHPBA European Congress Budapest, 1999. p: 413-416. May 24-28. Editors: L.Flautner , I.Rózsa. in Monduzzi Editore International Proceedings Division.
108
12. Közlemények, előadások jegyzéke
45./ Szilvás Á., Blázovics A., Székely Gy., Fehér J.: Free radical state ant tumour markers examinations in gastrointestinal tumours. IHPBA European Congress Budapest. 1999. p:409-412. may 24-28. Editors: L.Flautner, P.Kupcsulik, I.Rózsa. in Monduzzi Editore International Proceedings Division. 46./ Szilvás Á., Székely Gy.: The role of the 3-dimensional ultrasound in the pancreatic tumorous diaseases. Z. Gastroenterologie. 5.37:449 p.1999.
IF:0,890/1998(2000.)
47./ Székely Gy., Szilvás Á., Rábai K.: Digital-three-dimensional ultrasound exanimation of liver circulation. Z. Gastroenterologie 5.37.:450 p. 1999.
IF:0,890/1998(2000.)
48./ Szilvás Á., Székely Gy., Veress Judit, Sápi Z., Bodó M., Blázovics A,
Fehér J.:
Helicobacter pylori előfordulása gastrooesophagealis daganatos megbetegedésekben Orvosi Hetilap, 140. évf., 19, 1049-1052.,1999. 49./ Szilvás Á., Székely Gy., Blázovics A.: Free radical state and tumour markers: comparison examinations in gastrointestinal tumours Digestive Surgery, 16 (suppl.1.) 1999.
IF:0,275/1998(2000.)
50./ Szilvás Á., Székely Gy., Sági S., Rajnai V., Szilvási I., Jakab F.: Carcinoid tumour spreading: a follow up Digestive surgery, 16 (suppl.1.) 1999.
IF:0,275/1998(2000.)
51./ Szilvás Á., Székely Gy., Kremmer T., Schumann Á., Blázovics A.: Combined tumour-marker and three-dimensional (3D) ultraasonography in gastrointestinal tumours J. Tumor Marker Oncol. Vol. 14. No 2. p: 73.
109
IF:0,186/1998(2000.)
12. Közlemények, előadások jegyzéke
52./ Szilvás Á., Székely Gy.: The role of the 3-dimensional ultrasound in the pancreatic tumorous disease Z. Gastroenterologie, 1999. 37. Vol 5. p: 449.
IF:0,890/1998(2000.)
53./ Székely Gy., Szilvás Á., Rábai K.: Digital-Three-Dimensional ultrasound examination of liver circulation Z. Gastroenterologie, 1999, 37. Vol 5. p: 450.
IF:0,890/1998(2000.)
54./ Szilvás Á., Székely Gy.: Gallbladder motility examinations in inflammatory bowel diseases Ultraschall in der Medizin,1999,20.S138
IF:0,604/1998(2000.)
55./ Szilvás Á., Székely Gy., Siket F.: Carcinoid tumour detecting by three-dimensional transrectal ultrasound Ultraschall in der Medizin,1999,20.S138
IF:0,604/1998(2000.)
56./ Székely Gy., Szilvás Á., Káldi G.: Nitrate therapy in portal hypertension controlled by duplex ultrasound J. of Ultrasound 1999. 10. S 9. 57./
Szilvás Á., Székely Gy.: The possibilities of 3-dimensional ultrasound examinations in inflammatorybowel disease GUT 1999. 45 (Suppl V) A354
IF:5,111/1998(2000.)
58./ Szilvás Á., Székely Gy., Blázovics A.: Gastrointestinalis tumorok szabadgyök statusának vizsgálata Magyar Onkológia, 43. évf. 1999. 4. 259. 59./ Szilvás Á: Buzás Gy. Miklós : Helicobacter pylori Medicina 1999. Orvosi Hetilap 1999. Könyvismertetés
110
12. Közlemények, előadások jegyzéke
60./ Székely Gy., Nemesánszky E., Szilvás Á., Káldi G.: Transzdermális nitrátkezelés hatásának vizsgálata nyelőcső-varicositással kísért portalis hypertensióban Gyógyszereink, 1999. XL. (5.) 133-136. 61./ Szilvás Á., Székely Gy., Siket F., Veress J., Kiss S.: Rectal localised carcinoid tumour detecting by three-dimensional ultrasound Endoscopy, Volume 32-2000.
