AZ ALGARAT DAGANATOK ELLÁTÁSA

ALGARAT DAGANATOK AZ ALGARAT DAGANATOK ELLÁTÁSA • Sugárterápiás és Onkológiai Szakmai Kollégium, a témában érintett Fül-orr-gégészeti, Nukleáris Medicina, Radiológiai Szakmai Kollégiumok jóváhagyásával • Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja ismeretszerzés felgyorsulásán túlmenõen indokolja az össztársadalmi rákellenes küzdelemben (ld.: Nemzeti RákEllenes Program) kiemelt jelentõségû egészségügyi ellátás igen nagyfokú egyenetlensége mind az új tudományos módszerek ismerete és alkalmazása, mind a nyújtott szolgáltatások minõségi színvonala, a minõségi ellátás hozzáférhetõsége, a rendelkezésre álló szellemi és anyagi erõforrások eloszlása és hatékony felhasználása, együttesen az elvárható gyógyítási eredmények elérése tekintetében.

I. Alapvetõ megfontolások 1. A PROTOKOLL ALKALMAZÁSI/ ÉRVÉNYESSÉGI TERÜLETE

A protokoll vonatkozó ajánlásait alkalmazni/ érvényesíteni szükséges a hazai progresszív egészségügyi ellátó rendszer valamennyi (kistérségi-megyei-regionális-országos) szintjén, az alapellátás és a járó/fekvõbeteg szakellátás feladatait – ÁNTSZ engedéllyel – végzõ állami, önkormányzati és magán intézményben; a címben foglalt daganatok korai felfedezése, kivizsgálása, gyógykezelése és követéses gondozása során, a közremûködõ (a betegség vagy az általa megtámadott szerv/ szervrendszer vagy az orvosi beavatkozás jellege szerint specializált, diagnosztikai és klinikai) társszakmák mûködési engedéllyel rendelkezõ szolgáltató egységei munkájában – a daganat gyanúja vagy annak diagnózisa miatt nyújtott komplex ellátói tevékenység valamennyi részfeladatát képezõ orvosi beavatkozás és egyéb ténykedés összessége tekintetében.

1.2. A protokoll célja

1.1. A protokoll témájának pontos meghatározása, a témaválasztás indoklása A protokoll témája a címben foglalt daganatok elõfordulásáról, természetérõl és leküzdhetõségérõl szóló tudományos ismeretek összefoglalása, valamint a betegek teljeskörû, komprehenzív onkológiai ellátásába tartozó és a sokszakmás együttmûködés (multidiszciplínáris team – ld. alább) révén egymásba kapcsolódó teendõk (transítional treatment and care) célirányosan tervezett folyamatának (algoritmusának) leírása. A témaválasztást a daganatok társadalmi veszélyességén (a népesség halálozása szempontjából a második legveszélyesebb betegség-csoport) és a tudományos

FÜL-ORR-GÉGÉSZETI ÚTMUTATÓ

154

Közvetlen cél a betegek ellátásában jelenleg tapasztalható egyenetlenség és szervezetlenség felszámolása, a komprehenzív szemléletû komplex ellátás folyamatosságának (transitional treatment and care) biztosítása minden egyes beteg részére. Az ellátás biztonságát és egyenletesen magasabb színvonalra emelését olyan egységes módszerek alkalmazása/elterjesztése szolgálja, amelyek a gyógyítás eredményessége és költséghatékonysága szempontjából egyaránt megfelelnek a bizonyítékokon alapuló orvoslás (evidence based medicine=EBM) követelményeinek, vagy ahol ilyen evidenciák még nem ismeretesek, ott a szakma szabályainak megfelelõ és a lehetõ legszélesebb nemzetközi/hazai szakmai körben konszenzussal elfogadott szakértõi álláspont (expert opinion) talaján állnak. Másodlagos cél a jelen ajánlások további alkalmazása más (országos és helyi) eljárásrendek, kapcsolódó folyamatszabályozások (pl.: finanszírozás, belsõ minõségirányítás, stb.) kidolgozásában. A protokollba foglalt ajánlások céljával ellentétes azonban minden olyan további alkalmazás, amely a kötelezõ egészség-biztosítás

2009. MÁJUS

FÜL-ORR-GÉGÉSZET alapján igénybe vehetõ szolgáltatások országos vagy helyi menedzselésének és finanszírozásának szabályozása által a beteg érdekét szolgáló orvosi ellátás hivatásszerû gyakorlását korlátozza. Az ajánlások hosszabb távú célja a hazai onkológia felzárkóztatása, csatlakoztatása az EU-ban (is) kezdeményezett (Organisation of European Cancer Institutes=OECI) harmonizációs törekvésekhez, amelyek az onkológiai ellátás és kutatások szervezésében Európa-szerte tapasztalható nagy különbségek kiegyenlítését célozzák a Komprehenzív Onkológiai Centrumok (Comprehenzive Cancer Centres) kialakításával (kritériumai: a rák-probléma és a rák-betegek szükségleteinek globális szemlélete, a multidiszciplináris diagnosztika, megelõzés, kezelés és követéses gondozás), valamint a diagnosztikai és kezelési stratégiák irányelveinek fejlesztésére irányuló kollaborációval (AGREE). E törekvéseket indokolja, hogy az onkológiai ellátás szervezése, fejlesztése jelenleg nélkülözi az európai rák-centrumok közötti harmonizációt (ami a rák-centrumok minõsítése révén lehet elérhetõ), valamint, hogy Európa népei számára biztosítani kell a jó minõségû ellátás hozzáférhetõségét, azaz a források koncentrálását és a kutatások integrálását a magas minõség és a források költséghatékony felhasználása érdekében.

1.3. A protokoll célcsoportjai (ellátottak és a protokollt alkalmazó ellátók köre, ellátási szint) Ellátottak: az alábbiakban részletezett ajánlások célcsoportjai a címben foglalt daganatok korai felfedezését elõsegítõ általános vagy szûrõ jellegû (ld.: 51/1997. NM rendelet) orvosi vizsgálatokon résztvevõ panasz/tünet nélküli személyek; a daganat konkrét gyanúját tisztázó, vagy a diagnózist pontosító speciális vizsgálatokban (diagnosztikai célú beavatkozásokban), valamint a daganat diagnózisa alapján kuratív vagy palliatív célú, aktív vagy krónikus jellegû gyógykezelésben (az ehhez szükséges vizsgálatokban, beavatkozásokban), továbbá a daganatos állapot kontrollálásában, követéses gondozásában részesülõ betegek.

2009. MÁJUS

Ellátók: a fenti ellátásokat nyújtó valamennyi egészségügyi szolgáltató az 1. pont alatt meghatározott ellátási szinteken és ellátók körében – különös tekintettel a rosszindulatú daganatos betegek ellátására szervezett centrumok rendszerében együttmûködõ intézményekre és szolgáltató egységekre. A rosszindulatú daganatok veszélyessége miatt, illetve minél koraibb ellátása (early detection and treatment) érdekében biztosítani szükséges, hogy az ellátó rendszer bármely pontján felfedezett betegség (vagy megalapozott gyanúja) esetén a beteg útja haladéktalanul a multidiszciplínáris team-munka elvén mûködõ Onkológiai Centrumba vezessen, ahol a daganat lokalizációja szerint kompetens társzakmák szakembereibõl álló Onkológiai Team konszenzussal és a beteggel egyetértésben alakítja ki (tervezi meg) a további beteg-utakat – alkalmazva a jelen ajánlásokat a daganattal kapcsolatos teendõk sorozatában (algoritmusában), gondoskodva a terápiás terv végig vezetésérõl és követésérõl. Az ellátás valamennyi formájának speciális szempontja a beteg szellemi állapota, illetõleg az akut események (légzési elégtelenség, vérzés) kezelésében jártas sebészeti háttér biztosítása.

1.4. Az algarat rosszindulatú garatdaganatainak jellemzõi A primer algarat daganatok csaknem kivétel nélkül laphámrákok. A régióban elõforduló daganatok kiindulásának szövettani típusait az 1. tábla (ld. alább) tartalmazza. Az algarat daganatok terápiáját a gége közelsége befolyásolja. Rossz prognózisú betegség, elõrehaladott állapotban komplex onkoterápiát igényel. A kezelés megtervezésekor a betegség elõrehaladottságát, a beteg általános állapotát és személyiségét, valamint a tervezett kezeléssel járó mellékhatásokat egyaránt figyelembe kell venni.

155


ALGARAT DAGANATOK Az algaratdaganatok többsége elõrehaladott stádiumban kerül felismerésre. Az elõrehaladott daganatok multidisciplinális kezelésében többféle módszert és sorrendet is lehet alkalmazni. Az irányelv segít eligazodni az algarat daganatok elõrehaladottságát, a beteg általános állapotát és személyiségét, valamint a tervezett kezeléssel járó mellékhatásokat figyelembe véve a különbözõ terápiás lehetõségek között.