IF:1,634/1998(2000.)
62./ Szilvás Á.: Beszámoló az „International Symposium on EndoscopicUltrasonography”-ról. Orvosi Hetilap 2000. 63./ Sipos P., Szentmihályi K., Szilvás Á.: Feher E, Abaza M, Szilágyi M, Blázovics A. The importance of lead contamination in bile Comparison value of tumour markers in gastrointestinal malignancies. Nutritional Research, In: Press2001.
IF:0,746/1999
64./ Szilvás Á., Székely Gy., Schumann Á., Fehér J.: Comparison value of tumour markers in gastrointestinal malignancies. Magyar Gastrooenterológiai Társaság 42- Naggyűlése, Balatonaliga, 2000. június 6-10. 65./ Gy. Székely, Á. Szilvás: Focal lesions observed by three-dimensional and color doppler ultrasoundgeneral considerations. INABIS 2000. 6th Internet World Congress for Biomedical Sciences 66./ Gy. Székely, Á. Szilvás, É. Csatár: Three-dimensional transrectal endosonography of benign anorectal diseases GUT, 47, 3, A271, 2000. november
111
12. Közlemények, előadások jegyzéke
67./ Á. Szilvás, Gy. Székely: The role of the three-dimensional ultrasound in the detection of perirectal diseases. World Congress for Ultrasound in Medicine and Biology, Roma, 2000. május 610. GUT Suppl. 68./ Szilvás Á., Székely Gy., Siket F., Vadász G., Berki I.: Háromdimenziós ultrahangvizsgálat rectalis lokalizációjú tumorban. Magyar Belorvosi Archivum, Suppl. 3/2000. nov. LIII. Évf. 148. p. Magyar Belgyógyász Társaság XXXVIII. Naggyűlése, Budapest, 2000. november. 69./ Szilvás Á., Székely Gy., Siket F., Schumann Á., Kremmer T.: Tumormarekerek összehasonlító vizsgálata rectum daganatokban. Magyar Belorvosi Archivum, suppl. 3/2000. nov. LIII. Évf. 148. p. Magyar Belgyógyász Társaság XXXVIII. Naggyűlése, Budapest, 2000. november. 70./ Kovács Cs., Demeter P., Szilvás Á., Székely Gy.: A felnőttkori gluten sensitiv enteropathia diagnosztikus nehézségei. Magyar Belorvosi Archivum, Suppl. 3/2000. nov. LIII. Évf. 148. p. Magyar Belgyógyász Társaság XXXVIII. Naggyűlése, Budapest, 2000. november 71./ Szilvás Á.: Infliximab kezelés Crohn betegség acut schubjában Főv. Szent János Kórház tudományos Ülése, Budapest, 2000. december 7. 72./ Demeter P., Kiss S., Sági S., Farkas E., Szilvás Á., Székely Gy.: Coxitis mimicking psoas abscess in Crohn's disease. Magyar Gastroenterológiai Társaság 42. Nagggyűlése, Balatonaliga, 2000. június 6-10.