1.4.7. A többi fej-nyak daganathoz hasonlóan az évtizedek óta tartó alkoholos, dohányos életvitel miatt kísérõ betegségek jelenlétére is számítani kell: Leggyakrabban krónikus tüdõbetegség (sokszor tbc az anamnézisben), gyomorfekély, érelmeszesedés, krónikus alkoholos májbetegség, oesophagus varicositás, véralvadási zavarok észlelhetõk. Mivel valamennyi befolyásolhatja a kezelést és annak késõi következményeit, a terápiás döntés elõtt a kísérõ betegségek feltárása és elemzése szükséges. (Evidenciaszint: III.)

1.4.1. A többi fej-nyak nyálkahártyákról kiinduló laphámrákhoz hasonlóan a betegek >90%-a évtizedek óta rendszeres dohányos és alkoholfogyasztó.

II. Diagnosztikai eljárások 2.1. ANAMNÉZIS

1.4.2. Családi halmozódás elõfordul, de nem bizonyított, hogy ez genetikai eredetû-e, vagy csak a hasonló életvitel következménye

• Családi anamnézis, daganatos betegségek • Korábbi betegségek • A daganattal kapcsolatos panaszok • Alkohol, nikotin, egyéb izgatószerek használata • Munkahelyi, környezeti hatások

1.4.3. Incidencia Magyarországon 2005-ben: férfi: 563, nõ: 87 (Nemzeti Rákregiszter) Mortalitás Magyarországon 2005-ben: férfi: 225, nõ. 31 (Demográfiai Évkönyv)

2.2. FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT

1.4.4. Az élet 5-6. évtizedében alakul ki, ~80%ban férfiakban. A diagnózis idõpontjában a tumorok < 10%-a UICC Stage I-II stádiumú, a daganatok többsége mind primeren, mind regionálisan elõrehaladott stádiumban van. A nyaki áttétek gyakorisága kb. 80%. Leggyakrabban a sinus piriformisban, legritkábban csak a hátsó falon fordul elõ.

• Megtekintés (nyaki asszimmetria) • Tapintás (nyaki nyirokcsomók) • Rutin fül-orr-gégészeti vizsgálat • A fogak állapotának felmérése, fogászati szanáció

2.3. LABORATÓRIUMI VIZSGÁLATOK Rutin vérkép, vércsoport, részletes coagulogram és klinikai kémia, nem laphám eredetû daganat esetén szükség szerint tumormarkervizsgálatok

1.4.5. A leggyakoribb panaszok a daganat elhelyezkedésétõl függõen: bizonytalan nyelési- és torokfájdalom, mely gyakran a fülbe sugárzik, gombóc-érzés, véres köpet, rekedtség, légszomj, tapintható, fájdalmatlan nyaki csomó megjelenése.

2.4. KÉPALKOTÓ DIAGNOSZTIKAI VIZSGÁLATOK

1.4.6. A daganat a kiindulási helye a nyelvgyök, tonsilla-régió, lágy szájpad, hátsó garatfal nyálkahártyája. A szájgarat daganatok a többi fej-nyak laphámrákhoz hasonlóan leggyakrabban a regionlális nyaki nyirokcsomókba adnak áttétet. Távoli áttét leggyakrabban a tüdõben jelentkezik.


CT/MRI vizsgálatot a tükörvizsgálatok kiegészítéseként szükséges elvégezni, mert pontsabb információt nyújtanak a tumor környezethez való viszonyáról. Egyidejûleg a nyaki nyirokcsomókról is felvilágosítást adnak.

156

2009. MÁJUS

FÜL-ORR-GÉGÉSZET A garat daganatainál kiemelendõ az MR jelentõsége, mert bár a CT egyszerûbben alkalmazható, könnyen standardizálható képalkotás, de az MR pontosabb. Tumor terjedés meghatározására az MR általános pontossága 90–96%. UH/CT/MR-rel a nyirokcsomók állapotáról is felvilágosítást kapunk és UH-vezérelten szövet mintát is nyerhetünk belõlük. Amennyiben az aspirációs cytológia malignitást igazolt, a továbbiakban CT/MR szükséges a pontos stádium meghatározáshoz a nyaki- és szükség esetén a mellkasi viszonyok felmérésére is. Elõrehaladott stádiumú daganatnál a PET/CT a staging vizsgálatok része, a távoli metasztázisokat keressük vele. PET/CT javasolt Gr 2–3 szövettani grade és N 2–3 nyaki nyirokcsomóstátus esetén a távoli áttétek kimutatására. (Evidenciaszint: III.) A PET/CT hasznos lehet a terápiás válasz kiértékelésére, recidíva vizsgálatára, restagingre is. Nyelési röntgenvizsgálat a száj- és algarat tumorait ábrázolja, egyben szûrõ jellegû, tekintettel arra, hogy a felsõ emésztõ- és légutak laphámrákja gyakran multiplex. A fogak állapotának felmérésekor szükség esetén panoráma rtg felvétel.

2.5. FÜL-ORR-GÉGÉSZETI VIZSGÁLAT Direkt tükrözés endoszkóppal, beszéd, nyelés státus rögzítése

2.6.ASPIRATIÓS CITOLÓGIA 2.7. SZÖVETTANI VIZSGÁLAT

Mûtét elõtti szövettani vizsgálat. Az

onkoterápia elõtt a tumor szövettani igazolása minden esetben kötelezõ.

Mûtét alatti szövettani vizsgálat.

Leggyakrabban a resectiós vonalban metszlapot vagy/és a nyaki nyirokcsomókat vizsgáljuk a tumoros infiltráció kizárására vagy igazolására.

2009. MÁJUS

1. TÁBLA A SZÁJÜREG, GARAT, GÉGE, ÉS TRACHEA ROSSZINDULATÚ DAGANATAINAK SZÖVETTANI TÍPUSAI

(WHO 2005.)

Malignus epithelialis tumorok n Laphámrák - Verrucosus carcinoma - Basaloid laphámrák - Papillaris laphámrák - Orsósejtes laphámrák - Acantholyticus laphámrák - Adenosquamosus carcinoma n Lymphoepithelialis carcinoma n Giant cell carcinoma n Malignus nyálmirigy típusú tumorok Neuroendocrin tumorok n Tipusos carcinoid (jól differenciált, Grade I neuroendocrin cc) n Atipusos carcinoid (mérsékelten differenciált, Grade II neuroendocrin cc) n Kissejtes carcinoma, neuroendokrin típus (rosszul differenciált, Grade III neuroendocrin cc) n Kombinált kissejtes carcinoma, neuroendokrin tipus Lágyrész tumorok Haematolymphoid tumorok Porc-és csonttumorok Mucosalis melanoma malignum Áttéti tumorok

Mûtét utáni szövettani vizsgálat. A mûtéti úton eltávolított specimen részletes szövettani feldolgozása. A szövettani diagnózis felállítása a WHO-osztályozás alapján történik (ld. 1. tábla). A régióban leggyakrabban elõforduló malignus daganat a laphámrák. A daganatokat a differenciáltságuk alapján hagyományosan három csoportba sorolják: jól differenciált (Grade I), közepesen differenciált (Grade II), és rosszul differenciált (Grade III). Az osztályozás alapját a mag polymorphia, osztódási aktivitás, keratinizáció képezi. A daganatok többsége közepesen differenciált, s a szöveti grade csak korlátozott prognosztikai értékkel bír az invázios mintához viszonyítva. A daganat terjedése az invazív fronton vagy expanzív vagy infiltratív illetve keveredve is elõfordul. Az expanzív (coheziv) növekedést mutató daganatok jobb prognózisúak, mint az infiltratív (nem cohezív) jellegûek.

157


ALGARAT DAGANATOK Hasi szervek, máj: UH, CT és/vagy MR

További hisztopatológiai prediktiv faktorok: • rezekciós szélek ( 5 mm: szabad, 1–5 mm között: közeli, kisebb, mint 1mm: érintett) • proliferációs aktivitás • lymphovasculáris és perineurális terjedés • nyirokcsomó metasztázisok extracapsuláris terjedése

Csont: csont metasztázis klinikai gyanújakor csont szcintigráfia, annak pozitivitása esetén a csontscannel korreláló röntgen felvétel szükséges. Kérdéses esetben vagy kiegészítendõ céllal, illetve a korábbi vizsgálatok negativitásakor a fájdalmas helyrõl MR/CT végzendõ.

Sentinel nyirokcsomó vizsgálata Mûtét közben sentinel nyirokcsomó vizsgálata: Kezdetben a fagyasztásos szövettani vizsgálatot helyezték elõtérbe. Jelenleg az imprint cytológiai vizsgálat az ajánlott módszer a nyirokcsomók vizsgálatára. Sentinel nyirokcsomó szövettani feldolgozása: 2,5 mm vastag szeletek a hosszanti tengely mentén sorozatmetszet 150 um-es intervallumokban 1HE, 1IH • negatív CK reakció, negatív nyirokcsomó • pozitív CK reakció, HE metszetben megkeresni az atípusos, tumorsejtnek megfelelõ sejteket. Ha a HE metszetben is azonosítani lehet, akkor fogadható el.

Távoli tumor szóródás pontosítására: PET/CT

2. TÁBLA TNM KLINIKAI KLASSZIFIKÁCIÓ A TNM-klasszifikáció csak a carcinomákra érvényes. Szövettani diagnózis kötelezõ.

Szájgarat T1 2 cm vagy annál kisebb maximális átmérõjû tumor T2 A tumor (legnagyobb átmérõje) nagyobb, mint 2 cm, de nem nagyobb, mint 4 cm.

T3 A tumor nagyobb, mint 4 cm – ráterjedhet az orr- vagy algarat nyálkahártyájára, de nem terjed mélyebben a szomszédos szövetekre (izmokra, csontra). T4 A tumor ráterjed a nyak lágyszöveteire és a paravertebrális fasciára/izmokra.

Orrgarat T1 A tumor T2A A tumor az orrgaratra és/vagy az orrüregre terjed –

Pozitív nyirokcsomó esetén (bármilyen típusú metasztázis) kötelezõ a nyaki blokkdisszekció. A sentinel nyirokcsomó vizsgálata jelenleg experimentális eljárás, prospektiv klinikai vizsgálatok részét képezi.

T2B A tumor az orrgarat és/vagy az orrüreg felöl a

Nyirokcsomó státusz megítélése:

halántéki, szemüreg vagy az algarat területeit

• metasztázis jelenléte; • metasztatikus nyirokcsomós régió megadása; • adott regióban vizsgált nyirokcsomókból mennyi a metasztatikus tokinfiltráció, tokáttörés jelenléte.

parapharyngealis mélybeterjedés nélkül. parapharyngealis térbe terjed.

T3 A tumor a csontra vagy az orrmelléküregekre terjed. T4 A tumor a koponyaûrbe terjed, beszûrve az agyidegeket, a Algarat T1 2 cm vagy annál kisebb maximális átmérõjû tumor. T2 A tumor (legnagyobb átmérõje) nagyobb, mint 2 cm, de nem nagyobb, mint 4 cm.

T3 A tumor nagyobb, mint 4 cm vagy ráterjed a gége területére, de nem terjed mélyebben a szomszédos szövetekre (izmokra, csontra). T4 A tumor beterjed a gége területére, a pajzs-porc-hártyára, a nyak lágyszöveteire vagy a csigolyatestekre.

2.8. EKG, SZÍVULTRAHANG 2.9. KIEGÉSZÍTÕ (STAGING) VIZSGÁLATOK

Képalkotó diagnosztikai vizsgálatok:

N/pN regionális nyirokcsomók NX Regionális nyirokcsomó nem igazolható. N0 Nincs regionális nyirokcsomóáttét. N1 Áttét szoliter ipsilateralis nyirokcsomóban, 3 cm-es vagy

Mellkas: szummációs kétirányú röntgenfelvétel, amennyiben eldöntendõ vagy kiegészítendõ információ szükséges a mellkasi folyamatról, mellkasi CT vizsgálat szükséges.


annál kisebb maximális átmérõvel.

158

2009. MÁJUS

FÜL-ORR-GÉGÉSZET 2. TÁBLA TNM KLINIKAI KLASSZIFIKÁCIÓ (FOLYTATÁS)

N2 Szoliter, 3 cm-nél nagyobb, de 6 cm-nél nem nagyobb ipsilateralis nyirokcsomóáttét: vagy többszörös ipsilateralis nyirokcsomóáttét, melyek közül egyik sem nagyobb, mint 6 cm: vagy kétoldali, vagy ellenoldali nyirokcsomók, melyek közül egyiküknek sincs 6 cm-t meghaladó átmérõje.

N2a Szoliter, ipsilateralis nyirokcsomóáttét, átmérõje több, mint 3 cm és kevesebb, mint 6 cm.

N2b Többszörös ipsilateralis nyirokcsomóáttét, egyiküknek sincs 6 cm-t meghaladó átmérõje.

N2c Kétoldali, vagy ellenoldali nyirokcsomók, melyek közül egyikük átmérõje sem haladja meg a 6 cm-t.

N3 Nyirokcsomóáttét 6 cm-t meghaladó átmérõvel. Megjegyzés: A középvonalban elhelyezkedõ nyirokcsomók ipsilateralisnak tekintendõk.

M – Távoli áttétek MX Távoli áttét nem igazolható. M0 Távoli áttét nincs. M1 Távoli áttét(ek).

2.10. DIAGNOSZTIKAI ALGORITMUS

2.10.1. Diagnosztikai algoritmus az algarat daganatok kivizsgálása során Anamnézis Fizikális vizsgálat Indirekt és direkt endoszkópos garatgégevizsgálat Szövetmintavétel Staging vizsgálatok; N2, N3 stádium és WHO Gr 2 szöveti differenciáltsági fok mellett PET/CT indokolt.

2.10.2. Diagnosztikai algoritmus az algarat daganatos betegek követése során Fizikális vizsgálat és endoszkópos (direkt) tükrözés az elsõ évben 1–3 havonta, 2 évig 2–4 havonta, 3–5 évig 4–6 havonta, utána évente.

pTNM patológiai klasszifikáció

Mellkas-röntgenvizsgálat (az 1. évben félévente, az 5. évig évente indokolt).

ApT, pN, pM kategóriák megfelelnek a TNM kategóriáknak.

pN0 A szelektív nyaki blokk-dissectio útján nyert szövetmintából lehetõség szerint 6 vagy több nyirokcsomó szövettani vizsgálatát kell elvégezni. A radikális vagy módosított nyaki blokk-dissectio anyagából legalább 10 nyirokcsomó szövettani vizsgálatát kell elvégezni. Amennyiben a vizsgált nyirokcsomók negatívnak bizonyulnak, de a megkívánt nyirokcsomószám nem áll rendelkezésre, a besorolás pN0. Amennyiben a méret a pNklasszifikáció egyik kritériuma, úgy a méret az áttétre, nem a teljes nyirokcsomóra értendõ.

Stádiumbesorolás Stádium 0 Stádium I Stádium II Stádium III Stádium IV A Stádium IV B Stádium IV C

2009. MÁJUS

Tis

N0

M0

T1

N0

M0

T2

N0

M0

T1,T2 T3

N1 N0, N1

M0 M0

T1, T2, T3 T4a

N2 N0, N1, N2

M0 M0

bármely T T4b

N3 bármely N

M0 M0

bármely T

bármely N1

M1

Nyaki CT és/vagy MR: Bármilyen primer kezelés befejeztével ajánlatos státusrögzítõ vizsgálat elvégzése, mûtét után legalább egy hónap, sugárekezelés után 3 hónap múlva, továbbá indukciós kemoterápia alatt és végén, és palliatív kemoterápia során a terápiás hatás megítélésére az utolsó kemoterápia után 3 héttel recidivára magas rizikó esetén a kezelés befejezését követõ évben 4 havonta, azután félévente, illetve klinikai tumor gyanú esetén. Aspirációs citológia Regionális nyaki áttét megjelenése, ill. lokális recidíva esetén. Szövettani vizsgálat Recidíva gyanúja esetén. Laboratóriumi vizsgálat A nyak sugárkezelése után évente TSH meghatározás.

159


ALGARAT DAGANATOK III. Gyógykezelés

Ilyen esetekben, lehetõleg aneszteziológus által felügyelt helyi érzéstelenítésben tracheotomia végzendõ, majd azon át intubált narkózisban folytatódik a mûtét.

A betegek kezelésekor a sebészi kezelés, a kombinált kemoterápia, a biológiai terápia, a radiotherápia és ezek együttes alkalmazása egyaránt szóba jön.

3.1.4. Mûtét

3.1. SEBÉSZI KEZELÉS

3.1.4.1.Funkciómegõrzõ mûtétek: Funkciómegõrzõ mûtétek: • endolaryngealis (laser): garatrezekció; • külsõ feltárásból: - supracricoid parciális laryngopharyngectomia; - parciális pharyngectomia, szükség szerint lebenyrekonsrukcióval.