112
12. Közlemények, előadások jegyzéke
73./ Á. Szilvás , Gy. Székely, F. Siket, I. Berki, S. Kiss, G. Vadász, J. Fehér.: Three-dimensional ultrasonography in a carcinoid tumor localised in the rectum Endoscopy, Volume 32-2000. 74./ Székely Gy., Nemesánszky E., Szilvás Á., Káldi G.: Transzdermális nitrákezelés hatásának vizsgálata nyelőcső-varicositással kísért portali hypertensióban. Gyógyszereink. XL. Évf. 5. 1999. október. 133-137. 75./ Szilvás Á., Székely Gy.: Focal lesions observed by three-dimensional and color doppler ultrasound – general examinations. 6th Internet World Congress for Biomedical Sciences (INABIS 2000). 2000. februar 14- 25. 76./ Á. Szilvás , A. Blázovics, Gy. Székely , E. Dinya, J. Fehér, Gy. Mózsik: Comparative study between the free radicals and tumor markers in patients with gastroin testinal tumors. Journal of Physiology (Paris), In press 2001.
IF:1,13/1999
77./ Gy. Mózsik, Zs. Nagy., Á. Nagy, Gy. Rumi, O. Karádi, J. Czimmer, Z. Matus, Gy. Tóth, A Pár, Á. Szilvás: Leiden mutations (as genetic) and environmental (retionids) sequences in the acute and chronic inflammatory and premalignant colon disease in human gastrointestinal tract Journal of Physiology (Paris) In press 2001.
IF:1,13/1999
78./ Szilvás Á., Székely Gy., Tóth G. T.: Infliximab therapy in steroid resistant and fistulizing Crohn disease Zeitschrift für Gastroenterologie XXXXIX. 2001. május 5. 422. p. IF:0,857/1999 79./ Székely Gy., Szilvás Á., Schnabel R., Nemesánszky E., Péter M.: Liver circulation in TIPS assessed by digital three-dimensional ultrasound Zeitschrift für Gastroenterologie XXXXIX. 2001. május 5. 442. p. IF:0,857/1999
113
12. Közlemények, előadások jegyzéke
80./ Demeter P., Sike R., Szilvás Á., Székely Gy., Kiss S.: Az Ischaemiás colitis diagnosztikája és terápiája Lege Artis Medicinae 2001. május 11. évf. 5. 365-369.
A TÉMÁHOZ KAPCSOLÓDÓ EGYÉB ELŐADÁSOK ÉS POSZTEREK JEGYZÉKE
1./
L. Mádi Sz., S.Nagylucskai, Á.Szilvás, J. Pásztor: Continuosly visible rough venous flow and impaired immune system after bhepatitis virus infection. Could it be a syndroma? Euroson 90 Congress, Jerusalem, May 6-11., 1990.
2./
Mádi Sz.L., Szilvás Á., Pásztor J.: Intracystic manipulation in external and internal catheterization of pancreatic fluid collections. Euroson 90 Congress , Jerusalem May 6-1., 1990.
3./
Szilvás Á., Mádi Sz.L.,Pásztor J.: Ultrahanggal vezérelt perkutan transkatheteres manipulációk. Euroson 90 Congress , Jerusalem May 6-1., 1990.
4./
Mádi Sz.L, Pásztor J., Szilvás Á.: Ultrasonograpiával látható vénás keringés és ennek hátterét célzó vizsgálatok. Pest megyei orvos, gyógyszerész és eü. dolgozók napja, Százhalombatta 1990.aug.31.-szept.1.
114
12. Közlemények, előadások jegyzéke
5./
Szilvás Á., Boldizsár M., Rényi – Vámos F., kremmer T., Székely Gy.: Analysis ulstrasound signs and alfa-glycoprotein levels in gastrointestinal malignancies. Magyar Gastroenterológiai Társaság 37. Nagygyülése, Balatonaliga,1995. május 30 – június 3.
6./
Siket F., Szilvás Á., Rábai K., Bene L.: A gasztroenterológia aktulis onkológiai kérdései. Főv. Szent János Kórház Tudományos ülése, Budapest, november 23.
7./
Gy. Székely, K. Rábai, Á.Szilvás: Three-dimensional ultrasound imaging of bile duct stones. Magyar Gastroenterológiai Társaság 38. Nagygyülése, Balatonaliga,1996. június 04 - 08.
8./
Gy.Székely, K. Rábai, Á.Szilvás: Three-dimensional ultrasound imaging of bile duct stones. International Gastro-Surgical Club 7. Világkongresszusa, Budapest, 1996. június 26-30.