3.1.1. Mûtéti indikáció Általános feltétele a pontos topikus diagnózis, a szájgaratrák terjedési törvényszerûségeinek ismerete, a fagyasztott metszet készítésének lehetõsége (ép szél meghatározására) és kellõ gyakorlattal rendelkezõ fej-nyak sebészeti osztály. Primer kezelésként mûtét valamennyi eltávolítható algarattumor esetén szóba jön ld. algoritmusok A T1, T2 korai tumorok ablasztikus mûtétje egyenlõ esélyû a primer sugárterápiával. Operábilis, elõrehaladott T3 tumorok és válogatott T4A tumorok esetén elõnyben részesül a kemoradioterápia, ha a beteg általános- és tüdõállapota ezt megengedi. Mivel a legtöbb esetben nem mûtéti kezeléssel is helyettesíthetõ mûtétrõl van szó, részletes egyeztetés és mindkét kezelés elõnyeinek és hátrányainak ismertetése szükséges a beteggel. Mûtét indikált nem sebészi primer kezelést követõen reziduális tumor és tumormentes idõszakot követõ recidív tumor eltávolítására is, ha a tumor rezekábilis.

Inoperábilis esetben: tracheotomia, PEG, radiokemoterápia, supportív kezelés.

3.1.5. Posztoperatív teendõk Garatmûtét és nyaki blokkdisszekció után a beteg egy-két napig intenzív osztályos ápolásra szorul. Lebenyrekonstrukció esetén a lebeny rendszeres monitorozása, fizikális vizsgálattal és Dopplerrel.

3.1.6. Posztoperatív ápolási teendõk:

• átmenetileg tápszonda-táplálás; • végleges vagy ideiglenes kanülviselõ a beteg, a kanül ellenõrzése, szükség szerint cseréje, a mindenkori megfelelõ szabad légzés biztosítása.

3.1.2. Mûtéti elõkészítés Általános altatásos mûtéti kivizsgálás, különös tekintettel a tüdõ, és a máj ismert kísérõ betegségeinek kivizsgálásával, altató orvosi konzílium.

3.2. GYÓGYSZERES KEZELÉS

3.2.1. Indukciós kemoterápia

3.1.3. Mûtéti érzéstelenítés

A ciszplatin, 5-fluorouracil indukcios kemoterápia metaanalízis alapján szignifikánsan hatékonyabb, mint a korábban alkalmazott egyéb kemoterápiák.

Az algarat mûtétei intubációs narkózisban történnek. Kivétel ez alól akkor van, ha a tumor miatt a beteg nem intubálható.


3.1.4.2. Radikális mûtétek: kiterjesztett totál laryngectomia garat- ill. trachea ill. nyelvgyökrezekcióval, sz.e. lebenyrekonstrukcióval (myocutan v. szabadlebeny).

160

2009. MÁJUS

FÜL-ORR-GÉGÉSZET A docetaxellel kibõvített ciszplatin, 5fluorouracil (TPF) indukciós kemoterápia szignifikánsan növeli a betegek túlélését 2 randomizált fázis III klinikai vizsgálat alapján. A mortalitást 30 %-kal csökkenti. A klinikai vizsgálatokban az indukciós kemoterápiát radiokemoterápia követi. Az indukciós kemoterápiás ciklusok számát illetõen nincs egyelõre standard. 2, 3, 4 ciklust tartalmaz a legtöbb klinikai vizsgálat. 2 vagy 3 ciklus esetén azok végén, 4 ciklus esetén a 2. és 4. ciklus végén szükséges képalkotó kontroll a terápiás válasz megítélésére. Indukciós kemoterápiát a 2. ciklus után csak akkor szabad tovább folytatni, ha legalább parciális remisszió (WHO vagy RECIST kritériumok) jött létre az elsõ két kezelés hatására. Az indukciós kemoterápiát radio- vagy radiokemoterápia követi irrezekábilis tumorok esetén, és minden olyan rezekábilis tumor esetén, ahol a terápiás válasz legalább parciális remisszió volt. Indukciós kemoterápiát követõen rezekábilis tumorok mûtéti eltávolítását csak akkor szabad indikálni, ha a terápiás válasz nem érte el a parciális remisszió szintjét, vagy a tumor progrediált.

Kemoterápiás protokollok: 1. Ciszplatin 100 mg/m2 1. nap, folyamatos 5-Fluorouracil 1000 mg/m2 1.–4.(5.) nap, 3 hetente ismételve. 2. Docetaxel 75 mg/m2 1. nap, ciszplatin 100 mg/m2 1. nap és folyamatos 5Fluorouracil 1000 mg/m2 1.-4. (5.) nap, 3 hetente ismételve

3.2.2. Metasztatikus illetve recidiváló betegség gyógyszeres kezelése Elõrehaladott tumorok esetén a radiokemoterápia a standard kezelés, evidenciaszint: I. (ld. Radiokemoterápiás fejezet).

A kemoterápia monoterápiaként és kombinációs formákban egyaránt alkalmazható. A válaszadási arány monoterápia esetén 15–35 %, kombinált kezelésnél 30–40 %. Kombinált vagy monoterápiaként alkalmazott kemoterápia során minden 2. ciklus után képalkotó vizsgálat szükséges a progresszió kizárására. Progresszió esetén a terápia megszûntetése, lehetõség szerint más terápia választása, vagy optimális tüneti kezelés szükséges. Kemoradioterápiát követõen az utolsó kezelés után 10–12 héttel végzendõ képalkotó kontroll a további terápia meghatározása céljából. Methotrexat 40–60 mg/m2 hetente egyszer Docetaxel 40 mg/m2 hetente Docetaxel 100 mg/m2 3 hetente. Ciszplatin 100 mg/m2 1. nap, folyamatos 5Fluorouracil 1000 mg/m2 1.–4.(5.) nap, 3 hetente ismételve. Docetaxel 75 mg/m2 1. nap, ciszplatin 100 mg/m2 1. nap és folyamatos 5-Fluorouracil 1000 mg/m2 1.–4. (5.) nap, 3 hetente ismételve Carboplatin 300 mg/m2 1. nap, folyamatos 5fluorouracil 1000 mg/m2 naponta 1.–4. napon Paclitaxel 175 mg/m2 1. nap, ifosfamid 1000 mg/m2 1.–3. napon, carboplatin AUC 6, 1.napon Docetaxel 75 mg/m2 1.nap, ciszplatin 75 mg/m2 1.napon 3 hetente ismételve. Cetuximab telítõ dózis 400 mg/m2, ezt követõen hetente 250 mg/m2

A metasztatikus illetve távoli áttétes betegek kezelésekor cél a progressziomentes és a teljes túlélés meghosszabbítása, az életminõség javítása, a tünetek enyhítése.

2009. MÁJUS

161


ALGARAT DAGANATOK 3.3. SUGÁRKEZELÉS

Fázis III randomizált klinikai vizsgálatban a cetuximab és radioterápia együttes alkalmazása lokálisan elõrehaladott fejnyakdaganatos betegekben szignifikánsan javította a lokoregionalis kontrollt és a betegek teljes túlélését is.

Definitív kezelés: 70–72 Gy Posztoperatív kezelés: 60 Gy (primer tumor

területére) 60 Gy (myirokcsomó területére – extrakapszuláris terjedésnél) 50 Gy (myirokcsomó területére – extrakapszuláris terjedésnél vagy perineurális/lymphatikus/érbe terjedésnél)

Az alkalmazható protokoll: a sugárterápiát megelõzõ héten telítõ dózisú 400 mg/m2 cetuximab, majd hetente 250 mg/m2 cetuximab.

3.4. RADIOKEMOTERÁPIA

3.5. AZ ALGARAT TUMOROK ELLÁTÁSI ALGORITMUSA

Radioterápiával szimultán végzett kemoterápia és/vagy biológiai terápia

T1N0-1, kis T2N0

Elõrehaladott tumorok esetén ez a standard kezelés, evidenciaszint: I.

Korai stádiumokban total laryngectomia nem szükséges

A radiokemoterápia szignifikánsan csökkenti a lokális recidívák gyakoriságát, növeli a betegek teljes túlélését. A radiokemoterápiát nem csak mûtét után adjuváns kezelésként, hanem indukciós kemoterápiát követõen, illetve palliatív ellátásként is lehet alkalmazni.

1. Definitív sugárkezelés Komplett válasz esetén - rezidualis nyaki nycs.-nál: nyaki nycs. disszectio (szelektív v. total) - nincs rezidualis nyaki nycs: obszerváció - residualis tumor esetén: „salvage” mûtét + sz.e. nyaki nycs. disszekció

A posztoperatív radiokemoterápia több (4) nagy, randomizált fázis III klinikai vizsgálat alapján hatékonyabb, mint a mûtét utáni sugárterápia önmagában. A recidíva kialakulása szempontjából nagy rizikót jelentenek: szövettanilag igazolt reziduális betegség, pozitív sebészi szél, egynél több metasztatikus nyirokcsomó érintettség, extracapsuláris tumorterjedés, lymphaticus, perineurális vagy vasculáris invázió.