9./
Á.Szilvás, M.Boldizsár .Kremmer, Gy. Székely: Alfa-1-acid glycoprotein levels combined with ultrasonography in gastrointestinal malignancy. International Gastro-Surgical Club 7. Világkongresszusa Budapest, 1996. június 26-30.
10./ Gy.Székely, K. Rábai, Á.Szilvás: Three-dimensional ultrasound imaging of bile duct stones. International Gastro-surgical Club 7. Világkongresszusa, Budapest, 1996. június 26-30.
115
12. Közlemények, előadások jegyzéke
11./ Á.Szilvás : Magyar Belgyógyász Társaság XXXVI. Nagygyülése, Budapest, 1996. november 21-23. 12./ Szilvás Á., Székely Gy., Fehér J., Kremmer T.: Serum-alfa 1 acid glycoprotein level exanimation in inflammatory bowel diseases and in gastrointestinal malignancies. Free Radical Research Conference, Gödöllő, augusztus 25-27. 13./ Á.Szilvás, Gy.Székely, K.Rábai, F.Siket: Three-dimensional (3D) endosonography in inflammatory bowel diseases. Ultrahang Világkongresszus, Argentina, Buenos Aires, 1997. szeptember 1-5. 14./ Gy.Székely, Á.Szilvás, Zs.Jakab, K.Rábai: Gastrointestinal tumour-staging by three-dimensional and color Doppler ultrasound. Ultrahang Világkongresszus, Argentina, Buenos Aires, 1997. szeptember 1-5. 15./ Á.Szilvás Az emésztőszervi endoszkópia és az új képalkotó vizsgáló eljárások kapcsolata. Kerekasztalkonferencia. A Magyar Gasztroenterológiai Társaság endoszkópos szekciójának 1997. évi vándorgyülése Pécs, okt.10-11. 16./ Á.Szilvás A gyulladásos bélbetegség (IBD) diagnosztikus csapdái. Speciális laboratóriumi vizsgálatok értéke. Szent János Kórház Tudományos Ülés 1997. december 16.
116
12. Közlemények, előadások jegyzéke
17./ Á.Szilvás A gyulladásos bélbetegség (IBD) diagnosztikus csapdái. Három-dimeziós transzrektális ultrahang IBD-ben. Szent János Kórház Tudományos Ülés 1997. december 16. 18./ Hajós P., Winkler G.,Székely Gy., Rábai K., Szilvás Á., Pál B., Bános C., Salamon F., Cseh K.: Decreased gastric motility in NIDDM patints free of gastrointestinal complaints evaluated with 3D sonography and scintigraphy. „Autonomic nervous system and metabolic disorders.” Germany, Erlangen , 1998. február 27-28. 19./ Szilvás Á., Hagymási K., Kaján A., Bárkovits S., Székely Gy., Blázovics A.: Kemilumineszenciás vizsgálatok colorectális daganatos betegekben. Membrán-traszport konferencia Sümeg. 1998. Május 26-29. 20./ Á.Szilvás A gyulladásos bélbetegség (IBD) diagnosztikus csapdái. Három-dimeziós transzrektális ultrahang IBD-ben. Szent János Kórház Tudományos Ülés 1998. május 29. 21./ Szilvás Á.: A szérum savanyú alfa-1-glikoprotein (AGP) vizsgálatok gastrointestinalis tumorokban. Szt. János Kórház Centenáriumi Ülés 1998. Október 29. 22./ Szilvás Á., Térfoglaló elváltozások 3-dimenziós ultrahang vizsgálata. A Magyar Gasztroenterológiai Társaság és a Szent János Kórház I. Belgyógyászati és Gasztroenterológiai osztályának „Malddigestio és pancreas betegségek” címü tudományos ülése. 1998.