2. Mûtét (parciális laryngopharyngektómia) N0 nycs: ipsilaterális v. bilaterális szelektív nyaki nycs. disszekció N1 kiterjedt disszekció (Level 1–5) - extracapsularis terjedésnél, v. pozitív sebszélnél: radiokemoterápia (I. evidencia) - több nyirokcsomónál (extracapsularis terjedés nélkül), v. perineuralis/nyirok/ér betörésnél: radioterápia v. radiokemoterápia (csak több kiterjedt nycs. áttétnél – II-es evidencia)

Radiokemoterápiás protokollok: Ciszplatin (DDP) 100 mg/m2, 1., 22., 43. napon. (Vesemûködés beszükûlése esetén Carboplatin.)

T1N2-3, T2-3bármely N Reszekábilis elõrehaladt esetekben, ha total laryngectomia szükséges (klinikai vizsgálatokban való részvétel ajánlott)

1.–4. napon Carboplatin 70 mg/m2 és folyamatos 5-Fluorouracil 600 mg/m2/nap, 3 hetente ismételve a sugárterápia alatt.


162

2009. MÁJUS

FÜL-ORR-GÉGÉSZET 1. 2 ciklus indukciós kemoterápia (I. evidencia) • komplett válasz : definitív radioterápia - ha reziduális nyaki nycs: nyaki dissectio (szelektív v. total, III. evidencia) - ha a nyakon komplett válasz: N1 kezdeti stádium: obszerváció, N2-3 kezdeti stádium: obszerváció v. disszekció • részleges válasz (ennek megítélésére sz.e.endoszkópia): 1 ciklus kemoterápia, melyet - komplett válasz esetén definitív radioterápia követ (ld. fennt) / - residualis tu. esetén salvage mûtét, majd radioterápia / v. kockázati tényezõk esetén ld. alább - extracapsularis terjedésnél, v. pozitív sebszélnél: radiokemoterápia - több nyirokcsomónál (extracapsularis terjedés nélkül), v. perineuralis/nyirok/ér betörésnél: radioterápia v. több kiterjedt nycs. áttétnél radiokemoterápia – II. evidencia) • nincs válasz: mûtét majd. ld. fent salvage mûtétet követõen 3. V. mûtét (laryngopharyngectomia + szelektív (No) v. total (N+) nycs. dissectio - extracapsularis terjedésnél, v. pozitív sebszélnél: radiokemoterápia - több nyirokcsomónál (extracapsularis terjedés nélkül), v. perineuralis/nyirok/ér betörésnél: radioterápia v. radiokemoterápia (csak több kiterjedt nycs. áttétnél – II. evidencia). 4. Konkomitáló radiokemoterápia (II evidencia) • komplett válasz esetén - rezidualis nyaki nycs.-nál: nyaki nycs. dissectio ( szelektív v. total) - nincs rezidualis nyaki nycs: N1 nycs-nál obszerváció, N2-3 obszerváció v. disszekció (III. evidencia, hogy szelektív v. total) - residualis tu. esetén: ’salvage ’ mûtét + sz.e. nyaki nycs. Disszekció. 5. Klinikai trial keretében indukciós kemoterápia, amit radiokemoterápia követ.

2009. MÁJUS

T4 bármely N 1. Mûtét + total nyaki disszekció, majd radiokemoterápia (I. evidencia). 2. Konkommitáló radiokemoterápia: melyet komplett válasz esetén, ha van nyaki nycs., disszekció követi, ha nincs, akkor obszerváció (kezdeti N1) v. N2-3-nál obszerváció v. disszekció. 3. Klinikai trial keretében indukciós kemoterápia, amit radiokemoterápia követ.

Követés: Fizikális vizsgálat - elsõ évben : 1–3 havonta - 2. évben : 2–4 havonta - 3–5. évben : 4–6 havonta - 5. év után: 6–12 havonta Mellkas Rtg v. CT: ahogy klinikailag indokolt. TSH: nyaki irradiáció esetén 6–12 havonta

IV. Rehabilitáció 4.1. SPECIÁLIS TEENDÕK Mûtétet vagy nem mûtéti kezelést követõen a sebgyógyulás, illetve a kemoradioterápia befejezése után a kiesett vagy sérült funkciók helyreállító sebészi kezelése és/vagy helyettesítése megfelelõ szakemberek segítségével.

4.2. FIZIKAI AKTIVITÁS Az algarat daganat sugárkezelésén és nyaki blokkdisszekción, illetve radikális mûtéten átesett betegnek általában komoly mozgáskorlátozottsága nincs. Nyaki blokkdisszekciót követõen kialakult nyak- és vállmozgáskor kialakuló fájdalom, vállgyengeség gyógytornát igényel. Szabadlebeny alkalmazásakor az adóhely szükség szerinti ápolása gyógytornája szükséges.

163


ALGARAT DAGANATOK 4.3. DIÉTA

szemlélete, a multidiszciplínáris diagnosztika, megelõzés, kezelés és követéses gondozás – lehetséges indikátorai közül az alábbiak országos és helyi használata szükséges, a daganatok összessége és lokalizációs megoszlásai tekintetében: • a primer megelõzés céljából orvosi tanácsadásban részesült személyek lakossági aránya; • a szûrõ jellegû (szervezett és eseti) vizsgálatban részesült személyek lakossági aránya; • a szervezett szûrõ vizsgálatokra invitált/megjelent lakosok és az így felfedezett betegek aránya; • az adott évben felfedezett (regisztrált) új betegek (incidencia) és a multidiszciplínáris onkológiai team döntése alapján ellátottak aránya; • a mûtéttel, kemoterápiával, sugárterápiával, biológiai válasz-módosító terápiával gyógykezelt betegek számának modalitások szerinti aránya; • az egyes terápiás modalitásokon belül alkalmazott eljárások evidencia szintek szerinti megoszlása; • a terápiás modalitások komplex alkalmazásával kezelt betegek számának aránya; • a transzlációs klinikai kutatások körébe tartozó legújabb eljárások alkalmazásának aránya; • a korábban és az adott évben felfedezett összes élõ beteg számának (prevalencia) és a rehabilitációs (rekonstrukciós mûtéti, protetikai, pszichés, mozgásszervi, táplálkozási) ellátásban részesültek aránya; • a tercier megelõzés céljából követett (gondozott) betegek számának aránya; • a hospice ellátásban részesült betegek számának aránya; • az adott év daganatos mortalitásának és morbiditásának (incidencia, prevalencia) aránya; • az adott évben elhalálozott daganatos betegek átlagos túlélési ideje a diagnózis felállítása és a halál bekövetkezése között.

A sugárkezelés késõi mellékhatásaként kialakult szájszárazsághoz módosított diéta szükséges. A nyelésrehabilitáció része a megfelelõ összetételû és konzisztenciájú táplálék meghatározása.

4.4. BETEGOKTATÁS A kezelés késõi mellékhatásaival, és azok elviselésével kapcsolatosan szükséges. Amennyiben szervmegtartó mûtét vagy nem mûtéti kezelés történik, a sebgyógyulás, illetve a kemoradioterápia befejezése után a biztonságos nyelés megtanulása, az aspiráció kivédése lehetõleg foniáter-nyelésterapeuta irányításával. Amennyiben laryngectomia történt, funkcionális vagy eszközös hangrehabilitáció szükséges, szintén foniáter-nyelésterapeuta irányításával.

V. Gondozás Rendszeres kontrollvizsgálat, a követési algoritmus szerinti diagnosztikai vizsgálatokkal. A legtöbb gégedaganatos beteg korábbi életvitelére jellemzõ nikotin- és alkoholfogyasztásról való leszoktatás elõsegítése, tartóssá tétele. A beteg re-szocializációjának figyelemmel kísérése, szükség esetén célzott segítése.

1. AZ ELLÁTÁS MEGFELELÕSSÉGÉNEK INDIKÁTORAI

A szakmai protokoll alapján végzett tevékenység(ek) eredményességének általános mutatóiként (folyamat, eredmény indikátorok), az Egészségügyi Közlöny LIII. Évfolyam 13. számában (2003. V. 29.) megjelent „Az egészségügyi intézmények belsõ minõségirányítási rendszerének fejlesztéséhez javasolt szakmai indikátorok” címû közleményben foglaltakat célszerû alkalmazni. A komprehenzív onkológiai ellátás speciális kritériumainak – mint a rák-probléma globális


164

2009. MÁJUS

FÜL-ORR-GÉGÉSZET 2. A PROTOKOLL BEVEZETÉSÉNEK FELTÉTELEI

VI. Irodalomjegyzék

1. Tárgyi feltételek; 2. Személyi feltételek; 3. Szakmai/képzési feltételek; 4. Egyéb feltételek

1. SZAKIRODALOM

Az ellátás tárgyi, személyi, szakmai/képzési és egyéb feltételei szempontjából a címben foglalt daganatok ellátásában kompetens szakterületek intézményi egységeinél az Egészségügyi Minisztérium és az Állami Népegészségügyi és Tisztiorvosi Szolgálat – mindenkor hatályos – rendelkezéseibe foglalt szakmai (tárgyi és személyi) minimumkövetelményeknek, beutalási elveknek és az orvos-, szakorvos-képzés, valamint a kötelezõ továbbképzések (kreditáció) követelmény rendszerének történõ megfelelés határozza meg a protokoll bevezethetõségét, alkalmazhatóságát. A helyi eljárásrendek tartalmát – a jelen ajánlások felhasználásával – az adott intézmény készültsége alapján kell kialakítani a progressziv ellátórendszerben elfoglalt helyének megfelelõ intézményi kapcsolatok (együttmûködési megállapodások, szerzõdések) figyelembe vételével. A komprehenzív onkológiai ellátást szolgáló protokoll bevezetésének különleges feltétele a címben szereplõ daganat ellátásában résztvevõ, orvosi szakterületek (diagnosztikai és terápiás) képviselõibõl álló – a diagnózis pontosítása (staging) alapján az adott beteg „terápiás tervét” elkészítõ és ezt a betegrõl szóló orvosi dokumentációban rögzítõ – multidiszciplínáris onkológiai team szervezeti feltételeinek és folyamatos mûködtetésének biztosítása. A további ellátás feltétele a beteg tájékozott beleegyezése (informed consent), melynek elõsegítéséhez – többféle alternatíva vagy az onkoteamen belüli nézetkülönbség esetén – biztosítani kell a második szakértõi vélemény (second opinion) kérésének lehetõségét is. A protokoll bevezethetõségének alapvetõ feltétele a benne foglalt gyógyászati eszközök, gyógyszerek, diagnosztikai és terápiás modalitások, valamint a hozzátett szellemi érték méltányos és a sokszakmás tevékenység részeire nézve is arányos finanszírozása.

2009. MÁJUS

Kemoterápia 1. Schrijvers D, Van Herpen C, Kerger J, Joosens E,Van Laer C, Awada A,Van denWeyngaert D, Nguyen H,Le Bouder C, Castelijns JA,Kaanders J,De Mulder P,Vermorken JB Docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil in patients with locally advanced unresectable head and neck cancer: a phase I-II feasibility study.. Ann Oncol. 2004 Apr;15(4):638-45. 2. Remenar, C. van Herpen, J. Germa Lluch, S. Stewart, T Gorlia, M. Degardin, J Bernier, Desaunois I and J.B. Vermorken et al A phase III multicenter trial of neoadjuvant docetaxel plus cisplatin plus 5-FU (TPF) versus neoadjuvant cisplatin plus 5-FU in locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head & neck. Final analysis of EORTC trial 24971. J Clin Oncol ASCO 2006, Abstract 5516 3. Vermorken JB, Remenar E, Van Herpen C, Germa Lluch J, Stewart S, Gorlia T, Degardin M, Schollen K, Bernier J for the EORTC Head and Neck Candcer Group: :A randomized phase III multicenter trial of neoadjuvant Docetaxel (Taxotere®) plus Cisplatin plus 5-Fluorouracil versus neoadjuvant Cisplatin plus 5-Fluorouracil in patients with locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). J Clin Oncol 2004: 22 Abstract 5508 4. Hitt R. Induction chemotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol. 2006 Sep;17 Suppl 10:x42-4. 5. Hitt R, Lopez-Pousa A, Martinez-Trufero J, Escrig V, Carles J, Rizo A, Isla D, Vega ME, Marti JL, Lobo F, Pastor P, Valenti V, Belon J, Sanchez MA, Chaib C, Pallares C, Anton A, Cervantes A, Paz-Ares L, Cortes-Funes H. Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol. 2005 Dec 1;23(34):8636-45. Epub 2005 Nov 7. Erratum in: J Clin Oncol. 2006 Feb 20;24(6):1015. 6. Posner MR et al. Tax 324: a phase III trial of TPF vs PF induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced SCCHN. Special scientific session: Docetaxel added to induction therapy in head and neck cancer. ASCO 2006. 7. Br J Cancer. 2003 Jan 13;88(1):11-7Posner MR, 8. Lefebvre JL.Docetaxel induction therapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. 9. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamouscell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and NeckCancer.Lancet. 2000 Mar 18;355(9208):949-55.

Radiokemoterápia I 1. Eric Winguist, Tom Oliver et al: Postoperative chemoradiotherapy for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a systematic review with meta-analysis. Head and Neck 29:38-46, 2007. 2. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, Matuszewska K, Lefebvre JL, Greiner RH, Giralt J, Maingon P, Rolland F, Bolla M, Cognetti F, Bourhis J, Kirkpatrick A, van Glabbeke M; European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 22931.

165


ALGARAT DAGANATOK 3. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer.N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1945-52. 4. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, Jacobs J, Campbell BH, Saxman SB, Kish JA, Kim HE, Cmelak AJ, Rotman M, Machtay M, Ensley JF, Chao KS, Schultz CJ, Lee N, Fu KK; Radiation Therapy Oncology Group 9501/Intergroup. 5. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1937-44. 6. Bernier J, Cooper JS, Pajak TF, van Glabbeke M, Bourhis J, Forastiere A, Ozsahin EM, Jacobs JR, Jassem J, Ang KK, Lefebvre JL. Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501). Head Neck. 2005 Oct;27(10):843-50. 7. Denis F, Garaud P, Bardet E, Alfonsi M, Sire C, Germain T, Bergerot P, Rhein B, Tortochaux J, Calais G. Final results of the 94-01 French Head and Neck Oncology and Radiotherapy Group randomized trial comparing radiotherapy alone with Concomitant radiochemotherapy in advanced-stage oropharynx carcinoma. J Clin Oncol. 2004 Jan 1;22(1):69-76. 8. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, Jones CU, Sur R, Raben D, Jassem J, Ove R, Kies MS, Baselga J, Youssoufian H, Amellal N, Rowinsky EK, Ang KK. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2006 Feb 9;354(6):567-78.

Radiokemoterápia II 1. Adelstein DJ, Li Y, Adams GL et al.: An intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and neck cancer. J Clin Oncol 2003; 21(1): 92-98 2. Baselga J, Trigo JM, Bourhis J, Tortochaux J, Cortes-Funes H, Hitt R, Gascon P, Amellal N, Harstrick A, Eckardt A. Phase II multicenter study of the antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab in combination with platinumbased chemotherapy in patients with platinum-refractory metastatic and/or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2005 Aug 20;23(24):5568-77. 3. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, Matuszewska K, Lefebvre JL, Greiner RH, Giralt J, Maingon P, Rolland F, Bolla M, Cognetti F, Bourhis J, Kirkpatrick A, van Glabbeke M; European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 22931. 4. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1945-52. 5. Bernier J, Cooper JS, Pajak TF, van Glabbeke M, Bourhis J, Forastiere A, Ozsahin EM, Jacobs JR, Jassem J, Ang KK, Lefebvre JL. Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501). Head Neck. 2005 Oct;27(10):843-50. 6. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, Jones CU, Sur R, Raben D, Jassem J, Ove R, Kies MS, Baselga J, Youssoufian H, Amellal N, Rowinsky EK, Ang KK. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2006 Feb 9;354(6):567-78.