117
12. Közlemények, előadások jegyzéke
23./ Szilvás Á., Veress J., Sápi Z., Bodó M.: „Helicobacter pylori kimutatása osztályunk gyomor- és nyelőcső-tumoros beteganyagában.” Szent János Kórház Tudományos Bizottsága, a Magyar Gasztroenterológiai Társaság, a Magyar Ultrahang Társaság és a Szent János Kórház I. Belgyógyászati és Gasztroenterológiai Osztályának „Helicobacter pylori-múlt, jelen, jővő” Tudományos Ülés. 24./ Á.Szilvás A gastrointestinalis daganatok ultrahangvizsgálata. Kerekasztalkonferencia. Magyar Gastroenterológiai Társaság Ultrahangszekciójának Tudományos ülés. MGT XXXIX. Naggyűlése 1999. május Balatonaliga 25./ Székely Gy., Szilvás Á.: Tumor-marker vizsgálatok jelentősége gasztrointestinalis daganatokban. Szent János Kórház Tudományos Ülése 1999. június. 26./ Á. Szilvás , Gy. Székely: Perirectal complications of IBD detection by 3D endorectal US. Endoluminal Ultreaasonography 12. World Congress, Monte Carlo, 2000. februar 12. 27./ Á.Szilvás Vékonybél-eredetű carcinoid utánkövetéses vizsgálata Első magyar gastrointestinalis tumor konszenzus konferencia. Budapest, 2000. ápr. 06-10. 28./ Szilvás Á., Székely Gy.: Perirectal diseases detection by 3-dimensional ultrasonography Ultrahang Világkongresszus, Firenze 2000. május 6-10. /elfogadott előadás
118
12. Közlemények, előadások jegyzéke
29./ Á. Szilvás, Gy. Székely: The role of the three-dimensional ultrasound in the detection of perirectal diseases. World Congress for Ultrasound in Medicine and Biology, Roma, 2000. május 610. 30./ Szilvás Á., Székely Gy., Siket F., Vadász G., Berki I.: Háromdimenziós ultrahangvizsgálat rectalis lokalizációjú tumorban. Magyar Belgyógyász Társaság XXXVIII. Naggyűlése, Budapest, 2000. november. 31./ Szilvás Á., Székely Gy., Siket F., Schumann Á., Kremmer T.: Tumormarekerek összehasonlító vizsgálata rectum daganatokban. Magyar Belgyógyász Társaság XXXVIII. Naggyűlése, Budapest, 2000. november. 32./ Kovács Cs., Demeter P., Szilvás Á., Székely Gy.: A felnőttkori gluten sensitiv enteropathia diagnosztikus nehézségei. Magyar Belgyógyász Társaság XXXVIII. Naggyűlése, Budapest, 2000. november 33./ Szilvás Á.: Infliximab kezelés Crohn betegség acut schubjában Főv. Szent János Kórház tudományos Ülése, Budapest, 2000. december 7. 34./ Demeter P., Kiss S., Sági S., Farkas E., Szilvás Á., Székely Gy.: Coxitis mimicking psoas abscess in Crohn's disease. Magyar Gastroenterológiai Társaság 42. Nagggyűlése, Balatonaliga, 2000. június 6-10. 35./ Szilvás Á., Székely Gy., Tóth G. T.: Infliximab therapy in steroid resistant and fistulizing Crohn disease Magyar Gasztroenterológiai Társaság 43. Naggyűlése Balatonaliga, 2001. június 2-6.
119
12. Közlemények, előadások jegyzéke
36./ Székely Gy., Szilvás Á., Schnabel R., Nemesánszky E., Péter M.: Liver circulation in TIPS assessed by digital three-dimensional ultrasound Magyar Gasztroenterológiai Társaság 43. Naggyűlése Balatonaliga, 2001. június 2-6. 37./ Futó Á., Szilvás Á., Székely Gy.: Háromdimenziós ultrahangvizsgálat a colorectalis datganatok diagnosztikájában Magyar Gasztroenterológiai Társaság 43. Naggyűlése Balatonaliga, 2001. június 2-6.
120