7. Burtness B, Goldwasser MA, Flood W, et al Eastern Cooperative Oncology GroupJ Clin Oncol. 2005 Dec 1;23(34):864654.Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study. 8. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, Jacobs J, Campbell BH, Saxman SB, Kish JA, Kim HE, Cmelak AJ, Rotman M, Machtay M, Ensley JF, Chao KS, Schultz CJ, Lee N, Fu KK; Radiation Therapy Oncology Group 9501/Intergroup. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1937-44. 9. Couteau C, Chouaki N, Leyvraz S, Oulid-Aissa D, Lebecq A, Domenge C, Groult V, Bordessoule S, Janot F, De Forni M, Armand JP. A phase II study of docetaxel in patients with metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Br J Cancer. 1999 Oct; 81(3):457-62. Review. 10. Denis F, Garaud P, Bardet E, Alfonsi M, Sire C, Germain T, Bergerot P, Rhein B, Tortochaux J, Calais G. Final results of the 94-01 French Head and Neck Oncology and Radiotherapy Group randomized trial comparing radiotherapy alone with concomitant radiochemotherapy in advanced-stage oropharynx carcinoma. J Clin Oncol. 2004 Jan 1;22(1):69-76. 11. Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group: Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 1991; 324: 1685-1690 12. Fandi A, Bachouchi M, Azli N, Taamma A, Boussen H, Wibault P, Eschwege F, Armand JP, Simon J, Cvitkovic E. Longterm disease-free survivors in metastatic undifferentiated carcinoma of nasopharyngeal type. J Clin Oncol. 2000 Mar;18(6):1324-30. 13. Forastiere AA, Metch B,Schuller DE,Ensley JF, et al.J Clin Oncol. 1992 Aug;10(8):1245-51. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study. 14. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M et al: Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 2003; 349: 2091-2098 15. Forastiere AA, Metch B, Schuller DE, Ensley JF, Hutchins LF, Triozzi P, Kish JA, McClure S, VonFeldt E, Williamson SK, et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol. 1992 Aug;10(8):1245-51. 16. Garden AS, Harris J, Vokes EE et al: Preliminary results of Radiation Therapy Oncology Group 97-03: A randomized phase II trial of concurrent radiation and chemotherapy for advanced squamous cell cancer of the head and neck. J Clin Oncol 2004; 22: 2856-2864 17. Glisson BS, Murphy BA, Frenette G, Khuri FR, Forastiere AA. Phase II Trial of docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2002 Mar 15; 20(6):1593-9 18. Guardiola E, Peyrade F, Chaigneau L, Cupissol D, Tchiknavorian X, Bompas E, Madroszyk A, Ronchin P, Schneider M, Bleuze JP, Blay JY, Pivot X. Results of a randomised phase II study comparing docetaxel with methotrexate in patients with recurrent head and neck cancer. Eur J Cancer. 2004 Sep;40(14):2071-6.

166

2009. MÁJUS

FÜL-ORR-GÉGÉSZET 19. Herbst RS, Arquette M, Shin DM, Dicke K, Vokes EE, Azarnia N, Hong WK, Kies MS. Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2005 Aug 20;23(24):5578-87. Epub 2005 Jul 11. 20. Hitt R. Induction chemotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol. 2006 Sep;17 Suppl 10:x42-4. 21. Hitt R, Lopez-Pousa A, Martinez-Trufero J, Escrig V, Carles J, Rizo A, Isla D, Vega ME, Marti JL, Lobo F, Pastor P, Valenti V, Belon J, Sanchez MA, Chaib C, Pallares C, Anton A, Cervantes A, Paz-Ares L, Cortes-Funes H. Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol. 2005 Dec 1;23(34):863645. Epub 2005 Nov 7. Erratum in: J Clin Oncol. 2006 Feb 20;24(6):1015. 22. Kálvin Beáta, Fekésházi Attila, Lengyel Zsolt és mtsi, Költséghatékony onkológiai PET-vizsgálatok, Magyar Onkológia, 2002, 46/3, 203-223 23. Lefebvre JL, Chevalier D, Luboinsky B et al: Larynx preservation in piriform sinus cancer: preliminary results of a European Organization for Research and Treatment of Cancer phase III trial. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 890-899 24. Leon X, Hitt R,Constenla M, et alA retrospective analysis of the outcome of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck refractory to a platinum-based chemotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2005 Sep;17(6):418-24 25. Monnerat C, Faive S, Temam S, Bourhis J, Raymond E. End points for new agents in induction chemotherapy for locally advanced head and neck cancers. Ann Oncol 2002; 13: 995-1006. 26. Pfister DG, Laurie SA, Weinstein GS, Mendenhall WM, Adelstein DJ, Ang KK, Clayman GL, Fisher SG, Forasiere AA, Harrison LB, Lefebvre JL, Leupold N, List MA, O’Malley BO, Patel S, Posner MR, Schwartz MA, Wolf GT. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline for the use of Larynx-Preservation Strategies in the Treatment of Laryngeal Cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 3693-3704 27. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head andNeckCancer.Lancet. 2000 Mar 18;355(9208):949-55. 28. Posner MR, Lefebvre JL.Docetaxel induction therapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Br J Cancer. 2003 Jan 13;88(1):11-7 29. Posner MR et al. Tax 324: a phase III trial of TPF vs PF induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced SCCHN. Special scientific session: Docetaxel added to induction therapy in head and neck cancer. ASCO 2006. 30. Remenar, C. van Herpen, J. Germa Lluch, S. Stewart, T Gorlia, M. Degardin, J Bernier, Desaunois I and J.B. Vermorken et al A phase III multicenter trial of neoadjuvant docetaxel plus cisplatin plus 5-FU (TPF) versus neoadjuvant cisplatin plus 5-FU in locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head & neck. Final analysis of EORTC trial 24971. J Clin Oncol ASCO 2006, Abstract 5516 31. Schrijvers D, Van Herpen C, Kerger J, Joosens E,Van Laer C, Awada A,Van denWeyngaert D, Nguyen H,Le Bouder C, Castelijns JA,Kaanders J,De Mulder P,Vermorken JB Docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil in patients with locally advanced unresectable head and neck cancer: a phase I-II feasibility study.. Ann Oncol. 2004 Apr;15(4):638-45.

2009. MÁJUS

32. Shin DM, Khuri FR, Glisson BS, Ginsberg L, Papadimitrakopoulou VM, Clayman G, Lee JJ, Ang KK, Lippman SM, Hong WK. Phase II study of paclitaxel, ifosfamide, and carboplatin in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Cancer. 2001 Apr 1;91(7):1316-23. 33. Sigal R, Vogl T, Casselman J et al: Lymph node metastases from head and neck squamous cell carcinoma: MR imaging with ultrasmall superparamagnetic iron oxide particles (Sinerem MR) – results of a phase-III multicenter clinical trial. Eur. Radiol 12:1104-1113, 2002. 34. Trigo, Hitt R , Koralewski P et al. Cetuximab monotherapy is active in patients with platinum-refractory recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): result of a phase II study . J Clin Oncol, ASCO 2004:22:Abstract 5502. 35. van den Brekel MWM: Assessment of lymph node metastases in the neck. Akademisch Proefschrift, Utrecht, 1992. 36. Vermorken JB, Remenar E, Van Herpen C, Germa Lluch J, Stewart S, Gorlia T, Degardin M, Schollen K, Bernier J for the EORTC Head and Neck Candcer Group: :A randomized phase III multicenter trial of neoadjuvant Docetaxel (Taxotere®) plus Cisplatin plus 5-Fluorouracil versus neoadjuvant Cisplatin plus 5-Fluorouracil in patients with locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). J Clin Oncol 2004: 22 Abstract 5508 37. Winguist E, Oliver T et al: Postoperative chemoradiotherapy for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a systematic review with meta-analysis. Head and Neck 29:38-46, 2007.

Metasztatikus és recidíváló tumorok kezelése 1. Forastiere AA, Metch B,Schuller DE,Ensley JF, et al.J Clin Oncol. 1992 Aug;10(8):1245-51. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study. 2. Burtness B, Goldwasser MA, Flood W, et al Eastern Cooperative Oncology GroupJ Clin Oncol. 2005 Dec 1;23(34):8646-54.Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study. 3. Herbst RS, Arquette M, Shin DM, Dicke K, Vokes EE, Azarnia N, Hong WK, Kies MS. Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2005 Aug 20;23(24):5578-87. Epub 2005 Jul 11. 4. Baselga J, Trigo JM, Bourhis J, Tortochaux J, Cortes-Funes H, Hitt R, Gascon P, Amellal N, Harstrick A, Eckardt A. 5. Phase II multicenter study of the antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy in patients with platinumrefractory metastatic and/or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2005 Aug 20;23(24):5568-77. 6. Forastiere AA, Metch B, Schuller DE, Ensley JF, Hutchins LF, Triozzi P, Kish JA, McClure S, VonFeldt E, Williamson SK, et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol. 1992 Aug;10(8):1245-51.

167


ALGARAT DAGANATOK 7. Guardiola E, Peyrade F, Chaigneau L, Cupissol D, Tchiknavorian X, Bompas E, Madroszyk A, Ronchin P, Schneider M, Bleuze JP, Blay JY, Pivot X. Results of a randomised phase II study comparing docetaxel with methotrexate in patients with recurrent head and neck cancer. Eur J Cancer. 2004 Sep;40(14):2071-6. 8. Couteau C, Chouaki N, Leyvraz S, Oulid-Aissa D, Lebecq A, Domenge C, Groult V, Bordessoule S, Janot F, De Forni M, Armand JP. A phase II study of docetaxel in patients with metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Br J Cancer. 1999 Oct; 81(3):457-62. Review. 9. Shin DM, Khuri FR, Glisson BS, Ginsberg L, Papadimitrakopoulou VM, Clayman G, Lee JJ, Ang KK, Lippman SM, Hong WK. Phase II study of paclitaxel, ifosfamide, and carboplatin in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Cancer. 2001 Apr 1;91(7):1316-23. 10. Glisson BS, Murphy BA, Frenette G, Khuri FR, Forastiere AA. Phase II Trial of docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2002 Mar 15; 20(6):1593-9 11. Leon X, Hitt R,Constenla M, et alA retrospective analysis of the outcome of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck refractory to a platinum-based chemotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2005 Sep;17(6):418-24 12. Trigo, Hitt R , Koralewski P et al. Cetuximab monotherapy is active in patients with platinum-refractory recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): result of a phase II study. J Clin Oncol, ASCO 2004:22:Abstract 5502.

2. KAPCSOLÓDÓ INTERNETES OLDALAK http://www.oncol.hu http://www-dep.iarc.fr/GLOBOCAN/database.htm http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f-guidlines.asp http://www.cancer.gov/cancer_information/pdq/National Cancer Institute (NCI) http://www.agreecollaboration.org/

A szakmai protokoll érvényessége: 2010. december 31.

1.2. A FELHASZNÁLT NEMZETKÖZI IRÁNYELVEK ADAPTÁLÁSÁNAK MÓDSZEREI

Az irodalomkeresés és kiválasztás, valamint a nemzetközi szakirodalomban közzétett irányelvek adaptálása a Szakértõi Panel (multidiszciplínáris munkacsoport) tagjainak egyetértésével (konszenzusával) történt – az adott témában publikált nemzeti/nemzetközi szakmai irányelvek (guideline-ok), metaanlaysisek és egyéb szakértõi álláspontok (expert opinion) szakirodalmi vizsgálata-feldolgozása és összegzõ eljárása során, a feldolgozott forrásmûvek közlésével és szövegközi jelölésével.

1.3. ÉRINTETT TÁRSSZAKMÁKKAL VALÓ VÉLEMÉNYEZÉS ÉS KONSZENZUS

A Szakértõi Panel munkájában való közremûködésre irányuló felkérés elsõdleges szempontja értelemszerûen a protokoll témája szerint érintett társszakmák álláspontjainak kölcsönös kifejtése, képviselete és a protokoll kiadásához szükséges konszenzus létrehozása volt. Az így összeállított és az érintett társzakmák Szakmai Kollégiumai által konszenzussal jóváhagyott dokumentum az Egészségügyi Minisztérium honlapján kapott széleskörû szakmai nyilvánosságot, majd az ennek során érkezõ észrevételek feldolgozását is a Szakértõi Panel végezte el.

1.4. A BIZONYÍTÉK ÉS AJÁNLÁS SZINTEK MEGHATÁROZÁSA, MAGYARÁZATA:

VII. Melléklet

Az ajánlások feltûntetik azon orvosi eljárások hasznosságára vonatkozó bizonyítékok (evidenciák) „erõsségének” besorolását (szintjét/kategóriáját), amelyeknél ennek explicit megjelölése az EBM követelményinek megfelelõ, multicentrikus, prospectív, randomizált trial/ek, illetve metaanalitukus tanulmányok eredményeivel jellemezhetõ.

A PROTOKOLLFEJLESZTÉS MÓDSZEREI A szakmai protokoll kéziratát (draft) a kiadásért felelõs és a témában érintett társszakmák Szakmai Kollégiumai részérõl felkért, prominens szakemberekbõl álló multidiszciplínáris munkacsoport – a továbbiakban: Szakértõi Panel – állította össze. A Szakértõi Panel munkáját az Országos Onkológiai Intézet által felkért szakértõ koordinálta.

„I szintû / A kategóriájú” ajánlás Olyan alapelvek, amelyeknek a beteg számára hasznos voltáról egyértelmû adatok állnak rendelkezésre, ezért alkalmazásukajánlása nem képezi vita tárgyát.

1.1. AZ IRODALOMKERESÉS ÉS KIVÁLASZTÁS MÓDSZEREI


168

2009. MÁJUS

FÜL-ORR-GÉGÉSZET „II szintû / B kategóriájú” ajánlás Olyan irányelvek, amelyeknek hatékonyságáról meggyõzõ irodalmi adatok állnak rendelkezésre ahhoz, hogy egyetértés legyen az alkalmazásuk fontosságának hangsúlyozásában, de egyes részletkérdéseik nem kellõen tisztázottak vagy bizonyítottak.

„III szintû / C kategóriájú” ajánlás Olyan szakirodalomban közölt ajánlások, amelyek alkalmazását nem minden tekintetben bizonyító erejû orvosi kutatások eredményei alapján javasolják, így megítélésükben nincs teljes körû egyetértés a magasabb szintû evidenciaként való besoroláshoz.

„IV szintû / D kategóriájú” ajánlás A rosszindulatú daganatos betegek komplex ellátásában – a tudomány mindenkori állásának megfelelõ gyakorlat ötelezettsége alapján - alkalmazandó eljárások sokaságát tekintve távolról sem teljes körû a multicentrikus, prospectív, randomizált trial/ek, illetve metaanalitukus tanulmányok kivitelezése. Az evidenciák explicit megjelölhetõségét így nélkülözõ ajánlások a szakma szabályait is képezõ, az orvos-, szakorvos-képzés és kötelezõ továbbképzés tananyagait alkotó, valamint a hazai és nemzetközi szakirodalomban fellelhetõ azon ismeretekre és szakértõi álláspontokra (expert opinion) épülnek, amelyek megegyeznek a protokoll fejlesztésében közremûködõ Szakértõi Panel és Szakmai Kollégiumok álláspontjával.

2. AZ AJÁNLÁSOK ALKALMAZÁSÁT TÁMOGATÓ SEGÉDANYAGOK, BETEGTÁJÉKOZTATÓK

A Magyar Rákellenes Liga támogatásával és a Sugárterápiás és Onkológiai Szakmai Kollégium egyetértésével megjelentetett SpringMed Betegtájékoztató füzetek – ONKOLÓGIA sorozat: • Diétás tanácsok rákbetegeknek, • Vérszegénység és fáradékonyság a daganatos betegségekben, • Amit a daganatos betegek fájdalomcsillapításáról tudni kell, • A rákról röviden – veszélyeztetõ tényezõk – korai felismerés.

3. A PROTOKOLLFEJLESZTÉST TÁMOGATÓ SZERVEZETEK, SZPONZOROK A szakmai protokoll kifejlesztése az Országos Onkológiai Intézet részérõl felkért szakértõk által 1994-ben kidolgozott és 2001-ben

megújított irányelvek – a társ-Kollégiumok képviselõivel együttesen 2007-ben elvégzett – átdolgozásával történt, az Egészségügyi Minisztérium 23/2006 (V.18.) EüM számú rendelete alapján meghatározott szerkezeti formában. A dokumentum elkészítésének technikai feltételeit a Szakértõi Panel tagjainak munkahelyei biztosították. Az anyagok összeállításának módszertani támogatását és facilitálását, valamint a társKollégiumok közti egyeztetést az Országos Onkológiai Intézet, a kézirat értékelõ véleményezését az Egészségügyi Minisztérium által e feladatra felkért TUDOR Munkacsoportja végezte. A szakmai protokoll sponzoráló anyagi hozzájárulás nélkül készült.

4. EGYÉB MEGJEGYZÉSEK A szakmai protokoll érvényessége: a megjelentetéstõl számított 3 év, illetve ezen belül a jelen ajánlásoktól lényeges kérdésben eltérõ új tudományos eredmény megjelenése. A 3 évenkénti rendszeres és a soron kívüli frissítésekre a fentiekben leírt fejlesztési módszerek az irányadók. A frissítések elõterjesztésérõl az Országos Onkológiai Intézet, megjelentetésérõl Egészségügyi Minisztérium gondoskodik. A szakmai protokoll „Egészségügyi Minisztérium által”-i kiadása, ílymódon a szakma szabályai közé történõ beépítése és az erre vonatkozó kiadmányozói jog nem korlátozza a dokumentum tartalmi elemeinek kidolgozásában közremûködõ szakértõk szellemi produktumához fûzõdõ szerzõi jogát, azaz nem zárja ki e tartalmi elemek más formátumú tudományos publikációként való megjelentetését.

Az Egészségügyi Minisztérium szakmai irányelve Készítette: a Sugárterápiás és Onkológiai Szakmai Kollégium A teljes szakmai irányelv elérhetõ: Egészségügyi Közlöny 2008. év 9. számában. A szakmai protokollt az Egészségügyi Közlöny írásmódjával, betûhíven közöljük.

2009. MÁJUS

169


AZ ALGARAT DAGANATOK ELLÁTÁSA

Recommend Documents